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- 细胞功能与持久稳定控制血糖. 主要内容. 2 型糖尿病自然病程及 - 细胞功能减退的病理生理变化 - 细胞功能修饰的机理 胰岛素增敏剂改善 - 细胞功能的临床表现 动物实验结果 临床研究结果 改善 细胞功能的临床意义 持久稳定控制血糖 延缓疾病的进展. 2 型糖尿病自然病程及 - 细胞功能减退的病理生理变化. 2 型糖尿病的病因及自然病程 衡量 - 细胞功能的量化参数 -AIRg - 细胞功能 与胰岛素敏感性之间的动态关系. 2 型糖尿病的发生. 胰岛素抵抗. β 细胞功能障碍. 胰岛素抵抗和高胰岛素血症 - PowerPoint PPT Presentation
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-- 细胞功能与持久稳定控制血糖细胞功能与持久稳定控制血糖
2 型糖尿病自然病程及 - 细胞功能减退的病理生理变化 - 细胞功能修饰的机理 胰岛素增敏剂改善 - 细胞功能的临床表现
- 动物实验结果- 临床研究结果
改善细胞功能的临床意义-持久稳定控制血糖-延缓疾病的进展
主要内容主要内容
2 型糖尿病的病因及自然病程
衡量 - 细胞功能的量化参数 -AIRg
- 细胞功能与胰岛素敏感性之间的动态关系
22 型糖尿病自然病程及型糖尿病自然病程及 -- 细胞功能减退的病理生理变化细胞功能减退的病理生理变化
22 型糖尿病的发生型糖尿病的发生
胰岛素抵抗
胰岛素抵抗和高胰岛素血症但糖耐量正常
胰岛素抵抗和胰岛素水平降低伴糖耐量低减
2 型糖尿病
β 细胞功能障碍
Adapted from Saltiel & Olefsky Diabetes 1996;45:1661
不同胰岛素敏感性人群糖尿病不同胰岛素敏感性人群糖尿病在在 2525 年间的累积发病率年间的累积发病率
Martin et al.Lancet 1992,54
年
Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000
22 型糖尿病发生、发展过程中型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变各种病理生理异常的演变
胰岛素抵抗
肝脏葡萄糖
胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖
IGT 糖尿病阶段
微血管并发症大血管并发症
糖尿病发生
NGT
第一时相
第二时相400
300
200
100
0
胰岛
素 (
pm
mol
/L)
0 20 40 60 80 100
高血糖钳夹实验中胰岛素的浓度高血糖钳夹实验中胰岛素的浓度在在 22 小时内的变化小时内的变化
葡萄糖 =7.9mmol
时间(分时间(分 ))
AIR
2000
1500
1000
500
0
胰岛
素 (
pm
mol
/L)
时间(分时间(分 ))
0 2 4 6 8 10 12
胰岛素的快速分泌(第一时相分泌)胰岛素的快速分泌(第一时相分泌)
第一时相胰岛素反应(第一时相胰岛素反应( AIRglucoseAIRglucose ))
时间(分 )
对照( n=18 ) 2 型糖尿病( n=15 )
IRI
(μU
/ml)
空腹血糖与胰岛空腹血糖与胰岛 -- 细胞功能间的关系细胞功能间的关系
AIR
max
(pM
)
空腹血糖 (mM)
-- 细胞功能与胰岛素敏感性之间的动态关系细胞功能与胰岛素敏感性之间的动态关系
DI (处置指数 )
=Si x AIRG
AIR
glu
cose
( p
mm
ol/
L)
-- 细胞功能 细胞功能 (( 第一时相胰岛素分泌第一时相胰岛素分泌 ) ) 和糖耐量的转归和糖耐量的转归 --(--( 五年随访五年随访 ))
Weyer JCI 1999;104( 6): 787-794
N=48
N=31
N=17
基于 93 名正常个体数据的百分比曲线,反应了胰岛素敏感性( SI )和第一时相胰岛素反应( AIR glucose )之间的关系。
Steven E. Kahn Journal of Nutrition. 2001;131:354S-360S.
