波立维在急性冠脉综合征治疗中的应用

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诸骏仁教授诸骏仁教授复旦大学中山医院复旦大学中山医院

波立维波立维

在急性冠脉综合征治疗中的应用在急性冠脉综合征治疗中的应用

Pathogenesis of Acute CoronarySyndromes

Adapted from Davies MJ. Circulation. 1990; 82 (suplII): 3046.

Plaque rupture

Platelet adhesion

Platelet activation

Partially occlusive arterialthrombosis & unstable angina

Microembolization & non-ST elevation MI

Totally occlusive arterial thrombosis & ST elevation MI

Non-ST Elevation Acute CoronarySyndromes

Results from cross-linking of platelets by fibrinogen at

platelet receptors GP IIb-lllaat site of plaque rupture

platelet

fibrinogen

Rupturedplaque

GP IIb-llla

Generally caused by a partially occlusive, platelet-rich thrombus in a coronary artery

Unobstructedlumen

thrombus

Artery wall

急性冠状动脉综合征

非持续性非持续性ST-ST- 段抬高段抬高持续性持续性

ST-ST- 段抬高段抬高

不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛无无 QQ 波波 MIMI Q-Q- 波波 MIMI

心肌梗死心肌梗死CPK-MBCPK-MB

肌钙蛋白肌钙蛋白




Fifth level

Platelet Activation Mechanism

Arachidonic acid

CollagenvWF

Thrombin Epinephrine ADP TxA2

GPIIb/IIIaactivation

Aspirin

ClopedigrelTiclopidine

HeparinHirudin

LMWH

Platelet aggregation

Thrombus formation

GPIIb/IIIa receptor blocker

波立维与阿司匹林联合应用机理

血小板聚集

纤维蛋白原

TxA2

纤维蛋白原结合位点

ADPADP

血小板血小板

波立维阿司匹林

波立维背景波立维作用于血小板介导的血栓形成中的关键因素－ ADP CAPRIE 研究显示波立维可降低血栓性事件的发生 ( 心肌梗死、

脑卒中、血管性死亡 )

波立维安全性至少与阿司匹林相当，胃肠道安全性明显优于阿司匹林

研究资料支持在包括阿司匹林的标准治疗基础上，使用波立维可获得更大的益处

CLASSICS 研究显示介入治疗时时波立维可替代噻氯匹定，安全性优于噻氯匹定Jarvis B et al Drugs 2000;60:347–377Antiplatelet Trialists’ Collaboration BMJ 1999;308:81–106CAPRIE Steering Committee Lancet 1996:348:1329–1339

4239

31

12

3843.1

28.4

17.1

0

10

20

30

40

50

100 mg 200 mg 400 mg 600 mg

2hrs 4hrs

* * 出血时间

血小板抑

制率(%

)

1

2

负荷剂量选择

Kleffer G et al. Thromb Haemost 1989;62(1):411 (Abstract)

*

300 mg300 mg

*

出血时间




Fifth level

CClopidogrel in lopidogrel in UUnstable Angina nstable Angina to Prevent to Prevent RRecurrent Ischemic ecurrent Ischemic

EEventsvents

氯吡格雷应用于不稳定心绞痛患氯吡格雷应用于不稳定心绞痛患者以预防缺血事件再发者以预防缺血事件再发

入选条件必须符合下列所有条件：

1. 疑有急性冠脉综合征 (ACS) 而 ST 段抬高 <1 mm ( 不稳定性心绞痛或 NQMI)

2. 最近一次发作的起病 24 小时内就诊3. 临床病史中具有典型缺血性胸痛，新起病或病情恶化，即静息时或轻微活动

时胸痛 ( 持续超过 5 分钟或需舌下含服硝酸甘油片以缓解胸痛 )

4. 心电图变化符合缺血性 * ，如： ST 段压低 ( 2 个相邻导联为 1 mm ) T 波倒置 (2 个相邻导联为 2 mm ) 超急性高尖的 T 波或或

心肌酶学或心脏肌钙蛋白 I 或 T >2 倍正常值上限* 最初，即使没有新的心电图改变，只要年龄 >60 岁且具有缺血的客观证据的患者均为合格的入选研究对象。但是，在最初 3000 例患者入选后，所有患者均需同时具备心电图变化或心肌标志物的升高。

