单纯疱疹病毒复发感染及其与妊单纯疱疹病毒复发感染及其与妊娠等娠等热点热点问题探讨 问题探讨

广州军区广州总医院皮肤科广州军区广州总医院皮肤科杨慧兰 杨慧兰

值得重视的病毒

2003年： 冠状病毒 SARS

2008年：H5N1型流感病毒 禽流感

2009年3月：甲型H1N1流感病毒

HIV HPV HSV

概述概述1.1. 单纯疱疹病毒单纯疱疹病毒（（ Herpes simplex virus, Herpes simplex virus,

HSVHSV ）） 双股 DNA 病毒，分 HSV-1HSV-1 和 HSV-2HSV-2 两种亚型

I 型主要引起单纯疱疹 ,ⅡⅡ 型主要引起生殖器疱型主要引起生殖器疱疹疹

全球发病率第二的性传播疾病 , 是西方发达国家生殖器溃疡的最常见原因

易传播易传播 :: 人是单纯疱疹病毒唯一的自然宿主人是单纯疱疹病毒唯一的自然宿主

可在人体内建立可在人体内建立终生潜伏终生潜伏

可因各种非特异性刺激可因各种非特异性刺激引起复发引起复发

单纯疱疹病毒的特点

正常人群中 50-70%为无症状病毒携带者，病毒以潜伏状态存在。

HSVHSV 感染的类型感染的类型 原发感染原发感染 (( 显性感染显性感染 , , 症状较重症状较重 ,, 病程长病程长 ))

潜伏感染潜伏感染 (( 无无临床表现临床表现 ,, 缺乏病毒抗原，但有缺乏病毒抗原，但有病毒基因组病毒基因组 ,, 可检测到可检测到 LAT)LAT)

亚临床感染亚临床感染 (70-80% HSV-2(70-80% HSV-2 无症状型无症状型 HSV,HSV,并非真正无症状并非真正无症状 ,, 皮疹小不典型皮疹小不典型 ))

复发感染复发感染 (( 原发部位原发部位 80%,80%, 较原发轻较原发轻 ,, 时间短时间短 ))

讨论内容讨论内容

单纯疱疹病毒复发感染单纯疱疹病毒复发感染

HSVHSV 感染与妊娠的关系感染与妊娠的关系

HSV-2HSV-2 是通过与宿主细胞的吸附、进入、是通过与宿主细胞的吸附、进入、脱壳、基因激活、复制增殖而完成一个感染过程。脱壳、基因激活、复制增殖而完成一个感染过程。

潜伏感染：潜伏感染： HSVHSV 感染宿主在机体持续存在而无感染宿主在机体持续存在而无临床症状；缺乏病毒抗原，有病毒基因组的存在。临床症状；缺乏病毒抗原，有病毒基因组的存在。

复发感染：复发感染：病毒基因激活后病毒开始复制病毒基因激活后病毒开始复制 ,, 形形成疱疹性损害。成疱疹性损害。

单纯疱疹发病机制单纯疱疹发病机制

潜伏感染潜伏感染

ICP0ICP0 等立即早期蛋白表达等立即早期蛋白表达

早期蛋白表达早期蛋白表达

晚期蛋白表达晚期蛋白表达

病毒激活病毒激活

复发 复发 !!

HSV 级连表达

潜伏机制研究的热点 潜伏机制研究的热点 LATsLATs

1.1. 潜伏相关转录体潜伏相关转录体 LATsLATs （（ Latency Latency Associated TranscriptsAssociated Transcripts ）是）是HSVHSV 病毒在潜伏期间大量存在和被转录病毒在潜伏期间大量存在和被转录的一组的一组 RNARNA 。。

2.2. LATsLATs 被认为在被认为在 HSVHSV 病毒潜伏的病毒潜伏的建立、维建立、维持及再激活持及再激活过程中起重要作用。过程中起重要作用。

单纯疱疹病毒感染的临床表现单纯疱疹病毒感染的临床表现 11.. 初发感染初发感染 : : 原发感染原发感染 非原发感染非原发感染2.2. 潜伏感染潜伏感染3.3. 复发感染复发感染

