维 A 酸类在银屑病及重症角化性皮肤病的临床应用

张锡宝 教授

上世纪 20 年代，人们从认识视黄醇（ Retinol ，维生素 A ）开始了解其对上皮细胞的增殖与分化的作用，人们开始对维 A 酸及其化合物的研究– Karrer （ 1921 ）测出了维生素 A 的结构式– 1925 年 Wolbach 发现了维生素 A 缺乏后的一系列

皮肤黏膜的症状– 1942 年维生素 A 人工合成– 1955 年 13- 顺维甲酸被人工合成– 1968 年 Roche 公司研制维生素 A ，合成了以 1500

余种化合物统称为 Retinoids– 1972 年 Bollag 等合成乙曲替酸和乙曲替脂两种化合

（在中国上市应用约在 80 年底末， 90 年代初）

维 A 酸类药物的分类 根据目前的研究进展，将维 A 酸分为三代 第一代维 A 甲酸：

– 代表• 全反式维甲酸（维 A 酸）• 13- 顺维甲酸（异维 A 酸）• 维胺脂

– 口服吸收差，临床效能低，以外用为主（维胺脂）

第二代维 A 酸类（单芳香族维 A 酸）– 乙曲替脂（ Ertetinate, Tigason ）– 乙曲替酸（ Acitritine, Neotigation ） 1997 年 6

月 FDA 核准由此替代 Tigason

– 口服吸收好，疗效是第 1 代的 10 倍（效能）副作用也明显增大

第三代 - - 芳香维 A 酸乙脂（ Arotinoidethylester ，

Aroshen ）– 阿达帕林（ Adapalene ）– 他扎罗汀（ Tazarotene ）– 贝扎罗汀（ Bexarotene ） 1999 ， FDA 推荐用

