计算机科学与生命科学（ 9）生物信息学基础

2013 年秋季学期通选课程上课时间：周一 18:30 点 上课地点：软件园 4 区 502d主讲人：魏天迪讲义网址： http://www.mbtech.sdu.edu.cn/biocomp/

分子进化

• 美国人 Linus Pauling 于 1964 年提出了分子进化的理论。• 在分子水平上（ DNA 、 RNA 或蛋白质序列）而不是物种的外在特征，来研究进化过程。• 基于某一个特定的分子在不同物种中的序列差异来构建进化树。• 基本假设：（ 1 ） DNA 、 RNA 或蛋白质序列包含了物种的所有进化史的信息；（ 2 ）分子钟理论：一个特定蛋白质的进化变异（不同碱基或氨基酸的个数）的速度在不同物种中是基本恒定的。即两个蛋白质的序列越相近，他们距离共同祖先就越近。

DNA序列

>nameCTCCTGACCTCAGGCGATTCGCCCGCCTCGGCCTCCCAAAGTGCTAGGATTACAGGCGTGAGCCACCACGCCCGGCCACACTAACTTTTTAAGAGCCAAGAGTTCGATCGGTAGCGGGAGCGGAGAGCGGACCCCAGAGAGCCCTGAGCAGCCCCACCACCACCGCTGGCCTAGCTACCATCACACCCCGGGAGGAGCCGCAGCTGCCGCAGCCGGCCCCAGTCACCATCACCACAACCTTGAGCAGCGAGGCCGAGACCCAGCAGCCGCCCGCCGCTTGCCGCTCGCCGCCCCCCGCCCTCAGCGCCGGTGACACCACGCCCGGCACTACGGGCAGCGGCACAGGAAACGGTGGCCCGGGAGGCTTCACATCAGCAGCACCTGCCGGCGGGGACAAGAAGGTCATCGCAACGAAGGT

由 4 个不同的字母（碱基）排列组合而成。

FASTA 格式：第一行：大于号加名称或其它注释；第二行以后：每行 60 个字母。

蛋白质序列

>nameMHHHHHHSSGRENLYFQGKLPEPQFYAEPHTYEEPGRAGRSFTREIEASRIHIEKIIGSGDSGEVCYGRLRVPGQRDVPVAIKALKAGYTERQRRDFLSEASIMGQFDHPNIIRLEGVVTRGRLAMIVTEYMENGSLDTFLRTHDGQFTIMQLVGMLRGVGAGMRYLSDLGYVHRDLAARNVLVDSNLVCKVSDFGLSRVLEDDPDAAXTTTGGKIPIRWTAPEAIAFRTFSSASDVWSFGVVMWEVLAYGERPYWNMTNRDVISSVEEGYRLPAPMGCPHALHQLMLDCWHKDRAQRPRFSQIVSVLDALIRSPESLRATATVS

由 20 个不同的字母（氨基酸）排列组合而成。

FASTA 格式：第一行：大于号加名称或其它注释；第二行以后：每行 60 个字母。

创建进化树

http://www.ebi.ac.uk/Tools/phylogeny/clustalw2_phylogeny/

输入文件： sequences.txt

输出树：

看三个与进化有关的短片

基本序列算法

1. 精确子字符串搜索如：在一个 DNA 序列中搜索起始子 ATG 。• 在文本文件或 WORD 文件中直接用搜索功能。• 使用简单的计算机语言编程，如： PERL

open (FH,"<dna.txt");@get=<FH>;close FH;$content=join("", @get);$n=0;$find=index($content, "ATG", $n);while($find!=-1){print "$find\n";$n=$find+1;$find=index($content, "ATG", $n);}

基本序列算法

2. 模式匹配搜索（正则表达式）如：在一个蛋白质序列中搜索 LxxLxLxxNxL 其中 L 代表 L, I , F 或 V ， x 代表任意氨基酸。使用简单的计算机语言编程，如： PERL

open (FH,"<protein.txt");@get=<FH>;close FH;$content=join("", @get);while($content=~/[LIFV]\w{2}[LIFV]\w{1}[LIFV]\w{2}N\w{1}[LIFV]/g){print "$&\n";}