易传播，正常人群中易传播，正常人群中 50-70%50-70% 为无症状病毒携带者，为无症状病毒携带者，

病毒以病毒以潜伏状态潜伏状态存在。存在。

原发感染原发感染

首次感染首次感染 HSV-2HSV-2

全身症状和局部症状明显，病程较长全身症状和局部症状明显，病程较长症状出现于症状出现于 HSVHSV 感染后感染后 2—202—20 天（平均天（平均4—54—5 天）天）皮肤、粘膜病损皮肤、粘膜病损 ,, 皮疹初为斑疹、丘疹皮疹初为斑疹、丘疹 ,, 局局部簇集的小水疱 部簇集的小水疱 常伴有发热、头痛、肌痛、全身不适或乏常伴有发热、头痛、肌痛、全身不适或乏力等全身症状。力等全身症状。

潜伏感染和复发潜伏感染和复发 复发时间：潜伏感染后复发时间：潜伏感染后 44 个月左右个月左右持续时间：持续时间： 6—106—10 天天复发频率：个体差异较大复发频率：个体差异较大发生部位：与原发感染相同发生部位：与原发感染相同症状表现：发疹前数小时症状表现：发疹前数小时 -5-5 天天

局部不适感：瘙痒，烧灼，刺痛，局部不适感：瘙痒，烧灼，刺痛， 隐痛，麻木，会阴坠胀感隐痛，麻木，会阴坠胀感病程较初发短，皮损数目较少，分布不对称，自病程较初发短，皮损数目较少，分布不对称，自觉症状轻微，全身症状少见。觉症状轻微，全身症状少见。

复发感染的诱发因素复发感染的诱发因素

1.1. 病毒长期潜伏在患者局部的感觉神经节内，伺机病毒长期潜伏在患者局部的感觉神经节内，伺机活动；活动；

2.2. 在人体抵抗力下降时如患有发热性疾病、感冒过在人体抵抗力下降时如患有发热性疾病、感冒过度疲劳、睡眠不足、精神紧张（度疲劳、睡眠不足、精神紧张（紧张恐惧）紧张恐惧）过度过度日晒、胃肠功能紊乱时易复发；日晒、胃肠功能紊乱时易复发；

3.3. 人体对单纯疱疹病毒感染不能产生永久性免疫力。人体对单纯疱疹病毒感染不能产生永久性免疫力。4.4. 复发性单纯疱疹患者常有细胞免疫缺陷的问题， 复发性单纯疱疹患者常有细胞免疫缺陷的问题，

潜伏感染和复发潜伏感染和复发 潜伏感染和复发潜伏感染和复发

HSV-1

HSV-2

潜伏

潜伏

三叉神经节骶尾神经节

非特异性剌激

免疫功能下降

原发性 GH 复发性 RGH

初发与复发

治疗现状 传统治疗 : 一定程度上缩短病程、减少排毒和促进愈合 缺点 : 不能彻底清除病毒及防止潜伏感染和复发 研发预防性和治疗性疫苗是解决感染性疾病最有效和最

有前景的方法

防 治 策 略

国外指南推荐的治疗方案

1 、初发患者 : 　①阿昔洛韦 400mg,每日 3 次，或200mg, 每日 5 次 , 共 7-10d。②泛昔洛韦 250mg,每日 2 次 , 共 7-10d。③伐昔洛韦 1.0g,每日 2 次 ,共 7 ～ 10 d。

2 、复发患者 : ①阿昔洛韦 400mg,每日 3 次或200mg,每日 5 次或 800mg/d,共 5d。②泛昔洛韦125 mg,每日 2 次 , 共 5 d。③伐昔洛韦 500mg,每日 2 次 , 共 3-5d或 1.0g,每日 1 次 , 共 5d。

间歇疗法：伐昔洛韦 500mg, 每日 2 次 4-6 月

防 治 策 略

复发次数≥ 6 次 / 年 ),抑制治疗可使复发危险降低 70%~80%。

该疗法对于复发次数较少的患者也同样有效。

每日服用阿昔洛韦长达 6 年和服用伐昔洛韦或泛昔洛韦 1 年的安全性和有效性已获得证实。

2009 版指南长期抑制疗法

对于发作频繁（每年发作次数≧ 6 次）的患者，可采用长期抑制疗法，其目的在于减少服药期间的发作次数，降低传染性，减轻患者心理压力。但尚无证据表明抑制疗法可以有效阻止停药后复发。

