козлов иг 2

КОНТАКТНЫЕКОНТАКТНЫЕВЗАИМОДЕЙСТВИЯВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ВВФИЗИОЛОГИИФИЗИОЛОГИИ ИММУННОГОИММУННОГООТВЕТАОТВЕТА::

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С

ЭКСТРАКЛЕТОЧНЫМ МАТРИКСОМ

ИИ..ГГ. . КозловКозлов

• Кафедра фармакологии и Отдел иммунологии, Российскийнациональный исследовательский медицинский университет

им. Н.И. Пирогова• Лаборатория экспериментальной иммунологии и иммуно-фармакологии, ФКНЦ Детской гематологии, онкологиии иммунологии

Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.

ТРИТРИ КАТЕГОРИИКАТЕГОРИИ КЛЕТОККЛЕТОК ПОПО ПОДВИЖНОСТИПОДВИЖНОСТИ

• ОСЕДЛЫЕ: высокоспециализированные паренхиматозные клетки

• РЕЗИДЕНТЫ (тусовщики): ограниченная миграция в ткани/локусе

• МИГРАНТЫ (паломники): свободное перемещение по организму


Клетки иммунной системы существуют в двух кардинально

отличающихся состояниях, а именно:

• в суспензионном (циркуляция), подобно классическимклеточным элементам крови,

и

• в адгезионно-миграционном (контактные взаимодей-ствия), которое характерно для большинствапаренхиматозных и стромальных клеток.


ЦИРКУЛЯЦИЯЦИРКУЛЯЦИЯ

• Одновременно в циркуляциинаходится < 1% лимфоцитов

• Среднестатистическое времяциркуляции отдельноголимфоцита < 2 ч/сутки

Циркуляция - кратковременное событие в жизни иммуно-компетентных клеток, необходимое для функционирова-ния иммунной системы в целом, но не оказывающее су-щественного влияния на жизнедеятельность отдельных

популяций клеток.

Ремарка: В настоящее время в иммунологии царят эксперимен-тальные модели, имитирующие условия кровотока и не учитыва-ющие возможные особенности функционирования клеток иммун-ной системы за его пределами!!!


ИСКРИВЛЕНИЕИСКРИВЛЕНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГОЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ИИДИАГНОСТИЧЕСКОГОДИАГНОСТИЧЕСКОГО ПРОСТРАНСТВАПРОСТРАНСТВА


ГдеГде остальныеостальные??

««ЧеЧе»» ониони тамтам делаютделают??

КакКак ониони тудатуда попалипопалиии кудакуда ониони попалипопали??


ГДЕГДЕ ОСТАЛЬНЫЕОСТАЛЬНЫЕ??

• В классических органах иммунной системы – не более 40%

• «Бродят» по пограничным тканям – 20% кожа и слизистые + 20% лег-кие + 20% ЖКТ

• «Ушли навсегда» – популяции невозвращенцы (CLA-позитивныеТ-лимфоциты кожи, В-клетки мозга, тканевые макрофаги)

ВВ--клеткиклетки вв нормальномнормальноммозгемозге

(до 40 лц на 100 эпит. клеток)

ТТ--лимфоцитылимфоцитывв слизистойслизистойвлагалищавлагалища

• Есть недосягаемые зоны (ткани, локусы внутри ткани)


««ЧеЧе»» ониони тамтам делаютделают?? ИММУНИТЕТОМИММУНИТЕТОМ ЗАНИМАЮТСЯЗАНИМАЮТСЯ

реализуется через формиро-вание цитокиновой сети, про-никающей через гистогема-тические барьеры (««абсолюабсолю--тноетное присутствиеприсутствие»»)

набор воздействий, направ-ленных на регуляцию жизне-деятельности клеток прак-тически любой ткани (проли-ферация и апоптоз, специ-фические функции и т.д.)

осуществляется за счет хоми-нга клеток иммунной системы

в нелимфоидные ткани (««всевсе--присутствиеприсутствие толькотолько клетокклеток»»)

набор тканевых реакций, направленных на элиминацию

чужеродного (первичная инва-зия патогенов, опухолеваятрансформация, трансдиф-ференцировка тканевых

клеток и т.д.)

В «старом» пониманииВ «новом» понимании

(допонительно к «старому»)

Иммунологический надзор

ТКАНИТКАНИ

полностью контролируемые

привилегированные частично контролируемые


РЕГУЛЯЦИЯРЕГУЛЯЦИЯ ФУНКЦИЙФУНКЦИЙ ФИБРОБЛАСТОВФИБРОБЛАСТОВПРИПРИ КОНТАКТЕКОНТАКТЕ СС ЛИМФОЦИТАМИЛИМФОЦИТАМИ

И.Г. Козлов и соавт., 2001


КакКак ониони тудатуда попалипопалиии кудакуда ониони попалипопали??


