7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

1/82

1

KADAR 25-HYDROXYVITAMIN D DAN INSULIN PADA SUBYEK

OBESITAS TANPA DIABETES MELITUS DAN OBESITAS DENGAN

DIABETES MELITUS TIPE 2

25-HYDROXYVITAMIN D AND INSUL IN LEVELS IN OBESE

SUBJECTS WITH AND WITHOUT TYPE 2 DIABETES MELITUS

AGUSTINI

C108209201

KONSENTRASI PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS TERPADU

(COMBINED DEGREE)

PROGRAM STUDI BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS HASANUDDIN

MAKASSAR

2014

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

2/82

2

KADAR 25-HYDROXYVITAMIN D DAN INSULIN PADA SUBYEK

OBESITAS TANPA DIABETES MELITUS DAN OBESITAS DENGAN

DIABETES MELITUS TIPE 2

25-HYDROXYVITAMIN D AND INSULIN LEVELS IN OBESE SUBJECTS

WITH AND WITHOUT TYPE 2 DIABETES MELITUS

Tesis

Sebagai Salah Satu Syarat untuk Mencapai Gelas Megister

Program Studi

Biomedik/ PPDS Terpadu Ilmu Patologi Klinik

Disusun dan Diajukan oleh

A G U S T I N I

Kepada

PROGRAM PASCA SARJANA

UNIVERSITAS HASANUDDIN

MAKASSAR

2014

i

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

3/82

3

PERNYATAAN KEASLIAN TESIS

Yang bertanda tangan di bawah ini

Nama : Agustini

Nomor Mahasiswa : P1507210133

Program Studi : Program Dokter Spesialis Terpadu

Patolog Klinik (Combined Degree)

Menyatakan dengan sebenarnya bahwa tesis yang saya tulis ini

benar-benar merupakan hasil karya saya sendiri, bukan merupakan

pengambilalihan tulisan atau pemikiran orang lain. Apabila di kemudian

hari terbukti atau dapat dibuktikan bahwa sebagian atau keseluruhan tesis

ini hasil karya orang lain, saya bersedia menerima sanksi atas perbuatan

tersebut.

Makassar, Mei 2014

Yang menyatakan,

Agustini

ii

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

4/82

4

PRAKATA

Segala puji dan syukur penulis panjatkan ke hadirat Allah SWT

yang Maha Pemurah, Maha Pengasih dan Maha Penyayang atas segala

limpahan kasih dan anugerahNya yang telah memberikan kesehatan dan

kemampuan kepada penulis sehingga penyusunan tesis ini dapat

diselesaikan.

Gagasan penelitian ini didasari oleh keinginan untuk mengetahui

KADAR 25-HYDROXYVITAMIN D DAN INSULIN PADA SUBYEK

OBESITAS TANPA DIABETES MELITUS DAN OBESITAS DENGAN

DIABETES MELITUS TIPE 2. Penelitian ini juga dilakukan dalam rangka

penyusunan tesis sebagai salah satu persyaratan dalam Program

Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik dan Program Magister

Pascasarjana Universitas Hasanuddin Makassar.

Banyak kendala yang dihadapi dalam penyusunan tesis ini namun

berkat bantuan dan dorongan dari berbagai pihak, baik dari pihak

akademik, instansi kesehatan, keluarga dan teman-teman akhirnya tesis

ini dapat diselesaikan, untuk itu penulis dengan tulus menyampaikan

penghargaan dan ucapan terima kasih kepada Prof. dr. Mansyur Arif,

PhD, SpPK(K) sebagai Ketua Komisi Penasehat / Pembimbing Utama dan

dr. Ruland DN Pakasi, SpPK(K), sebagai anggota Komisi Penasehat /

Sekretaris pembimbing atas bantuan dan bimbingan yang diberikan mulai

iii

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

5/82

5

dari pengembangan minat terhadap permasalahan dan pelaksanaan

penelitian sampai dengan selesainya penulisan tesis ini.

Penulis juga ingin menyampaikan terima kasih dan penghargaan

yang setinggi-tingginya kepada:

1. Guru Besar di Bagian Ilmu patologi Klinik dan Guru Besar Emeritus

Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin (FK-UNHAS),

Alm.Prof.dr.Hardjoeno, SpPK(K), yang sampai akhir hayatnya

beliau senantiasa mendukung pendidikan penulis sejak awal,

memberi bimbingan, petunjuk dan arahan kepada penulis.

2. Guru sekaligus orang tua kami, dr.H.Ibrahim Abd.Samad, SpPK(K)

dan dr.Hj.Adriani Badji, SpPK, yang senantiasa mendukung

pendidikan penulis sejak awal, mendidik, membimbing dengan

penuh ketulusan hati dan memberi nasehat kepada penulis.

3. Ketua Bagian Ilmu Patologi Klinik FK-UNHAS, Prof. dr. Mansyur

Arif, PhD, SpPK(K), guru kami yang telah membimbing, mengajar

dan memberikan ilmu yang tidak ternilai dengan penuh ketulusan

hati.

4. Ketua Program Studi Ilmu Patologi Klinik FK-UNHAS, dr. Uleng

Bahrun, SpPK(K), PhD., guru kami yang senantiasa membimbing

dan memberikan arahan penulis dalam berbagai kegiatan,

mengajar, memberi nasehat, serta mendorong penulis supaya lebih

maju.

iv

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

6/82

6

5. Sekretaris Program Studi Bagian Ilmu Patologi Klinik FK-UNHAS,

dr.Fitriani Mangarengi, SpPK(K), guru kami, yang selalu memberi

bimbingan dan mengajar penulis.

6. Dosen penguji dr. Ruland DN Pakasi, SpPK(K), terima kasih atas

kesediaan waktu dan saran-sarannya dalam penyusunan tesis ini

7. Seluruh guru, Supervisor di Bagian Ilmu Patologi klinik yang

senantiasa memberikan arahan dan bimbingan selama menjalani

pendidikan hingga penyusunan karya akhir ini.

8. Prof. dr. John MF Adam, SpPD-KEMD selaku dosen penguji, atas

kesediaan waktu, bimbingan dan saran-sarannya dalam

penyempurnaan tesis ini.

9. Prof. Dr. dr. R. Satriono, MSc, Sp.A(K), Sp.GK, yang telah

membimbing dalam bidang Metode Penelitian dan Statistik dalam

penyusunan tesis ini.

10. Direktur RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo Makassar dan Staf yang

telah membantu dan memberikan kesempatan kepada kami dalam

menjalani pendidikan dan penelitian di rumah sakit tersebut.

11. Direktur RS. Akademis Jaury Makassar beserta staf, atas

kesempatan dan bantuan yang diberikan ketika melakukan

penelitian di rumah sakit tersebut.

12. Kabid Dokkes Polda Sulselbar dan Karumkit Bhayangkara Andi

Mappaodang Makassar beserta jajarannya yang telah memberikan

kesempatan dan dukungan selama pendidikan.

v

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

7/82

7

13. Teman-teman seangkatan dan seluruh teman PPDS Ilmu Patologi

Klinik yang telah banyak memberikan bantuan, motivasi dan

dukungan selama masa pendidikan dan penyelesaian tesis ini.

14. Pasien obesitas tanpa DM dan DM, terima kasih yang secara

sukarela telah berpartisipasi dengan senang hati dalam penelitian

ini

15. Seluruh pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu yang

telah memberikan dukungan yang sangat berarti kepada penulis.