不同糖耐量状态者胰岛素抵抗和不同糖耐量状态者胰岛素抵抗和 -- 细胞功能细胞功能A
IRg
luco
se(
pm
mo
l/l)
胰岛素敏感指数 [Si;×10-5min-1/(pmol/L )]
健康老年人
2 型糖尿病
PCO 妇女
IGT
有 GDM病史的妇女
2 型糖尿病一级亲属
75th
55th
25th
5th
DI=89 N=316
DI=55 N=121
NGT
IGT/IFG
DM
22 型糖尿病一级亲属不同糖耐量状态型糖尿病一级亲属不同糖耐量状态胰岛胰岛 BB 细胞功能和胰岛素敏感性关系细胞功能和胰岛素敏感性关系
DI=15 N=518
胰岛素敏感性( 1/Homa-IR )
胰岛
细胞
功能
(Ho
ma-
B)
BAGUST et al Q J Med 2003; 96:281–288
采用内环境稳态模型技术(采用内环境稳态模型技术( HOMAHOMA )评估)评估 BelfastBelfast 饮饮食控制研究中饮食控制失败组的胰岛素敏感性(%食控制研究中饮食控制失败组的胰岛素敏感性(% SS))
采用内环境稳态模型技术(采用内环境稳态模型技术( HOMAHOMA )评估)评估 BelfastBelfast
饮食控制研究中饮食控制失败组的饮食控制研究中饮食控制失败组的 ββ 细胞功能(%细胞功能(% BB))
BAGUST et al Q J Med 2003; 96:281–288
采用内环境稳态模型技术(采用内环境稳态模型技术( HOMAHOMA )评估)评估 BelfastBelfast 饮食饮食控制研究中饮食控制失败组的控制研究中饮食控制失败组的 ββ 细胞功能(%细胞功能(% BB ))
BAGUST et al Q J Med 2003; 96:281–288
细胞功能的下降的两个阶段细胞功能的下降的两个阶段
BAGUST et al Q J Med 2003; 96:281–288
时期 A 时期 B
22 型糖尿病一级亲属不同糖耐量状态型糖尿病一级亲属不同糖耐量状态胰岛素分泌和胰岛素抵抗胰岛素分泌和胰岛素抵抗
Homa-IR= 空腹胰岛素 * 空腹血糖 /22.5,Homa B=20* 空腹胰岛素 /( 空腹血糖 -3.5), ΔI30/ΔG30=OGTT30 分胰岛素血糖与空腹胰岛素血糖差值的比 ,
DI= ΔI30/ΔG30/ Homa-IR, 分别取自然对数后进行统计分析
22 型糖尿病一级亲属糖耐量正常者型糖尿病一级亲属糖耐量正常者 OGTTOGTT 血糖曲线血糖曲线 下面积三分位的胰岛素分泌和胰岛素抵抗下面积三分位的胰岛素分泌和胰岛素抵抗
Homa-IR= 空腹胰岛素 * 空腹血糖 /22.5,Homa B=20* 空腹胰岛素 /( 空腹血糖 -3.5), ΔI30/ΔG30=OGTT30 分胰岛素血糖与空腹胰岛素血糖差值的比 ,DI= ΔI30/ΔG30/ Homa-IR, 分别取自然对数后进行统计分析
糖毒性的影响
脂毒性的影响
-- 细胞功能修饰的机理细胞功能修饰的机理
多种因素可能促使多种因素可能促使 -- 细胞功能进行性下降细胞功能进行性下降
- 细胞
高血糖( 葡萄糖毒性 )
蛋白糖基化
胰淀素沉积
胰岛素抵抗
“ 脂质毒性”FFA, TG 升高
代谢综合症:肥胖引起的相关改变代谢综合症:肥胖引起的相关改变
肥胖
游离脂肪酸↑
胰岛素抵抗↑
血糖↑
2 型糖尿病
心血管疾病
甘油三脂↑HDL↓
血压↑
22 型糖尿病发生的脂毒性假说 型糖尿病发生的脂毒性假说
Unger , Diabetes 1995;44:863-870
肥胖
A. 肥胖2 型糖尿病前期
B. 2 型糖尿病前期
组织FaCoA↑
细胞高胰岛素血症
骨骼肌胰岛素抵抗
肥胖