CURE Study Investigators Eur Heart J 2000; 21:2033–2041

排除标准具有下列任一情况：

年龄 <21 岁既往中风致残 ( 严重的脑缺陷，如患者卧床不能活动或痴呆 ) 既往颅内出血或出血性中风严重的合并疾病状态，以致预期生存 <12 个月严重心力衰竭 (NYHA IV级 ) 未经控制的高血压正在使用口服抗凝药、非研究的抗血小板药物 ( 包括噻氯匹定或波立维 ) 或长期使用 NSAIDs 患者同时正在参加其它任何药物或医疗设备的研究


CURE －研究设计

12

12 月或最后随

访月或最后随

访

安慰剂

安慰剂

负荷剂量

负荷剂量

波立维波立维 75 75 mgmg每日一次每日一次(~6250(~6250 例患者例患者 ))

安慰剂安慰剂1 1 片每日一次片每日一次

(~6250(~6250 例患者例患者 ))

99 月随访月随访


出院随访

出院随访

1 1 月随访

月随访

无无 STST 段抬高的段抬高的急性冠脉综合征急性冠脉综合征RR

N N 12,50012,50028 28 个国家个国家

双盲治疗双盲治疗 33 －－ 1212 个月个月阿司匹林阿司匹林 75–325 75–325 mgmg

阿司匹林阿司匹林 75–325 75–325 mgmg

第一天第一天


波立维波立维30

0 30

0 mgmg

负荷剂量

负荷剂量

(( 不稳定性心绞不稳定性心绞痛或痛或

非非 STST 段抬高性段抬高性心肌梗死心肌梗死 ))

RR

R=R=随机分组随机分组

CURE Study Investigators Eur Heart J 2000;21:2033–2041

CURE －主要终点下列一组事件中的任一事件首次发生下列一组事件中的任一事件首次发生 ::

心血管死亡心血管死亡心肌梗死心肌梗死中风中风 (( 缺血性，出血性，或类型不能确定缺血性，出血性，或类型不能确定 ))

下列一组事件中的任一事件首次发生下列一组事件中的任一事件首次发生 :: 心血管死亡心血管死亡心肌梗死心肌梗死中风中风 (( 缺血性，出血性，或类型不能确定缺血性，出血性，或类型不能确定 )) 顽固性缺血顽固性缺血


CURE －基线特征波立维波立维 ++ 单纯单纯标准治疗标准治疗‡‡ 标准治疗标准治疗‡ ‡ ((n=6259)n=6259) (n=6303)(n=6303)

年龄年龄 ((平均平均 , , 岁岁 )) 64.264.2 64.264.2

男性男性 (%)(%) 61.3 61.3 61.7 61.7 女性女性 (%) (%) 38.738.7 38.338.3

不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛 (%) (%) 74.974.9 74.9 74.9 无无 STST 段抬高的心肌梗死段抬高的心肌梗死 (%) (%) 25.125.1 25.1 25.1

心电图异常心电图异常 (%) (%) 93.793.7 9393

‡ ‡ including ASAincluding ASA

The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001

CURE---随机化分组后的合并用药波立维波立维 ++ 单纯单纯标准治疗标准治疗‡‡ 标准治疗标准治疗‡ ‡ ((n=6259)n=6259) (n=6303)(n=6303)

阿司匹林阿司匹林 (%)(%) 99.999.9 99.999.9肝素肝素 // 低分子肝素低分子肝素 (%)(%) 92.492.4 92.4 92.4 阻滞剂阻滞剂 (%) (%) 84.1 84.1 83.5 83.5 钙拮抗剂钙拮抗剂 (%) (%) 49.8 49.8 48.7 48.7 ACEACE 抑制剂抑制剂 (%) (%) 61.9 61.9 61.561.5降脂药物降脂药物 (%) (%) 64.5 64.5 64.464.4

‡ ‡ 包括阿司匹林包括阿司匹林CCB, calcium channel blockers Data on file

CURE --- 主要疗效结果主要终点 (1)

The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001Data on fileData on file

11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212随访月数随访月数

20% RRR20% RRRpp=0.00009=0.00009n=12,562n=12,562

标准治疗标准治疗‡‡波立维波立维 + + 标准治疗标准治疗‡‡

复发缺血事件的病例复发缺血事件的病例 % *% *

00

1010

1414

1212

44

88

66

22

‡‡ 包括阿司匹林包括阿司匹林** 心血管死亡，心肌梗死，或中风心血管死亡，心肌梗死，或中风

The CURE Investigators. The CURE Investigators. N Eng J Med N Eng J Med August 2001August 2001Data on fileData on file