Akhirnya penulis menghaturkan terima kasih dan

penghargaan yang setinggi-tingginya kepada kedua orang tua yang

sangat kami cintai dan hormati Ayahanda H. Bangsawang Dg Tiro

(Alm) dan Ibunda Hj. Aisyah Dg Kebo, serta kedua mertua saya

Bapak H.Sumpuang dg Nanrang dan Hj.Nurbaya dg Nginga,

dengan tulus dan penuh kasih sayang senantiasa memberikan

dukungan dan doa untuk kesuksesan anaknya. Adikku yang saya

sayangi dan cintai Briptu Agustino, S.Psi, Agustia dan Agustina

beserta keluarga terima kasih atas dukungan dan doanya.

Khususnya kepada suami tercinta Ir. Indar Jaya dan putra-

putriku tersayang Siti Zalzabila Octaviani Putri At-Tiin, Siti Zabitha

Maritha Aisqah Putri At-Tiin, Muh. Zaky Risqullah Putra At-Tiin dan

Muh. Zain Raihan Putra At-Tiin, terima kasih atas segala dukungan

moril, kesabaran, pengertian, kasih sayang dan doanya selama

Bunda mengikuti pendidikan sampai menyelesaikan tesis ini.

vi

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

8/82

8

Pada kesempatan ini pula, penulis menghaturkan permohonan

maaf yang setulus-tulusnya atas kesalahan dan kekhilapan yang

telah penulis lakukan selama masa pendidikan sampai selesainya

tesis ini.

Akhirnya dengan segala kerendahan hati kami mengharapkan

saran dan koreksi dari semua pihak untuk perbaikan dan

kesempurnaan tesis ini serta berharap nantinya dapat bermanfaat

bagi perkembangan ilmu pengetahuan khususnya Ilmu patologi

klinik. Semoga Allah SWT senantiasa melimpahkan rahmat dan

hidayahNya kepada kita.

Makassar, April 2014

Agustini

vii

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

9/82

9

ABSTRAK

AGUSTINI. Kadar 25-Hydroxyvitamin D dan Insulin pada subyek obesitas tanpa

Diabetes Melitus dan obesitas dengan Diabetes Melitus Tipe 2 (Dibimbing oleh

Mansyur Arif dan Ruland DN Pakasi)

Diabetes melitus adalah penyakit metabolik dengan karakteristik

hiperglikemia dan prevalensinya diperkirakan akan terus meningkat. Obesitas

dan kadar 25-hydroxyvitamin D telah dilaporkan mempunyai hubungan pada

patogenesis diabetes melitus tipe 2 dan berhubungan dengan sekresi insulin.

Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi perbedaan kadar 25-

hydroxyvitamin D dan insulin puasa pada subyek obesitas tanpa diabetes melitus

dan obesitas dengan diabetes melitus Tipe 2.

Penelitian menggunakan metode cross sectional study, dilaksanakan di

rumah sakit Akademis Jaury Makassar dari bulan februari sampai april 2014.

Diagnosis diabetes melitus type 2 pada penelitian ini mengikuti kriteriaAmerican

Diabetes Association dan obesitas sentral sesuai kriteria orang Asia, laki-laki

>90 cm dan wanita >80 cm. Subyek dibagi dalam dua kelompok, obesitas tanpa

diabetes melitus dan obesitas dengan diabetes melitus tipe 2. Kadar 25-

Hydroxyvitamin D dan insulin diukur dengan metode Electrochemiluminescence

immunoassay(ECLIA).

Penelitian ini didapatkan 67 subyek, obesitas tanpa diabetes melitus 30

orang dan obesitas dengan diabetes melitus 37 orang. Penelitian menunjukkan

rerata kadar 25-hydroxyvitamin D pada subyek obesitas tanpa diabetes melitus

(34.339.73) lebih tinggi dibandingkan obesitas dengan diabetes melitus tipe 2

(33.357.27) tetapi secara statistik hasil uji Mann- Whitney tidak menunjukkan

perbedaan bermakna (p=0.83). Rerata kadar insulin pada subyek obesitas tanpa

diabetes melitus (13.7811.14) lebih rendah daripada obesitas dengan diabetes

melitus tipe 2 (13.807.21), namun secara statistik tidak menunjukkan perbedaan

bermakna (p=0.35). Kesimpulan, penelitian ini memperlihatkan bahwa kadar 25-

hydroxyvitamin D yang rendah tidak mempunyai hubungan dengan patogenesis

diabetes melitus tipe 2. Disarankan penelitian lanjut dengan jumlah subyek yang

lebih besar.

Kata kunci: 25-hydroxyvitamin D, insulin, obesitas, diabetes melitus tipe 2

viii

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

10/82

10

ABSTRACT

AGUSTINI. 25-hydroxyvitamin D and insulin levels in obese subjects with and

without Diabetes Mellitus type 2. (supervised by Mansyur Arif and Ruland DN

Pakasi)

Diabetes melitus is a metabolic disease with the characteristic of

hyperglycemia and the prevalence is expected to continue to rise. Obesity and

25-hydroxyvitamin D levels have been reported to have a relationship in the

pathogenesis of Type 2 DM, and may have connection with insulin secretion.

The aims of study was performed to evaluate the difference of 25-

hydroxyvitamin D and fasting insulin levels between obese subjects without

Diabetes Mellitus and with diabetes mellitus type 2.

The methods of study was a cross sectional, performed in at Akademic

Hospital Jaury Makassar, from February until April 2014. In this study for the

diagnosis of type 2 diabetes mellitus followed the criteria on American Diabetes

Association, and central obesity following the Asian criteria, male >90 cm and

female >80 cm. They were divided into two groups, obese without diabetes

melitus and obese type 2 diabetes melitus. Levels of 25-hydroxyvitamin D and

insulin were measured with Electrochemiluminescence immunoassay (ECLIA)

methods.

During the study 67 subject can be covered, 30 obese without diabetes

melitus and 37 obese type 2 diabetes melitus. The study shown that the average

levels of 25-Hydroxyvitamin D among obese without diabetes melitus was higher

compared to obese type 2 diabetes mellitus, 34.33 ng/ml 9.73 and 33.35 ng/ml

7.27, subseguently, which statistically not significant difference to Mann-

Whitney test (p=0.83). The Insulin levels among obese without diabetes mellitus

was lower compared to obese type 2 diabetes mellitus,13.78 U/ml 11.14 and

13.80 U/ml 7.21 subsequently, statistically not significant difference (p=0.35).

In conclusion, this study that low levels of 25-Hydroxyvitamin D has not relation

with the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Further study include large

subjects is needed.

Keywords:25-Hydroxyvitamin D, Insulin, Obese, Diabetes Mellitus type 2.