- Этап 1 - РоллингПары: селектин-муцинСелектины: Е-, Р- (эндотелий, индуц.)и L- (лейкоциты, конституц.)Муцины: PSGL и MadCAM-1Хемокины: ИЛ-8

- Этап 2 - Плотная адгезияПары: Ig-Ig, Ig-интегринIg: ICAM-1 (эндотелий, индуц.), -2(эндотелий, конституц.), -3 (лейкоциты, констит.), VCAM-1 (эндотелий, индуц.), Интегрины: LFA-1, Mac-1, VLA-4(лецкоциты, индуц.)

- Этап 3 - Трансмиграция:Ig: РЕCAM-1 (эндотелий, конституц.)

ЭКСТРАВАЗАЦИЯЭКСТРАВАЗАЦИЯ: : селективностиселективности нене получилосьполучилось

ВЗАИМОДЕЙСТВИВЗАИМОДЕЙСТВИЕЕСС ЭКСТРАКЛЕТОЧНЫМЭКСТРАКЛЕТОЧНЫМ

МАТРИКСОММАТРИКСОМ


КАККАК ОНИОНИ ТУДАТУДА ПОПАЛИПОПАЛИ?? РЕЦЕПТОРЫРЕЦЕПТОРЫ длядля ЭКМЭКМ

Рецептор Суб-Е CD Лиганды Связывающий сайт

VLA-1 α1/β1 CD49a/CD29 Кол, ЛамVLA-2 α2/β1 CD49b/CD29 Кол, Лам DGEAVLA-3 α3/β1 CD49c/CD29 ФБН, Кол, Лам RGDVLA-4 α4/β1 CD49d/CD29 ФБН, VCAM-1, MadCAM-1 EILDVVLA-5 α5/β1 CD49e/CD29 ФБН RGDVLA-6 α6/β1 CD49f/CD29 Лам

VLA-7 α7/β1 -/CD29 Лам

VLA-8 α8/β1 -/CD29 ТНС, ФБН, ВНТVLA-9 α9/β1 -/CD29 VCAM-1, ТНС, ФБН RGD, SVVYGLR

LFA-1 αL/β2 CD11a/CD18 ICAM 1-3, КолMac-1 αM/β2 CD11b/CD18 ICAM-1, iC3b, ФБГp150, 95 αX/β2 CD11c/CD18 ФБГ

gpIIb/IIIa aIIb/β3 CD41/CD61 ФБН, ФБГ, ФВ, ТСН RGDVNR αV/β3 CD51/CD61 ВНТ, ФВ, ТСН, Кол RGDTSP 180 α6/β4 CD49f/CD104 Лам

LPAM-2 α4/β6 CD49d/- VCAM-1, MadCAM-1 EILDVHML-1 αE/β7 CD103/- EV-кадгерин

NCAM CD56 ГАГRHAMM CD168 гиалуронанГепаран сульфат CD44 ГАГЛектины С-типа CD62, CD72 ГАГЭкзоферменты CD26, CD73 ФБН, ЛамuPA CD87 ВНТСкавенджер рецептор CD204 Кол


КАККАК ОНИОНИ ТУДАТУДА ПОПАЛИПОПАЛИ?? ИНТЕГРИНЫИНТЕГРИНЫединая для всех клеток группа рецепторов, обеспечивающая за счет

разной структурно-функциональной организации кардинальные отличияв поведении нелимфоидных и иммунокомпетентных клеток в тканях

Параметр «Хозяева» - нелимфоидные, оседлые клетки «Гости» - ИКК и др. мигрирующие клетки

Поведение втканях

♦ Стабильная адгезия или медленнаялокальная миграция

♦ Быстрая миграция, с переходом с одноготканевого уровня на другой

♦ Стабильная поляризацияклеток

♦ Быстро перемещающийся центрполяризации (лидирующий фронт)

♦ «Тканеподобная» реорганизацияматрикса

♦ Перемещение по матриксу без видимыхизменений его структуры

Организациярецепторов

♦ Конституционная генная и мембраннаяэкспрессия, связь с фазами клеточногоцикла

♦ Индуцибельная генная экспрессия,разобщение процессов синтеза ивстраивания в мембрану

♦ Высокая концентрация рецепторов ♦ Относительно низкий уровень экспрессии

♦ Высокоаффинная конформация –рецептор готов к функционированиюсразу после встраивания в мембрану

♦ Латентная конформация у интактных клетоки способность к быстрому переходу вадгезирующее состояние при активации

♦ Малоподвижные крупные кластерыадгезии, армированные пластинчатымибелками

♦ Мелкие кластеры адгезии или дот-контакты(благоприятный фактор для деаттачмента)

Значимостьсигнала

♦ Нарушение связи с матриксом – индукцияапоптоза и быстрая гибель клеток

♦ Могут существовать в отсутствии матриксабез потери жизнеспособности. Циркуляция

♦ Изменение состава матрикса – карди-нальная перестройка в состоянии клетки.Трансдифференцировка

♦ Функционирование в условиях изменяюще-гося матриксного окружения без потерипризнаков тканевой принадлежности


