Болест на Алцхаймер (БА) и имунна

системаЕвтим Малинов (IV курс)

Алоис Алцхаймер(1864 – 1915г. )

Аугуста Д. (1850 - 1906г.)

• Болестта на Алцхаймер представлява мултифакторно невродегенеративно

заболяване с прогресиращ ход на развитие и е една от формите на деменция

•Застаряването на човешката популация води до увеличаване на БА:

- над 65 г.- 5%

- над 80 г.- 25% - над 85 г.- 30%

• Социалната значимост на това заболяване непрекъснато расте поради нарастване средната продължителност на

живот

• Данни на ООН сочат, че хората над 80 г. ще възлиза на 370 млн. през 2050 г.

• Статистическите данни индикират, че броят на засегнатите от БА е: - 16 млн. души в Европа- 3,7 млн. души в ЕС- 4,5 млн. души в САЩ

• Оценката на икономическите разходи за БА в ЕС варират между 64 и 149 млрд. евро, 19% от общите разходи за здравеопазване в Швеция и около 5,6% в Европа

ИЗВЕСТНИ ЛИЧНОСТИ, ПОЧИНАЛИ OT БОЛЕСТТА НА АЛЦХАЙМЕР

Ronald Wilson Reagan Rita Hayworth

Ferenc Puskás Charlton Heston

ЕТИОЛОГИЯ

• Сигурни гени и генни продукти: - ген за Амилоид прекурсорния протеин (АРР) -

21 хр. лента 21q21 - ген за Preseneline 1 - локализиран в 14 хр.

(14q24.3) - ген за Preseneline 2 - локализиран в 1 хр. - ген за alpha - synuclein- 4хр., съставен е от 7

екзона - генетичен полиморфизъм в 19q13.1 Първите три гена служат за предаване на БА

чрез автозомно-доминантно унаследяване

• Суспектни гени и генни мутации:

- Ген в/у 12 хр. Асоцииран с фамилната форма (FAD) - Ген в/у 3 хр. - Ген за за α1-himotripsin - генетичен полиморфизъм в гена за АРОЕ4- АРОЕε4 - определен алел на LDLR гена - HLA- A2 алела - α2-макроглобулинов ген - ген за компонент на α-кетоглутарат дехидрогеназата - К-вариант на бутирил-холинестеразата -митохондриални мутации- в позиция 4336 -мутации,водещи до дисфункция на калиевите канали

Клинична картина и патоанатомични находки

• Фамилна форма БА: - ранно начало-след 45 г. - по-тежка клинична изява - първите прояви на БА са прогресивна загуба на памет

особено за скорошни събития, понякога придружвна от нарушения на речта

-пространствена дезориентация -синдром, съчетаващ- афазия, апраксия и агнозия -апатия или възбудимост -деградация на личността до пълна безпомощност -налудност и халюцинации -в хода на болестта често се развиват хипертония от

екстрапирамиден тип генерализирани еилптични припадъци

-автозомно-доминанатен тип на унаследяване и генетична хетерогенност

• Спорадична форма: - късно начало - бавен т.е. прогресиращ ход на развитие - вероятно с полигенен тип на унаследяване -скенерът на главния мозък обективизира ясно изразена дифузна корова атрофия , по-изразена темпорално, уголемяване на вентрикулите и разширяване на коровите сулкуси, включително и на Силвиевите бразди -ЕЕГ отчита дифузно забавяне на коровата електрическа активност в късните стадии на болестта -прогресивното влошаване води до тежка деменция, залежаване на пациента и смърт от 7 до 10 г. След начлото на заболяването

ПАТОАНАТОМИЧНИ НАХОДКИ

-атрофия със загуба на неврони: неокортекс, хипокампус (загуба на пирамидни неврони), ядро на Майнерт ( загуба на AchN ), Locus coeruleus (NA дефицит), N.raphe dorsalis

-неврофибриларна дегенерация,богати на тау-протеин неврофибриларни възли

-амилоидни плаки,съдържащи β-амилоиден пептид

-амилоидна ангиопатия

ПАТОГЕНЕЗА

• “Амилоид каскадна хипотеза”- постулира, че невродегенеративния процес се дължи на абнормно процесиране на амилоид прекурсорния протеин

• “Цитоскелетна дегенеративна хипотеза”, която се ангажира с цитоскелетните алтерации

Трафик и протеолитичен кливидж на АРР

• α-секретазата е типично мембранно асоциирана металопротеаза

• АРР е интегрален мембранен протеин,който се процесира чрез три секретази-α, β и γ – секретази

• β-секретаза е мембранно несвързан протеин с хомология на разтворима аспартил протеаза

• γ-секретаза има фармакологични характеристики на аспартил протеаза

• Каспази - 3, 8, 9,12 • Амилоид-деградиращи ензими (инсулин деградиращ

ензим, неприлизин, плазмин, ендотелин – конвертиращ ензим, матриксна металопротеиназа - 9 , катепсин D, металоендопептидаза 24.15)

Продукти от действието на α, β, γ-секретазите

• α-секретаза- АРРαs, CT-83

• β-секретаза- β-АРРs, CT-99• γ-секретаза- 4кDa Aβ, CT-57-59 (от СТ-99),

3 кDa пептид (3p),CT-57-59 (от СТ-83)

-хетерогенна протеолиза- Аβ-40, Аβ-42

- Аβ-42 е основен компонент на амилоидните плаки,специфично корелира с когнитивните дисфункции

Аβ-индуциран възпалителен отговор

• Имунната активация и/или инфламаторна активност са сигнефикантно повишени в мозъците на пациенти с БА (Dumery et al.,2001)

• Невровъзпалителния процес включва глиална активация (астроцити и микроглия), освобождаване на цитокини и хемокини (Calingasan et al.,2002)

• Констатирана е повишена CD-40 експресия в култури от микроглиални клетки третирани със свеж разтворим Аβ-пептид (Tan et al.,1999)

• Доказано e, че фибриларният Аβ- пептид директно активира комплемента по класическия път (Chen et al.,1996). Комплементните протеини са интегрални компоненти на амилоидните плаки и церебралния васкуларен амилоид

• Проучвания сочат, че активираната микроглия от Аβ 1–42 продукцията секретира медиатори на възпалението като:

-prointerleukin-1β

-interleukin-6

-interleukin-8

-tumor necrosis factor-β

-monocyte chemoattractant protein-1

-macrophage colony-stimulating factor

•CT-фрагментите инициират възпалителна реакция чрез:

-митоген –активиращи протеинкинази

-nuclear factor κB (NF-κB)-астроцитоза, индукция на iNOS

-TNF-α

-MMP-9 (matrix metalloproteinase-9)

-MIP-1α, MCP-1,RANTES-имат ключова роля в процеса на микроглиална акумлация около амилоидните плаки

- interleukin-1β