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

11/82

11

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL i

PERNYATAAN KEASLIAN TESIS ii

PRAKATA iii

ABSTRAK viii

ABSTRACT ix

DAFTAR ISI x

DAFTAR TABEL xiii

DAFTAR GAMBAR xiv

DAFTAR LAMPIRAN xv

DAFTAR SINGKATAN xvi

I. PENDAHULUAN

A. Latar Belakang 1

B. Rumusan Masalah 4

C. Tujuan Penelitian 4

D. Hipotesis penelitian 5

E. Manfaat penelitian 5

x

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

12/82

12

II. TINJAUAN PUSTAKA

A. Diabetes Melitus Tipe 2 6

B. Vitamin D 11

C. Obesitas 21

III. KERANGKA PENELITIAN

A. Kerangka Teori 27

B. Kerangka Konsep 28

IV. METODE PENELITIAN

A. Desain penelitian 29

B. Tempat dan Waktu penelitian 29

C. Populasi dan sampel Pemilihan 29

D. Perkiraan Besar Sampel 30

E. Kriteria Inklusi dan Eksklusi 30

F. Izin Subyek penelitian ... 31

G. Cara Kerja .. 31

H. Alur penelitian 38

I. Definisi Operasional dan kriteria Objektif .. 39

J. Analisis Data .. 40

V. HASIL DAN PEMBAHASAN

A. Hasil penelitian . 41

B. Pembahasan . 46

VI. SIMPULAN DAN SARAN

A. Simpulan ... 51

xi

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

13/82

13

B. Saran .. 51

DAFTAR PUSTAKA 52

LAMPIRAN

xii

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

14/82

14

DAFTAR TABEL

Nomor Tabel Halaman

1. Karakteristik Subyek penelitian 42

2. Perbedaan kadar rerata 25-Hydroxyvitamin D dan insulin pada

subyek obesitas tanpa DM dan obesitas dengan DM .. 43

3. Hubungan 25-Hydroxyvitamin D dan insulin pada obesitas tanpa

DM dan obesitas dengan DM ... 44

4. Perbedaan distribusi kadar 25-Hydroxyvitamin D rendah dan tinggi

antara subyek obesitas tanpa DM dan DM menggunakan nilai

Kuartil 45

xiii

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

15/82

15

DAFTAR GAMBAR

Nomor Gambar Halaman

1. Sintesis vitamin D dan target organ 13

2. Vitamin D dan Fungsi sel beta pancreas 16

3. Obesitas dan vitamin D dalam pathogenesis DM . 24

xiv

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

16/82

16

DAFTAR LAMPIRAN

Nomor Lampiran Halaman

1. Ethical Clearance 57

2. Surat Persetujuan 58

3. Data Dasar Penelitian 59

4. Curriculum Vitae . 62

xv

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

17/82

17

DAFTAR ARTI LAMBANG DAN SINGKATAN

Lambang / Singkatan Arti dan keterangan

ADA :American Diabetes Assosiation

BB : Berat Badan

Ca2+ : Calsium

cm : centimeter

DBP : D-Binding Protein

DM : Diabetes Melitus

Fas/fas-L : Fas-related pathways

GDP : Glukosa Darah PuasaGDS : Glukosa Darah Sewaktu

HbA1C : Hemoglobin A1C

HDL : High Density Lipoprotein

HGO : Hepatic Glucose Output

HOMA-IR : Homeostasis Model Assesment of InsulinResistance

IFG : Impaired Fasting Glucose

IGT : Impaired Glucose Tolerance

IMT : Indeks Massa Tubuh

IRS-1 : Insulin Receptor Substrate-1

kg : kilogram

LDL : Low Density Lipoprotein

LP : Lingkar Perut

mg/dl : miligram per desiliter

NF-kB : Nuclear Factor-kB

ng/ml : nanogram per mililiter

NGT : Normal Glucose Tolerance

NHLBI : National Heart, Lung, and Blood Institute

NHNES : National Health and Nutrition Examination Survey

NIDDM : Non Insulin Dependent Diabetes Mellitusnmol/L : nanomol per liter

OR : Odds Ratio

p : Probability

pmol/L : picomol per liter

PTH : Parathyroid Hormone

SD : Standar Deviasition

xvi

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

18/82

18

TB : Tinggi Badan

TDD : Tekanan darah Diastol

TDS : Tekanan Darah SistolTGN : Toleransi Glukosa Normal

TNF-alfa : Tumor Necrosis Factors-alfa

TTGO : Tes Toleransi Glukosa Oral

VDR : Vitamin D Receptor

VDRE : Vitamin D Response Element

VDR-RXR : Vitamin D Receptor-Retinoic Acid-ReceptorComplex

WHO : Word Health organization

U/ml : Mikro Unit per mililier

1.25(OH)2D : 1.25-Dihydroxyvitamin D25(OH)D : 25-Hydroxyvitamin D

xvii

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

19/82

1

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Diabetes Melitus (DM) merupakan suatu kelompok penyakit

metabolik dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan

sekresi insulin, kerja insulin, atau kedua-duanya.(ADA, 2013) Diabetes

Melitus Tipe 2 merupakan penyakit hiperglikemia akibat berkurangnya

sensitivitas sel terhadap insulin, kadar insulin mungkin sedikit menurun

atau berada dalam rentang normal. Insulin tetap di hasilkan oleh sel-sel

beta pankreas, maka DM tipe 2 dianggap sebagai Non Insulin Dependent

Diabetes Melitus(NIDDM).(Corwin, 2008)

Berbagai penelitian epidemiologi menunjukkan adanya

kecenderungan peningkatan insiden dan prevalensi DM tipe 2 di berbagai

penjuru dunia. (Gustaviani, 2007) Di Asia diramalkan diabetes akan terjadi

epidemik karena pola makan masyarakat Asia yang tinggi karbohidrat,

tinggi lemak dan kurangnya olahraga sehingga komplikasi akibat diabetes

pun meningkat dengan cepat. Prevalensi DM di Indonesia dalam tahun

2010 diperkirakan sebanyak 4,6%.(Shaw et al., 2010) World Health

Organization(WHO) melaporkan bahwa Indonesia berada pada urutan ke

empat negara dengan jumlah penyandang DM terbanyak. Jumlah ini akan

mencapai 21,3 juta pada tahun 2030. (Sitompul R., 2011)

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

20/82

2

Diagnosis DM berdasarkan kriteria American Diabetes Association

(ADA) 2013 adalah kadar HbA1C > 6,5%, atau GDP >126 mg/dl, atau

glukosa plasma 2 jam >200 mg/dl, atau pada pasien dengan gejala klasik

hiperglikemia atau krisis hiperglikemia GDS >200 mg/dl.(ADA, 2013)

Beberapa dekade terakhir telah dilaporkan penyakit nonskletal

terkait dengan kekurangan vitamin D termasuk DM tipe 2. Efek vitamin D

pada DM tipe 2 secara langsung menstimulasi ekspresi dari insulin

reseptor yang akan meningkatkan kemampuan reaksi insulin untuk

mentranspor glukosa, dan secara tidak langsung dengan menjaga

ketersediaan kalsium yang menentukan proses insulin mediated

intracellular.(Pittas et al., 2007) Kekurangan vitamin D merupakan faktor

risiko pada masyarakat Amerika dan Afrika, selain faktor risiko DM yang

lain seperti obesitas, pola makan, dan aktivitas fisik yang kurang.(Talaei

et al., 2013) Pengobatan vitamin D telah terbukti mencegah risiko diabetes

mellitus, efek ini terutama dihubungkan dengan fungsi imunomodulator

dari vitamin D, selain itu adanya vitamin D receptor(VDR) dan vitamin D-

binding protein (DBP) mungkin mempengaruhi toleransi glukosa dan

sekresi insulin, sehingga menyebabkan risiko timbulnya diabetes melitus

tipe 2.(Hesmat et al., 2012)

Penelitian Chiu et al., (2004) menemukan korelasi positif antara

konsentrasi 25(OH)D3 dan sensitivitas insulin dan fungsi sel beta

pankreas dan menunjukkan bahwa hipovitaminosis D mungkin menjadi

faktor risiko independen untuk resistensi insulin, DM tipe 2 dan sindrom

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

21/82

3

metabolik. Penelitian oleh Tsur et al., (2013) menunjukkan vitamin D

menjadi faktor risiko independen untuk perkembangan Impaired fasting

glucose (IFG) dan diabetes. Afzal et al., (2013) kekurangan plasma

25(OH)D3 berhubungan dengan peningkatan risiko DM tipe 2 pada

populasi umum. Penelitian oleh Deleskog et al., (2012) menemukan

bahwa konsentrasi 25(OH)D yang tinggi dapat memprediksi penurunan

risiko DM tipe 2 pada individu dengan pradiabetes, tetapi tidak pada

normal glucose tolerance (NGT),dan menunjukkan bahwa suplemen

vitamin D harus dievaluasi untuk pencegahan DM tipe 2 pada prediabetik.