КУДАКУДА ОНИОНИ ПОПАЛИПОПАЛИ?? СОСТАВСОСТАВ ИИ СТРОЕНИЕСТРОЕНИЕ ЭКМЭКМ

УНИВЕРСАЛЬНЫЕКОМПОНЕНТЫ

• коллагены I-IV• фибронектин• ламинины• эластин• витронектин• гликозаминогликаны• фибриноген/фибрин

• фибробласты• хондробласты• остеобласты• эндотелиальныеклетки

• эпителий(базальный слой)

♦ образуют матрикс

большинства тканей

♦ доля в матриксе >90%

♦ фибриллогенез

МИНОРНЫЕКОМПОНЕНТЫ • более 100 тканеспе-

цифических глико-протеидов

• отдельные видыгликозаминогликанов

• паренхиматозныеклетки

• тканеспецифическиестромальные клетки

• «клетки-гости» (ИКК,предшественники, опухолевые клетки)

♦ тканеспецифичны

♦ доля в матриксе 2-10%

♦ фибриллогенез


• 4 универсальных + 24 минорныхколлагена

• Матрикс = 1-2 универсальных + 3-9 минорных коллагена

• Кожа = I (90%) + III (10%) + VI + VII + IX


ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КОМПОНЕНТЫКОМПОНЕНТЫ ЭКМЭКМ

• не являются матриксными белками, но депонируются вматриксе за счет прочного связывания с его

универсальными и минорными компонентами

• носители «тканевой памяти» - накапливаются в тканях припротекании физиологических и патологических процессов

(клеточные треки)

• длительное сохранение функциональной активностив связанном состоянии и ее реализация при

высвобождении из матрикса


ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КОМПОНЕНТЫКОМПОНЕНТЫ ЭКМЭКМ

ПРОТЕАЗЫ (В ВИДЕ ПРОФЕРМЕНТОВ)• Матриксные металлопротеиназы (MMP) коллаген, фибронектин, эластин• Активатор плазминогена (uPA) гепарансульфат, гепарин

ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗ• Альфа-2-макроглобулин коллаген

• Альфа-антитрипсин коллаген, гиалуронан• Ингибитор активатора плазминогена гепарансульфат, гепарин, витронектин• Tissue inhibitor of metalloproteinases-3 (TIMP-3) коллаген (?)• Matrix-associated serine protease inhibitor (?)

ЦИТОКИНЫ ТКАНЕВЫХ КЛЕТОК• Фактор роста фибробластов (FGFbase) ГАГ, фибриноген• Трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β) декорин, фибронектин, коллаген IV типа,

тромбоспондин, фибрин, фибриноген, ГАГ• Тромбоцитарные факторы роста (PDGF) ГАГ, SPARC• Фактор роста кератиноцитов (KGF) ГАГ

• Эпидермальный фактор роста (EGF) ГАГ

ЦИТОКИНЫ ИКК• Интерлейкин-1 альфа/бета ГАГ/ГАГ, гиалуронан• Интерлейкин-2 ГАГ, ламинин, фибронектин, коллаген IV типа• Интерлейкин-3, -4, -6 ГАГ

• Интерлейкин-7 ГАГ, коллаген IV типа, ламинин, фибронектин• Интерферон-гамма ГАГ

• Фактор некроза опухолей-альфа ламинин, фибронектин

ХЕМОКИНЫ• RANTES ГАГ

• MIP-1β ГАГ


• Накопление цитокина в матриксе в концентрациях, значительнопревышающих сывороточные уровни и “экстагируемые”из тканей количества (FGF, TGFβ)

• Активация цитокинов за счет конформационных изменений илиполимеризации при связывании с одним из компонентов

матрикса (FGF, γ-IFN)

• Усиление и качественное изменение внутриклеточного сигналаза счет одновременного соединения цитокина и компонента

ЭКМ со своими рецепторами. Ремарка: Эффекты при взаимо-действии клеток со свободным и иммобилизованым цитокином

могут значительно отличаться

• Длительное сохранение функциональной активности цитокинав связанном состоянии и ее реализация только после

высвобождения из матрикса (IL, GF)

ОСОБЕННОСТИОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯФУНКЦИОНИРОВАНИЯ««СВЯЗАННЫХСВЯЗАННЫХ»» ЦИТОКИНОВЦИТОКИНОВ


ЭКСТРАКЛЕТОЧНЫЙЭКСТРАКЛЕТОЧНЫЙ МАТРИКСМАТРИКС ((ЭКМЭКМ))

представляет собой уникальную для каждой ткани

динамическую структуру, формируемую стромальными, паренхиматозными и транзитными клетками и заключающую

в себе информационно-регуляторный потенциал опроцессах, происходящих в данной ткани

Стромальная

клетка

Паренхиматозная

клетка

Мигрирующий

лимфоцит

Мигрирующий

фагоцит



??????


Documents

козлов иг 2