ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

КОНТРАЦЕПЦИЯ Гормональная контрацепция у женщин, страдающих

сахарным диабетом

Е.А.Межевитинова

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии (дир. – акад. РАМН В.И.Кулаков) РАМН, Москва

Распространенность сахарного диабета (СД) увеличивается во всех промышленно развитых странах мира. Им больны 4—5% всего населения. В России частота диабета также имеет тенденцию к увеличению и составляет 3—4% [10]. У большинства больных на фоне инсулиновой недостаточности развивается нарушение функции многих эндокринных желез (щитовидной железы, надпочечников, половых желез и т.д.). Так, по нашим данным, 90,9% женщин имеют ту или иную гинекологическую патологию. Наиболее часто встречающаяся патология – это вульвовагиниты (90,9%), патология шейки матки (62,1%), патология молочных желез (68,2%). Предменструальный синдром отмечают 65,5% женщин. Каждая 2–3-я пациентка жалуется на нарушение менструального цикла. По данным литературы, аменорея у женщин с СД встречается в 2 раза чаще, чем в популяции (Матвеева Л.С. и соавт. 1994, V.Honda и соавт. 1980). По данным некоторых авторов, уровень эстрадиола в крови у женщин с СД достоверно снижен. В то же время некоторые авторы отмечают повышение уровня сывороточного эстрадиола и снижение уровня прогестерона в фолликулиновую фазу цикла. В результате у таких женщин развиваются относительная гиперэстрогения, гипофункция яичников, ановуляция, гиперплазия эндометрия, мастопатия и т.д. Женщины, страдающие СД, – это группа высокого риска по возникновению рака эндометрия. Инсулин оказывает специфическое действие на регуляцию выработки тестостерона клетками Лейдига. Избыточное количество инсулина увеличивает реакцию тестостерона на лютеинизирующий гармон (ЛГ) и стимулирует секрецию тестостерона. В литературе описано действие инсулина на продукцию андрогенов в клетках текаинтерна яичников. Клинические наблюдения подтверждают гипотезу, согласно которой инсулин обладает гонадотропной активностью. Инсулин обнаружен в фолликулярной жидкости. Гиперинсулинемия клинически проявляется гиперандрогенизмом. Принимая во внимание влияние инсулина на овариальный стероидогенез, можно объяснить частое сочетание гиперандрогенизма с различными инсулинорезистентными состояниями (генетический дефект рецепторов к инсулину, образования к ним антител, ожирение, СД типа 1). Длительное воздействие гиперинсулинемии может вызывать морфологические изменения яичников, такие как гипертекоз и поликистоз. Потенциальные механизмы, лежащие в основе гонадотропной активности инсулина, включают непосредственное влияние на стероидные ферменты, изменения количества рецепторов ФСГ и ЛГ, синергизм с ФСГ

или ЛГ или неспецифическое увеличение функциональной активности клеток. Данные о показателях гликемии у женщин, больных СД, в различные фазы менструального цикла противоречивы. Отмечено наиболее низкое содержание сахара в крови натощак в позднюю фолликулиновую фазу, а наиболее высокое – в позднюю лютеиновую фазу и в период менструации. Авторы это объясняют влиянием эстрогенов на активность ферментов, участвующих в углеводном обмене. Другие исследователи отметили совпадение самых высоких показателей гликемии с серединой менструального цикла. Минимальный же уровень гликемии отмечался перед менструацией и во время нее. По данным ряда авторов, у женщин с СД в период овуляции потребность в инсулине возрастает, лишь у отдельных больных она снижается. В последнее время появился ряд работ, выявляющих изменение биологической активности гонадотропинов под влиянием их гликозилирования, в связи с чем в генезе репродуктивной заболеваемости необходимо учитывать и этот процесс. Исходя из аутоиммунного генеза СД типа 1, нельзя исключить наличия иммунного поражения ткани яичника. У больных с СД обнаружены органоспецифические антитела аутоантитела ко многим органам и тканям (поджелудочной железе, коже, легким, желудку, корковому и мозговому слою почек). Возможно, такие антитела имеются и к яичникам, и это также может иметь значение в развитии как экстрагенитальной, так и гинекологической патологии. До 1921 г. люди, заболевшие СД типа 1, умирали, как правило, через несколько дней или месяцев. В 1921 г. был изобретен инсулин, введение которого позволило регулировать уровень глюкозы в крови, и многим больным спасти жизнь и предотвратить или отдалить появление поздних осложнений диабета. До применения инсулина считалось, что беременность возможна только у небольшой части женщин — 5% больных СД. В случае наступления беременности уровень перинатальной смертности достигал 40—60%, а материнской — 30%. Риск возникновения СД у плода был крайне высок. Достижения в области диагностики и лечения СД позволили максимально отдалить сроки появления и прогрессирования тяжелых осложнений СД и тем самым обеспечить не только большую продолжительность жизни, но и большую продолжительность детородного периода. В настоящее время принято считать, что способность к зачатию у женщин с СД такая же, как и у здоровых [7, 8, 16, 24]. По нашим данным, к моменту анкетирования 68,4% женщин, страдающих СД, имели беременность, причем 2 беременности и более отмечали 77,1% женщин. 34,2% женщин имели беременность после манифестации диабета. К сожалению, больные СД – это когорта женщин, которые имеют одного ребенка, и регуляция рождаемости происходит путем производства абортов. Интересен тот факт, что, по нашим данным, из всех беременностей 59,7% были нежеланными, 48% из них закончились медицинским абортом. Причем каждый третий аборт был произведен по медицинским показаниям. У каждой второй женщины аборт вызывал декомпенсацию диабета. У 55,6% женщин аборт осложнился кровотечением, у 16,7% – воспалением матки и придатков. Кроме того, 75% первых беременностей обычно желанные, однако 70% из них не планируются заранее. Риск возникновения СД типа 1 в потомстве оказался гораздо ниже, чем предполагалось ранее (3—4% при наличии СД типа 1 у матери), что и привело к изменению взглядов на запрещение беременности [10]. Однако известно, что СД нередко приводит к невынашиванию беременности, рождению крупных плодов, внутриутробной гибели плода, фетопатиям, развитию позднего токсикоза, многоводию, гипогалактии и т. д. [2, 8, 9, 16, 24, 25]. Данные многочисленных исследований свидетельствуют о том, что ведущим фактором, определяющим перинатальную заболеваемость и смертность, развитие акушерских и прогрессирование сосудистых осложнений СД у матери, является степень компенсации метаболических нарушений, прежде всего уровня гликемии с первых дней беременности