组织 FaCoA↑
细胞 高胰岛素血症
骨骼肌胰岛素抵抗
V
=
Unger, Annu. Rev. Med. 2002. 53:319–36
脂质毒性与糖尿病自然病程脂质毒性与糖尿病自然病程
(a)
(b)
(c)
pmol/g 蛋白
-- 细胞脂质毒性细胞脂质毒性
FFA
TG
酯化
氧化
NO
- 细胞毒性Unger R.H. Trends Endocrinol.Metab. (1997) 7,276-282
FFA
iNOS
胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂改善改善 -- 细胞功能的临床表现细胞功能的临床表现
动物实验结果动物实验结果
曲格列酮体外降低曲格列酮体外降低 ZDFZDF 鼠胰岛甘油三酯鼠胰岛甘油三酯
瘦或糖尿病前期 ZDF鼠胰岛与 1mM棕榈酸盐 ± 10 M 曲格列酮 (tro)孵育 48 小时
Shimabukuro et al (1998) J.Biol.Chem.273, 3547
(ng
/胰岛
)
胰岛内甘油三酯的改变伴有胰岛内甘油三酯的改变伴有葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应增高葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应增高
瘦或糖尿病前期 ZDF鼠胰岛与 10 M 曲格列酮( tro )孵育 48 小时,23mM葡萄糖灌注 15 分钟 . 胰岛素分泌增加高于基础 I (3mM ) 葡萄糖
db/db db/db 鼠糖尿病进展及鼠糖尿病进展及 - 细胞功能异常和人类细胞功能异常和人类 22 型糖尿病平型糖尿病平
行行
糖耐量异常高胰岛素血症
高血糖 (12-25 mmol/l)高 低胰岛素血症- 细胞胰岛素降低
严重高血糖 (>25 mmol/l)低胰岛素血症
体重下降
6-8 周 4-6 月
肥胖
胰岛素抵抗
噻唑烷二酮胰岛素增敏剂
阻止 干预
阻止高血糖使血糖正常
提高 - 细胞胰岛素分泌
在在 db/dbdb/db 鼠有持续抗糖尿病活性鼠有持续抗糖尿病活性血
糖浓
度(m
mo
l/l)
罗格列酮 1 mg/kg 每天
天数
Chol TG NEFA0
2
4
6
8
脂类
参数
(mm
ol/ l
)
*
*** ***
罗格列酮降低糖尿病鼠的高脂血症罗格列酮降低糖尿病鼠的高脂血症
用罗格列酮 1 mg/kg 每天治疗 db/db鼠 22 天
对照罗格列酮
罗格列酮改善罗格列酮改善 db/dbdb/db 鼠血糖控制并鼠血糖控制并提高胰腺胰岛素含量提高胰腺胰岛素含量
血糖
(m
mo
l/l)
0 1 2 3 6 100
5
10
15
20
25
* p <0.05
******
胰腺
胰岛
素 (
mU
/mg
)
0
2
4
6
8
0 1 2 3 6 10
* *
* *
用罗格列酮 (3 mg/kg)治疗的天数
均值 ± SEM (n=5)
p<0.001
对照罗格列酮 p<0.01
罗格列酮提高罗格列酮提高 db/dbdb/db 鼠胰岛的胰岛素鼠胰岛的胰岛素罗格列酮治疗的小鼠胰岛内胰岛素染色密度增强
db/db rosi
glib met 瘦 ( 对照 )
使用罗格列酮后,使用罗格列酮后, db/dbdb/db 小鼠胰腺中胰岛的小鼠胰腺中胰岛的区域增大,染色密度增强区域增大,染色密度增强
对照 罗格列酮100m(放大后 )
2 型糖尿病模型小鼠胰岛形态学改善情况
Lister CA et al. Diabetologia 1998;41(suppl 1): 660
罗格列酮防止罗格列酮防止 ZuckerZucker糖尿病肥胖大鼠的糖尿病肥胖大鼠的细胞凋亡 细胞凋亡
