Η ΡΕΖΙΣΤΙΝΗ ΚΑΙ Η ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΣΤΟΥΣ

ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΥΣ

Το πιο πολύτιμο εύρημα σ’ αυτή την μελέτη είναι ότι τα επίπεδα ορού ρεζιστίνης

ήταν σημαντικά αυξημένα στους ηλικιωμένους, μη-διαβητικούς ασθενείς με CKD,

ήταν αντιστρόφως ανάλογα με την eGFR και την λευκωματίνη ορού, και ανάλογα με

τις παραμέτρους που συνδέονται με την φλεγμονή, όπως η TNF-a και η hsCRP. Η

θετική σχέση της ρεζιστίνης με τους δείκτες της φλεγμονής και του υποσιτισμού ίσως

να αναπαριστούν ένα σημαντικό σύνδεσμο μεταξύ των αδιποκίνων και του

λεγόμενου συνδρόμου καχεξίας - φλεγμονής. Eπίσης παρατηρήσαμε ότι η ρεζιστίνη

σχετιζόταν με δύο πολύ γνωστές παραμέτρους, που επηρεάζουν την καρδιαγγειακή

νοσηρότητα και την θνησιμότητα στους νεφροπαθείς, τα οποία είναι, άμεσα

σχετιζόμενα με τα επίπεδα φωσφορικών και αντιστρόφως σχετιζόμενα με τις τιμές

του αιματοκρίτη. Αυτές οι παρατηρήσεις μας επιτρέπουν να υποθέσουμε ότι η

ρεζιστίνη παίζει κεντρικό ρόλο στο φαινόμενο της αντίστροφης επιδημιολογίας.

Παραμένει ασαφές, εντούτοις, αν η ρεζιστίνη επηρεάζει την έκφραση των

φλεγμονωδών μορίων ή εάν η φλεγμονή αυξάνει την παραγωγή ρεζιστίνης. Σε σχέση

με αυτό, θα ήταν χρήσιμο να διευκρινίσουμε εάν οι αντιφλεγμονώδεις παράγοντες θα

μπορούσαν να μειώσουν τα επίπεδα ρεζιστίνης στα άτομα με CKD ή εάν στα

ποντίκια με CKD, στα οποία έχει απενεργοποιηθεί η ρεζιστίνη, υπάρξει οποιαδήποτε

ευεργετική επίδραση στην φλεγμονή και στη θνησιμότητα.

Παρατηρήσαμε μία αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ της ρεζιστίνης και της eGFR. Τα

υψηλά επίπεδα ρεζιστίνης στη χρόνια νεφροπάθεια θα μπορούσαν να προέρχονται

από μειωμένη νεφρική διήθηση της ρεζιστίνης ή από το νεφρικό καταβολισμό της

ρεζιστίνης, η οποία παραλληλίζεται με μειωμένο ρυθμό σπειραματικής διήθησης. Το

εύρημα αυτό συμφωνεί με τις περισσότερες αλλά όχι με όλες τις προηγούμενες

μελέτες. Για παράδειγμα, συγκριτικά με τις φυσιολογικές τιμές (when compared to

normal controls), τα επίπεδα ρεζιστίνης βρέθηκαν αυξημένα σε ασθενείς που έχουν

υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού, σε παιδιά και ενήλικες ασθενείς που

υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση ή περιτοναική κάθαρση, ασθενείς με χρόνια νεφρική

ανεπάρκεια και ασθενείς με IgA σπειραματονεφρίτιδα.

Παρ’ όλο που κάποιοι συγγραφείς έχουν δείξει ότι στους διαβητικούς και

παχύσαρκους ασθενείς η ρεζιστίνη συσχετίζεται άμεσα με την υπερινσουλιναιμία,

την υπεργλυκαιμία και την αντίσταση στην ινσουλίνη, εμείς και πολλοί άλλοι δεν

καταφέραμε να αποκαλύψουμε οποιαδήποτε συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων

της ρεζιστίνης και της αντίστασης στην ινσουλίνη, της BMI ή της ολικής

χοληστερόλης. Επομένως, σε αντίθεση με τα ευρήματα σε μοντέλα ποντικιών, ο

ενδοκρινολογικός ρόλος της ρεζιστίνης στον μεταβολισμό της γλυκόζης και της

αντίστασης της ινσουλίνης στους ανθρώπους παραμένει ακόμα ασαφής.