[7, 16, 24, 25]. Все многофакторные изменения в организме матери, возникающие на фоне плохо компенсированного СД, такие как гипергликемия, гиперкетонемия, гиперосмолярность, увеличение ингибиторов соматомедина, приводят к нарушению морфогенеза невральной трубки, сердца и других структур плода, влияют на частоту перинатальной заболеваемости. Связь врожденных пороков развития плода у женщин с СД с состоянием углеводного обмена матери не только в период органогенеза, но и за 2—3 мес до зачатия является доказанной [7]. Существует точка зрения, что попыток зачатия больным СД следует избегать до тех пор, пока уровень гликированного гемоглобина не приблизится к верхней границе нормы и не сохранится на этом уровне в течение 2—3 мес, что является показателем удовлетворительного углеводного обмена. Все сказанное подтверждает обоснованность концепции необходимости планирования беременности и предотвращения абортов у женщин с СД. Однако, по нашим данным, каждая 2–3-я женщина не знает о существовании современных методов контрацепции. Только 58,6% получили информацию о контрацепции от акушеров-гинекологов, 32,9% – из газет и журналов, 31,4% женщинам о контрацепции рассказали друзья и родственники, от учителей информацию не получил практически никто. Более половины женщин считают свои знания о контрацепции недостаточными. Наибольшей популярностью среди способов контрацепции у женщин с СД пользуются малоэффективные барьерные и естественные методы планирования семьи (64,3%). На втором месте по использованию контрацепции стоит внутриматочная спираль – ВМС (32,9%). Гормональные контрацептивы (ГК) когда-либо использовали 10% женщин, в основном короткими курсами с лечебной целью. В течение последнего года контрацепцию использовали всего 45,8% женщин (8,6% – предохранялось от возникновения беременности календарным методом, 12,9% – использовали прерванный половой акт, 1,4% – спермициды, 18,6% – кондом, 4,3% – ВМС). Гормональный метод контрацепции никто не использовал. 61,4% женщин не удовлетворены методом контрацепции, который они применяют, и хотели бы его поменять. Женщины, страдающие инсулинзависимым СД (ИЗСД) и имеющие атеросклеротические изменения сосудов, нарушения в метаболизме глюкозы, изменения в липидном спектре крови, и возможность ими использования ГК привлекает внимание ученых всего мира. В прошлом имелось отрицательное отношение к использованию ГК у этих женщин из-за повышенного риска возникновения неблагоприятных изменений метаболизма и клинических последствий. Изучение такой возможности у данного контингента женщин является весьма актуальным, так как именно таким женщинам нужна самая эффективная контрацепция, ибо нарушения метаболизма могут привести к проблемам с беременностью и здоровьем матери. В настоящее время ГК является практически самым высокоэффективным и популярным методом контрацепции в мире. Доказано, что при применении гормональных контрацептивов снижается относительный риск развития следующих заболеваний: воспалительных заболеваний органов малого таза; внематочной беременности; нарушений менструального цикла; железодефицитной анемии; остеопороза; миомы матки; функциональных кист яичников; доброкачественной патологии молочных желез (мастопатии); рака эндометрия; рака яичников; ревматоидного артрита; поликистозных яичников; (В.Н. Прилепская,1998). Проблемы использования ГК у женщин с СД связаны с метаболическим эффектом и возможными системными влияниями ГК на организм женщины. Одним из самых ранних метаболических эффектов является риск снижения толерантности тканей к глюкозе. В 1986 г. были получены данные о том, что высокие дозы эстрогенов связаны с риском тромбозов. В настоящее время состав современных

контрацептивов значительно изменился. Новые препараты содержат не более 30–35 мкг эстрогена в таблетке. С прогрессивным снижением дозы эстрогена в таблетке риск тромбоэмболических осложнений у женщин, употребляющих оральные контрацептивы (ОК), значительно снизился. С тех пор накопилось достаточное количество доказательств тому, что, развитии клинических и биохимических побочных реакций, выраженности лечебного эффекта при использовании ОК большое значение имеет не только гормональное влияние контрацептивов на организм, но и их фармакологические и фармакокинетические свойства. Хотя существуют индивидуальные различия в фармакокинетике стероидов у каждой женщины, тем не менее фармакокинетические свойства ОК связаны с биохимической конфигурацией их компонентов. Различия в фармакокинетических свойствах связывают с множеством активных метаболитов, наличие которых объясняет возможность появления метаболических побочных эффектов в процессе использования ОК. Эти контрацептивы помимо контрацептивного эффекта обладают лечебными и защитными свойствами при многих гинекологических заболеваниях (В.Н.Прилепская, Е.А.Межевитинова, Н.М.Назарова). Поступая в кровь, все прогестагены связываются с рецепторами к прогестерону, тестостерону, эстрогену, минералокортикоидам и т.д. и оказывают свое биологическое действие (табл. 2). Все они в основном обладают гестагенным действием разной степени выраженности, могут оказывать эстрогенный, анаболический, андрогенный и антиандрогенный эффекты. Чем больше доза, тем более выражено действие. Выраженность гестагенного эффекта прогестагенов обусловлена различным их сродством к рецептору прогестерона. Рецепторы к стероидам имеются во многих органах и тканях женского организма – в головном мозге, костной системе, сосудистой стенке, матке, клетках цервикального канала, мочевом пузыре, тканях молочных желез, стенках сосудов и т.д. И именно с этим связано контрацептивное действие ГК, их возможное системное влияние, возникновение побочных эффектов и выраженность лечебного действия на организм женщины. Механизм действия комбинированных ОК (КОК) включает в себя подавление гонадотропной функции гипофиза, посредством торможения выработки синтезируемых гипоталамусом рилизинг-гормонов, что приводит к торможению овуляции, вследствие чего наступает временная стерильность. Доказано и непосредственное тормозящее влияние ОК на функцию яичников. Яичники при применении КОК уменьшаются в размерах, уменьшается размер кист. Яичники содержат много атретических фолликулов. Секреция ЛГ, ФСГ и эстрогенов яичниками снижается в 2 раза. Это может объяснить лечебный эффект ОК при синдроме поликистозных яичников. КОК оказывают и специфическое действие на эндометрий – подавляют митотическую активность клеток эндометрия, вызывают раннюю секреторную его трансформацию, а при длительном использовании в условиях ановуляции – гипотрофию и атрофию эндометрия, что препятствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Действие на эндометрий обусловливает как контрацептивную эффективность, так и лечебный эффект и зависит от дозы прогестагенного компонента, его вида и сродства к рецепторам прогестерона (табл. 3). Наиболее выраженным сродством к рецепторам прогестерона обладает левоноргестрел. Это и объясняет сильный его гестагенный эффект на эндометрий. При всех несомненных положительных качествах КОК, существует риск развития метаболических эффектов при их использовании, особенно у женщин с СД. Имеется большое количество доказательств тому, что КОК содержащие 50 мкг эстрогенного компонента и большое количество гестагенного компонента, снижают толерантность тканей к глюкозе и повышают уровень инсулина в плазме крови. Данные о механизмах метаболического действия ОК на углеводный обмен