Obesitas merupakan salah satu faktor risiko terjadinya kekurangan

vitamin D karena dapat terjadi peningkatan penyimpanan 25(OH)D dalam

jaringan adiposa dan mengakibatkan kadar 25(OH)D dalam sirkulasi

berkurang, sehingga dapat terjadi kompensasi sekresi parathyroid

hormone (PTH). Peningkatan sekresi PTH dapat menyebabkan

hiperparatiroidisme sekunder yang telah bisa menghambat sintesis dan

sekresi insulin dari sel beta pankreas.(Mezza et al., 2012)

Penelitian oleh Heras et al., (2013) pada pasien obesitas

menemukan ada perbedaan kadar 25(OH)D dalam sirkulasi antara

Toleransi Glukosa Normal (TGN) dibandingkan prediabetes/Impaired

Glucose Tolerance (IGT) dan DM tipe 2. Grineva et al., (2013),

menunjukkan bahwa kekurangan vitamin D berkorelasi dengan obesitas,

kadar glukosa dan penurunan sensitivitas insulin serta terjadinya

resistensi insulin yang merupakan faktor risiko terjadinya DM tipe 2.

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

22/82

4

Penelitian mengenai kadar vitamin D pada penderita DM tipe 2

dengan obesitas, sepanjang pengetahuan kami di Indonesia (khususnya

di Makassar) belum pernah dilakukan sehingga kami tertarik untuk

melakukan penelitian mengenai kadar 25-Hydroxyvitamin D pada subyek

obesitas tanpa DM dan obesitas dengan DM tipe 2.

B. Rumusan Masalah

Berdasarkan uraian di atas, maka dapat dirumuskan pertanyaan

penelitian sebagai berikut: Bagaimana kadar 25-Hydroxyvitamin D dan

insulin pada subyek obesitas tanpa DM dan obesitas dengan DM tipe 2 ?

C. Tujuan Penelitian

1. Tujuan Umum:

Menganalisis kadar 25-Hydroxyvitamin D dan insulin pada subyek

obesitas tanpa DM dan obesitas dengan DM tipe 2.

2. Tujuan Khusus:

a. Menentukan kadar 25-Hydroxyvitamin D dan insulin pada

subyek obesitas tanpa DM tipe 2.

b. Menentukan kadar 25-Hydroxyvitamin D dan insulin pada

penderita obesitas dengan DM tipe 2.

c. Menilai perbedaan antara kadar 25-Hydroxivitamin D dan

insulin pada subyek obesitas tanpa DM dan obesitas dengan

DM tipe 2

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

23/82

5

d. Menilai hubungan kadar 25-Hydroxyvitamin D dan insulin

pada subyek obesitas tanpa DM dan obesitas dengan DM

tipe 2.

D. Hipotesis Penelitian

1. Kadar 25-Hydroxyvitamin D dan insulin pada subyek obesitas tanpa

DM lebih tinggi dibandingkan penderita obesitas dengan DM tipe 2.

2. Kadar 25-Hydroxyvitamin D berkorelasi positif dengan insulin pada

subyek obesitas tanpa DM dan obesitas dengan DM tipe 2.

E. Manfaat Penelitian

1. Bila terbukti mempunyai nilai yang bermakna, maka 25-

Hydroksivitamin D dan insulin dapat dijadikan anjuran pemeriksaan

dalam upaya pencegahan DM dan manajemen penderita DM tipe 2

dengan obesitas.

2. Menambah informasi ilmiah mengenai peranan 25-Hydroxyvitamin

D pada patogenesis DM tipe 2.

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

24/82

6

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Diabetes Melitus

1. Definisi

Menurut American Diabetes Assosiation (ADA) tahun 2013, DM

merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik

hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin

atau kedua-duanya.

2. Epidemiologi

Menurut World Health Organization (WHO) memprediksi adanya

peningkatan jumlah penderita diabetes cukup besar untuk tahun-tahun

mendatang. Untuk Indonesia diprediksikan mengalami kenaikan jumlah

pasien dari 8,4 juta pada tahun 2000 menjadi sekitar 21,3 juta pada tahun

2030. (Wild et al., 2004)

Hasil Riskesdas di Indonesia (2007) ditemukan DM lebih banyak

pada wanita dibandingkan dengan pria serta golongan tingkat pendidikan

dan status sosial yang rendah. Kelompok usia terbanyak DM adalah 55-64

tahun yaitu 13.5%. Beberapa hal yang dihubungkan dengan faktor risiko

DM adalah obesitas, hipertensi, kurangnya aktivitas fisik dan rendahnya

konsumsi sayur dan buah.

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

25/82

7

3. Penyebab

Penyebab DM tipe 2 belum sepenuhnya jelas, tetapi diperkirakan

disebabkan oleh dua faktor, yaitu faktor genetik dan faktor

lingkungan.(Suyono, 2007)

a. Faktor genetik

Penelitian menunjukkan bahwa 40 % penderita DM tipe 2

mempunyai keluarga DM. Hal ini tampak pada penelitian DM tipe 2

kembar identik ternyata 60-90% keduanya mengidap DM. (Sanusi,

2006).

b. Faktor Lingkungan

Kelebihan energi dan perubahan pola hidup dalam kehidupan

sehari-hari seperti obesitas, aktifitas fisik yang kurang dan pola

makan yang tidak seimbang, malnutrisi, obat-obatan diabetogenik

berisiko timbulnya DM tipe 2.(Sanusi, 2006)

4. Patogenesis

Patogenesis DM tipe 2 belum sepenuhnya dipahami, namun ada

beberapa faktor yang menyebabkan peralihan dari toleransi glukosa

normal menjadi DM tipe 2 antara lain berkurangnya sekresi insulin,

pemanfaatan glukosa menurun, dan peningkatan produksi glukosa

.(Powers, 2005)

Diabetes Melitus tipe 2 merupakan penyakit kronis progresif,

dimulai dengan resistensi insulin yang mengarah ke peningkatan produksi

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

26/82

8

glukosa hepatik dan berakhir dengan kerusakan sel beta. Resistensi

insulin didefinisikan sebagai ketidakmampuan jaringan target seperti otot

dan jaringan adiposa untuk merespon sekresi insulin endongen dalam

tubuh.(Moreira et al., 2010) Pada obesitas dapat terjadi Lipotoxicity yang

berkontribusi terhadap resistensi insulin. Lipotoxicity mengacu kepada

tingginya konsentrasi asam lemak bebas yang terjadi sebagai akibat

tekanan hambatan hormone sensitive lipase (HSL). Normalnya insulin

menghambat lipolisis dengan menghambat HSL, namun pada resistensi

insulin tidak terjadi secara efisien. Hasil dari peningkatan lipolisis adalah

peningkatan asam lemak bebas, dan inilah yang menyebabkan obesitas

dan peningkatan adiposa. Asam lemak bebas menyebabkan resistensi

insulin dengan mempromosikan fosforilasi serin pada reseptor insulin yang

dapat mengurangi aktivitas insulin signaling pathway sehingga

penyerapan glukosa ke jaringan berkurang menyebabkan hiperglikemia.