20% RRR20% RRRpp=0.00009=0.00009n=12,562n=12,562

获益在用药数小时内即可出获益在用药数小时内即可出现，并在现，并在 1212 月内持续增加月内持续增加

00 11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212随访月数随访月数

复发缺血事件的病例复发缺血事件的病例 % *% *

00

1010

1414

1212

44

88

66

22标准治疗标准治疗‡‡波立维波立维 + + 标准治疗标准治疗‡‡

‡‡ 包括阿司匹林包括阿司匹林** 心血管死亡，心肌梗死，或中风心血管死亡，心肌梗死，或中风


波立维波立维 + + 单纯单纯 RRRR CI CI 标准治疗标准治疗‡‡ 标准治疗标准治疗‡ ‡ ((n=6259)n=6259) （（ %% ）） (n=6303)(n=6303) （（ %% ））

主要终点主要终点 †† 9.39.3 11.411.4 0.800.80 0.72–0.90*0.72–0.90*

心血管死亡心血管死亡 5.1 5.1 5.55.5

心肌梗死心肌梗死 5.2 5.2 6.76.7

中风中风 1.2 1.2 1.41.4

**pp=0.00009=0.00009‡ ‡ 包括阿司匹林包括阿司匹林* * 心血管死亡，心肌梗死，或中风心血管死亡，心肌梗死，或中风

The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001. Data on file


重要亚组的主要转归总体总体 12 56212 562 11.411.4 9.39.3

ST ST 段变化段变化 ++ 62756275 14.314.3 11.511.5ST ST 段变化段变化 -- 62876287 8.68.6 7.07.0入选时心肌酶升高入选时心肌酶升高 ++ 31763176 13.013.0 10.910.9入选时心肌酶升高入选时心肌酶升高 -- 93869386 10.910.9 8.88.8糖尿病糖尿病 ++ 28402840 16.716.7 14.214.2糖尿病糖尿病 -- 97229722 9.99.9 7.97.9危险性低危险性低 41874187 6.76.7 5.15.1

中中 41854185 9.49.4 6.56.5高高 41844184 18.018.0 16.316.3

随机化后血运重建随机化后血运重建 ++ 45774577 13.913.9 11.511.5随机化后血运重建随机化后血运重建 -- 79857985 10.010.0 8.18.1

血运重建的病史血运重建的病史 + + 22462246 14.414.4 8.48.4血运重建的病史血运重建的病史 -- 1031610316 10.710.7 9.59.5

%% 事件事件

患者特征患者特征 22N N 单纯单纯波立维波立维 + + 标准治疗标准治疗‡‡ 标准治疗标准治疗‡‡

0.40.4 0.60.6 0.80.8 1.01.0 1.21.2

RR (95% CI)RR (95% CI)

+ + 存在的状况存在的状况 - - 不存在状况 ‡包括阿司匹不存在状况 ‡包括阿司匹林林The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001

PCI-CURE – 研究设计

The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001

* Open-label therapy could include ADP-receptor antagonist in combination with ASA* Open-label therapy could include ADP-receptor antagonist in combination with ASA†† Standard therapy always included ASA, and could also include heparin, LMWH, GP IIb/IIIa Standard therapy always included ASA, and could also include heparin, LMWH, GP IIb/IIIa

inhibitors post-randomization, beta-blockers, ACE inhibitors, lipid-lowering agents, and/or other inhibitors post-randomization, beta-blockers, ACE inhibitors, lipid-lowering agents, and/or other therapies or interventions (e.g. PTCA, CABG) at physician’s discretiontherapies or interventions (e.g. PTCA, CABG) at physician’s discretion

LMWH, low-molecular-weight heparin; GP, glycoprotein;LMWH, low-molecular-weight heparin; GP, glycoprotein;PTCA, percutaneous transluminal coronary angioplasty; CABG, coronary artery bypass graftPTCA, percutaneous transluminal coronary angioplasty; CABG, coronary artery bypass graft

PCIPCI

12 12 月月

12 12 月月

波立维波立维 75 mg od 75 mg od + + 标准治疗标准治疗††

(n=1313)(n=1313)

安慰剂安慰剂 1 1 片片 od od + + 标准治疗标准治疗††

(n=1345)(n=1345)