于 CTCL

药代动力学 维胺脂口服吸收差，血浆半衰期约 1 小时 异维 A 酸口服吸收优于维胺脂，血浆半衰期约 20

小时，口服吸收后经过肝脏的第一关卡效应（ firs

t-pass ）后再进行肝肠循环，血浆蛋白结合率为 9

9% ，其主要代谢物为 4 氧异维 A 酸（ 4-oxoisotr

etinoin ）经尿类中排泄 终结治疗后，维胺脂的有效浓度可维持 2 天，异

维 A 酸约为 10 天，建议在一个月内避孕

乙曲替酸，乙曲替脂

口服吸收好，尤其是与食物共服可增加 2-5 倍的吸收率，但吸收率有明显的个体差异

乙曲替脂的亲脂性是乙曲替酸的 50 倍，尤其在皮下脂肪内缓慢释放，因此其半衰期可达 120-160

天，而乙曲替酸约为 2 天

警示：停药后 3 年可以怀孕（美国）欧洲为 2 年

维 A 酸作用 -1

调节 KC 的增殖与分化，调节 KC 的终末分化，抑制其增殖

抑制皮脂腺分泌，延长皮脂腺细胞成熟过程，降低皮脂腺中增殖细胞比例，减少皮脂细胞数目，抑制皮脂腺细胞合成功能

抗炎作用：抑制中性白细胞激起与趋化，抑制单核细胞功能，抑制活酶体释放，及皮肤中胶原酶与明胶酶的合成

维 A 酸作用 -2

抑制色素的形成– 抑制色素及色素细胞在 KC 中的转移过程– 抑直酪胺酸酶的活性，减少黑色素的形成

免疫调节– 抑制淋巴细胞增殖，增加皮肤中单细胞数量– 辅助抗体形成

维 A 酸作用 -3

抗肿瘤及增生作用

– 抑制鸟胺酸酸羟酶活性，减少聚胺的产生，抑

制蛋白合成，发挥抗增生作用。

– 抑制肿瘤的转移及增殖过程，增加细胞的修复

能力，发挥抗癌作用。

美国 FDA 核准用于治疗的疾病 银屑病： 浓疱型银屑病、红皮病性银屑病、严重的斑块型银屑

病 寻常痤疮： 囊肿、结节性痤疮，严重的复发性痤疮 皮肤 T 细胞淋巴瘤（ Cutaneous T Cell Ly

mphoma, CTCL ）

维 A 酸类在皮肤病临床中的应用

重度痤疮囊肿、结节性痤疮，严重的复发性痤疮

银屑病浓疱型银屑病、红皮病性银屑病、严重的斑块型银屑病

角层下脓疱病

角化异常性皮肤病

鱼鳞病张锡宝 曾抗 温炬 等 角膜炎 鱼鳞病耳聋综合征一例国内首报 中华皮肤科杂志， 2004 ， 37； 387-89。

张锡宝 何玉清 罗权 阿维 A 治疗 1 例表皮松解角化过度型鱼鳞病， 中华皮肤科杂志， 2005 ， 38 ： 6

88。

毒副作用

1.致畸– 心血管、面部发育、眼、听力、中枢神经、骨、肌肉、肛门、外阴等发育不全、流产、早产、死胎等

– 第一代：停药至少 1 个月方可妊娠– 第二代：停药 2 年至 3 年方可妊娠（美国 FDA

3 年，欧洲 2 年）

2. 皮肤及黏膜 皮肤：干燥、搔痒、掌跖脱屑（ Retinoid dermati

tis ）脆性增加；光敏、化脓性肉芽肿、跖掌针刺样疼痛

黏膜：唇炎、口干、咽干、鼻黏膜干燥、鼻出血、眼干、视力模糊、睑结膜炎、夜盲、畏光、青光眼；

胃肠道：恶心、腹泻、腹痛、食欲下降； 毛发：脆性增加、干燥、脱落、毛囊炎； 指甲：甲剥脱、甲沟炎、营养不良、脆性增加 王艳芳 陈晓滢 张锡宝 等 角膜炎 鱼鳞病耳聋综合征患者的护理 中华护理杂志。 2005 ， 4

0 ： 366-67。

2。皮肤及黏膜副作用 光敏性皮炎，由 Tretinoin 外用引起的

报告； 口唇复发性疱疹，由 Isotretinoin 口服

引起的报告；

BirnerAM et al:Photosensitivity associated with fluouracil, prochlorperazine, and topical tretinoin; Pharmacotherapy,.2001, 21(2);258-60.

Yazici AC, et al; Recurrent herpes labialis during isotretinoin therapy: is ther a role for photosensitivity, I Eur Dermatol Venereol 2006, 20(1), 93-95.

3. 中枢神经系统

头痛、头晕、头胀、乏力、失眠、部分可

能产生抑郁（极少自杀倾向），偶有颅内

高压、假性脑瘤

4. 代谢

甲状腺功能低下

糖尿病

高尿酸血症（痛风）

高钙血症

5.骨骼与肌肉系统（慢性毒性）

骨痛、肌痛、关节疼痛 骨刺、骨垢形成、脊柱前后韧带钙化（骨

化） 外周肌腱、韧带钙化（骨化） 骨生长迟缓、骨垢闭合、骨质疏松

实验室检查异常1. 血脂异常

– 高甘油三脂：胰腺炎、发疹性黄瘤– 胆固醇、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白上升– 高密度脂蛋白下降

2. 肝功异常（多为一过性）– AST、 ALT 上升– 碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶上升– 胆红素上升、中毒性肝炎（少见）

3. 血液系统异常

白细胞下降

粒细胞下降

血小板减少

血小板增多（罕见）

银屑病治疗机理 确切机理不清楚 可能机理：

– 调节表皮 KC 的分化– 减少红斑、鳞屑及皮损的侵润及厚度– 调节免疫功能，抑制皮损（表皮、真皮）

的炎症反应

温炬，张锡宝，罗权。阿维 A 治疗前后对银屑病患者 VEGF 表达的影响，中华皮肤科杂志， 2006 ， 38 ， 540-43。

临床应用斑块型银屑病

初始剂量 20-50mg/day （ 60-70kg ）体重 视情况可加大剂量 一般起效时间为 7-10 天 与 MTX相比更为安全，特别为外周血像无急性效

应 当安全控制症状后，可减量至每日 10-20mg或隔日 20mg

临床应用脓疱性银屑病

初始剂量 20-50mg/day （ 60-70kg ）体重 视情况可加大剂量 一般起效时间为 10 天 当安全控制症状后，可减量至每日 10-20mg或隔日

20mg

朱慧兰，罗权，张锡宝。阿维 A 治疗掌跖脓庖病 68 例，中华皮肤科杂志， 2005 ， 38 ， 653。

临床应用脓疱性银屑病总例数： 68男 31 ，女 37 年龄 17-63 ，平均： 41。 6 病期： 1 月 -11 年； 26 例患者一年以上。

临床应用脓疱性银屑病 用法：

0.5-0.75mg/kg/day Max:50mg/day Duriation of treatment: 4 weeks; Maintance:10mg/day; Duriation of maintance; 12 weeks

临床应用脓疱性银屑病Response:

Cured:49/72%;

Good response: 12/17.6%;

Mild:6/8.8%;

Fair: 1/1.5%

临床应用脓疱性银屑病Side effects;

Dry skin;6/8.8%;

Prutius:3/4.4%.Serology, renal,liver function were in normal range.