(Moreira and Hamdeh, 2010)

Ada dua kelainan utama yang mendasarinya terjadinya DM tipe 2

yaitu defek sel beta pankreas sehingga pelepasan insulin berkurang, dan

adanya resistensi insulin.(Adam, 2006):

a. Gangguan sekresi insulin pada sel pankreas

Pankreas terdiri dari sel dan sel pulau-pulau langerhans

pankreas. Apabila kadar glukosa darah meningkat, maka sel

pankreas akan melepaskan insulin ke sirkulasi untuk menurunkan

kadar glukosa darah, sebaliknya apabila kadar glukosa darah

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

27/82

9

menurun, sel pankreas akan melepaskan glucagon yaitu hormon

yang meningkatkan glukosa darah.(Schteingart, 2006)

Sekresi insulin pada orang non diabetes meliputi dua fase yaitu

fase dini (fase 1) yang terjadi dalam 3-10 menit pertama setelah

makan. Insulin yang disekresi pada fase ini adalah insulin yang

disimpan dalam sel dan fase lanjut (fase 2) yang terjadi 20 menit

setelah stimulasi dengan glukosa. Sekresi insulin fase 1 akan

meningkat pada pemberian glukosa untuk mencegah kenaikan

kadar glukosa darah dan kenaikan glukosa darah selanjutnya akan

merangsang fase 2 untuk meningkatkan insulin. Makin tinggi kadar

glukosa darah sesudah makan makin besar pula insulin dibutuhkan,

akan tetapi kemampuan ini hanya terbatas pada kadar glukosa

darah dalam batas normal.(Sanusi, 2006)

Pada DM tipe 2, fase 1 sekresi insulin tidak dapat menurunkan

glukosa darah yang merangsang fase 2 untuk menghasilkan insulin

lebih banyak, akan tetapi sudah tidak mampu meningkatkan sekresi

insulin seperti pada orang normal.(Sanusi, 2006)

Gangguan sekresi insulin ini menyebabkan sekresi insulin fase 1

tertekan, akibatnya kadar insulin dalam darah menurun, kondisi ini

memacu sel pankreas menghasilkan glukagon. Glukagon

meningkatkan pelepasan glukosa dari hepar yang disebut hepatic

glucose output (HGO), sehingga kadar glukosa darah puasa

meningkat. Sebaliknya secara berangsur-angsur pada fase 2 kadar

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

28/82

10

insulin akan menurun. Dengan demikian perjalanan DM tipe 2

dimulai dari gangguan pada fase 1 yang menyebabkan

hiperinsulinemia dan gangguan fase 2 menyebabkan gangguan sel

. (Sanusi, 2006)

b. Resistensi Insulin

Resistensi insulin didefinisikan sebagai gangguan respon biologis

terhadap insulin baik yang endogen maupun eksogen. Pada

keadaan resistensi insulin, sel pankreas memacu sekresi insulin

untuk mempertahankan keadaan normoglikemia. Walaupun

mekanisme belum jelas sepenuhnya, namun diduga penyebabnya

antara lain karena kelainan fungsi reseptor insulin, gangguan

transport glukosa dan peningkatan asam lemak bebas.(Adam,

2006) Resistensi insulin mengakibatkan aktifitas glukoneogenesis

di hati meningkat sehingga menghasilkan glukosa lebih banyak, di

otot menyebabkan gangguan ambilan glukosa dari darah sehingga

terjadi hiperglikemia, sementara di jaringan lemak terjadi

peningkatan proses lipolisis menyebabkan pelepasan asam lemak

bebas berlebihan ke aliran darah.(Mcphee et al., 2003)

5. Diagnosis

Diagnosis DM menurutAmerican Diabetes Association(ADA) 2013,

dapat ditegakkan dengan kriteria HbA1c > 6,5%, atau glukosa darah

puasa (GDP) > 126 mg/dl, atau tes toleransi glukosa oral (TTGO) > 200

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

29/82

11

mg/dl, atau glukosa darah sewaktu (GDS) > 200 mg/dl pada penderita

yang terdapat gejala hiperglikemia diabetes melitus.

B. Vitamin D

1. Metabolisme dan Fungsi vitamin D

Vitamin D2 (ergocalciferol) dan vitamin D3 (cholecalciferol),

merupakan derivat steroid yang terbentuk dari ergosterol dan 7-

dehydrocholesterol. Struktur metabolik aktifnya berupa 1,25-

dihydroxyvitamin D3atau 1,25(OH)2D3. (Permana, 2004)

Vitamin D akan diangkut ke hati dan terikat oleh alfa globulin

spesifik (vitamin D-binding protein / DBP) dan sebagian kecil oleh albumin

dan lipoprotein kemudian mengalami hidroksilasi menjadi 25-hydroxylated

vitamin D atau 25(OH)D3, calcidiol yang merupakan bagian terbesar

metabolit vitamin D yang berada di dalam sirkulasi, oleh karena itu,

25(OH)D3 merupakan ukuran terbaik status overall vitamin D. Kadar

normal berkisar 30-60 ng/ml (75-125 mmol/ml). Selanjutnya 25(OH)D3 di

tubulus proksimal ginjal yang akan mengalami hydroksilasi oleh 1 -

hydroxylase menjadi bentuk aktif 1,25-dihydroxyvitamin D atau

1,25(OH)2D3. Hasil ini merupakan bentuk vitamin D yang paling aktif.

Langkah hidroksilasi tersebut dikendalikan oleh beberapa faktor antara

lain Parathyroid hormone (PTH), fosfor, dan kalsium serum. Ginjal juga

dapat mengkonversi 25(OH)2D menjadi 24,25-dihydroxyvitamin walaupun

di sirkulasi metabolit tersebut kadarnya 100 kali lebih tinggi dibandingkan

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

30/82

12

dengan kadar 1,25(OH)2D namun peran biologisnya sampai saat ini

masih belum jelas.(Permana, 2004; Liu, 2013)

Vitamin D yang dibentuk di kulit atau diabsorpsi melalui usus akan

dirubah oleh hati menjadi 25-hydroxycholecalcipherol, yang kemudian

oleh ginjal akan dirubah menjadi 1,25-dihydroxycholecalciferol (1,25

dihydroxy vitamin D3 = 1,25 DHCC) yang merupakan suatu hormon dan

berperan meningkatkan penyerapan kalsium dan fosfat dari usus untuk

kebutuhan mineral pada pembentukan tulang dan sebagai perangsang

pembentukan osteoklast. Vitamin D larut dalam lemak oleh sebab itu

untuk dapat diangkut dalam darah membutuhkan vitamin D-binding

protein (DBP) yang spesifik (Permana, 2004). Pembentukan 1,25(OH)D3

terjadi terutama di ginjal, tetapi sintesis ekstrarenal juga dapat terjadi

seperti dalam sel pembuluh darah, kelenjar paratiroid, dan makrofag.

