МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ АДАПТАЦИИ ОСНОВЫ АДАПТАЦИИ

ЧЕЛОВЕКА ЧЕЛОВЕКА НА СЕВЕРЕ НА СЕВЕРЕ

Бойко Евгений РафаиловичБойко Евгений Рафаилович ФГБУН Институт физиологии ФГБУН Институт физиологии

Коми НЦ УрО РАН, г. Коми НЦ УрО РАН, г. СыктывкарСыктывкар

Архангельск, 4 декабря 2012 г.

Раздражители, оказывающие Раздражители, оказывающие влияние на организм человека на влияние на организм человека на

СевереСевере Контрастная фотопериодика; Контрастная фотопериодика; Холодовой фактор, усугубляемый Холодовой фактор, усугубляемый

ветром и влажностью;ветром и влажностью; Гелио- геофизические факторы; Гелио- геофизические факторы; Особенности рационаОсобенности рациона, , микро- и микро- и

макроэлементный состав пищи и воды; макроэлементный состав пищи и воды; Социальный и психологический стрессСоциальный и психологический стресс;; Бедность ландшафта и цветовой гаммыБедность ландшафта и цветовой гаммы;; Антропогенные факторыАнтропогенные факторы;;

Несистематический фактор

Систематический фактор

Несистематический фактор

*

Учитывая непрерывный характер воздейст-Учитывая непрерывный характер воздейст-вия раздражителей на организм человека, вия раздражителей на организм человека, необходимо выделять отдельные группы необходимо выделять отдельные группы населения Севера, различаюшиеся харак-населения Севера, различаюшиеся харак-

тером адаптивных перестроек втером адаптивных перестроек в организме. организме. (Авцын, соавт., 1985(Авцын, соавт., 1985;; Казначеев, Казначеев,

1980)1980) Коренное населениеКоренное население 1. Аборигены Севера – из числа т.н. 1. Аборигены Севера – из числа т.н.

малочисленных народностей, малочисленных народностей, 2.«большие северные народы» - коми, 2.«большие северные народы» - коми,

якуты. якуты. потомки пеpеселенцев, мигpантов - потомки пеpеселенцев, мигpантов -

т.е. лица, pодившиеся на Севеpе, их т.е. лица, pодившиеся на Севеpе, их условно называют «местные pусские». условно называют «местные pусские».

МигрантыМигранты В зависимости В зависимости

от северного от северного стажа стажа

- 1-3 года- 1-3 года;; 3-8 (15) лет3-8 (15) лет;; более 15 летболее 15 лет;;

Подходы к изучению процессов Подходы к изучению процессов жизнедеятельности человека жизнедеятельности человека

на Северена Севере 11. добровольцы –практически здоровые . добровольцы –практически здоровые

лица подвергаются воздействию факторов лица подвергаются воздействию факторов - например охлаждению в температурных - например охлаждению в температурных камерах при разных температурахкамерах при разных температурах

22. к однократному (как правило) . к однократному (как правило) воздействию низких температур воздействию низких температур присоединяется иное, стандартизованное присоединяется иное, стандартизованное воздействие - например, физическая воздействие - например, физическая нагрузка. нагрузка.

33. наблюдение производится в ходе . наблюдение производится в ходе ««field operationsfield operations», когда группа », когда группа людей некоторое время находится в людей некоторое время находится в условиях проживания в природных условиях проживания в природных условиях. В этой ситуации имеет условиях. В этой ситуации имеет место комбинированное воздействие место комбинированное воздействие холодового фактора, физической холодового фактора, физической нагрузки, которые периодически нагрузки, которые периодически повторяются, хотя, общая повторяются, хотя, общая длительность самого эксперимента, длительность самого эксперимента, как правило, не превышает как правило, не превышает нескольких недель или месяцев. нескольких недель или месяцев.

44. анализируются данные годичного . анализируются данные годичного цикла наблюдения. Как правило речь цикла наблюдения. Как правило речь идет о наблюдениях зимовщиков в идет о наблюдениях зимовщиков в Антарктиде.Антарктиде.

55. Проведение эпидемиологических . Проведение эпидемиологических одномоментных обследований северян.одномоментных обследований северян.

66. Мониторирование и наблюдение групп . Мониторирование и наблюдение групп

населения Севера в рамках пилотных населения Севера в рамках пилотных исследований постоянно или достаточно исследований постоянно или достаточно длительно (несколько лет).длительно (несколько лет).