临床应用注意事项 禁酒 或用 Isotretinoin 替代（ t1/2=10-20hs ）初

始剂量 1-1.5mg/kg/day ，可以与中效类固醇软膏外用，每日 2次，有显著效果（尤其对 PPP ）

严格避孕

维 A 酸类在皮肤病临床中的应用1.日光性皮肤病

– 日光性毛囊炎– 日光性角化症– 盘状红斑狼疮– 系统性红斑狼疮– 色素性干皮病

2.肿瘤 基底细胞癌 Bowen’s 病 病毒疣（生殖器、寻常疣、疣状表皮发育不良） 样肉芽肿（ MF ） Kaposis’s肉瘤 鳞状细胞癌 郎汉氏细胞组织细胞增生症（ LCH ） 皮肤 T 细胞淋巴瘤（ CTCL ）

3.苔癣类皮肤病

淀粉样苔癣 光泽苔癣 扁平苔癣 硬化性萎缩性苔癣

4. 大疱性皮肤病

残毁性表皮溶解性大疱病 大疱性表皮松懈症 慢性家族性良性天疱疮（ Hailey-Hailey dis

ease ） IgA落叶型天疱疮

角化异常性皮肤病 乳头过度角化症 毛周角化症 汗孔角化症 砷中毒（角化症） 进行性对称性红斑角化症 可变性红斑角化症（ EKV ）

张锡宝 罗权 阿维 A 治疗儿童角化性疾病研究现状 国际皮肤性病学杂志， 2006 ， 32； 136-38。

其它 -1

环状肉芽肿 单纯疱疹 疱疹样脓疱疮 痣样基底细胞癌综合症 掌跖脓疱疮 连续性肢端皮炎 面部脓疱病

其它 -2

Reiter’s综合症 酒渣 结节病 硬皮症 硬化性黏液肿 皮脂腺肥大症 脂溢性皮炎 脂溢性脱发

其它 -3

粉刺样痣 大汗腺炎 阴部的硬化性萎缩性苔疣 阿氟它溃疡

Off-label Dermatological Uses Rosacea Hidradenitis Suppurativa and Dissecting Cellulitis of the Scalp

Darier’s Disease Pityriasis Rubra Pilaris Ichthyosiform Dermatoses Chemoprevention of Malignancy Lupus Erythematosus Lichen Planus

Stephen E et al eds, Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 2ed. Saunders Co , USA 2007,275-300.

重症角化性皮肤病、

治疗情况，疗效，副作用等相关情况评价

表 1 15 例儿童患者治疗及随访情况

编号 性别

年龄(岁)

诊断治疗剂量

(mg/kg/day)

初诊体重（ kg

）

随访体重（ kg

）

维持剂量

(mg/kg/day)

初诊身高

(cm)

随访身高(cm)