参照国外指南及用药经验。推荐方案：　　阿昔洛韦 400mg ，口服，每日 2 次；或　　伐昔洛韦 500mg ，口服，每日 1 次。

　＊需长期连续给药，其疗程视患者需求和疗效而定，多主张 1 年甚至更长时间。

我们：伐昔洛韦 500mg, 每日 2 次一月 -2月， 第 3 月， 1/ 日，第 4 月： 1/ 隔日 4-6 月 病毒培养， CPE ， ELISA PCR

长期抑制疗法的价值口服伐昔洛韦 500mg/d 可以获得：

长期抑制疗法 10 年，可以减少复发的频率

可以减少 50% 复发患者的传播；

可以减少 95% 无症状亚临床排毒；

长期治疗安全性有保障

安德鲁斯临床临床皮肤病学（第十版） p385-387

典型病例典型病例

梁梁 XX,XX, 男男 ,55,55 岁岁 ,, 龟头冠状沟集簇性水疱龟头冠状沟集簇性水疱 ,,RGH8RGH8 年年 ,, 每月发每月发 1-21-2 次次 ,,阿昔洛韦阿昔洛韦 0.2,5/0.2,5/ 日半年日半年

中华医学杂志中华医学杂志 2000,(2)97_99 982000,(2)97_99 98 英文版报道英文版报道 ::WCD AUSWCD AUS 我国南方我国南方 11 例生殖器疱疹复发型野生株中扩增克隆出糖蛋白例生殖器疱疹复发型野生株中扩增克隆出糖蛋白 DD 基基

因序列。结果因序列。结果 : : 将野生株和将野生株和 SavSav 株株 DNADNA 序列及氨基酸序列同序列及氨基酸序列同 HSV-HSV-2G2G 株比较株比较 ,, 发现其发现其 DNADNA 同源性为同源性为 99.2%,99.2%, 氨基酸同源性为氨基酸同源性为 99.1%99.1%

治疗方案治疗方案 ::0.5,5/0.5,5/ 日日 1010 天天 ;0.5/;0.5/日日 tid 10tid 10 天天 ;0.5/;0.5/日日 QD 10QD 10 天天 0.25/0.25/ 日日 1010 天天 ;0.25/;0.25/ 隔日隔日 1010 天天 ;0.25/;0.25/日日 x30 10x30 10 天天 对阿昔洛韦的敏感性降低可能是由病毒胸腺嘧啶激酶或对阿昔洛韦的敏感性降低可能是由病毒胸腺嘧啶激酶或 DNA DNA 聚合聚合

酶的突变引起。这些变异株的毒力与野生型病毒株相似。酶的突变引起。这些变异株的毒力与野生型病毒株相似。

中医药治疗局部治疗：原则：清热解毒，燥湿杀虫。

常用药物：马齿苋、青黛、土茯苓、蛇床子、蚤休、公英、苦参、半枝莲、大黄、白鲜皮等外洗或湿敷。

全身治疗：原则：发作期治疗重在祛邪 , 治法为清热利湿解毒 ; 非发作期治疗重在扶正祛邪 , 标本兼顾 , 治法为清热解毒或清热燥湿。

常用药物：板蓝根、甘草、泽泻、柴胡、龙胆草、生苡仁、大青叶、当归、栀子、虎杖、黄柏、白花蛇舌草、马齿苋、车前子、赤芍、土茯苓、苍术、黄芩、生地、木通、公英、银花、地丁等。

防 治 策 略

单纯疱疹病毒与妊娠的问题？？单纯疱疹病毒与妊娠的问题？？11 、、 HSVHSV 感染与妊娠的相互影响 感染与妊娠的相互影响 22 、孕母、孕母 HSVHSV 感染感染33 、母婴传播途径、母婴传播途径44 、新生儿、新生儿 HSVHSV 感染 感染 55 、孕妇、孕妇 HSVHSV 感染的检测评估感染的检测评估66 、分娩方式及防治、分娩方式及防治

妊娠一种特殊状态妊娠一种特殊状态

孕妇的生理及病理与正常人群有差异孕妇的生理及病理与正常人群有差异易初发或潜伏感染复发易初发或潜伏感染复发可通过胎盘感染胎儿引起流产、死胎可通过胎盘感染胎儿引起流产、死胎