При многомесячном мониторинге функциональных показателей участников проекта «Марс-500» на Севере России с использованием аппаратно-программного комплекса «Экосан-2007» у большинства практически здоровых лиц в отдельные периоды обследования выявлены донозологические состояния организма.

Важные новые данныеВажные новые данные

12,5

13

13,5

14

14,5

Апрель Май Июнь Июль

Миокард, %

3

3,2

3,4

3,6

3,8

4

Апрель Май Июнь Июль

ПАРС, баллы

00,5

11,5

22,5

33,5

Апрель Май Июнь Июль

IC, б/р

Аритмия, %

0

20

40

60

80

100

120

140

Апрель Май Июнь Июль

SI, усл.ед.

Для понимания сути происходящего в организме человека на Севере, при

формировании «полярного метаболического типа», понимания особенностей

функционирования тканевых метаболических путей в организме северян

принципиально важно определить что является «ключевыми элементами» -

точками отсчета в последующих событиях разворачивающихся в организме человека. Эта дискуссия ведется в настоящее время

как на молекулярно-клеточном уровне, так и на клеточно-тканевом и организменном

уровне.

1. Ключевой элемент в разворачивающихся физио-логических, метаболических и нейроэндокринных перестройках у человека в условиях Севера это необходимость обеспечения и поддержания на организменном уровне эффективных поставок:

- глюкозы;- свободных жирных кислот;

а также их поставок в периферические ткани соответственно меняющимся условиях существования (Север) на надлежащем уровне

2. Вторым ключевым элементом являются

изолированные эффекты внешних раздражителей, которые приводят к

частным «возмущениям» в отдельных

метаболических путях, физиологических системах и отдельных звеньях

нейроэндокринной системы, которые в условиях Севера имеют системный или

несистемный характер, и не влияют напрямую на механизмы поддержания

баланса ГЛЮ/СЖК, однако опосредованно могут уменьшать лимиты реагирования поддерживающих систем.

3. Предметом отдельного

обсужденияявляется активизация процессовсвободнорадикального окисления

у жителей Севера на которых я позволю себе только упомянуть и подробно не останавливаться в данном сообщении поскольку на конференции был представлен прекрасный доклад профессора

Архипенко Ю.В.

***

***

0

20

40

60

80

100

120

140

X-1 XI XII I II III IV V VI VII VIII IX X-2

Месяцы обследований

мкм

оль/

мин

/г ге

мог

лоби

на

0

200

400

600

800

1000

1200

кка

л/м

2 в

час

ГП Жесткость погоды

Активность глутатионпероксидазы Активность глутатионпероксидазы эритроцитов у молодых мужчин-северян и эритроцитов у молодых мужчин-северян и жесткость погодыжесткость погоды

***p<0,001- значимость различий по сравнению с предыдущим месяцем

Уровень глюкозы в периферической Уровень глюкозы в периферической крови мужчин-северян в мартекрови мужчин-северян в марте

3

3,5

4

4,5

5

5,5

< 6 мес 7-12 мес 13-18 мес 19-24 мес более 10лет

ненцы чукчи эскимосы

ммоль/л

Мигранты - северный стаж аборигены

Бойко, 2005

Динамика общей заболеваемости ожирением всех Динамика общей заболеваемости ожирением всех возрастных групп населения, проживающего на возрастных групп населения, проживающего на территориях Европейского Крайнего Севера и территориях Европейского Крайнего Севера и

приравненных к нему территориях в 1996-2006гг.(‰)приравненных к нему территориях в 1996-2006гг.(‰)

2,4

1,2 1,0

4,1

2,7

0,81,4 1,3

2,8

1,1

4,6

6,0

7,37,9

5,44,8

0,01,02,03,04,05,06,07,08,09,0

1996 г. 2006 г.

Бабенко ЛГ, Бойко ЕР, 2010

Динамика общей заболеваемости сахарного Динамика общей заболеваемости сахарного диабета диабета IIII типа среди всего населения, типа среди всего населения,

проживающего на территориях европейского проживающего на территориях европейского Крайнего Севера и приравненных к ним Крайнего Севера и приравненных к ним

территориях в Республике Коми с 1996 г. по территориях в Республике Коми с 1996 г. по 2006 г. (‰ₒ)2006 г. (‰ₒ)

1,4

11,28,7 9,0

4,6

10,97,2

6,0

11,7

15,1 14,216,8 18,6

5,68,2

12,7

0,02,04,06,08,0

10,012,014,016,018,020,0

1996 г. 2006 г.