Γενικά οι παχύσαρκοι ασθενείς έχουν χειρότερα αποτελέσματα από τους ασθενείς με

φυσιολογικό βάρος, αλλά πρόσφατες έρευνες σε ασθενείς με CKD έχουν δείξει ότι το

να είναι κάποιος υπέρβαρος ή παχύσαρκος μπορεί στην πραγματικότητα να συνδέεται

με αυξημένα ποσοστά επιβίωσης(improved survival), το λεγόμενο παράδοξο της

παχυσαρκίας. Οι ασθενείς με CKD και χαμηλή BMI παρουσιάζουν συμπτώματα

χρόνιας φλεγμονής και υποφέρουν από πρόωρη καρδιαγγειακή και κάθε αιτιολογίας

θνησιμότητα. Το σύνδρομο φλεγμονής-καχεξίας( malnutrition- inflammation-

cachexia syndrome) υποτίθεται ότι εξηγεί τον αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας της

χαμηλής BMI στους νεφροπαθείς. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχει ότι αυτή η έρευνα

αποκάλυψε τη σχέση μεταξύ της ρεζιστίνης και τους δείκτες του υποσιτισμού όπως

τα χαμηλά επίπεδα αλβουμίνης ή τους δείκτες φλεγμονής (TNF-a και hsCRP). Άλλες

έρευνες έχουν επίσης δείξει ότι τα επίπεδα ρεζιστίνης συσχετίζονται με τους δείκτες

φλεγμονής στους υγιείς εθελοντές και στους ασθενείς με παχυσαρκία και διαβήτη, με

στεφανιαία νόσο, συστηματικό ερυθηματώδη λύκο και σοβαρά πάσχοντες ασθενείς.

Επιπλέον, η ρεζιστίνη βρέθηκε να συσχετίζεται αντιστρόφως με το ποσοστό

καταβολικής πρωτεΐνης και ως εκ τούτου με την πιθανή ανάπτυξη μαρασμού κα

συνδρόμου Kwashiorkor (PEM)(protein and energy malnutrition). Δεδομένου του

αυξημένου επιπέδου της ρεζιστίνης στους ασθενείς με CKD και των διαφορετκών

του ρόλων στο μεταβολισμό και στη φλεγμονή , αυτή η αδιποκίνη φαίνεται να είναι

ένας παράγοντας στη σχέση που προκύπτει μεταξύ της νεφρικής νόσου και της

καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας.

Παρ’ όλο που προηγούμενα στοιχεία έχουν δείξει ότι τα επίπεδα λεπτίνης στον ορό

είναι υψηλότερα στους ασθενείς με CKD συγκριτικά με τα φυσιολογικά επίπεδα και

συνδέθηκαν με το αθηρογόνο λιπιδικό προφίλ, την αντίσταση ινσουλίνης, και την

CRP, εμείς δεν βρήκαμε καμία σημαντική συσχέτιση μεταξύ της λεπτίνης και των

eGFR, hsCRP, του προφίλ λιπιδίων και της HOMA-IR σ’αυτή την μελέτη. Η αιτία

γι’αυτά τα αποκλίνοντα συμπεράσματα είναι ασφής, αλλά ίσως να είναι είναι εν μέρει

λόγω της μεταβλητότητας στα κυκλοφορικά επίπεδα της λεπτίνης στις διάφορες

υποομάδες των ασθενών που έχουν επιλεχθεί σε κάθε μελέτη. Για παράδειγμα, οι

νεαροί παχύσαρκοι ή διαβητικοί ασθενείς δεν συμπεριλήφθηκαν σ’ αυτή την μελέτη.