противоречивы. Некоторые авторы считают, что ОК оказывают диабетогенный эффект, рекомендуют проводить исследование уровня сахара в крови и при его повышении – соответствующую коррекцию [34, 35, 44]. Другие исследователи считают, что КОК не обладает диабетогенным действием [33, 35]. Существует предположение о том, что КОК ингибируют синтез АКТГ, регулируемый гипоталамусом, и уменьшают тем самым гипергликемический эффект кортикостероидов [33, 35]. Вопрос об эстрогенной или гестагенной зависимости данного явления обсуждался с самого начала использования ОК. Первоначально считалось, что гестагены не оказывают влияния на изменение теста толерантностей тканей к глюкозе (ТТГ), в то время как эстрогены оказывают двойной эффект: сначала происходит снижение толерантности, затем повышение и нормализация. Как эстрогены, так и прогестины, входящие в состав контрацептивных таблеток, могут вызывать снижение толерантности тканей к глюкозе и влиять на уровень инсулина в крови как у здоровых, так и больных СД женщин. Ведущую роль в изменении ТТГ некоторые исследователи отводят эстрогенному компоненту гормональных препаратов. КОК могут вызывать снижение периферической активности инсулина, т.е. инсулинорезистентность, что может повлечь за собой компенсаторную гиперинсулинемию. При большом увеличении массы тела на фоне приема КОК также наблюдается резкое усиление периферической инсулинорезистентности, поскольку именно жировая ткань снижает периферическую активность инсулина. В связи с этим ввиду недостаточности адаптационных механизмов инсулярного аппарата поджелудочной железы значительно снижается толерантность к углеводам [3, 4, 10, 16, 23]. Ряд авторов считают, что диабетогенный эффект ОК реализуется через посредство передней доли гипофиза и гиперсекрецию соматотропного гормона (СТГ) [33, 35]. Другие ученые не разделяют этого мнения, хотя и отмечают слабое повышение СТГ на фоне приема ОК, при этом увеличение концентрации инсулина в крови на этом фоне не зависит от роста уровня СТГ [33, 44]. Возможен и третий вариант действия эстрогенов в качестве косвенного антагониста инсулина — увеличение в крови белка, связывающего инсулин [34, 44]. Некоторые исследователи полагают, что эстрогены повышают в крови количество белка, связывающего кортикостероиды. Повышенный уровень глюкокортикоидов в крови усиливает активность энзимов печени, отвечающих за распад гликогена, и ингибируют ферменты, благодаря которым происходит усвоение глюкозы тканями [9, 25]. Кроме перечисленных факторов, к изменениям со стороны показателей углеводного обмена на фоне приема ОК может привести избыточное образование малоактивной формы инсулина — проинсулина и дефицит пиридоксина (витамина В6). [33–35, 44]. Эффект прогестагенов на метаболизм глюкозы напоминал диабетогенный эффект при использовании КОК. Результаты некоторых исследователей показывают, что нарушение толерантности к глюкозе, отмечающееся во время приема микродоз гестагенов, менее выражено [33–35, 44] и отмечается в течение первых 3—6 мес приема препарата, в последующие же 6—10 мес тест нормализуется. Это обусловлено развитием резистентности к инсулину и снижением скорости утилизации глюкозы на периферическом уровне. Di Paola (1970) считает, что организм, очевидно, обладает пока еще не известными механизмами адаптации к данным препаратам. Поэтому первую фазу после начала приема ОК, во время которой у определенных лиц наблюдаются заметные сдвиги толерантности к глюкозе, автор назвал адаптационной, а вторую, когда толерантность к углеводам возвращается к норме, — постадаптационной. Этим же объясняется отсутствие изменений толерантности к глюкозе у женщин, длительно (до 25 мес) принимающих КОК и мини-пили. Особое внимание уделяют наличию прямой зависимости между частотой нарушения углеводного обмена под влиянием ГК и факторами риска у женщин,

использующих этот метод предупреждения беременности. К этим факторам относятся субклинические случаи диабета, ожирение, роды крупным плодом, гестационный диабет в анамнезе и т. д. Постулат, что левоноргестрел вызывает более значимые изменения в ТТГ, чем норэтистерон, подтверждаются далеко не всеми исследователями. В исследовании влияния на метаболизм углеводов низкодозированных ОК, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела, у женщин без СД через 2 и 6 мес использования изменений не обнаружено. У женщин с нормальной массой тела и гестационным диабетом в анамнезе в течение 6 мес использования ОК уровень инсулина в ответ на пероральную нагрузку глюкозой значительно увеличился, но изменения ТТГ выявлено не было. Данные о влиянии ОК на систему гемостаза достаточно разноречивы. Под влиянием эстрогенов в дозировке, соответствующей 50 мкг этинилэстрадиола, происходят изменения как коагуляционного, так и фибринолитического звена гемостаза: увеличивается содержание протромбина, фибриногена, 6, 7 и 10-го факторов, количество тромбоцитов. Активность фибринолиза снижается за счет снижения эффективности активаторов фибринолиза. Таким образом, изменения гемостаза являются эстрогензависимыми [28–30, 32]. В проспективном исследовании (А.Lipson) показано, что именно гестагенный компонент ОК играет важную роль в нарушениях со стороны липидного обмена, способствующего развитию атеросклероза. Производные 19-норстероидов являются наиболее широко используемыми гестагенами (прогестагенами) в гормональной контрацепции. К ним относятся норэтистерон, норэтинодрел, этинодиол ацетат, норгестрел, левоноргестрел, линестренол. Считают, что гестагены этой группы в целом способствуют увеличению липопротеинов низкой плотности, что опосредованно может увеличить риск атеросклероза. Эстрогены же обладают противоположным действием. Это создает как бы баланс, уравновешивание того и другого действия. Гиперлипидемия и дислипопротеинемия играют важную роль в патогенезе ишемической болезни сердца и в развитии атеросклероза особенно у женщин с СД [26, 42, 43, 45, 46, 48, 51]. Это необходимо учитывать при назначении ГК у женщин с СД. Основные липиды крови – холестерин, триглицериды и фосфолипиды не растворимы в воде и циркулируют в крови в виде комплексов с белками, образуя липопротеиды. Эти комплексы состоят из центральной гидрофобической фракции, изначально содержащей триглицериды и эстер холестерина, и периферической гидрофильной фракции, состоящей из фосфолипидов, свободного холестерина и протеина. Снаружи находится липопротеиновая мембрана. Много различных методов используется для определения концентрации липопротеидов в крови. Первоначально наиболее часто использовали методы, которые базировались на ультрацентрифугировании и электрофоретическом разделении. При использовании метода электрофореза, липиды, богатые хиломикронами, могут быть разделены на пре -, - и -формы. Однако хиломикроны только присутствуют и не обладают свойствами липидов. Разделение липидов с помощью ультрацентрифугирования основано на различиях в плотности, форме и размерах частиц. Различают 4 класса: 1. Хиломикроны (ХМ) (d=0,92–0,96) 2. Липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) (d = 0,96–1,006 ) 3. Липопротеиды низкой плотности ( ЛПНП) ( d = 1,006–1,063 ) 4. Липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) (d = 1,063 – 1,121 ) В настоящее время имеются наборы для определения общего холестерина (ХС) в плазме