1.1.Проблемы инсулярной регуляции

1.1.1. снижение базального синтеза Инсулина -«диабет напряжения Л.Е.Панина» на фоне активации синтеза глюкокортикоидов (1.2.) и катехоламинов (Степанова 1985; Догадин 1993; Бойко, Ткачев 1994);

1.1.2. снижение чувствительности рецепторов к ИНСв условиях холода (Vallerand, Jacobs,1984, 1992);

1.1.3. очень «легкое» развитие СД 2 типа у аборигенов Севера (Young et al, 1994) ;

1.2. Взаимоотношения в системе

контринсулярных гормонов мы рассмотрим далее на примере только

системы гипофиз-щитовидная

железа

1.3. Проблемы гормональной рецепции1.3.1. Проблема фосфолипидного компонента мембран – дефицит у жителей Севера холинсодер-жащих фосфолипидов (Бойко, Бичкаева, 2001); Причины – активация процессов СРО у северян, дефицит холина –витаминоподобное соединение);

1.3.2. Проблемы реализации эффекта (?) внутриклеточных «вторичных вестников» ;

1.4. Проблемы глюконеогенеза

1.4.1. Показано, что у аборигенного населения Севера преимущественным субстратом глюконеогенеза служат аминокислоты;

1.4.2. У разных групп жителей Севера отмечена отчетливая склонность к развитию гиперлактатемии даже в покое (в том числе и сезонной) ;

Особое место в условиях Севера занимает система гипофиз-

щитовидная железа в связи с тем, что именно с участием тиреоидных

гормонов продуцируемым щитовидной железой - Т3 и Т4

связываются процессы теплопродукции и потребления

кислорода в покое.

ТкачевАнатолий

Владимирович

32

11

23

1 - надпочечник2 - щитовидная железа3 - эпифиз4 - ....

Неадаптированный организм Полярный адаптивный метаболический тип

8-15 лет

1. Раннее старение;2. рост заболеваемости;3. хронизация болезней;4. ………

1. Раннее истощение репро- дуктивной функции;2. ограничение лимитов реаги- рования на раздражители;3. ……

мигрант абориген

Бойко и соавт., 2005 г.

Показано (Leppaluoto, 88) что гипоталамо-гипофизарная система у взрослого человека

нечувствительна к кратковременным холодовым воздействиям потому что снижение

температуры ядра тела у взрослых людей может быть не столь отчетливо. Это касается

ситуации, когда температура ядра тела в экспериментах снижалась на 0,4-0,9t’C. При

более сильном кратковременном охлаждении человека (10 мин в холодной воде +12t’C –

температура барабанной перепонки понижалась на 1t’C) отмечался двухкратный

прирост уровня сывороточного ТТГ.

Анализ литературы свидетельствует, что роль ТГ при длительных холодовых

воздействиях остается все еще недостаточно изученной (Silvestri,

Laurberg, 2005), а механизмы стимулирования адаптивного

термогенеза у разных видов животных могут иметь отчетливые различия, а

материалы полученные на лабораторных животных не отражают ситуацию у других видов и особенно у

человека (Leppaluoto, 2005).

Так, повышение уровня Т3 и Т4 было установлено у лиц работающих на открытом

воздухе в зимнее время по сравнению с теплым периодом года

[Nagata, 1976], и сформировалась концепция, что ось гипофиз-щитовидная железа

напрямую активизируется в холодный период года.

С другой стороны, в целом ряде сообщений было отмечено, что у здоровых людей

сывороточный уровень Т4 был неизменный во все сезоны года, тогда как уровень

сывороточного ТТГ, выработка которого регулируется гипоталамическим

ТРФ выше в зимнее время [Harrop, 1985].

Особое место занимает цикл работ L. Reed и соавт.(1988-2001) изучавших метаболизм ТГ в

условиях антарктической зимовки. Было показано, что к 44 неделе зимовки

содержание свободного Т3 и Т4 достоверно снижалось на фоне стабильного содержания

ТТГ, общего Т3 и Т4, увеличивалась продукция Т3 и его выделение, скорость распределения. Авторы назвали этот феномен как «полярный Т3 сидром» (1990), и полагают, что изменения связаны с периферическим метаболизмом, а не изменениями гипофизарной рецепторной

чувствительности.

В первом своем сообщении (1988) авторы предполагали, что понижение уровня

сывороточных ТГ происходило вследствие увеличения их использования вследствие

холодового воздействия. Обобщая в целом полученных в своих исследованиях материал авторы в итоге заключают, что выявленные

ими перестройки функциональной активности щитовидной железы обусловлены

биохимическими, физиологическими и психоэмоциональными изменениями, которые ассоциированы с «полярным Т3 синдромом»

(Reed at al, 2001).