Αναγνωρίζουμε ότι υπάρχουν αρκετοί περιορισμοί σ’αυτή την έρευνα. Πρώτον, η

ρεζιστίνη ασκεί την κύρια δράση της τοπικά και τα μετρούμενα επίπεδα στον ορό

μπορεί να αντανακλούν μόνο μία μικρή διάχυση στο κυκλοφορικό σύστημα.

Δεύτερον, μία μέτρηση της ρεζιστίνης ίσως να μην μεταφράζεται σε χρόνιες

αλλοιώσεις των συγκεκριμένων ασθενών. Τρίτον, ο σχετικά μικρός αριθμός των

ασθενών, αν και είναι επαρκής για να διαμορφώσει σημαντικές στατικές συσχετίσεις,

καθιστά δύσκολη την εξαγωγή οριστικών συμπερασμάτων σχετικά με το ρόλο της

ρεζιστίνης στην αντίστροφη επιδημιολογία. Επομένως, οι αναμενόμενες

μακροπρόθεσμες μελέτες που επικεντρώνονται στις διαδοχικές μετρήσεις των

επιπέδων της ρεζιστίνης και στις αλλαγές των δεικτών φλεγμονής και της

διατροφικής κατάστασης της συγκεκριμένης ομάδας ασθενών σε σχέση με την

εξέλιξη των καρδιαγγειακών νόσων και της θνησιμότητας είναι απαραίτητες για

περαιτέρω εκτίμηση των πιθανών επιπτώσεων των αυξημένων επιπέδων ρεζιστίνης

στην αντίστροφη επιδημιολογία. Ωστόσο, τα μεθοδολογικά δυνατά σημεία της

τωρινής έρευνας περιλαμβάνουν: 1) τα αυστηρά κριτήρια για τη συμπερίληψη

ασθενών και τον έλεγχο τους, 2) την αντιστοιχία ηλικίας και φύλλου σε κάθε ομάδα

ασθενών (το οποίο είναι δύσκολο να εφαρμοστεί μεταξύ των τεσσάρων ομάδων των

ασθενών), η οποία ενισχύει περαιτέρω τις συσχετίσεις που παρατηρήθηκαν, και 3)

στην αξιολόγηση των αδιποκίνων έγινε χρησιμοποιώντας έγκυρες αναλύσεις στο ίδιο

εργαστήριο και ανώνυμα, εξαλείφοντας την ανεξέλεγκτη σύγχυση δεδομένων από

αυτές τις πηγές.

Συμπερασματικά, τα αποτελέσματά μας υποδηλώνουν ότι η ρεζιστίνη αυξάνεται

καθώς η GFR μειώνεται και μπορεί να εμπλέκεται στην κατάσταση υποσιτισμού-

φλεγμονής και στο φαινόμενο της αντίστροφης επιδημιολογίας που παρουσιάζεται

στους ηλικιωμένους, μη διαβητικούς ασθενείς με CKD. Απαιτούνται περαιτέρω

έρευνες για να διευκρινιστεί εάν η ρεζιστίνη παρουσιάζει παθοφυσιολογικό

ενδιαφέρον στο φαινόμενο της αντίστροφης επιδημιολογίας που παρατηρήθηκε στη

CKD και σε άλλες χρόνιες παθήσεις ή εάν θα πρέπει να θεωρηθεί αποκλειστικά ως

ένας δείκτης φλεγμονής.

ΒΛΑΧΑΚΟΣ 2ο ΚΕΙΜΕΝΟ

Το πιο σημαντικό εύρημα σ’ αυτή την μελέτη που αφορά τους ηλικιωμένους, μη

διαβητικούς νεφροπαθείς ασθενείς ήταν ότι τα επίπεδα ορού ρεζιστίνης ήταν

σημαντικά αυξημένα στους θανόντες συγκριτικά με τους επιζώντες και ότι

προέκυπτε ως ένας ανεξάρτητος δείκτης κάθε αιτιολογίας και καρδιαγγειακής

θνησιμότητας μετά από παρακολούθηση σχεδόν 5 χρόνων. Αυτά τα ευρήματα είναι

συμβατά με πολλές προηγούμενες παρατηρήσεις. Για παράδειγμα, τα επίπεδα

ρεζιστίνης προέβλεψαν το θάνατο και θανατηφόρων καρδιαγγειακών συμβάντων σε

ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (Spoto), σε μη σηπτικούς ασθενείς

μονάδας εντατικής θεραπείας (ICU) (Koch), σε διαβητικούς ασθενείς Ευρωπαϊκής

προέλευσης, σε ασθενείς με οξεία ή σταθερή στεφανιαία νόσο και σε ασθενείς με

συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια.