模式匹配搜索也可以实现上一张幻灯片里的精确子字符串搜索：while($content=~/ATG/g){print "$&\n";}

基本序列算法

3. 后缀树

序列： SDSDFSDFG

1: SDSDFSDFG$2: DSDFSDFG$3: SDFSDFG$4: DFSDFG$5: FSDFG$6: SDFG$7: DFG$8: FG$9: G$

基本序列算法

3. 后缀树

SDSDFSDFG功能： 1. 查找字符串 s 是否在字符串 S 中 : 从树根开始，与 s 的字符逐一比对。 s1: DFSD （在） ; s2: SDFD （不在）

基本序列算法

3. 后缀树

SDSDFSDFG功能： 2. 指定字符串 s 在字符串 S 中的重复次数：从树根开始，按照功能1 的办法找到 s ，然后看 s 之后有几片树叶。 s1: SD （ 3 次） ; s2: DF（ 2 次）

基本序列算法

3. 后缀树

SDSDFSDFG功能： 3. 字符串 S 中的最长重复子串：找到从树根到所有节点（非叶片）的子字符串，从中找到最长的。 SDF

基本序列算法

3. 后缀树

$ 的作用：如果某一个后缀是另一个后缀的前缀，那么需要用 $ 标识出一个独立的叶片。

基本序列算法

3. 后缀树

$ 的作用：如果某一个后缀是另一个后缀的前缀，那么需要用 $ 标识出一个独立的叶片。假如第 n 个后缀是 SDSD ：

$n

基本序列算法

程序自动创建 sufixtree: http://www.allisons.org/ll/AlgDS/Tree/Suffix/

基本序列算法

4. 最高分子序列问题

Input: 一个序列 (a1,…,an) R∈ n

Output: 一个子序列 (ai,…,aj) ，使得函数 f(i, j) 最大， f(i, j) = ∑ ah

jh=i

最短原则：在几个子序列同时拥有最高分时，如果某一个完全包含在另一之内，则只返回被包含的那一个。

基本序列算法

4. 最高分子序列问题

生物学应用：（ 1 ）蛋白质序列跨膜区域的预测。疏水氨基酸 [0, 3] ，亲水氨基酸 [-5,0] 。

基本序列算法

4. 最高分子序列问题

生物学应用：（ 2 ） DNA 序列中富含 GC 区域的预测。 G, C 给正分； A,T 给负分。

基本序列算法

4. 最高分子序列问题

Input: 一个序列 (a1,…,an) R∈ n

Output: 一个子序列 (ai,…,aj) ，使得函数 f(i, j) 最大， f(i, j) = ∑ ah

jh=i

Naïve 算法：对于所有 i<=j [1, n]∈ ，计算 f(i, j) ，在找出最大值对应的 (i, j) 。

所有可能的 (i, j) 组合的数量，即计算 f(i, j) 的次数：

(n-1)+(n-2)+…+1 = n*(n-1)/2 = O(n2)

计算一次 f(i, j) 所需的步骤： O(n)

=> Naïve 算法的总运算步骤为 O(n3)

一个算法的运算步骤： k -> log(n) -> n -> n*log(n) -> n2

基本序列算法

4. 最高分子序列问题

Input: 一个序列 (a1,…,an) R∈ n

Output: 一个子序列 (ai,…,aj) ，使得函数 f(i, j) 最大， f(i, j) = ∑ ah

jh=i

动态算法： O(n2)

分而治之算法： O(n*log(n))

聪明算法： O(n)

基本序列算法

4. 最高分子序列问题

聪明算法： O(n)

数据库中的序列相似性搜索

在麻将连连看中，你需要用眼睛从一推麻将牌中找出一对相同的麻将牌。

序列相似性

数据库中的序列相似性搜索

对于一个蛋白质或 DNA 序列，你需要从序列数据库中找到与它相同或相似的序列。不可能再用眼睛去比较每一对序列，因为数据库中有太多序列，甚至用眼睛比较一对序列都是不可能做到的。