对照 RSG
16周
12周
6周
胰岛细胞数改变的机制研究胰岛细胞数改变的机制研究
**P<0.05
** **100%
173%
100% 93%100%
0%
100%
200%
相对
水平
β细胞数 β细胞凋亡率 胰岛细胞增生率
HFNC
46%
高脂饲养及干预治疗对胰岛细胞凋亡的影响高脂饲养及干预治疗对胰岛细胞凋亡的影响
**** ****
14
30
16
0
5
10
15
20
25
30
凋亡
细胞
百分
比(%
)
正常组 高脂组 高脂 +ROS组
正常组高脂组
高脂 +ROS组
J Clin Invest 1997; 100: 1750-4
瘦素瘦素 (Leptin)(Leptin) 减少一氧化氮引起的减少一氧化氮引起的 细胞调亡,保护细胞调亡,保护细胞功能细胞功能
亚硝
酸盐
(pm
ol/
胰岛
/24
h)
A NO产物 B 活性( XTT检测法)
活性
%
IL-1(pg/ml)
AdCMV-Gal(8)AdCMV-leptin(14)配对饲养 (6)肥胖 ZDF 大鼠 (4)
TZD TZD 类药物有效降低类药物有效降低细胞内脂肪水平细胞内脂肪水平减轻一氧化氮毒性,保护减轻一氧化氮毒性,保护细胞细胞
J Clin Invest 1997; 100: 1750-4
* *
*** *
**
* ***
150
100
50
0300
200
100
0100
80604020
0
A. TG
ng/ 胰岛
B.亚硝酸盐 pmol/ 胰岛 /24h
曲格列酮 (M)0 0 1 10 10 0 10
0 0 1 10 10 0 10
瘦 +/+ ZDF 肥胖 fa/fa ZDF
FFA(mM)
C. 活性 %
临床研究结果临床研究结果
22 型糖尿病型糖尿病 -TRIPOD-TRIPOD 研研究究
TZD治疗在预防 2 型糖尿病中的地位Diabetes 51(9),2796-2803, 2002
介 绍 介 绍
β细胞功能缺陷和胰岛素抵抗之间是简单的同时发生,还是互为因果,目前还不清楚。但这一点在 2 型糖尿病的预防干预,及改善胰岛素抵抗中有着重要的意义。 西班牙裔妊娠糖尿病妇女是 2 型糖尿病的高危人群。她们在怀孕期间就有胰岛素抵抗,且其β细胞对胰岛素抵抗的代偿功能很差。这预示着孕期结束后其糖尿病将会进一步发展。 曲格列酮治疗3个月后,其SI 提高到88%。本研究目的在于探讨是否对胰岛素抵抗的长期治疗能保留β细胞功能,并延缓或预防 2 型糖尿病的发生。
曲格列酮预防糖尿病曲格列酮预防糖尿病 (TRIPOD)(TRIPOD) 试验试验
设计:单一中心,随机化,安慰剂对照,双盲试验
目的:对近期有过妊娠期糖尿病,产后已缓解的高危糖尿病青年女性 ((OGTT 中五次血糖之和 大于 625 mg/dl (34.7
mmol/l), 预测在今后五年中 70% 糖尿病发生危险性 .
研究曲格列酮能否改善胰岛素抵抗减少 2 型糖尿病发病率
266例西班牙裔美国妇女随机分配至曲格列酮 (400 mg/日) 组或安慰剂组
TRIPODTRIPOD 试验试验
纳入试验时作 OGTT ,以后每年复查以检测糖尿病的发生纳入时及试验开始 3 个月后用微小模型法检查胰岛素抵抗 (SI) 及细胞功能( AIR ),以了解这方面的早期变化能否预测对糖尿病预防效果在试验结束时未发生糖尿病者,于停药 (或安慰剂 ) 后 8
个月复查胰岛素抵抗及细胞功能
基于 93 名正常个体数据的百分比曲线,反应了胰岛素敏感性( SI )和第一时相胰岛素反应( AIR glucose )之间的关系。
Steven E. Kahn Journal of Nutrition. 2001;131:354S-360S.)
