СОЗДАНИЕ ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГАДОЛИНИЙСОДЕРЖАЩИХ

НАНОКОМПОЗИТОВ ДЛЯ НЕЙТРОНОЗАХВАТНОЙ ТЕРАПИИ

Е. В. Пилипчук, А.Л. Петрановская, П.П. Горбик

2012Киев, Украина

157Gd + n → 158*Gd → 158Gd + γ + 2,2 МэВ (7,9 МэВ)

Электроны внутренней конверсии

Электроны Оже-Кростера-Кронига

1

Схема захвата нейтрона атомом гадолиния

Основной принцип нейтронозахватной терапии

http://www.irsovet.ru/publish/numer3-2007.html

2

Цель работы – синтез нанокомпозитов, перспективных дляприменения в нейтронозахватной терапии, магниторезонансной

томографии.

Введение препарата

Диагностика

Терапия

Для нанокомпозитов на основе магнетита возможна селективная доставка и концентрирование препарата в опухоли или пораженном органе с помощью магнитного поля.

опухоль

Модифицированный магнетит

Наноструктуры типа ядро-оболочка

ядроFe3O4

Gd-содержащая оболочка

3

Синтез и свойства наноструктур

Fe3O4/ Gd2O3 Fe3O4/ GdFeO3

К раствору смеси солей двух- и трехвалентного железа (1М:2М) добавляли 1 моль раствора cоли Gd, тщательно перемешивали, нагревали до 80–90 °С и медленно осаждали раствором аммиака. Осадок отфильтровывали, промывали дистиллированной водой до pH = 7.

Рис. 2. Дифрактограммы магнетита, допированого Gd3 +: 1 – образец, синтезованный при Т = 20 ° С; 2 – образец отожженный при 1000 ° С

Петли гистерезиса ансамблей частиц : а – магнетита, б - магнетита, допированого Gd3 +, в - магнетита, допированого удвоенным количеством Gd3 +

Gd3+ + Fe2+ + Fe3+ + ОН- Fe3O4/ Gd2O3

Схема синтеза

а

б в

4

Исходя молярного соотношении Fe2+: Fe3+ = 1:2 трехвалентную соль железа заменяли, полностью или частично, на соль гадолиния.

Рис. 1. Дифрактограммы нанокомпозитов, полученных замещением Fe3 + в магнетите на Gd3 + в соотношении 2 моль Gd3 +: 1 моль Fe2+ (образец 1); замещением в соотношении 1 моль Fe3 + : 1 моль Gd3 +: 1 моль Fe2+ (образец 2), отожженый при Т = 1000 ° С

Синтез и свойства Fe3O4 /GdFeO3

Рис. 5. ИК-спектры образцов: 1 - магнетит, допированный ионами гадолиния, 2 - высокодисперсний магнетит, 3 - образец, отожженый при 1000 ° С (фаза GdFeO3)

Петли гистерезиса ансамблей частиц : а – магнетита, б- GdFeO3

аб

5

Образцы нанокомпозитов Fe3O4/Gd, полученных при разных температурах: а – Gd4d-спектры; б – O1s-спектры;

Fe2p-спектры образцов нанокомпозитов Fe3O4/Gd, полученных при разных температурах (спектры 1, 2) и удвоенном содержании Gd3+ (спектр 3)

Исследование нанокомпозитов Fe3O4/ Gd2O3методом РФС

В области Есв = 708,5 эВ присутствует сигнал от субоксида железа, который исчезает в спектре 2 (рис. 3) при отжиге. В области Есв = 712,1 эВ зафиксирован сигнал, который одновременно может быть связан как с фазой FeOOH, так и с вкладом сателлитной структуры и пропорционален магнитным характеристикам.

На поверхности наночастиц магнетита гадолиний присутствует в трехвалентном состоянии Gd3+. ЕсвGd4d5/2 = 141,3 и 142,7 эВ, что соответствует Gd2О3, а ЕсвGd4d5/2 = 144,7 эВ – Gd(ОН)3). В области ЕсвGd4d5/2 = 139,9 эВ присутствует сигнал, который можно связать с образованием связи Gd–О–Fe. 6

ядроFe3O4

оболочкаGd2O3

~ 12 нм

~ 2-5 нм

Расчет параметров оболочки за данными вибрационной магнитометрии

7

Синтез и свойства наноструктур Fe3O4 / GdBO3

10 20 30 40 50 60 70

1000

1500

2000

2500

3000

4-07

Dron

4-07

 Дифрактограмма нанокомпозита бората Gd после отжига при 1000° С

130 135 140 145 150 155 160800

1000

1200

1400

1600

1800

І

E, эВ

Gd4d-спектры Gd3+

Gd3+ + BO3- → GdBO3

Сцинтилляторы – это материалы, которые при поглощении ими ионизирующих квантов или частиц (рентгеновских и гамма – квантов, нейтронов, электронов и т. д.) излучают световые вспышки, называемые сцинтилляциями

Простые оценки показывают, что наносцинтилляторы размерами до 100 нм способны стабильно работать внутри активных зон ядерных реакторов, где потоки нейтронов и гамма квантов составляют 1012 1014 частиц в секунду на кв. см. 8

Использование наночастиц на основе магнитного ядра (напр. Fe3O4) и парамагнитных хелатов (напр. Gd3+ Mn2+) позволяет создавать гибридные материалы для комплексного T1/T2 МРТ исследования.