Ο μηχανισμός με τον οποίο τα επίπεδα ρεζιστίνης σχετίζονται με τον θάνατο

παραμένουν ασαφή. Εμείς όπως και άλλοι έχουμε αναφέρει στο παρελθόν ότι τα

επίπεδα ορού ρεζιστίνης συσχετίζονται άμεσα με τους δείκτες της φλεγμονής και του

υποσιτισμού, όπως οι TNF-a και hsCRP, που είναι αναγνωρισμένοι προγνωστικοί

δείκτες της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας. Παρ’όλα αυτά παραμένει

ασαφές, αν η ρεζιστίνη αυτή κάθε αυτή επηρεάζει τη θνησιμότητα ή απλώς

αντανακλά την αυξημένη φλεγμονή και τον μειωμένο ρυθμό σπειραματικής

διήθησης. Έχει αποδειχτεί ότι η ρεζιστίνη είναι μία πρωτεΐνη οξείας φάσεως και τα

επίπεδα της μπορούν να ρυθμιστούν από τις ιντερλευκίνες και επιπλέον από τα

μικροβιακά αντιγόνα, όπως τον λιποπολυσακχαρίτη (10). Λόγω αυτού, τα επίπεδα

ρεζιστίνης αυξάνονται στις φλεγμονώδεις νόσους, όπως στη ρευματοειδή αρθρίτιδα

(5) , στη νόσο του Chrohn(6), και στη σήψη (7). Ωστόσο, παρουσιάζει ιδιαίτερο

ενδιαφέρον ότι η ίδια η ρεζιστίνη ίσως να έχει προφλεγμονώδεις ιδιότητες, καθώς

αυτή παράγεται από τα φλεγμονώδη κύτταρα, όπως τα λευκοκύτταρα και τα

μακροφάγα, έχει την ιδιότητα να παρακινεί την έκφραση διαφόρων

προφλεγμονώδων κυτοκινών, όπως της ιντερλευκίνης-1 (IL-1) , της ιντερλευκίνης-6

(IL-6), της ιντερλευκίνης-12 (IL-12) και του παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF-a) με

τη μεσολάβηση του

NF-κΒ (8-10). Πέρα από τη φλεγμονή, οι συγκεντρώσεις του ορού ρεζιστίνης

σχετίζονται αντιστρόφως με τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης. Σ’αυτή την μελέτη ,

παρ’όλο που η ηλικία και η GFR ήταν συνδεδεμένες με τη θνησιμότητα σε

μονοπαραγοντική ανάλυση, μόνο η ρεζιστίνη, ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων

(WBC) και η χοληστερόλη είχαν αναδειχθεί ως ανεξάρτητοι προγνωστικοί

παράγοντες για την επιβίωση σε ένα πολυπαραγοντικό μοντέλο παλινδρόμησης Cox.

Η cox-hazard μονοπαραγοντική (univariate) και πολυπαραγοντική(multivariate)

ανάλυση έδειξε ότι εκτός από τη ρεζιστίνη, η λεπτίνη, η αδπονεκτίνη και η βισφατίνη