GDM GDM 的胰岛素抵抗和的胰岛素抵抗和 -- 细胞功能细胞功能A
IRg
luco
se(
pm
mo
l/L)
胰岛素敏感指数胰岛素敏感指数 [Si;×10[Si;×10-5-5minmin-1-1/(pmol/L )]/(pmol/L )]
PCO 妇女
IGT
有 GDM病史的妇女
健康老年人2 型糖尿病
2 型糖尿病一级亲属
曲格列酮这样的胰岛素增敏剂,是否能减少糖尿病发生的危险性?
问 题 问 题 11
TRIPODTRIPOD 试验试验
结果:在中位数随访期 30 个月期间
– 新糖尿病年发病率:
安慰剂组 12.3 % ,曲格列酮组 5.4 %
– 与安慰剂组比较,曲格列酮组转变为
糖尿病的危险度下降 56 %
60
0 10 20 30 40 50 60 试 验 时 间 ( 月 )
50
40
30
20
10
0.0
糖尿病发生率 (
%)
安慰剂
曲格列酮 *
P=.005 * 曲格列酮已从市场撤出 .
Buchanan et al. Diabetes. 2001;50(suppl 2):A81. Abstract 327-PP.
TRIPOD: 2TRIPOD: 2 型糖尿病的累积发病率型糖尿病的累积发病率
0
10
20
30
40
50
60
0 55
安慰剂曲格列酮
危险性下降 56%
TRIPOD: DM TRIPOD: DM 发病率发病率
糖尿病发生率 (
%)
月
象曲格列酮这样的胰岛素增敏剂,究竟是预防了,还是掩盖了糖尿病?
问 题 问 题 22
TRIPODTRIPOD 试验试验
试验结束时未发生糖尿病的妇女中安慰剂组 40 例,格列酮组 44 例于 8 个月后复查,发生糖尿病者 安慰剂组为 6例 ( 15 % )
曲格列酮组仅 1例 ( 2.3 %)
细胞功能检查显示,与试验开始时相比 安慰剂组已减弱 曲格列酮组仍保持稳定
结论:治疗胰岛素抵抗奏效者,可减轻对细胞分泌胰岛素
的要求,从而可预防细胞衰竭,并预防 2 型糖尿病
TRIPOD: TRIPOD: 试验结束后糖尿病的发病率试验结束后糖尿病的发病率
0
10
20
30
40
50
60
每年 21.2%
每年 3.3%
每年
13%
每年 5.4%
0 55
安慰剂曲格列酮
糖尿病发生率 (
%)
月8
其预防作用的机制是什么?
问 题 问 题 33
安慰剂组 (n=109) 曲格列酮组 (n=108)
基线 3 个月 P 基线 3 个月 P
空腹血糖 (mg/dl) 94.3 ± 10.4 97.2±14.5 0.009 94.5±10.0 91.0±10.4 <0.0001
Kg(min-1 x100) 1.49±0.40 1.48±0.41 0.99 1.43±0.41 1.46±0.48 0.53
SI (min-1pre u U/ml x10-4) 2.34±1.80 2.17±1.48 0.17 2.60±1.67 3.76±2.27 <0.0001
胰岛面积 (u U/ml x min) 10,518±5544 10701±5673 0.90 9402±5504 6551±3644 <0.0001
AIRg(u U/ml x min) 542±499 534±460 0.91 461±357 406±294 0.10
DI 995±709 969±720 0.35 987±720 1321±852 <0.0001
基线及基线及 33 个月时个月时 IVGTTs IVGTTs 的代谢指标的代谢指标
基线 试验后 8 个月
0 2 4 6
MINMOD SI
AIR
(U
/ml x m
in)
200
400
600
800
0
安慰剂
0 2 4 6
MINMOD SI
曲格列酮 *
下降 39%
试验中没有糖尿病个体妇女的情况
稳定
TRIPOD: TRIPOD: 对对 -- 细胞功能的保护细胞功能的保护
†
* 曲格列酮已从市场撤出 . †P=0.01 Buchanan et al. Diabetes. 2001;50(suppl 2):A81. Abstract 327-PP.
胰岛素敏感性和胰岛素分泌胰岛素敏感性和胰岛素分泌(糖尿病是如何进展的?)(糖尿病是如何进展的?)