、畸形、畸形

单纯疱疹病毒与妊娠单纯疱疹病毒与妊娠 尽管生殖器疱疹合并妊娠很常见，但小孩患新生

儿疱疹的危险性并不大，特别是当在妊娠后期（妊娠第 7 ～ 9 月）之前就患上了生殖器疱疹。

在活产儿中新生儿疱疹的发病率：美国： 1/1,800～ 5,000 ，英国： 1/60,000 ，澳大利亚和法国：1/10,000 ，荷兰： 1/35,000 。

大多数患有生殖器疱疹的妇女能够生出健康的小孩

在怀孕之前就患过生殖器疱疹的妇女，将HSV 传播给其婴儿的危险性很低。由于她们的免疫系统已经产生了抗体，这种抗体能够由血液通过胎盘进入胎儿体内。即使在分娩时产道内有 HSV 活动，抗体也有助于保护小孩。医生会采取措施来保护孩子的。

HSVHSV 感染与妊娠的相互影响感染与妊娠的相互影响

妊娠可能影响妊娠可能影响 GHGH 的病情、复发率及复发的严重的病情、复发率及复发的严重程度程度

妊娠期间妊娠期间 HSV HSV 感染对妊娠结局无显著影响感染对妊娠结局无显著影响

临近分娩时的感染和新生儿临近分娩时的感染和新生儿 HSV HSV 感染和相关疾感染和相关疾病有关病有关

研究显示，妊娠期天然杀伤细胞研究显示，妊娠期天然杀伤细胞 (NK)(NK) 的细的细胞毒性减弱，可减少胎儿对胎盘的排斥反胞毒性减弱，可减少胎儿对胎盘的排斥反应，但却使应，但却使母体更易感染母体更易感染 HSVHSV。。且在妊娠且在妊娠期首次感染期首次感染 HSVHSV 病情较非妊娠妇女严重，病情较非妊娠妇女严重，可导致新生儿疱疹性脑病、疱疹性肝炎或可导致新生儿疱疹性脑病、疱疹性肝炎或播散性感染播散性感染

Frederick DM, Bland D, Gollin Y . Fatal disseminated herpes simplex virus infection in a previously Frederick DM, Bland D, Gollin Y . Fatal disseminated herpes simplex virus infection in a previously

healthy pregnantwoman . J ReprodMed,2002,47:591-596.healthy pregnantwoman . J ReprodMed,2002,47:591-596.

孕母孕母 HSVHSV 感染 感染 妊娠期母体更易感染 妊娠期母体更易感染 HSVHSV ，且在妊娠期首，且在妊娠期首次感染次感染 HSVHSV 病情较非妊娠妇女严重病情较非妊娠妇女严重

母亲妊娠中感染的母亲妊娠中感染的时间时间是新生儿是否发病是新生儿是否发病及疾病的严重程度的决定因素。 及疾病的严重程度的决定因素。

孕母孕母 HSVHSV 感染感染

妊娠前三个月感染妊娠前三个月感染 HSVHSV ，可经胎盘感染胎，可经胎盘感染胎儿儿 ,, 引起流产、死胎、胎儿畸形 引起流产、死胎、胎儿畸形 罕见罕见

妊娠妊娠后三个月后三个月发生原发感染，对孕妇影响发生原发感染，对孕妇影响较大，孕妇易发生严重病变较大，孕妇易发生严重病变

Kriebs JM: Understanding herpes simplex virus: transmission,diagnosis, and considerations in pregnancy management. J Midwifery Womens Health 2008, 53:202-208.

母婴传播途径 母婴传播途径 宫内感染宫内感染

经胎盘感染经胎盘感染 经宫颈逆行感染 多见 经宫颈逆行感染 多见

产道感染 选择剖宫产产道感染 选择剖宫产

胎儿感染 胎儿及新生儿胎儿及新生儿 HSVHSV 感染都来自母亲感染都来自母亲 是否感染取决于母亲的感染与免疫状态是否感染取决于母亲的感染与免疫状态母亲妊娠期首次感染 所产婴儿 母亲妊娠期首次感染 所产婴儿 HSVHSV 发病率 发病率

50% ,50% , 而复发性而复发性 GHGH 患者所产婴儿 患者所产婴儿 HSVHSV 发发病率不到 病率不到 3%3%Kesson AM. Paediatr Drugs. 2001;3(2):81-90.. Paediatr Drugs. 2001;3(2):81-90.