9

Схематическое изображение механизмов парамагнитной релаксации и основные параметры релаксации

для водного раствора хелата Gd3

Основными параметрами, влияющими на скорость релаксации протонов воды и представленными на рисунке являются:

Gd3+ является Т1 контрастирующим средством, а магнетит (Fe3O4) – Т2 – контрастирующим средством.

Важной характеристикой является время релаксации Т1 и Т2, за которое спины 63% протонов возвращаются к равновесному состоянию или сдвигаются по фазе (расфазируются) под действием соседних протонов, соответственно.

τR – время вращательной корреляции, ();

Рис. 2. Строение комплексов Gd – ДТПК (1) и Gd-ДОТА (2)

1 2

10

160 162 164 166 168 170

0100200300400500600

160 162 164 166 168 170

0100200300400500600

160 162 164 166 168 170

0100200300400500600700800

B

DMSA

B

Fe3O

4/DMSA

B

A

Fe3O

4/DMSA/Gd

Нанокомпозит Fe3O4 /ДМСК/Gd

мезо-2,3-димеркапто сукциновая кислота (ДМСК)

Fe3O4+

0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500

-100

102030405060708090

100110120130140150160

dmsa

-gd

A

dmsa-gd dmsa 115C dmsa

ИК спектры: а – магнетита модифицированного ДМСК, б – высушенного при 115С, в – координированного с гадолинием

а

б

в

S2p-спектры: а- ДМСК, б - магнетита модифицированного ДМСК, в – а, координированного с гадолинием

б

а

в

11

Схема иммобилизации ДТПК на поверхность нанокомпозита Fe3O4/γ-APS

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0

0

20

40

60

80

100

dtpa

A

dtpa dtpa_A

ДТПК Ангидрид-ДТПК

Fe3O4/γ-APS

Fe3O4/γ-APS/ ДТПК-Gd

Fe3O4/γ-APS/ ДТПК

Ангидрид-ДТПК

Строение комплекса Gd – ДТПК

ИК спектры: а-ДТПК, б- бис-ангидрида ДТПК

а

б

390 395 400 405 410 415

0

20

40

60

80

100

120

140

390 395 400 405 410 415

0

50

100

150

200

250

300

B

A

N1s

N1s

Fe3O

4/APS/Gd

BA

Fe3O

4/APS

N1s-спектры: а-магнетита- γ- АПС, б-Fe3O4/γ-AПС/ ДТПК-Gd

а

б

12

Калибровочные графики для комплекса арсеназо-3 с Gd3 при разных его концентрациях

0 20 40 60 80 100 120 1400

5

10

15

20

25

А, м

г/г

Срівн мкг/мл

Адсорбция Gd3+ нанокомпозитом Fe3O4/γ-APS/ ДТПК-Gd

Копмлексообразование на поверхности нанокомпозита Fe3O4/γ-APS/ ДТПК-Gd

Арсеназо-3

13

450 500 550 600 650 7000,050,100,150,200,250,300,350,400,450,500,550,600,650,700,750,800,85

A

,nm

Т1 Т2 Нейтронозахватный агент

Магнитоуправляемость Возможность гипертермии

Fe3O4 – + – + +Fe3O4/-APS ± + – + +DTPA-Gd + – + – –Fe3O4/γ-APS/DTPA-Gd + + + + +

Нанокомпозит Fe3O4/γ-APS/ ДТПК-Gd

Характеристики нанокомпозита Fe3O4/γ-APS/ ДТПК-Gd

14

Fe3O4

Gd3+

O

O

SO

S

O

O

O

S

OS

O

O

OS

O

SO

Gd3+

Gd3+

O

O

S

OS

O

OO

SO

S

O

O

OS

OS

O

OO

S

O

S

O

Gd3+

Gd3+

Fe3O4 /ДМСК/Gd

1. Впервые синтезированы магниточувствительные Gd-содержащие перспективные для использования в области медицины и биологии для комплексного использования в НЗТ и Т1/Т2 МРТ-диагностике в режиме реального времени и исследованы некоторые их физико-химические свойства. 2. Синтезированные нанокомпозиты исследуются в ИЯИ НАН Украины с целью оценки эффективности их взаимодействия с микробиологическими объектами в режиме облучения тепловыми нейтронами.

Работы выполнены в рамках программы НАНУ “Создание радиационно-облучающей установки и новейших магниточувствительных нанокомпозитов для нейтронозахватной терапии и медицинской диагностики” (проект № К-9-82)

Выводы