Reseptor vitamin D terdapat dalam beberapa sel target (Gambar 1), yang

mengatur penyerapan kalsium dan fosfor, proliferasi sel, fungsi kekebalan

tubuh dan merangsang sintesis dan sekresi insulin pada pankreas.

(Valdivielso et al.,2009)

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

31/82

13

Gambar 1. Sintesis vitamin D dan target organ.(Valdivielso et al., 2009)

2. Vitamin D dan Fungsi Sel beta pankreas

Pada intoleransi glukosa dan DM tipe 2 umumnya didapatkan

adanya gangguan fungsi sel beta pankreas, resistensi insulin, dan

inflamasi sistemik. Terdapat bukti yang mendukung adanya pengaruh

vitamin D pada mekanisme ini, yaitu vitamin D dan fungsi sel beta

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

32/82

14

pankreas pada sekresi insulin karena terdapat Vitamin D Receptor(VDR)

dalam sel beta pankreas dan DBP dalam jaringan pankreas. Beberapa

bukti mendukung peran menguntungkan dari vitamin D terhadap fungsi sel

beta pankreas (Gambar 2). Vitamin D memiliki efek langsung terhadap

fungsi sel beta yang diperantarai oleh ikatan vitamin D bentuk aktif di

sirkulasi (1,25(OH)2D) dengan VDR, yang diekspresikan oleh sel beta

pankreas. Adanya gangguan fungsional pada VDR menunjukkan

tergganggunya sekresi insulin.(Eliades et al., 2009) Penelitian oleh Talaei

et al. (2013) menemukan hubungan antara vitamin D dan DM tipe 2 dan

perbaikan kadar glukosa puasa, insulin dan HOMA-IR setelah pengobatan

dengan vitamin D. Sedangkan penelitian oleh Cimbek et al., (2012) tidak

menemukan adanya hubungan antara kadar vitamin D dengan resistensi

insulin pada penderita diabetes dan orang sehat.

Vitamin D dapat membantu fungsi sel beta pankreas melalui

beberapa cara (Gambar 2):

a. Bentuk aktif vitamin D atau 1,25(OH)2D memasuki sel beta

pankreas dari sirkulasi dan berinteraksi dengan vitamin D receptor-

Retinoic acid receptor complex (VDR-RXR), yang terikat pada

vitamin D response element (VDRE) yang terdapat di dalam

promotor gen human insulin, untuk meningkatkan aktivasi gen

insulin dan meningkatkan sintesis insulin.

b. Vitamin D dapat membantu daya tahan sel beta dengan cara

mengatur inaktivasi dan efek sitokin dan Nuclear Factor-kB (NF-

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

33/82

15

kB). Efek anti-apoptosis vitamin D juga dimediasi melalui down-

regulasi Fas-related pathways(Fas/fas-L).

c. Aktivasi vitamin D juga terjadi di intraseluler oleh bantuan enzim 1-

alpha hydroxylaseyang diekspresikan dalam sel beta pankreas.

d. Efek vitamin D mungkin diperantarai secara tidak langsung melalui

regulasi kalsium (Ca2+) melalui sel beta, dan kalsium intraseluler.

e. Vitamin D juga mengatur calbindin, suatu protein sitosolik yang

ditemukan pada sel beta pankreas, yang juga bekerja sebagai

modulator pelepasan depolarization-stimulated insulin melalui

regulasi pada kalsium intraseluler. Calbindinjuga dapat melindungi

dari kematian sel beta pankreas melalui kemampuannya untuk

menstabilkan kalsium intraseluler. (Sung et al.,2012; Eliades, 2009)

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

34/82

16

Gambar 2. Vitamin D dan Fungsi sel beta pankreas

(Eliades M, 2009)

Keterangan : VDR-RXR = vitamin D receptor-retinoic acidx-receptor complex,VDRE = vitamin D response element, NFkb = nuclear factor-kB,Fas/Fas-L = Fas-related pathways, Ca2+ =calsium

Penyebab defisiensi vitamin D antara lain berkurangnya asupan

nutrisi yang banyak mengandung vitamin D, kurangnya paparan sinar

matahari, malabsopsi diusus, penyakit hati, keadaan yang menyebabkan

penurunan sintesis vitamin D di kulit dan penurunan sintesis 25(OH)2D di

ginjal. Defisiensi vitamin D yang terjadi dalam jangka waktu lama dan

berat pada dewasa muda akan menimbulkan osteomalasia, sedangkan

pada anak-anak akan mengalami rakhitis, terjadi kerusakan mineralisasi

yang terus menerus, hiperparatiroid sekunder, hipokalsemia dan

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

35/82

17

hipofosfatemia. Defisiensi vitamin D baru ditegakkan apabila dilakukan

pemeriksaan kadar 25(OH)2D dengan hasil biasanya sangat rendah

bahkan dapat tidak terdeteksi.(Permana, 2004)

3. Vitamin D dan Diabetes Melitus Tipe 2

Hubungan antara vitamin D dengan diabetes melitus tipe 1 telah

banyak dilaporkan (Mathieu et al., 2005). Pengobatan dengan vitamin D

telah terbukti mencegah risiko diabetes melitus tipe 1 pada hewan dan

manusia. Efek ini terutama dihubungkan dengan fungsi imunomodulator

dari vitamin D namun sedikit yang diketahui tentang hubungan antara

vitamin D dan diabetes melitus tipe 2. Vitamin D menyebabkan defisiensi

sekresi insulin berkurang pada beberapa penelitian, selain itu adanya

vitamin D reseptor (VDR) dan vitamin D-binding protein (DBP) mungkin

mempengaruhi toleransi glukosa dan sekresi insulin, sehingga

menyebabkan risiko timbulnya diabetes melitus tipe 2.(Mezza et al., 2012;

Ortlepp et al., 2003)

Suatu penelitian prospektif oleh Pittas et al, menunjukkan bahwa

terdapat hubungan antara asupan vitamin D dengan diabetes melitus,

peran vitamin D terhadap regulasi fungsi sel beta pankreas terbukti oleh

penemuan reseptor vitamin D pada sel beta pankreas dan gangguan

kapasitas sekresi insulin yang kekurangan reseptor fungsional vitamin D

(Pittas et al., 2006). Studi di Selandia Baru melaporkan bahwa pasien

baru yang di diagnosis diabetes melitus tipe 2 atau toleransi glukosa

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

36/82

18

tergganggu memiliki kadar vitamin D yang rendah dibandingkan subyek

kontrol. (Scragg et al., 2004).