胰岛
素分
泌量
抵抗 胰岛素敏感性 敏感
糖尿病诊断或干预
正常
糖尿病衰退
TRIPOD: TRIPOD: 对临床问题的回答对临床问题的回答
曲格列酮能够减少糖尿病的发生吗?•答案是可以的。
TZD是修饰了自然病程,减慢了其进展,还是掩盖了其被发现成为糖尿病?
•回答是:曲格列酮阻止了糖尿病的进展。TZD是保存细胞功能吗?
•回答是胰岛素的分泌没有进一步下降,实际上是保护了
细胞功能。 TZD保护作用相关的早期代谢改变是什么呢?
•实际上是通过减少胰岛素抵抗,来减轻了细胞负担。
研究 病例数 治疗 疗程 ( 年 ) 发病率减少百分数
DPP 3,234 饮食疗法 3 58%
Finnish 522 饮食疗法 6 58%
TRIPOD 235 曲格列酮 2.5 56%
DPP 3,234 二甲双胍 3 31%
CAPPP 10,985 卡托普利 6 14%
HOPE 9,297 雷米普利 4 34%
22 型糖尿病的预防:主要的型糖尿病的预防:主要的关于胰岛素抵抗治疗的相关试验结果关于胰岛素抵抗治疗的相关试验结果
Modifed formO’Rahilly BMJ 1997;314:955
基因缺陷、自身免疫
早发性
细胞功能下降的两个阶段细胞功能下降的两个阶段
BAGUST et al Q J Med 2003; 96:281–288
时期 A 时期 B
Polyzogopoulou et al. Diabetes 52:1098–1103,2003
肥胖外科手术治疗后肥胖外科手术治疗后 22 型糖尿病患者型糖尿病患者血糖水平及急性胰岛素反应的恢复情况血糖水平及急性胰岛素反应的恢复情况Eftihia V. Polyzogopoulou,Fotios Kalfarentzos,
Apostolos G. Vagenakis, and Theodore K. Alexandrides
Polyzogopoulou et al. Diabetes 52:1098–1103,2003
例数女 /男年龄 ( 年 )
体重 (kg)
BMI(kg/m2)
FFM(kg)
脂肪量 (kg)
空腹血糖(mmol/l)
空腹胰岛素 (pmol/l)
QUICKI
第一时间相胰岛素分泌 (pmol/l)
第二时间相胰岛素分泌 (pmol/l)
对照组12
3/9
36.8±3.0
64.5±3.0
22.3±0.5
4.7±0.11
( 4.2-5.3 )44.4±6.0
0.365±0.007
332.4±39.6
207.0±18.6
术前11
2/9
40.1±2.5
143.3±9.5
53.2±2.0
75.3±2.9
60.9±2.9
9.5±0.83
( 6.9-15.5 )168.4±25.9
0.278±0.007
24.0±22.7
410.9±57.1
术后 3 个月11
2/9
40.1±2.5
112.5±7.0
41.7±1.4
65.5±5.0
45.6±3.0
5.1±0.17
( 4.2-5.9 )55.3±9.1
0.357±0.015
208.8±43.4
235.9±43.2
术后 6 个月11
2/9
40.1±2.5
94.9±6.4
35.5±1.6
61.9±5.5
33.1±2.5
4.7±0.13
( 4.1-5.3 )33.5±6.1
0.396±0.019
261.8±40.4
172.2±30.2
术后 12 个月11
2/9
40.1±2.5
77.8±4.5
29.2±1.7
55.1±4.7
22.6±3.4
4.5±0.13
( 3.9-5.1 )37.7±4.4
0.378±0.011
248.5±33.1
127.6±22.5
糖尿病组
糖糖糖糖糖糖糖糖糖糖糖糖糖糖糖糖糖糖糖糖糖糖糖糖糖糖
IVGTTIVGTT 后胰岛素反应后胰岛素反应
手术前 术后 3个月 术后 6个月
术后 12 个月 正常人群
IVGTTIVGTT 后急性胰岛素分泌反应,图示为第后急性胰岛素分泌反应,图示为第 22 、、 33、、 55 分钟第一时相胰岛素水平减去基线水平的差值分钟第一时相胰岛素水平减去基线水平的差值
DM IGT NGT C
胰岛素p
mo
l/L
术前术后 3 个月术后 6 个月术后 12 个月正常人群
术前术后胰岛素敏感性与术前术后胰岛素敏感性与急性胰岛素反应之间关系的变化急性胰岛素反应之间关系的变化
QUICKI=1/(log [ 空腹胰岛素 ] + log [ 空腹血糖 ]).