Т3

1,24

1,34

1,44

1,54

1,64

1,74

Январь Март Июнь Октябрь

1-6 мес 7-12 мес 13-18 мес19-24 мес более 24 мес

Содержание общего Т3 у полярников в высоких широтах с разной длительностью северного стажа

1

3

5

7

0 30 мин 60 мин

время нагрузки

мкЕд/л

коми ненцы

Уровень ТТГ при нагрузке тиролиберином у мужчин-северян в зимнее время года

(Ненецкий АО, март)

Содержание Т3 и Т4 в плазме крови у северян в течение года

Обратная связь

гипоталамус

гипофиз

щитовидная железа

кровеносное русло

ПулТ3/Т4

свободные Т3/Т4

0,00

1,00

2,00

3,00

4,00

5,00

6,00

7,00

8,00

XI XII I II III IV V VI VII VIII IX X0

5

10

15

20

25

30

35

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

XI XII I II III IV V VI VII VIII IX X0

20

40

60

80

100

120общийТ3 Т4

свободный Т4Т3

Концентрация ТТГ в плазме у северян

Обратная связь

гипоталамус

гипофиз

щитовидная железа

кровеносное русло

ПулТ3/Т4

свободные Т3/Т4

0,5

0,7

0,9

1,1

1,3

1,5

1,7

1,9

XI XII I II III IV V VI VII VIII IX X

мкМЕ/мл

Коэффициент жесткости погоды и температуры наружного воздуха в 6 ч утра

0

200

400

600

800

1000

1200

XI XII I II III IV V VI VII VIII IX X-20

-15

-10

-5

0

5

10

15Жесткость погоды Температура, toC

норма ТТГ - 0,23-3,4 мкМЕ/мл

февраль

Нами показано, что у северян потребление кислорода напрямую не связано с

температурой окружающей среды (В.Г.Евдокимов, 2005);

У человека адаптивный ответ системы гипофиз – ЩЖ

реализуется в две фазы/этапа (а если воздействие запредельное

– может быть и одна фаза).

Это проявляется в том, что длительное нахождение на

открытом воздухе приводит к активации конверсии связанных

форм ТГ в свободные (особенно Т4), и не затрагивает центральное

звено системы. Для открытия этого эффекта должны быть созданы

соответствующие условия эксперимента. Центральное звено

системы включается при достижении определенной дозы

действия внешнего фактора.

Содержание апоЕ у жителей Содержание апоЕ у жителей европейского Севера при нормо- и европейского Севера при нормо- и

гипертриглицеридемиигипертриглицеридемии

гипертриглицеридемия

апоЕ, мг/дл

нормолипидемия

Среднее 25%-75% процентили Min-Max

*

Примечание: *- различия по сравнению с нормолипидемией значимы при p<0,05.

(Физиология человека, 2010. Т. 36, № 2. С. 138-144.)

н ор мо ли пи де ми я ги пе р три гли це ри де ми я0

1

2

3

4

5

6

Процентное соотношение лиц с Процентное соотношение лиц с показателями апоЕ ниже, выше показателями апоЕ ниже, выше

и в пределах норматива у и в пределах норматива у жителей европейского Северажителей европейского Севера

47%

9%44%

6%44% 50%

мужчины женщиныапоЕ в пределах норматива

апоЕ ниже норматива

апоЕ выше норматива

* Физиология человека, 2010, Т 36, № 2. С. 138-144.

Содержание триглицеридов у жителей Содержание триглицеридов у жителей европейского Севера в зависимости от европейского Севера в зависимости от различного относительно норматива различного относительно норматива

содержания апоЕ при нормальных и высоких содержания апоЕ при нормальных и высоких значениях активности ГГТ.значениях активности ГГТ.