δεν σχετίζονταν με τη θνησιμότητα και δεν υπήρχαν διαφορές στις συγκεντρώσεις

του ορού τους στους θανόντες ασθενείς συγκριτικά με τους επιζώντες. Αυτά τα

αποτελέσματα διαφέρουν από προηγούμενες παρατηρήσεις. Για παράδειγμα, ο ορός

αντιπονεκτίνης έχει συσχετιστεί με καρδιοαγγειακά περιστατικά και τη θνησιμότητα

ασθενών υψηλού κινδύνου, όπως στην ESRD (OHASHI, Zoccali), και στους τύπους I

(Forsblom) και II (Singer) του σακχαρώδη διαβήτη. Ομοίως, σε μία πρόσφατη μετα-

ανάλυση όσο υψηλά είναι τα κυκλοφορούντα επίπεδα της αδιπονεκτίνης τόσο

μεγαλύτερος είναι και ο κίνδυνος της επανάληψης του CHD και της all-cause/CVD

θνησιμότητας. Αντίθετα, ο Tsai κ.α. απέτυχαν να αποκαλύψουν τη σχέση μεταξύ της

αντιπονεκτίνης και της θνησιμότητας. Ο Axelsson κ.α. έδειξε ότι τα υψηλά επίπεδα

πλάσματος της βισφατίνης προέβλεψαν τη θνησιμότητα στους ασθενείς με CKD

εφ’όσον προσαρμοστούν στην ηλικία και το φύλλο, αλλά όχι μετά από επιπλέον

ρύθμιση της GFR, της sVCAM-1, του ορού λευκωματίνης και των επιπέδων του ορού

IL-6. Ο λόγος γι’ αυτά τα αποκλίνοντα αποτελέσματα είναι ασαφής, αλλά μπορεί να

είναι εν μέρει λόγω της μεταβλητότητας στα κυκλοφορούντα επίπεδα της

αντιπονεκτίνης στις διάφορες υποομάδες ασθενών που επιλέχθηκαν σε κάθε

έρευνα.Για παράδειγμα, εμείς αποκλείσαμε τους νέους, παχύσαρκους και διαβητικούς

ασθενείς από αυτή την έρευνα.

Αναγνωρίζουμε ότι υπάρχουν αρκετοί περιορισμοί σ’αυτή την έρευνα. Πρώτον, η

ρεζιστίνη ασκεί την κύρια δράση της τοπικά και τα μετρούμενα επίπεδα στον ορό

μπορεί να αντανακλούν μόνο μία μικρή διάχυση στο κυκλοφορικό σύστημα.

Δεύτερον, μία μέτρηση της ρεζιστίνης ίσως να μην μεταφράζεται σε χρόνιες

αλλοιώσεις των συγκεκριμένων ασθενών. Τρίτον, ο σχετικά μικρός αριθμός των

ασθενών, αν και είναι επαρκής για να διαμορφώσει σημαντικές στατικές συσχετίσεις,

καθιστά δύσκολη την εξαγωγή οριστικών συμπερασμάτων σχετικά με το ρόλο της

ρεζιστίνης στη θνησιμότητα. Ωστόσο, τα μεθοδολογικά δυνατά σημεία της τωρινής

έρευνας περιλαμβάνουν τα αυστηρά κριτήρια για τη συμπερίληψη ασθενών από μία

συγκεκριμένη ομάδα, οι οποίοι έχουν λάβει σχετικά μακροχρόνια παρακολούθηση

και το γεγονός ότι η αξιολόγηση των αδιποκίνων έγινε χρησιμοποιώντας έγκυρες

αναλύσεις στο ίδιο εργαστήριο και ανώνυμα, εξαλείφοντας την ανεξέλεγκτη σύγχυση

δεδομένων από αυτές τις πηγές.

Συμπερασματικά, βρήκαμε ότι τα υψηλά επίπεδα ορού ρεζιστίνης ήταν ένας

σημαντικά ανεξάρτητος παράγοντας πρόβλεψης της καρδιαγγειακής CV και της κάθε

αιτιολογίας θνησιμότητας στους ηλικιωμένους, μη διαβητικούς νεφροπαθείς

ασθενείς. Άλλες αντιποκίνες δεν διέφεραν μεταξύ στους αποθανόντες ασθενείς και

στους επιζώντες. Είναι απαραίτητο να γίνουν περαιτέρω πειράματα και κλινικές

μελέτες που θα πραγματοποιηθούν in vitro and in vivo σε μεγαλύτερο αριθμό

ασθενών με CKD για να διελευκάνουν τον ρόλο της ρεζιστίνης στην ανθρώπινη

νόσο.