Faktor risiko utama DM tipe 2 adalah obesita dan sering dikaitkan

dengan hipovitaminosis D. Massa tubuh absolut memiliki hubungan yang

terbalik dengan konsentrasi serum 25(OH)2D dan berkorelasi positif

dengan kadar serum PTH. Hubungan ini dapat disebabkan oleh kapasitas

jaringan adiposit yang besar dan penyimpanan vitamin D yang

menyebabkan vitamin D secara biologis tidak tersedia dan peningkatan

kadar PTH. Penurunan serum 25(OH)2D3 sama halnya dengan

1,25(OH)2D3 dapat meningkatkan kalsium intraseluler pada adiposit, yang

kemudian menstimulasi lipogenesis dan merupakan predisposisi

peningkatan berat badan. Dengan demikian nampak bahwa defisiensi

vitamin D yang ringan berkonstribusi atau merupakan konsekuensi

obesitas.(Epstein S, 2010; Shankar et al., 2011)

Defisiensi vitamin D berhubungan dengan risiko sindrom metabolik

dan DM tipe 2. Penelitian menunjukkan bahwa vitamin D dan kalsium

penting dalam patogenesis DM tipe 2 karena dapat memicu fungsi sel

beta dan sensitivitas insulin. The National Health and Nutrition

Examination Survey (NHNES) melakukan penelitian Cross sectional

berskala besar dan memdapatkan korelasi yang terbalik antara serum

25(OH)2D3 dengan insiden DM tipe 2 dan resistensi insulin. Penelitian

prospektif dari Medical Research Council Ely tahun 1990 sampai 2000,

ditemukan hubungan antara serum 25(OH)2D3dengan status glikemik dan

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

37/82

19

terdapat korelasi positif antara plasma 25(OH)2D3 dengan sensitivitas

insulin pada subyek sehat yang dilakukan tes toleransi glukosa. Selain itu

terapi osteomalasia yang lama dengan vitamin D dapat meningkatkan

sekresi insulin dan memperbaiki toleransi glukosa. (Epstein, 2010; Tsur et

al., 2013)

Protein pengikat vitamin D atau vitamin DBP diketahui sebagai

protein spesifik, terletak pada kromosom 4q12 terutama diproduksi oleh

hati, dengan tiga alel yang umum (Gc1F, Gc1S, dan Gc2) dan mempunyai

120 lebih varian. Penelitian oleh Hirai et al, mengevaluasi variasi DBP

pada orang Jepang dengan toleransi glukosa normal, penelitian ini

memperlihatkan bahwa orang dengan Gc1S/Gc2 dan Gc1s/Gc1S memiliki

konsentrasi plasma puasa lebih tinggi dari pada Gc1F/Gc1F.(Epstein,

2010)

Gen VDR terletak pada kromosom 12q13.11 dan mengandung 11

ekson. Gen VDR terdapat dalam beberapa jaringan dan berperan pada

regulasi metabolisme glukosa seperti diotot dan sel beta pankreas

(Palomer et al., 2008). Empat varian alel umum atau polimorfisme dari gen

VDR telah diidentifikasi antara lain Fokl, Bsml, Apal dan Taql. Peran VDR

ini telah banyak dilakukan pada pasien dengan diabetes. Hubungan

antara polimorfisme VDR dan risiko DM tipe 2 pada populasi etnik yang

berbeda memberikan hasil yang bervariasi. Mekanisme dari hubungan ini

masih belum dapat dijelaskan, tetapi terdapat hubungan antara genotif

VDR tertentu dengan DM tipe 2 dan telah dilaporkan polimorfisme VDR

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

38/82

20

dan vitamin D berperan dalam diferensiasi dan metabolisme adiposit.

Polimorfisme VDR dapat berperan dalam patogenesis DM tipe 2 melalui

pengaruhnya terhadap kapasitas sekretori sel beta pankreas dalam

modulasi sekresi insulin.(Epstein, 2010)

Vitamin D dapat mengatur sekresi dan sintesis insulin melalui

perannya dalam konversi proinsulin menjadi insulin, Vitamin D juga

mengaktifkan 1-alfa hidroxilase pada sel beta pancreas, enzim ini

meningkatkan sintesis Mekanisme lain yang mungkin berhubungan adalah

vitamin D dapat secara langsung memodulasi pertumbuhan dan

differensiasi sel beta pankreas.(Epstein, 2010)

C. Vitamin D dan insulin pada DM tipe 2

Vitamin D berperan dalam risiko terjadinya DM tipe 2 karena dapat

mempengaruhi sekresi insulin dan sensitivitas insulin melalui peningkatan

kalsium intrasel yang akan meningkatkan pengikatan dari calcium binding

protein(Calmodulin) pada insulin receptor substrate1(IRS-1), hal ini akan

menstimulasi fosforilase tirosin dan mengaktifkan P13 kinase yang akan

meningkatkan sekresi insulin.(Shanthi et al., 2012)

Keterkaitan peran vitamin D dengan kadar kalsium dalam darah

juga memberikan efek yang signifikan jika dibandingkan dengan

pemberian vitamin D tanpa kalsium pada DM tipe 2. Moreira dan

Hamadeh (2010) menyatakan bahwa 1.25(OH)2D3 berperan esensial

dalam eksositosis insulin, yaitu sebuah proses pengeluaran insulin dari

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

39/82

21

dalam membrane sel menuju ekstraseluler yang membutuhkan kalsium

(calcium-dependent), yang diregulasi oleh calbindin-D28K yang terdapat

pada sel beta pancreas. 1.25(OH)2D3 berperan penting untuk

meningkatkan ekspresi calbindin-D28K yang dapat menurunkan jumlah

kematian sel beta akibat sitokin dan menurunkan kerusakan mitokondria.

Kekurangan vitamin D dapat mengganggu sekresi insulin melalui

peningkatan kadar PTH dan menyebabkan peningkatan kadar kalsium

intraseluler yang pada akhirnya akan mengganggu sinyal kalsium yang

dibutuhkan untuk merangsang sekresi insulin dan hubungan ini ditemukan

pada individu normal namun tidak pada pasien DM tipe 2, hal ini bisa

terjadi karena pada DM tipe 2 secara otomatis terjadi gangguan

homeostasis kalsium intraseluler. Apakah sekresi insulin dipengaruhi

secara langsung oleh vitamin D melalui reseptor, perubahan kadar

kalsium, atau kadar PTH, adalah masalah penelitian yang masih terus

dilakukan. Hal ini mungkin bahwa sekresi insulin dipengaruhi oleh

kombinasi dari mekanisme yang berbeda.(Shanthi et al., 2012)

C. Obesitas

1. Obesitas dan DM tipe 2

Obesitas yaitu kelebihan jaringan lemak tubuh dengan etiologi

multifaktorial yang terjadi akibat ketidakseimbangan antara asupan

makanan dan penggunaan kalori sehingga timbul akumulasi jaringan

lemak yang berlebihan. Kriteria obesitas mengacu pada indeks massa

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

40/82

22

tubuh atau body mass index (BMI) > 30 kg/m2. Obesitas sentral atau

abdominal adalah akumulasi jaringan lemak visceral yang berlebihan pada

daerah abdominal. Menurut National Heart, Lung, and Blood Institute

(NHLBI), obesitas sentral didefinisikan sebagai ukuran lingkar perut

melalui umbilical dengan kriteria > 94 cm untuk laki-laki dan > 80 cm untuk

wanita pada kelompok etnik eropa, sedangkan untuk kelompok etnik Asia

termasuk Indonesia adalah > 90 cm untuk laki-laki dan > 80 cm untuk

wanita. (Albert KG., 2005) Metode yang lebih baku untuk menentukan

obesitas sentral dengan menggunakan MRI, CT setinggi L3/L4, atau dual-

energy x-ray absorptiometry (DEXA) namun teknik dan caranya sulit untuk

dipakai pada praktek sehari-hari. (Cahjono dan Budhiarta, 2007)

Obesitas dan DM tipe 2 mempunyai hubungan kuat dan kompleks.