крови, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, триглицеридов. В различных липопротеидах содержание липидов различно. ЛПНП содержат главным образом холестерин, ЛПОНП – триглицериды (табл. 4). Ответственным органом за метаболизм и экскрецию липопротеидов является печень. Метаболизм липопротеидов – это постоянный динамический обмен между фракциями липопротеидов. ЛПОНП, являющиеся основной транспортной формой триглицеридов, образуются в печени в результате комплексирования свободного холестерина, триглицеридов, фосфолипидов с белками – апопротеинами. При распаде ЛПОНП в плазме крови образуются ЛПНП, содержащие в основном холестерин. Это самый богатый свободным ХС класс липопротеидов, являющийся его транспортной формой. Некоторые из ЛПНП возвращаются из плазмы крови в печень, другие остаются в циркуляции, где большая часть триглицеридов разрушается и молекула уменьшается почти до чистого ХС. ЛПНП соединяются с рецепторами на клетках. ХС ЛПНП служит источником для синтеза стероидных гормонов. Синтез ХС снижается. Избыток холестерина перемещается обратно в печень под видом ЛПНП или их метаболитов, благодаря альтернативному рецептор-независимому механизму. В результате эстерификации и обогощения фосфолипидами свободного ХС с участием фермента липопротеинлипазы в клетках печени и тонкого кишечника происходит образование ЛПВП. Если транспорт ХС в клетку, по современным представлениям, осуществляют липопротеины низкой и очень низкой плотности, то лишь один класс – ЛПВП способны акцептировать ХС с клеточных мембран и транспортировать его в печень. Кроме того, ЛПВП могут, в известной степени, регулировать поступление ХС в клетки, конкурентно ингибируя связывание ЛПНП со специфическими рецепторами плазматических мембран, т.е. ЛПВП являются ключевым звеном, контролирующим количество внутриклеточного ХС. В условиях дислипопротеинемии богатый холестерином первичный субстрат, проникнув в артериальную стенку, приводит к развитию атеросклеротических поражений вследствие изменения структуры мембраны гладкомышечных клеток, которые в первую очередь вовлекаются в процессы отложения липидов, пролиферации и некроза. Прогестагенный компонент КОК подавляет синтез триглицеридов в гепатоцитах и клетках тонкого кишечника, повышая активность липопротеинлипазы, ускоряет расщепление ЛПВП, снижая их содержание в плазме крови. Он способствует повышению ЛПНП. Этот процесс дозозависим. Большие дозы прогестагенного компонента могут привести к повышению атерогенного индекса. Отношение ЛПНП и ЛПОНП к ЛПВП получило название индекса, или коэффициента атерогенности (КА). Повышение КА в период использования ГК является прогностически неблагоприятным признаком, так как предрасполагает к повышению относительного риска развития сердечно-сосудистой патологии. Эстрогены же, напротив, повышают содержание ЛПВП, тем самым оказывая антиатерогенный эффект. Выраженность влияния КОК на концентрацию ЛПВП обусловлена степенью андрогенной активности гестагенов и соотношением эстрогенов и гестагенов в контрацептиве. Взаимоотношения между СД и уровнем липопротеидов в крови остаются неясными. У женщин без СД инсулин увеличивает, а глюкагон снижает продукцию печенью ЛПОНП и липаз. Более того, активность липазы снижается благодаря действию инсулина. Пациентки с инсулиннезависимым СД (ИНЗСД) чаще имеют повышенный уровень триглицеридов и сниженный ЛПВП. Увеличение триглицеридов коррелирует с ухудшением гликемического контроля. Гипертриглицеридемия и плохой гликемический контроль, вероятно, возникают из-за увеличения триглицеридов ЛПОНП в печени как ответ на уменьшение уровня неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) в плазме крови и уменьшения их катаболизма. У женщин с ИЗСД и плохим метаболическим контролем обычно отмечается повышенный уровень триглицеридов, ЛПОНП, ХС и

ЛПНП. Увеличение уровней ХС ЛПОНП и ХС ЛПНП вторично по отношению к триглицеридам ЛПОНП. У женщины с ИЗСД и плохим гликемическим контролем имеется тенденция к увеличению ХС ЛПВП и снижению триглицеридов и ХС ЛПНП при назначении интесифицированной инсулинотерапии. Связь между повышенным уровнем липидов и кардиоваскулярными заболеваниями (КВЗ) доказана полученными результатами многочисленных исследований уровня ХС в плазме крови у различных групп женщин, с различными КВЗ ( от возникших случайно до генетически обусловленных) и у экспериментальных животных, пользующихся диетой с высоким содержанием жира и имеющих КВЗ, связанные с гиперлипидемией. Многие исследования были сосредоточены на изучении уровней ЛПНП, ЛПВП и их соотношений, уровней общего ХС и ХС ЛПНП. Было выполнено несколько эпидемиологических исследований и доказана связь между КВЗ и концентрацией ХС ЛПНП (Gordon и соавт., 1977; U.Goldbourt и соавт. 1979). Увеличенные уровни ХС ЛПНП и триглицеридов ЛПОНП признаются факторами риска для возникновения КВЗ. У женщин как с ИЗСД, так и ИНЗСД риск развития КВЗ увеличен. У женщин с ИНЗСД риск развития КВЗ выше более чем в 3 раза. У женщин с СД возникновение сердечно-сосудистой патологии связано больше с изменениями в концентрации триглицеридов, чем ХС. У женщин с ИЗСД увеличение уровня ХС ЛПНП и триглицеридов ЛПОНП является более лучшим индикатором повышения риска КВЗ, чем снижение уровня ХС ЛПВП. Доказательством правильности указанной концепции является предотвращение снижения уровня ХС ЛПВП при назначении адекватной интенсифицированной инсулинотерапии в результате увеличения активности печеночной липазы. Одним из главных возможных побочных эффектов ОК является повышение риска развития КВЗ, особенно инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, которые являются основной причиной смертности в 40% описанных случаев у женщин, использующих ОК (Vessey, 1980; Kay, 1985). Риск возникноения инфаркта миокарда увеличивается у женщин с семейной предрасположенностью, курящих, у женщин с гипертензией, ишемической болезнью сердца и СД (Johansson, 1983). Риск также увеличивается с возрастом и связан с одновременным использованием КОК. Поэтому внимание исследователей было сосредоточено на изменениях в липидном спектре крови. Доказано, что гиперлипидемия, а именно увеличение ЛПНП и ЛПОНП и снижение ЛПВП, ведет к увеличению риска развития атеросклероза и атеросклеротических осложнений, что и может наблюдаться при использовании различных типов КОК (Wynn и соавт., 1969; Bradley и соавт., 1978). Имеются доказательства, что риск развития артериальных заболеваний на фоне КОК коррелирует с эстроген/прогестагенным коэффициентом ( Kay, 1982). Более того, имеется позитивная корреляция между уровнем глобулина, связывающего половые стероиды, и ХС ЛПВП (Larsson– Cohn, 1982), показывающая, что, вероятно, антиэстрогенные и андрогенные эффекты прогестагенов имеют большое значение в снижении ЛПВП при использовании ОК. Влияние на ХС ЛПВП объясняется частично уменьшением синтеза, частично уменьшением активности печеночной липазы, которая играет важную роль в разрушении ЛПВП (Nuusi, 1981). Как говорилось выше, деятельность этого фермента подавляется при снижении концентрации инсулина, что происходит при введении синтетических эстрогенов и становится более выраженным при добавлении синтетических прогестагенов с выраженным андрогенным действием (Tikkanen, 1982). Поэтому изучение влияния КОК на липидный спектр крови привлекает внимание многих ученых, особенно, если их принимают женщины с нарушенной толерантностью к углеводам и с ИЗСД. У женщин с предрасположенностью к развитию СД найдено увеличение уровня триглицеридов в процессе использования КОК, состоящих из 50 мкг этинилэстрадиола и 500 мкг норгестрела. Подобные результаты были получены в 1982 г. Roderberg у женщин, использующих КОК, содержащих 50 мкг этинилэстрадиола и 250 мкг линестренола. В 1979 г. изучалось влияние на липидный спектр крови чистопрогестиновых таблеток (ЧПТ). Выявлено, что ЧПТ, содержащие