随访时间（月

）

疗效评价

1 男 5 LI 0.77 26 32 0.31 127 136 12 痊愈

2 女 1 LI 0.77 6.5 10 0.50 70 78 12 痊愈

3 男 8 LI 0.80 25 36 0.56 121 138 16 显效

4 女 8 LI 0.83 24 28 0.36 125 132 9 痊愈

5 男 5 LI 1.00 15 17 0.29 126 127.5 9 痊愈

6 女 6 LI 0.97 15.5 16 0.93 108 109 6 显效

7 男 5 LI 0.95 21 23 0.22 112 114 6 痊愈

8 男 5 BIE 1.07 14 17 0.29 106 110 9 痊愈

9 男 4 BIE 0.77 13 15 0.33 103 106 12 痊愈

10 女 11

BIE 0.83 36 38 0.26 140 146 18 痊愈

11 女 13

BIE 0.95 42 42 0.24 157 157 6 痊愈

12 男 4 IH 1.00 15 18 0.83 101 108 14 无效

13 男 5 NBIE 1.00 15 16 0.94 107 108.5 7 显效

14 男 6 PRP 0.83 18 22 -- 110 136 32 痊愈

15 男 7 PRP 1.00 20 23 -- 118 126 12 痊愈

        0.90±0.13     0.47±0.32        

表 2 阿维 A 治疗成人重症角化性皮肤病随访情况

编号 性别

年龄 诊断

治疗剂量(mg/kg.da

y

维持剂量(mg/kg.da

y

随访时间

（月）疗效评价

16 女 20 BIE 0.77 0.29 7 痊愈

17 女 17 BIE 0.78 0.29 6 痊愈

18 男 17 BIE 0.83 0.33 8 痊愈

19 女 17 KID 0.83 0.10 35 痊愈

20 女 17 PSE 0.82 0.20 17 痊愈

21 男 20 PSE 0.67 0.08 13 痊愈

22 男 17 GP 0.77 -- 8 痊愈

23 女 19ILVE

N0.69 -- 10 痊愈

        0.77±0.16 0.22±0.16    

表 4 乙曲替酸治疗儿童遗传角化性皮肤病的剂量情况

报告人 诊断 例数

治疗量mg/kg·d

ay-1

维持量mg/kg·d

ay-1

随访时间（月）

报告时间

Yuinchew et al HI 2 1 0.5 9 2003

Sultan et al PPK 1 0.67 0.33 — 2002

Saracoglu et al LI NBIE 2 1 — 9 2002

Robin et al EKV 1 1 0.67 6 2002

Roberto et al HI 1 1 0.75 12 2001

Lacour et alLI BIE NBIE

28 0.45 0.49 0.5-29 1996

Steijlen et al△ LI 7 ≥35 ≤25 — 1994

Blanchet-Bardon et al

IV PPK 12 0.7 — — 1991

合计   54 0.83±0.28 0.48±0.23    

系统副作用观察副作用

成人（n=8） （例/%）

儿童（n=15） （例/%）

总发生率（n=23） （例/%）

干燥性唇炎 5/ 62.5 10/ 66.7 15/ 65.2 口干 2/ 25 5/ 33.3 7/ 30.4

皮肤脆性增加 3/ 37.5 5/ 33.3 8/ 34.8 脱发 3/ 37.5 0/ 0 3/ 13 头疼 1/ 12.5 0/ 0 1/ 4.3 食欲下降 0/ 0 2/ 13.3 2/ 8.7 皮肤瘙痒 2/ 25 7/ 46.7 9/ 39.1 听力障碍 0/ 0 1/ 6.7 1/ 4.3 肝酶变化 1/ 12.5 1/ 6.7 2/ 8.7 血脂变化 0/ 0 0/ 0 0/ 0

系统副作用观察副作用 Lacour et al (n=28) 张锡宝等 (n=23) X 2 P唇炎 93% 65.2% 4.492 0.034口干 7% 30.4% 3.247 0.072皮肤脆性增加 32% 34.8% 0.040 0.842 脱发 11% 13.0% 0.035 0.930头疼 7% 4.3% 0.035 0.930食欲下降 0 8.7% 0.752 0.386皮肤瘙痒 43% 39.1% 0.072 0.788听力障碍 0 4.3% 1.242 0.265 肝酶变化 14% 8.7% 0.032 0.927血脂变化 4% 0 0.838 0.360

Lacour M et al; An appraisal of acitretin therapy in childred with inherited disorders of keratinization, Br J Dermatol, 1996,1023-29.

张锡宝 何玉清 蔡艳霞 罗权 王艳芳 1徐哓 阿维 A 治疗儿童及青少年重症遗传性角化性疾病的临床研

究 中华皮肤科杂志 2006 （待排）。

疗效的评价

根据体重使用适当的剂量

随治疗的效果而使用个体化的有效量

对部分遗传性疾病要使用维持量（依据效果而定）

对部分疾病需要使用其它的药物协同治疗

张锡宝 何玉清 蔡艳霞 罗权 王艳芳 徐哓 阿维 A 治疗儿童及青少年重症遗传性角化性疾病的临

床研究 中华皮肤科杂志 2006 （待排）。

应用维 A 酸类药物时应考虑的几点因素

疾病的反应（疗效、效能） 适当的使用剂量及药物种类 对疾病治疗的必要性，有无替代 各种毒副作用及临床效果的比较 疾病的严重程度 患者的病情、年龄、性别 患者的身体状况（血脂、肝、肾功能） 药物的配伍