PCI=PCI= 经皮冠状动脉介入术经皮冠状动脉介入术

3030天天

3030天天开放治疗开放治疗 **2–4 weeks2–4 weeks

PCI-CURE – 30 天结果

The CURE Investigators. Lancet August 2001

00 55 1010 1515 2020 2525 3030随访天数随访天数0.00.0

0.020.02

0.040.04

0.060.06

0.080.08

累积事件率累积事件率

30% RRR30% RRRpp=0.03=0.03n=2658n=2658

标准治疗标准治疗 ‡‡ 波立维波立维 + + 标准治疗标准治疗 ‡‡

‡‡ 包括阿司匹林包括阿司匹林

6.4%6.4%

4.5%4.5%

心血管死亡、心肌梗死、或紧急血运重建的联合终点

PCI-CURE – 总体长期† 结果

The CURE Investigators. Lancet August 2001

a = a = 从随机分组至从随机分组至 PCIPCI 的时间中位数的时间中位数 (10 (10 天天 ))b = PCIb = PCI 时间中位数后时间中位数后 30 30 天天

0.15

0.10

0.05

0.0100 40 100 200 300 400

累积事件率 31% RRR31% RRR

p=0.002n=2658

随访天数

标准治疗‡ 波立维 + 标准治疗‡

12.6%

8.8%

aa bb†至 12 个月 ‡包括阿司匹林

从随机分组至随访结束时† ，心血管死亡或心肌梗死的联合终点

PCI-CURE – 安全性出血并发症波立维波立维 + + 单纯单纯 pp 值值标准治疗标准治疗‡‡ 标准治疗标准治疗‡‡

%% %%

PCI PCI 至至 30 30 天天重要重要 1.61.6 1.41.4 NSNS危及生命的危及生命的 0.70.7 0.70.7其它重要的其它重要的 0.90.9 0.70.7

轻微轻微 1.01.0 0.70.7 NSNSPCI PCI 至随访结束时至随访结束时重要重要 2.72.7 2.52.5 NSNS危及生命的危及生命的 1.21.2 1.31.3其它重要的其它重要的 1.51.5 1.11.1

轻微轻微 3.53.5 2.12.1 0.030.03

‡‡ 包括阿司匹林包括阿司匹林The CURE Investigators. Lancet August 2001

ACC / AHA 不稳定心绞痛及非 Q 波心肌梗死治疗指南 (Class I)

AspirinAspirin (75-325 mg/d)(75-325 mg/d) (A)(A)

++ ClopidogrelClopidogrel

for 1 monthsfor 1 months (A)(A) for 9 monthsfor 9 months (B(B††))

+ + LMWH* / UFH LMWH* / UFH (A)(A)

++ GP IIb / IIIa-antagonist GP IIb / IIIa-antagonist (A)(A)

if cath / PCI planned.if cath / PCI planned. May be given just prior to PTCAMay be given just prior to PTCA

Eptifibatide/Tirofiban Eptifibatide/Tirofiban if high risk and Cath/PCI not plannedif high risk and Cath/PCI not planned (IIA) (IIA)

If CABG plannedIf CABG planned Clopidogrel Clopidogrel should be should be withheld for 5-7 withheld for 5-7 days (if possible)days (if possible)

* IIa Enoxaparin * IIa Enoxaparin preferred over UFH preferred over UFH (unless CABG (unless CABG planned < 24 hplanned < 24 h ））

↑↑ In patients withor In patients withor without planned without planned PCI only if they are PCI only if they are not at high risk for not at high risk for bleedingbleeding

Clinical suspicion of ACSESC Guidelines 2002

Physical examination, EchocardiogramPhysical examination, EchocardiogramECG monitoring, Blood samplesECG monitoring, Blood samples

ThrombolysisThrombolysisPCIPCI

No persistentNo persistentSegment elevationSegment elevation

Gp2b/3aGp2b/3aCor. AngiographyCor. Angiography

Low riskLow risk High riskHigh risk

PositivePositiveTwice negativeTwice negative

Stress testStress testCor. angiogrpahyCor. angiogrpahy

ASA,ASA, Clopidogrel Clopidogrel, Heparin(s), Heparin(s)Betablockers, NitratesBetablockers, Nitrates

Persistent STPersistent STSegment Segment elevationelevation

Second troponin measurementSecond troponin measurement

小结对动脉粥样硬化性疾病的二级预防除控制危险因素外，他汀类药物应用及抗血小板治疗是另一治疗学上的进展

在非 ST 段抬高的急性冠脉综合征患者，无论是否介入治疗，阿司匹林 + 波立维治疗应视为标准治疗

在高危患者的二级预防中，波立维 + 阿司匹林意义更大对 PCI 患者，波立维可作为噻氯匹定的替代治疗，具有

更好的安全性

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波立维 在急性冠脉综合征治疗中的应用

波立维在急性冠脉综合征治疗中的应用