линестренол и норэтистерон не изменяют уровни триглицеридов и ХС в крови у женщин с гестационным диабетом в анамнезе. Исследования, проведенные в 1976 г. Back у женщин с ИЗСД, не обнаружили увеличение ХС в течение использования КОК, содержащих 80 мкг местранола и 1000 мкг норэтистерона. Radberg в 1981,1982 гг. обнаружил увеличение триглицеридов в плазме крови, но не выявил изменений в уровнях ЛПВП и ЛПНП в процессе использования КОК, содержащих 50 мкг этинилэстрадиола и 250 мкг линестренола. В исследованиях, описывающих влияние на липидный спектр крови 3-фазных ОК, изменений также не обнаружено. Однако имелись сообщения, указывающие, что 3-фазные ОК увеличивают триглицериды в крови в большей степени, чем монофазные ОК у здоровых женщин. Это объяснялось увеличением эстроген/прогестагенного коэффициента в 3-фазных КОК (Larsson – Cohn, 1982). В исследованиях, проведенных Skouby в 1987 г., обнаружено, что использование 3-фазных КОК у женщин с гестационным диабетом оказывало благоприятное влияние на липидный спектр крови в виде повышения уровня ХС-ЛПВП. В литературе до сих пор широко обсуждается вопрос о влиянии эстрогенного компонента ГК на сердечно-сосудистую систему [19, 20, 23, 31, 39, 45, 46, 48, 50–52, 54, 56]. Так, в США обследовали 65 000 женщин в период с 1977 по 1982 г., т. е. в период времени, когда многие женщины перешли от высокодозированных к низкодозированным ОК. За этот период количество тромбозов снизилось на 75%, причем снижение содержания эстрогенов в ОК отражало почти параллельное снижение количества случаев тромбоэмболий. После обобщения данных 4 многоцентровых исследований была рассчитана абсолютная частота венозных тромбоэмболий у принимающих таблетки женщин: • 8 на 10 000 женщин в год среди принимающих препараты, содержащие 50 мкг эстрогена; • 4,1 на 10 000 женщин в год среди принимающих препараты, содержащие 30 — 35 мкг эстрогена; • 2,3 на 10 000 женщин в год в целом в популяции молодых женщин, не принимающих таблетки. В 1995 г. профессор Р. Фармер (Великобритания) ретроспективно проанализировал частоту тромбозов у 697 тыс. женщин, принимавших и не принимавших низкодозированные ОК в Великобритании. Выяснилось, что частота венозного тромбоза (ВТ) у женщин составила: • 1,1 на 10 000 женщин в год среди не принимающих ПК; • 3,0 на 10 000 женщин в год среди принимающих низкодозированные препараты; • 5,9 на 10 000 женщин в год среди беременных женщин. Таким образом, риск тромбоза при приеме таблеток почти в 2 раза ниже такового при физиологической беременности. За последние годы были выявлены некоторые врожденные особенности системы кровообращения, которые предрасполагают к повышению индивидуального риска ВТ: среди них генная мутация, известная как фактор V Лейдена, затрагивающая систему свертывания крови. Присутствие рецепторов к эстрогенам и прогестагенам в эндотелиальной и гладкомышечной клетке указывает на вовлечение половых гормонов в контроль за метаболизмом и вазоактивной функцией сосудистой стенки вен и артерий. Показано, что половые гормоны влияют на активность нейротрансмиттеров и вазоактивных пептидов в сосудистой стенке, способствуя синтезу и высвобождению факторов вазодилатации и вазоконстрикции из эндотелия, и оказывают прямое влияние на расслабление гладкомышечной клетки. На артерии эстрогены оказывают сосудорасширяющий эффект, что является профилактикой ИБС, инсульта и т.д. На вены эстрогены также оказывают сосудорасширяющее действие, что может привести к венозному застою и

тромбоэмболическим осложнениям. Гестагены на артерии оказывают сосудосуживающий эффект. Сосудосуживающий эффект прогестагенов на артерии проявляется только в месте нарушения целостности стенки сосуда и повреждения эпителия, что может привести к гиперагрегации тромбоцитов, гиперкоагуляции и развитию артериального тромбоза. Поэтому женщины, у которых в анамнезе имеются ИБС, нарушение мозгового кровообращения, атеросклероз, требуют пристального внимания. Влияния прогестагенов на вены не отмечено. Поэтому варикозное расширение вен не является противопоказанием к назначению чистопрогестиновых контрацептивов. Таким образом, риск возникновения или прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений СД при использовании ОК подразделяют на обусловленный эстрогенным компонентом (ВТ, тромбоэмболия легочной артерии) и обусловленный гестагенным компонентом (поражение мелких сосудов, включая инфаркт миокарда и цереброваскулярные нарушения). Поражение венозных сосудов связывают с изменением в свертывающей системе крови. Поражения артериальных сосудов является вторичным по отношению к изменению углеводного и липидного метаболизма [20, 27, 51, 54]. В середине 80-х годов было предложено несколько прогестагенов нового поколения: дезогестрел, гестоден и норгестимат. В отличие от прогестагенов 1-го поколения они характеризуются высокой степенью сродства к рецепторам прогестерона. Их основное преимущество заключается в незначительном воздействии на уровень липопротеидов и в целом на метаболический процесс [12, 15, 42, 43]. Гестагены нового поколения не изменяют или повышают уровень ЛПВП и незначительно уровень ХС. Изменения липидного спектра крови на фоне приема ОК последнего поколения не возникают даже при длительной контрацепции [12, 15]. Известно, что влияние гестагенов на уровень липидов крови зависит не только от их химической структуры, дозировки и способа применения, но также и от исходного их уровня у конкретной пациентки (В.Н.Прилепская, А.А. Куземин, 1997) [12, 15, 43]. Это определяет важность учета как преморбидного фона, так и наследственности. В частности, при подборе контрацепции следует учитывать такие важные факторы риска, как сосудисто-сердечные и цереброваскулярные заболевания, отмечающиеся у родителей в возрасте до 50 лет. Недавние исследования показали, что при применении низкодозированных ОК сохраняется динамическое равновесие между коагуляцией и фибринолизом за счет сбалансированного содержания эстрогенного и гестагенного компонентов [26, 27, 33, 34]. Пероральные контрацептивы при условии правильного приема относятся к наиболее эффективным из известных сегодня методов контрацепции. Известно, что приемлемость прогестинов в ряде случаев ограничивается развитием при их применении побочных реакций и осложнений, обусловленных метаболическим влиянием стероидов, особенно у женщин с медицинскими экстрагенитальными проблемами, такими как СД, у которых могут изначально существовать метаболические изменения, сходные с теми, которые исследователи наблюдали при использовании высокодозированных контрацептивов первого поколения. Установлено, что частота побочных реакций и осложнений коррелирует с дозой эстрогенного и гестагенного компонентов. Чем выше доза, тем чаще могут наблюдаться осложнения [5, 6]. Обобщение опыта применения того или иного препарата всегда полезно и важно, особенно в тех случаях, когда он имеется в аптечной сети и доступен с экономической точки зрения. В научно-поликлиническом отделении Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН находилось под наблюдением 80 женщин с СД типа 1 без признаков диабетической ретинопатии и/или нефропатии, с отсутствием в анамнезе эпизодов протеинурии и существенных отклонений со стороны биохимических и гемостазиологических параметров крови. Средний возраст пациенток составил 23,3 + 0,1 года. Длительность течения СД – от 1 года до 7 лет. Средняя доза вводимого инсулина