AIR
(pm
ol/L
)
IGT
早期
NGT
早期
糖尿病早期
对照
QUICKI
罗格列酮、胰岛素治疗对罗格列酮、胰岛素治疗对细胞的保护作用细胞的保护作用
实验设计:随机、前瞻、对照组研究病人选择: 17 名最大剂量磺脲或双胍治疗血糖 (HbA1c>8%) 控制不佳病人,随机分为罗格列酮 8mg/ 日及胰岛素 ( 平均剂量 27.1 单位 / 日,范围 15-70 单位 / 日)治疗组,两组间年龄、 BMI 、 HbA1c 无显著差异观察时间: 6 个月主要终点: FPG 、胰岛素及前胰岛素
Ovalle F, ADA 2003 Abstract
Ovalle F, ADA 2003 Abstract
罗格列酮组及胰岛素组罗格列酮组及胰岛素组年龄、体重、病程,年龄、体重、病程, HbAHbA1c1c等的匹配情况等的匹配情况
参数
年龄 ( 年 )
BMI(kg/m2)
治疗前 HbA1c(%)
病程 ( 年 )
RSG
n=9
47±4
31.5±2.3
8.7±0.3
7.6±2.1
INS
n=8
56±5
30.8±1.7
9.0±0.3
7.6±1.7
P 值
NS
NS
NS
NS
Ovalle F, ADA 2003 Abstract
Hb
A1c
(%)
NS
NS
胰岛素和罗格列酮治疗胰岛素和罗格列酮治疗获得相似的血糖控制水平获得相似的血糖控制水平
Ovalle F, ADA 2003 Abstract
罗格列酮治疗显著改善胰岛罗格列酮治疗显著改善胰岛细胞功能细胞功能A
IRg
iu
/L10
分钟
NS
是罗格列酮而不是胰岛素是罗格列酮而不是胰岛素降低前胰岛素降低前胰岛素 // 胰岛素的比值胰岛素的比值
UKPDS: UKPDS: 细胞功能随时间进行性衰退细胞功能随时间进行性衰退
Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25.
--12-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 60
20
40
60
80
100
诊断时间 ( 年 )
- 细
胞功
能(%
)
0
20
40
60
80
100
-24-22 -20 -18 -16-14
葡萄糖毒性
病理性衰退
8 10 12
6
7
8
9
HbA1c(%)
0
干预糖尿病干预糖尿病自然自然病程的窗口病程的窗口
BAGUST et al Q J Med 2003; 96:281–288
- 细
胞功
能(H
OM
A %
B)
年确诊后较正时间 ( 年 )
时期 A 时期 B
文迪雅持久稳定控制血糖– 保护细胞功能 (HOMA)– 降低内源性胰岛素水平– 降低空腹及餐后血糖水平– 持续稳定控制血糖
延缓疾病的进展
改善改善细胞功能的临床意义细胞功能的临床意义
-10
0
10
20
30
40
50
P<0.0001
+ 60%
- 4%
安慰剂n=158
文迪雅 8 mg n=169
70
60
%
- 细
胞功
能平均
变化
n.s.