**

Примечание: **- различия по сравнению с другими группами значимы при p<0,05. Вертикальные линии показывают доверительный интервал среднего

F(2.19)=14.74; p=0.00000

апоЕ ниже норматива

апоЕ в пределах норматива

апоЕ вышенорматива

норма высокая

активность ГГТ, нмоль /(с*л)

0.6

1.2

1.8

2.4

3.0

3.6

ТГ, м

мол

ь/л

Клиническая лабораторная диагностика, 2010

• Дефицит микронутриентов;

• Дисбалансы рациона;

Проблемы рациона северян:

Дисбалансы рациона;

- нарушение соотношения макронутриентов в рационе;- повышение доли потребляемых жиров (более1г/кг) при невысокой физактивности;- повышенное употребление высококалорийных неполноценных «растительных жиров»;- снижение доли потребляемых углеводов;

Доля лиц в популяции жителей европейского Доля лиц в популяции жителей европейского Севера, имеющих дефицит тиамина (В1) по Севера, имеющих дефицит тиамина (В1) по

показателям ТДФ-эффекта (Бойко и соавт, 2004)показателям ТДФ-эффекта (Бойко и соавт, 2004)

0

20

40

60

80Январь

Февраль

Март

Апрель

Май

Июнь

Июль

Август

Сентябрь

Октябрь

Ноябрь

Декабрьженщины

мужчины

Доля лиц в популяции жителей европейского Доля лиц в популяции жителей европейского Севера, имеющих дефицит рибофлавина по Севера, имеющих дефицит рибофлавина по

показателям ФАД-эффекта показателям ФАД-эффекта

0

10

20

30

40Январь

Февраль

Март

Апрель

Май

Июнь

Июль

Август

Сентябрь

Октябрь

Ноябрь

Декабрьженщины

мужчины

Дефицит жирорастворимых Дефицит жирорастворимых витаминов у северянвитаминов у северян

Нарастает, особенно последние 6-8 Нарастает, особенно последние 6-8 лет.лет.

Доля лиц с с дефицитом витаминов А Доля лиц с с дефицитом витаминов А и Е достигает 40-55% (хотя этот и Е достигает 40-55% (хотя этот дефицит очень часто умеренный).дефицит очень часто умеренный).

Ситуация с содержание витамина Е Ситуация с содержание витамина Е более неблагоприятная.более неблагоприятная.

12,0

33,0

55,0

12,0

36,0

51,9

12,3

33,8

47,1

11,2

32,7

55,1

12,4

39,1

46,9

11,1

19,7

71,2

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Дол

я уч

асти

я в

общ

ей

энер

гети

ческ

ой ц

енно

сти

раци

она

пита

ния

Норма лпк газовики студенты буровики солдаты

Дисбаланс потребления жителями Республики Коми Дисбаланс потребления жителями Республики Коми основных пищевых веществосновных пищевых веществ

- белки - жиры - углеводы

Зеленец

10

15

75

Сосногорск

66

19

15

Корткерос

19

15

66

Сыктывкар

5718

25

Предпочтения старшеклассников Республики Коми в Предпочтения старшеклассников Республики Коми в выборе жиров/масел («Чем вы обычно заправляете выборе жиров/масел («Чем вы обычно заправляете салат?»)салат?»)

- растительным маслом

-- сметаной

-- майонезом

Уровень общих жирных кислот плазмы крови Уровень общих жирных кислот плазмы крови у жителей европейского Северау жителей европейского Севера

* p<0,05; *** p<0,001 – значимость различий по сравнению с группой сравнения – мужчинами г.Сыктывкара

Среднее ±SD Min-Max мужчины г.Сыктывкара

Оленеводы ИжмыОленеводы Инты

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

мм

оль/

л

***

*

Профиль классов жирных кислот плазменных липидов Профиль классов жирных кислот плазменных липидов крови мужчин г.Сыктывкара крови мужчин г.Сыктывкара

относительно среднеширотного нормативаотносительно среднеширотного норматива

Сумма насыщенных ЖК

Сумма мононенасыщенных ЖК

Сумма полиненасыщенных ЖК

Содержание мононенасыщенных жирных кислот плазменных Содержание мононенасыщенных жирных кислот плазменных липидов крови у различных групп жителей европейского Севералипидов крови у различных групп жителей европейского Севера

значимость различий в группе оленеводов, по сравнению с мужчинами г.Сыктывкара -**p<0,01; ***p<0,001

Специфика действия МНЖК в общих липидах плазмы крови Специфика действия МНЖК в общих липидах плазмы крови у жителей европейского Севера относительно у жителей европейского Севера относительно

среднеширотного норматива среднеширотного норматива

%

Содержание ненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в Содержание ненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в сливочных маслах различных производителей на сливочных маслах различных производителей на рынке г.Сыктывкарарынке г.Сыктывкара

Линолевая

0,5

1,5

2,5

3,5

Усть-Цильма Москва Удмуртия Финляндия

%

Эйкозапентановая

0

0,02

0,04

0,06

0,08

Усть-Цильма Москва Удмуртия Финляндия

%

Благодарю за внимание