составила 35,7ЕД. Все женщины перед включением в данное исследование подписали информированное согласие и прошли цикл обучения и лечения по структурированной программе для больных диабетом “ПЛОД” в условиях стационара кафедры эндокринологии 1 ММА им. И.М. Сеченова, включающей самоконтроль обмена веществ, интенсифицированную инсулинотерапию и “либерализованную диету”, основанную на подсчете только углеводов по системе хлебных единиц. Таким образом, все пациентки данной группы в состоянии проводить самоконтроль во время всего периода наблюдения по уровню сахара в крови с помощью тест-полосок и достоверно контролировать метаболические параметры состояния углеводного обмена. Женщины, страдающие СД типа 1 получали гормональную терапию регулоном в течение 960 циклов. Всего проанализировано 1120 менструальных циклов.

Таблица 1. Состав комбинированных эстроген-гестагенсодержащих ОК, зарегистрированных в России

Препарат Состав Страна-изготовитель

этинилэстрадиол (ЕЕ)

прогестаген

Монофазные КОК

Овидон 50 мкг ЕЕ 250 мкг. левоноргестрела

Венгрия

Ригевидон 30 мкг ЕЕ 150 мкг левоноргестрела

Венгрия

Регулон 30 мкг ЕЕ 150 мкг дезогестрела

Венгрия

Новинет 20 мкг ЕЕ 150 мкг дезогестрела

Венгрия

Микрогинон 30 мкг ЕЕ 150 мкг левоноргестрела

Германия

Марвелон 30 мкг ЕЕ 150 мкг дезогестрела

Нидерланды

Мерсилон 20 мкг ЕЕ 150 мкг дезогестрела

Фемоден 30 мкг ЕЕ 75 мкг гестодена Германия

Логест 20 мкг ЕЕ 75 мкг гестодена Германия

Линдинет 20 20 мкг ЕЕ 75 мкг гестодена Венгрия

Жанин 30 мкг ЕЕ 2000 мкг диеногеста

Германия

Цилест 30 мкг ЕЕ 250 мкг норгестимата

Швецария

Ярина 30 мкг ЕЕ 3000 мкг дроспиренона

Германия

Нова Ринг 15 мкг ЕЕ 125 мкг этоногестрела


Многофазные КОК

Триквилар 30 мкг –6 дней Левоноргестрел 50 мкг – 6 дней

Германия

40 мкг – 5 дней 75 мкг – 5 дней


Три-регол 30 мкг –6 дней Левоноргестрел 50 мкг – 6 дней

Венгрия



Три-мерси 35 мкг – 7 дней Дезогестрел 50 мкг – 7 дней




Таблица 2. Биологическая активность прогестагенов

Прогестаген Гестагенный эффект

Андрогенный эффект

Эстрогенный эффект

Антиэстрогенный эффект

Прогестерон + - - +

Хлормадинон ацетат ++ - - +

Мегестрол ацетат ++ - - +

Медроксипрогестерон ацетат

++ - - +

Ципротерон ацетат ++ - - +

Норэтинодрон ++ ++ + ++

Левоноргестрел +++ +++ - +++

Норгестимат +++ + - ++

3-кетодезогестрел +++ + - ++

Гестоден +++ + - ++

(H.Rozenbaum, 1996)

Таблица 3. Степень сродства различных прогестагенов к рецепторам прогестерона в матке

Прогестаген Степень сродства к рецепторам прогестерона, %

Прогестерон 40

Медроксипрогестерона ацетат 115

Левоноргестрел 120

Дезогестрел 1

3-кетодезогестрел 130

Гестоден 85

Норгестимат 0,1

Диеногест 5

Норэтинодрон 6–12

(F.Stanezyk, 1996)

Таблица 4. Состав липопротеидов (в %)

Состав липопротеидов

Хиломикроны ЛПОНП ЛПНП ЛПВП

Белок 2 10 20 45

Липиды 98 90 80 55

Триглицериды (ТГ)

85 50 10 10

Холестерин (ХС) 7 20 45 20

Фосфолипиды 6 20 25 25

Регулон содержит гестагенный компонент дезогестрел, который относится к прогестагенам последнего поколения. Дезогестрел в организме женщины подвергается метаболическим превращениям. Активным метаболитом дезогестрела является 3-кетодезогестрел. В многочисленных исследованиях было доказано, что именно этот метаболит обладает прогестагенной активностью [8]. Дезогестрел обладает самым высоким индексом селективности (отношение между процентом связывания гестагенов с прогестероновыми рецепторами – гестагенный эффект) и уровнем их связывания с рецепторами андрогенов (андрогенный эффект), а значит, и меньшим метаболическим влиянием на организм женщины [6, 9, 10].

Контрацептивную эффективность определяли по индексу Pearl, который вычислялся путем пересчета числа беременностей на 100 женщин, применявших данный метод контрацепции в течение 1 года. У пациенток, применяющих данный контрацептив, беременности в течение 12 мес наблюдения отмечено не было. Эффективность метода составила 100%, индекс Перля соответственно был равен 0. Приемлемость методов изучали по данным клинической эффективности, регистрации жалоб, анализа менограмм, данных обследования. В процессе динамического наблюдения общее состояние женщин на протяжении всего периода наблюдения оставалось удовлетворительным. Вместе с тем у 13% пациенток, использующих данный препарат, зарегистрированы побочные реакции в виде межменструальных кровянистых выделений (в 10% случаев), тошноты (10%), масталгии (7,5%), изменения эмоциональной лабильности (2,5%), желудочно-кишечных нарушений (3,8%), отсутствия менструальноподобного кровотечения (5%). Наиболее часто появляющимися побочными реакциями при использовании препарата “Регулон” являются тошнота, межменструальные кровянистые выделения. Женщины данной группы жалоб на нарушение либидо и возникновения сухости влагалища не предъявляли. Депрессии в нашем исследовании не отмечено. Аллергических реакций и отеков нижних конечностей не выявлено ни у одной пациентки. Все побочные реакции у женщин с СД 1 типа наблюдаются в основном в первые 1–4 мес использования ОК, частота их возникновения у женщин с СД типа 1 не превышает таковую, наблюдаемую в популяции здоровых женщин [1–5]. Все эти эффекты являются транзиторными и не требуют дополнительного лечения или отмены препарата. Отсутствие закономерной менструальноподобной реакции при использовании регулона у 1 женщины данной группы наблюдалось на 2–3-м месяце, контрацепции, однако в дальнейшем менструальный цикл у данной пациентки нормализовался самостоятельно. У 3 женщин этой группы отсутствие закономерной менструальноподобной реакции отмечено на 8–10-м месяце использования регулона, из них 2 женщины отказались от дальнейшего использования препарата. Нами выявлено, что препарат “Регулон”, используемый женщинами данной группы, оказывает регулирующее влияние на менструальный цикл. Менструальноподобная реакция, как правило, наступала через 28–30 дней и продолжалась от 3 до 5 дней. До назначения контрацепции у 10 пациенток данной группы отмечались обильные, более 7 дней, менструации, к 6-му месяцу использования менструальноподобные реакции у всех женщин стали менее обильными и менее продолжительными. Необходимо также отметить положительный лечебный эффект регулона при дисменорее. Так, 36,3% женщин перед использованием контрацептива отмечали дисменорею, симптомы которой к 6-му месяцу использования данного препарата отмечали лишь у 7% женщин. Интересными также явились данные о влиянии регулона на проявления масталгии. Так, если 37,5% женщин отмечали жалобы на болезненность и нагрубание молочных желез, возникающих циклически до его назначения, то через 3 мес эти жалобы предъявляли уже 15% пациенток, а через 12 мес – 1,3%. У 30 (37,5%) женщин из 80 имелись те или иные проявления гиперандрогении. В процессе контрацепции выявлен лечебный эффект данного препарата. Так, к 6-му месяцу использования регулона явления гиперандрогении наблюдали у 25% пациенток, через 12 мес – у 18,7% [15]. Использование препарата “Регулон” не изменяло массы тела и не оказывало влияние на уровень артериального давления пациенток. Изучение влияния ОК на углеводный обмен имеет особое значение, так как снижение толерантности тканей к глюкозе и как ответ на это увеличение концентрации инсулина в крови – это механизм увеличения риска развития сердечно-сосудистой патологии. Хотя эпидемиологические исследования, проведенные ранее, не выявили увеличения частоты развития СД как у женщин, использующих высокодозированные ОК, так и у пациенток,