改善
文迪雅单药治疗文迪雅单药治疗 66 个月: 个月: HOMAHOMA 分析分析对对 -- 细胞功能有明显改善作用细胞功能有明显改善作用
Matthews DR et al. Diabetologia 1999;42(Suppl 1):A223, Abs 858
与格列本脲相反,与格列本脲相反,文迪雅文迪雅可降低内源性胰岛素水平可降低内源性胰岛素水平
40
30
20
10
0
-10
-20
-30
-40
胰岛素胰岛素原32-33位断裂胰岛素原C-肽
同基
线时
相比
的变
化(%
)
N=58752周
格列本脲 文迪雅 4mg/天 文迪雅 8mg/天
* 同格列本脲相比 p<0.001
*
Jones NP, Charbonnel B, Lonqvist F, et al. Rosiglitazone reduces plasma insulin and its precursors while decreasing glycaemia in type 2 diabetes. Abstract submitted to EASD 1999
**
***
**
HOMA %B: HOMA %B: -- 细胞功能指数细胞功能指数
* 与基线相比有显著性差异 ; **26 周时与基线平均差值 ; †Given in divided doses; Data on file.
-10
-5
0
5
10
15
20
HO
MA
%B
的变
化(
% u
nit
s)**
4 mg†
MET SU Pbo
+4 mg +2 mg†
单药治疗
** ** ** ** ** ** ** ** **
8 mg† +8 mg +4 mg†
合并二甲双胍 合并磺脲类
罗格列酮:对空腹及餐后血糖的改善罗格列酮:对空腹及餐后血糖的改善
300
250
200
150
100
0 1 2 3 4
时间 ( 小时 )
葡萄
糖(m
g/d
l)
Adapted from Agrawal A et al. Diabetologia 2002: 45; Abstract 781.
*P = 0.001 与基线 0 ~ 4 小时 AUC比较
餐后 0 ~ 4 小时耐受性试验检测血浆葡萄糖浓度
0*
用药前 (n = 60)RSG8mg/天 (n = 60)
安慰剂n=158
4 mg/day¶
n=1668 mg/day¶
n=169
Hb
A1c
† (%
)
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
1.5
4 mg/day¶ 8 mg/day¶
-1.5-1.5
较基线的改变 与安慰剂的差异
-1.2-1.2
0.90.9
-0.3-0.3
-0.6-0.6‡
§§
‡
‡
† 均值 ±SE; ‡p<0.005 vs. 基线 ; §p<0.0001 vs. 安慰剂 ;¶Given in divided doses; Avandia PI, study A.
SmithKline Beecham, April 2000.1
第 26周 HbA1c 的平均变化
文迪雅单药治疗文迪雅单药治疗
罗格列酮单药长期治疗 罗格列酮单药长期治疗 (HbA(HbA1c1c))
开放的延长期研究 开放的延长期研究
8 mg/d (N=175)
病人用罗格列酮 8 mg qd 或 4 mg bid 治疗至少 36 个月。Study/open-label extension: 011, 024/084, 105. Data on file. GlaxoSmithKline.
Hb
A1
c (%
)
6.8
7.2
7.6
8.0
8.4
8.8
9.2
9.6
10.0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
时间 (月 )
病人用罗格列酮 2 mg bid + 格列本脲治疗至少 30 个月Study/open-label extension: 079/112. Data on file. GlaxoSmithKline.
罗格列酮 4 mg/d + SU (N=61)
Hb
A1
c (%
)
罗格列酮罗格列酮 ++ 磺脲类药物长期治疗磺脲类药物长期治疗开放的延长期研究开放的延长期研究
7.0
7.5
8.0
8.5
9.0
9.5
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
时间 (月 )
病人用罗格列酮 4 mg bid + 二甲双胍 2.5 g/d治疗至少 30 个月Study/open-label extension: 093/113. Data on file. GlaxoSmithKline.
罗格列酮罗格列酮 ++ 二甲双胍对血糖控制的效果 二甲双胍对血糖控制的效果 开放的延长期研究开放的延长期研究
Hb
A1
c (%
)
7.0
7.4
7.8
8.2
8.6
9.0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
时间 (月 )
罗格列酮 8 mg/天 + 二甲双胍 (N=88)
小结:长期控制血糖小结:长期控制血糖
文迪雅全新的作用机理,改善细胞功能
文迪雅单药治疗提供长期良好血糖控制
加用文迪雅 , 患者的血糖控制明显优于磺酰脲类或二甲双胍单药治疗
2 型糖尿病的治疗应该针对病因 , 早发现 ,
早治疗 ,改善胰岛素抵抗 , 保护胰岛细
胞 ,延缓病程进展
结 论结 论