Management of neonatal herpes simplex virus Management of neonatal herpes simplex virus infection.infection.

新生儿新生儿 HSVHSV 感染 感染 主要为主要为 HSV-2HSV-2 感染 感染 病死率高病死率高新生儿感染新生儿感染 HSV-1HSV-1 者较感染者较感染 HSV-2HSV-2 者预后者预后好 好 中枢神经系统受感染的新生儿能发育障碍 中枢神经系统受感染的新生儿能发育障碍 复发性复发性 GHGH 较原妊娠期发性较原妊娠期发性 GHGH 发生新生发生新生儿感染的机会明显低 儿感染的机会明显低

新生儿感染新生儿感染 HSVHSV 发病率发病率CountryCountry PopulationPopulation Rate of neonatal HSV Rate of neonatal HSV

USAUSA Seattle, WASeattle, WA 1 in 3,2001 in 3,200

USAUSA Birmingham, ALBirmingham, AL 1 in 2,7001 in 2,700

UKUK National voluntary reportingNational voluntary reporting 1 in 60-70,0001 in 60-70,000

NetherlandsNetherlands NationalNational 1 in 35,0001 in 35,000

NorwayNorway National (CNS only)National (CNS only) 1 in 25,0001 in 25,000

SwedenSweden StockholmStockholm 1 in 15,0001 in 15,000

JapanJapan NationalNational 1 in 14-20,0001 in 14-20,000

Kimberlin et al., clinical microbiology Reviews Jan,2004

新生儿新生儿 HSVHSV 感染的表现 感染的表现 ①①全身播散型 全身播散型

②② 中枢神经系统感染型 中枢神经系统感染型

③③ 局限性感染型 局限性感染型

产时及产后感染产时及产后感染 HSVHSV

播散性疾病播散性疾病 ~ 25%~ 25%– DICDIC– PneumoniaPneumonia– HepatitisHepatitis– CNS involvement (60% to 75%)CNS involvement (60% to 75%)

脑炎 脑炎 (CNS disease)(CNS disease) ~ 30%~ 30%– SeizuresSeizures– LethargyLethargy– IrritabilityIrritability– Poor feedingPoor feeding– Temperature instabilityTemperature instability

皮肤，眼睛和口腔 皮肤，眼睛和口腔 (SEM disease)(SEM disease) ~ 45%~ 45%

Kimberlin et al., clinical microbiology Reviews Jan,2004

病原学检查细胞培养 金标准抗原检测血清抗体检核酸检测

Vero Vero 细胞培养鉴定细胞培养鉴定 HSV-2HSV-2标准株标准株

Vero细胞 HSV-2Sav 感染 (CPE)

ELISA检测 HSV 病毒抗体 ?

HSV IgM 阳性 近期感染 三月

HSV IgG 阳性 长期存在？

TORCH 优生优检测

Western Blot

PCR 或实时 PCR检测病毒 DNA

组织样本：皮损，疱液或粘膜， 皮损，疱液或粘膜， CSF CSF 羊水羊水 敏感性 ：敏感性 ： 97-98% 97-98%

特异性 ：特异性 ： --100% 100%

优点 ： 优点 ： PCR:PCR:最敏感最敏感的方法，结果快的方法，结果快 实时实时 PCRPCR ：快速扩增，：快速扩增， 定量分析病毒载量定量分析病毒载量

如果母亲在妊娠最后三个月中患上生殖器疱疹，其小孩发生新生儿疱疹的危险性最大。这是由于新近感染疱疹的母亲还未产生足够的抗体来抵抗病毒，因而在小孩出生之前和出生时，就不能得到自然的保护。此外，新近获得的生殖器 HSV 感染通常很活跃，因此很可能在分娩期间，会有病毒出现在产道中

对于孕妇对于孕妇 HSVHSV 感染的普遍性以及危害性感染的普遍性以及危害性已经引起人们的已经引起人们的过度过度重视。重视。妊娠晚期妊娠晚期首次首次感染 感染 GHGH 是是 HSVHSV 垂直传播的最大危险因素，垂直传播的最大危险因素，因此预防和处理妊娠晚期 因此预防和处理妊娠晚期 HSVHSV 感染是降低感染是降低胎儿或新生儿感染的关键。胎儿或新生儿感染的关键。