их не использующих, однако некоторые исследования отметили двукратное увеличение риска возникновения нарушения толерантности тканей к глюкозе при использовании высокодозированных КОК [3–5]. Большинство исследований, проведенных в последнее время, наводит на мысль, что именно гестагенный компонент ОК оказывает влияние на инсулиновую секрецию, хотя эстрогенный компонент также может вызывать изменения. Механизм этого недостаточно ясен [11]. Известно, что этот эффект дозозависим. Учитывая данные ллитературы о повышении дозы инсулина, ухудшении метаболического контроля при использовании гормональной контрацепции, одной из задач нашего исследования явилось изучение состояния углеводного обмена на фоне приема регулона. Средняя суточная доза инсулина на 1 кг массы тела, рассчитанная с использованием данных за каждые 3 мес наблюдения, достоверно не отличалась от исходного уровня (p>0,05) на протяжении всего периода наблюдения и составила 0,6 ЕД на 1 кг массы тела. Компенсацию СД оценивали по уровню гликированного гемоглобина, определяемого с интервалом в 3 мес. На фоне использования регулона не было отмечено достоверных изменений динамических показателей по сравнению с исходным уровнем (p>0,05). Это свидетельствует об отсутствии ухудшения метаболического контроля и развития инсулинорезистентности на фоне приема регулона у женщин с СД типа 1. Хотя статистически достоверных изменений состояния углеводного обмена у пациенток данной группы в процессе наблюдения нами не обнаружено, однако увеличение дозы вводимого инсулина на 4–8 ЕД отмечено у 9 пациенток, в начале приема препарата, а к 12-му месяцу использования возвращалось к исходному значению. Необходимо также отметить, что у всех этих 9 пациенток исходные значения гликированного гемоглобина превышали допустимые значения для женщин с СД более чем на 1,5%. Также необходимо отметить, что эти пациентки до использования препарата отмечали частое возникновение гипогликемий, а в процессе контрацепции количество гипогликемий снизилось с 15 случаев в 1 мес до 3. Отмены препарата не потребовалось ни у одной пациентки. За период наблюдения появления и прогрессирования диабетической ретинопатии и изменения функционального состояния почек не выявлено. Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют об отсутствии влияния данного препарата на появление и прогрессирование диабетических микроангиопатий. Важным аспектом проблемы является изучение влияния ОК, в том числе и содержащих дезогестрел, на липидный спектр крови. Известно, что гестагены подавляют синтез триглицеридов в гепатоцитах и клетках тонкого кишечника. Повышая активность липопротеинлипазы, прогестагены ускоряют расщепление ЛПВП и снижают их содержвние в плазме крови. Они способствуют повышению ЛПНП, а в больших дозах могут привести к повышению атерогенного индекса. Отношение ЛПНП и ЛПОНП к ЛПВП получило название индекса атерогенности или КА. Повышение КА в процессе использования контрацептивов является прогностически неблагоприятным признаком, так как предрасполагает к повышению относительного риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Выраженность влияния прогестагенов на концентрацию ЛПВП обусловлена степенью андрогенной активности стероидов. Эстрогены же обладают противоположным действием на метаболизм липидов. Они повышают ЛПВП и снижают ЛПНП и ЛПОНП, чем способствуют профилактике атеросклероза, а значит инфаркта миокарда и инсульта [6, 7, 15]. Как инсулиновая недостаточность, так и стероидные компоненты ГК могут быть причиной дислипопротеинемии атерогенного характера, которая играет важную роль в возникновении ангиопатий и атеросклероза, к преждевременному развитию которого имеется склонность, женщин с СД. Одним из аспектов нашей работы было изучение липидного спектра крови у женщин с СД типа 1 при использовании регулона. В результате исследования не было выявлено отрицательных изменений липидного спектра крови у пациенток с СД типа 1 в процессе контрацепции данным препаратом. Наоборот, динамика показателей ЛПВП, обладающих способностью акцептировать свободный холестерин из различных тканей и органов и

оказывать антиатерогенный эффект на организм женщины, характеризовалась тенденцией к его увеличению на протяжении всего срока использования препарата. Тенденция к увеличению содержания ХС ЛПВП на фоне приема исследуемого препарата закономерно сопровождалась снижением индекса атерогенности, отражающего соотношение фракций ЛПВП и ЛПНП в межклеточной жидкости, также на протяжении всего срока наблюдения, что объясняется высокой селективностью дезогестрела и меньшим антиэстрогенным эффектом. Имеются данные, что КОК могут вызывать изменения в свертывающей системе крови. Известно, что эстрогены увеличивают некоторые факторы коагуляции и агрегацию тромбоцитов, одновременно снижая игибитор коагуляции – антитромбин III. Эстроген также активизирует и фибринолитическую систему – увеличивает концентрацию плазминогена в крови и снижает уровень ингибиторов фибринолиза. Этот эффект дозозависим и наблюдается в основном при использовании высокодозированных препаратов. Прогестагены практически не оказывают влияния ни на факторы коагуляции, ни на активность фибринолитической системы. Таким образом, изменения в свертывающей системе крови при использовании КОК зависят от дозы эстрогена в препарате. При изучении действия КОК, содержащих дезогестрела +ЭЭ2, на гемостатические факторы отмечена очень пестрая картина. Результаты трудно интерпретировать, поскольку в каждом исследовании изучалось ограниченное количество этих факторов [3–5,12–14]. В нашем исследовании показатели параметров гемостаза до назначения контрацепции у всех пациенток находились в пределах нормативных значений. В процессе динамического контроля не обнаружено существенных клинически значимых, достоверных изменений со стороны системы гемостаза. Однако в результате индивидуального анализа гемостазиограмм обнаружено появление хронометрической и структурной гиперкоагуляции у 7 (8,6%) пациенток на 3–6-м месяце использования регулона, которая в 6 случаях сочеталась с гиперфункцией тромбоцитов. Учитывая, что эти изменения параметров гемостаза были транзиторными, не потребовалось дополнительного лечения или отмены препарата, мы их расценили как адаптационную реакцию организма на прием препарата. Появление случаев гиперкоагуляции при приеме регулона лишь у 7 пациенток, по-видимому, обусловлено индивидуальной чувствительностью женщин к воздействию синтетических прогестинов. Выраженность этих изменений различна и вполне компенсирована адекватным функционированием системы ингибиторов, о чем свидетельствуют стабильность концентрации антитромбина III, отсутствие в крови продуктов деградации фибрина, фибриногена, высокомолекулярных растворимых фибринмономерных комплексов и клинических проявлений тромбофилии.