…… > 100,000

BLAST

序列相似性

序列相似性的重要性

相似的序列往往起源于一个共同的祖先序列。它们很可能有相似的空间结构和生物学功能 ，因此对于一个已知序列但未知结构和功能的蛋白质，如果与它序列相似的某些蛋白质的结构和功能已知，则可以推测这个未知结构和功能的蛋白质的结构和功能。

相似的序列

相似的结构 相似的功能

序列相似性

结构相似？功能相似？

序列相似性

序列相似性的重要性

相似的序列往往起源于一个共同的祖先序列。它们很可能有相似的空间结构和生物学功能 ，因此对于一个已知序列但未知结构和功能的蛋白质，如果与它序列相似的某些蛋白质的结构和功能已知，则可以推测这个未知结构和功能的蛋白质的结构和功能。

序列相似性

序列相似性的重要性

相似的序列往往起源于一个共同的祖先序列。它们很可能有相似的空间结构和生物学功能 ，因此对于一个已知序列但未知结构和功能的蛋白质，如果与它序列相似的某些蛋白质的结构和功能已知，则可以推测这个未知结构和功能的蛋白质的结构和功能。

结构相似？功能相似？

一致度与相似度

一致度：如果两个序列（蛋白质或 DNA ）长度相同，那么它们的一致度定义为他们对应位置上相同的残基（一个字母，氨基酸或碱基）的数目占总长度的百分数。

相似度：如果两个序列（蛋白质或 DNA ）长度相同，那么它们的相似度定义为他们对应位置上相似的残基（一个字母，氨基酸或碱基）的数目占总长度的百分数。问题：哪个残基与哪个残基算作相似？答：残基两两相似的量化关系被一个称为 BLOSUM的矩阵所定义。

序列相似性

一致度与相似度

一致度：如果两个序列（蛋白质或 DNA ）长度相同，那么它们的一致度定义为他们对应位置上相同的残基（一个字母，氨基酸或碱基）的数目占总长度的百分数。

相似度：如果两个序列（蛋白质或 DNA ）长度相同，那么它们的一致度定义为他们对应位置上相似的残基（一个字母，氨基酸或碱基）的数目占总长度的百分数。问题：哪个残基与哪个残基算作相似？答：残基两两相似的量化关系被一个称为 BLOSUM的矩阵所定义。

序列相似性

序列 1 : CLHK序列 2 : CIHL

一致度 = 2/4 = 50%

相似度 = 3/4 = 75%

一致度与相似度

一致度：如果两个序列（蛋白质或 DNA ）长度相同，那么它们的一致度定义为他们对应位置上相同的残基（一个字母，氨基酸或碱基）的数目占总长度的百分数。

相似度：如果两个序列（蛋白质或 DNA ）长度相同，那么它们的一致度定义为他们对应位置上相似的残基（一个字母，氨基酸或碱基）的数目占总长度的百分数。问题：哪个残基与哪个残基算作相似？答：残基两两相似的量化关系被一个称为 BLOSUM的矩阵所定义。

序列相似性

如果像个序列的长度不同怎么计算一致度与相似度？

seq 1 : CLHKAseq 2 : CIHL

比较两个长度不同的序列的方法：打点法、序列比对法

打点法：最简单的比较两个序列的方法，理论上可以用纸和笔来完成。

Seq1: THEFASTCAT

Seq2: THEFATCAT

T H E F A S T C A TT x x xH xE xF xA x xT x x xC xA x xT x x x

length(seq1) = 10length(seq2) = 910 x 9 = 90 次比较

序列两两比较

Seq 1

Seq 2

序列两两比较

打点法：对角线及对角线的平行线代表两条序列中相同的区域。

1. THEFA2. TCAT3. AT

Seq1: THEFASTCAT

Seq2: THEFATCAT

T H E F A S T C A TT x x xH xE xF xA x xT x x xC xA x xT x x x

Seq 1

Seq 2

Seq1: THEFASTHE T H E F A S T H ET x xH x xE x xF xA xS xT x xH x xE x x

序列两两比较

打点法：可以用一条序列自己对自己做打点，从而可以发现序列中重复的片段。这样的点矩阵必然是对称的，并且有一条主对角线。在横向或纵向上，与主对角线重叠的小对角线所对应的序列片段就是重复的部分。