妊娠合并生殖器疱疹的治疗妊娠合并生殖器疱疹的治疗

妊娠期原发生殖器疱疹或复发，可应用阿妊娠期原发生殖器疱疹或复发，可应用阿昔洛韦或伐昔洛韦治疗，剂量见下表。由昔洛韦或伐昔洛韦治疗，剂量见下表。由于阿昔洛韦和伐昔洛韦尚未被批准应用于于阿昔洛韦和伐昔洛韦尚未被批准应用于孕妇，因而在治疗之前应签署孕妇，因而在治疗之前应签署知情同意书知情同意书。。目前，在应用抗病毒治疗后，尚未发现胎目前，在应用抗病毒治疗后，尚未发现胎儿畸形的病例，长期影响尚未进行评估 儿畸形的病例，长期影响尚未进行评估

Andrew,WW berlinlin DF .Valacyclovir therapy to reduce recurrent genital herpes in pregnant women Am J obset Gynecol 2007 Jan 196(1)17

妊娠合并生殖器疱疹的抗病毒疗法 妊娠合并生殖器疱疹的抗病毒疗法 妊娠妊娠 原发感染原发感染 复发感染复发感染

抗病毒药物抗病毒药物 每日推荐剂量每日推荐剂量 治疗疗程治疗疗程 抗病毒药物抗病毒药物 每日推荐剂量每日推荐剂量 治疗疗程治疗疗程间断治间断治疗疗

阿昔洛韦阿昔洛韦伐昔洛韦伐昔洛韦

popo ：：5X200m5X200mgg

popo ：：2X500m2X500mgg

1010天天1010天天

阿昔洛韦阿昔洛韦伐昔洛韦伐昔洛韦

popo ：：5X200m5X200mgg

popo ：：2X500m2X500mgg

55 天天55 天天

抑制疗抑制疗法法

阿昔洛韦阿昔洛韦伐昔洛韦伐昔洛韦

popo ：：3X400m3X400mgg

popo ：：2X500m2X500mgg

从妊娠从妊娠3636周周直至直至分娩分娩

阿昔洛韦阿昔洛韦伐昔洛韦伐昔洛韦

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popo ：：2X500m2X500mgg

从妊娠从妊娠 3636周直至周直至分娩分娩

Elena Anzivino,Herpes simplex virus infection in pregnancy and in neonate: status of art of epidemiology, diagnosis, therapy and prevention, Journal Virology 2009, 6:40

分娩方式 分娩方式 自然分娩自然分娩：：妊娠早中期感染，可以从妊娠妊娠早中期感染，可以从妊娠3232 周起取阴道分泌物进行病毒培养。如果周起取阴道分泌物进行病毒培养。如果连续两次培养阴性，并且分娩时无生殖器连续两次培养阴性，并且分娩时无生殖器疱疹皮损，可以进行自然分娩疱疹皮损，可以进行自然分娩 剖宫产术剖宫产术 ：：如果妊娠后三个月初次感染，如果妊娠后三个月初次感染，目前分娩方式尚未达成共识。多数指南倾目前分娩方式尚未达成共识。多数指南倾向于在妊娠最后向于在妊娠最后 4-64-6 周行剖宫产术周行剖宫产术

Sauerbrei A, Wutzler P: Herpes simplex and varicella-zoster virus infections during pregnancy: current concepts of pre-vention, diagnosis and therapy. Part 1: herpes simplex virus infections. Med Microbiol Immunol 2007, 196:89-94.

防治措施防治措施 重视孕前及孕期教育，使易感个体了解其重视孕前及孕期教育，使易感个体了解其危险性，避免危险性，避免过度紧张过度紧张。作为临床医师也。作为临床医师也应当注意单纯疱疹病毒严重并发症的发生应当注意单纯疱疹病毒严重并发症的发生及其不可预测性。以期同妇产科医师及其不可预测性。以期同妇产科医师共同共同配合配合，达到最好的解决效果，达到最好的解决效果

我们已经开展的工作HSV

gDgG

型特异性抗原 保护性抗原

LATs

治疗诊断

被动免疫主动免疫

蛋白疫苗 核酸疫苗 基因工程抗体

潜伏和抗复发

LATs 的抗凋亡作用

新书出版

病毒性皮肤病学 人民军医出版社 (2008 ,8) 杨慧兰主编 傅志宜 王侠生主审