Заключение Результаты проведенного исследования позволяют сделать вывод о том, что низкодозированный оральный контрацептив 3-го поколения “Регулон” является высокоэффективным и приемлемым методом контрацепции у женщин репродуктивного возраста, страдающих СД типа 1. Данный препарат не оказывает отрицательного влияния на массу тела, уровень артериального давления, карбогидратный метаболизм, липидный спектр крови, параметры гемостаза у женщин с удовлетворительной компенсацией СД. Появлений и прогрессирования микроангиопатий не отмечено ни в одном случае. Кроме того, данный препарат снижает объем и длительность кровянистых выделений и оказывает лечебный эффект при дисменорее, масталгии, предменструальном синдроме и явлениях гиперандрогенизации. Побочные реакции, наблюдающиеся у пациенток в виде нарушения менструального цикла, при тщательном консультировании не вызывают тревогу у женщин и не требуют дополнительного лечения. Данный контрацептив практически не

оказывает системного влияния на организм у большинства женщин. В связи с чем мы считаем возможным применение препарата “Регулон” у женщин с СД типа 1, прошедших обучение и умеющих контролировать свое состояние, не имеющих сосудистых осложнений СД и имеющих нормальные исходные параметры липидного спектра и гемостаза. При этом назначение контрацептива должно проводиться индивидуально, с учетом имеющихся факторов риска и с обязательной коррекцией дозы инсулина, особенно впервые 3 мес использования препарата. Необходим также динамический контроль за липидным обменом и особенно за состоянием свертывающей системы крови. Таким образом, несмотря на то что в литературе имеются сообщения об ухудшении состояния женщин, страдающих СД, на фоне приема ОК, большинство исследователей, и наши данные это подтверждают, пришли к выводу, что при соответствующем изменении дозы инсулина, нормогликемии и отсутствии микроангиопатий, СД не является противопоказанием к назначению контрацептивных препаратов [3–5, 7, 14, 15, 27, 33–35, 44]. Низкодозированные КОК, по мнению большинства исследователей, могут применяться у молодых женщин с компенсированным СД в возрасте до 35 лет, с небольшой длительностью заболевания, как правило, не страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями. Женщины с ангиопатиями не должны использовать эстрогенсодержащие препараты. Наблюдение за данной группой пациенток должно быть крайне тщательным. Что касается влияния на организм женщины чистопрогестиновых препаратов, то, по данным ВОЗ, они не влияют на параметры системы гемостаза, однако все же нельзя полностью исключить их влияние на липидный и углеводный обмен (ВОЗ, 1995 г.) [14]. Поэтому женщины с СД, использующие данные препараты, так же, как и использующие КОК, должны обследоваться перед назначением ОК совместно гинекологом и эндокринологом. Оптимальным условием применения ОК у женщин с СД является достижение компенсации углеводного обмена при регулярном контроле (каждые 3 мес) биохимических параметров крови (глюкоза, липидный спектр крови, печеночные ферменты, мочевина, креатинин и т.д.) и параметров системы гемостаза. В этой связи целесообразно перед использованием ОК обучение пациенток основным правилам приема препаратов и необходимому самоконтролю за своим состоянием. Только такой подход может способствовать безопасному применению ГК у больных СД женщин. Таким образом, выбор метода контрацепции у женщин, страдающих СД, является непростой задачей. Безусловно, женщины с СД нуждаются в специальном консультировании по поводу контрацепции. При консультировании должны учитываться следующие основные аспекты: • влияние беременности на течение СД; • факторы риска для здоровья, связанные с контрацепцией и беременностью; • стадия течения диабета; • выбор женщины и возможность использования того или иного желаемого ею метода контрацепции; • оценка мотивации поведения конкретной пациентки; • наличие у пациентки живых детей; • оценка уровня компенсации СД; • обучение пациентки технике самоконтроля за своим состоянием; • оценка врачом состояния различных органов и систем. Образование больных во многом зависит от их образа мышления. Следует помнить, что цель обучения состоит в том, чтобы больные грамотно проводили самоконтроль заболевания, не допуская осложнений. Только этот подход обеспечивает им стабильно хорошее состояние и полноценную жизнь. Для поддержания оптимального уровня глюкозы во время контрацепции ОК больная

должна осуществлять постоянный ежедневный контроль за своим состоянием. Это означает, что уровень глюкозы в крови не должен выходить за пределы 4—7—11 ммоль/л. Идеальным для больных с СД типа 1 является обычный инсулин, применяемый перед каждым приемом пищи, и инсулин продленного действия, используемый утром и на ночь. Доза инсулина варьирует в зависимости от результатов контроля за уровнем глюкозы. Рекомендуется 1 раз в 3 мес проводить контроль гликированного гемоглобина. Наличие ретинопатии должно быть оценено заранее, поскольку ретинопатия может прогрессировать при приеме ОК, особенно КОК. Рекомендуется регулярно (1 раз в 3 мес) проверять состояние сетчатки. Выявленная микроальбуминурия при обращении, как правило, указывает на раннюю стадию диабетической нефропатии. Но если уровни глюкозы в крови и артериального давления контролируются, то при приеме ОК не отмечается появления и прогрессирования клинических проявлений сосудистых осложнений, ухудшения метаболических показателей, значимых изменений коагулограммы. История СД типа 2 являет собой историю поражений. Как правило, лечение оральными антидиабетическими агентами начиналось слишком поздно и продолжалось слишком долго. К моменту установки диагноза СД типа 2, 50% больных уже страдали макроваскулярными осложнениями. Таким больным ГК не показана. Любая женщина, в том числе и страдающая СД, имеет право на принятие решения относительно контрацепции. При этом риск беременности у таких пациенток должен сопоставляться с риском, связанным с использованием того или иного контрацептива. Чрезвычайно важным является то, что пациентки с СД обладают высокой мотивацией поведения, что обеспечивает соблюдение режима приема ОК, их надежность и относительную безопасность. Важно, чтобы акушеры-гинекологи помнили, что отсутствие контрацепции у такого сложного контингента больных может явиться причиной тяжелых осложнений аборта, родов и, в целом, непланируемой и нежеланной беременности, значительно ухудшить течение основного заболевания и состояния здоровья женщины.

Documents

ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