Obesitas adalah faktor risiko utama terjadinya penyakit dalam sindrom

metabolik meskipun tidak semua kasus DM tipe 2 terjadi dengan obesitas

namun sekitar 60-90% kasus DM tipe 2 berhubungan dengan kelebihan

berat badan atau obesitas. Patogenesis DM tipe 2 terjadi karena obesitas

serta aktivitas fisik yang kurang dihubungkan dengan terjadinya resistensi

insulin. Glukosa diperlukan untuk metabolisme adiposit dan insulin

mencegah penggunaan lemak sebagai sumber energi. Kekurangan insulin

atau kerja insulin yang terganggu menyebabkan tubuh mulai

menggunakan lemak sebagai sumber energi. Lipolisis yang semakin

meningkat pada obesitas menghasilkan kadar asam lemak bebas

berlebihan dan terjadi resistensi insulin yang secara karakteristik terdapat

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

41/82

23

pada kasus DM tipe 2 dan obesitas. Peningkatan kadar asam lemak

bebas juga berhubungan dengan adanya disfungsi sel beta pankreas

dalam mensekresi insulin. (Yamauchi et al., 2001)

2. Obesitas dan vitamin D pada DM tipe 2

Salah satu faktor yang berperan terhadap terjadinya DM tipe 2

adalah hipoadiponektinemia. Adiponektin adalah hormon yang disekresi

oleh adiposit yang dapat menurunkan kadar gula darah, menurunkan

asam lemak, dan meningkatkan sensitivitas insulin. Resistensi insulin

pada DM tipe 2 mengakibatkan lipolisis dan pelepasan asam lemak bebas

dan terjadinya gangguan oksidasi asam lemak bebas sehingga

sensitivitas adiponektin menurun. Beberapa studi melaporkan penurunan

kadar adiponektin pada pasien obesitas dan DM tipe 2. Salah satu

penyebab hipoadiponektinemia adalah penurunan konsentrasi metabolik

vitamin D. Kalsium dan 1,25(OH)2D3 mengatur ekspresi adipokin di lemak

visceral, dimana hal ini menunjukkan bahwa vitamin D mungkin

meregulasi gen adiponektin. Selain itu, 1,25(OH)2D3 juga berperan dalam

mengatur gen TNF-alfa yang merupakan salah satu faktor yang

menghambat sintesis adiponektin. (Putrawan, 2009)

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

42/82

24

Gambar 3. Obesitas dan Vitamin D dalam patogenesis DM(Mezza et al., 2012)

Keterangan:Panah tebal dan tidak putus-putus= menunjukkan sebab danhubungan timbal balik, panah putus-putus= menunjukkanhubungan sebab yang belum cukup bukti mendukung.

Obesitas merupakan salah satu faktor risiko terjadinya kekurangan

vitamin D karena dapat terjadi gangguan penyimpanan 25(OH)D dalam

jaringan adiposa sehingga terjadi kompensasi sekresi parathyroid

hormone (PTH). Kekurangan 25(OH)D dapat terjadi melalui beberapa

mekanisme, sehingga meningkatkan resistensi insulin dan gangguan

sekresi insulin yang merupakan faktor risiko terjadinya DM tipe 2 (Gambar

3). Hipovitaminosis D juga dapat meningkatkan resistensi insulin secara

tidak langsung melalui peningkatan kadar PTH yang dapat menghambat

sintesis dan sekresi insulin dari sel beta pankreas.(Mezza et al., 2012)

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

43/82

25

Obesitas dapat juga menimbulkan resistensi insulin melalui

peningkatan asam lemak bebas. Asam lemak bebas yang terakumulasi di

jaringan akan menginduksi resistensi insulin terutama pada hati dan otot.

Asam lemak bebas berasal dari lipolisis trigliserida jaringan adiposa.

Makin banyak jaringan adipose maka asam lemak bebas yang dilepaskan

makin meningkat. Pada obesitas tetap terjadi pelepasan asam lemak

bebas berlebih, meskipun kadar insulin juga meningkat. Hal ini

disebabkan meski kadar insulin tinggi dapat menekan lipolisis jaringan

adiposa namun tetap tidak mampu menekan pelepasan asam lemak

hingga mencapai normal pada obesitas. Mekanisme yang lengkap

mengenai peningkatan asam lemak kedalam otot sehingga berakibat

resistensi insulin masih belum dimengerti, diduga bahwa masuknya asam

lemak bebas menghambat oksidasi glukosa sehingga glukosa tidak dapat

masuk ke dalam sel dan akan terjadi hiperglikemia. (Cahjono dan

Budhiarta, 2007)

Sel beta pankreas pada awalnya akan melakukan kompensasi

untuk merespon keadaan hiperglikemia dengan memproduksi insulin

dalam jumlah banyak dan kondisi ini menyebabkan keadaan

hiperinsulinemia. Kegagalan sel beta dalam merespon kadar glukosa

darah yang tinggi, akan menyebabkan abnormalitas jalur transduksi sinyal

insulin pada sel beta dan terjadi resistensi insulin. Resistensi insulin pada

sel beta pankreas menginduksi apoptosis yang akan diikuti oleh

berkurangnya massa sel beta di pankreas. Pengurangan massa sel beta

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

44/82

26

pankreas ini akan menyebabkan sintesis insulin berkurang dan

menyebabkan DM tipe 2.(Cahjono dan Budhiarta, 2007)

Penelitian oleh Heras et al., (2013) pada pasien obesitas

menemukan adanya perbedaan kadar 25(OH)D3 dalam sirkulasi antara

Toleransi Glukosa Normal (TGN) dibandingkan prediabetes / Impaired

Glucose Tolerance (IGT) dan DM tipe 2. Grineva et al., (2013),

menunjukkan bahwa kekurangan vitamin D berkorelasi dengan obesitas,

kadar glukosa dan penurunan sensitivitas insulin serta terjadinya

resistensi insulin yang merupakan faktor risiko terjadinya DM tipe 2.

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

45/82

27

BAB III

A. KERANGKA TEORI

Vitamin D3

Keterangan:UVB : Ultra Violet B

25(OH)D : 25-Hydroxyvitamin D

1.25(OH)D : 1.25-Dihydroxyvitamin D

VDR : Vitamin D Receptor

PTH : Parathyroid Hormone

Sinar UVBKulit

DietUsus

Obesitas

Massa jaringan lemak

visceral dan abdominal

Adiposit hipertropi

Penyimpanan

25(OH)D3Sirkulasi

Hati

25(OH)D3

Ginjal

1.25(OH)2D3

Pankreas

Faktor Genetik

Faktor Lingkungan

Ca PTH

Lipolisis

Asam Lemakbebas

VDR sel sintesis dan sekresi insulin Resistensi insulin

Diabetes Melitus Tipe 2

Hiperglikemia

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

46/82

28

B. KERANGKA KONSEP

Keterangan :

= Variabel Tergantung (yang diteliti)

= Variabel Bebas

= Variabel Kendali

= Variabel antara

Ukuran lingkar

perut

25(OH)D

ObesitasTanpa DM dan

Obesitas dengan DM Tipe 2

Penyimpanan

25(OH)D meningkat

Insulin

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

47/82

29

BAB IV

METODE PENELITIAN

A. Desain Penelitian

Penelitian merupakan penelitian observasional dengan pendekatan

cross sectional.

B. Tempat dan Waktu penelitian

1. Tempat Penelitian

a. Pengambilan sampel : Poliklinik Endokrin Metabolik Penyakit

Dalam Rumah Sakit Akademis Jaury Makassar.

b. Pemeriksaan Laboratorium: Instalasi Laboratorium Patologi

Klinik Parahita Makassar.

2. Waktu penelitian

Penelitian dilakukan mulai bulan Februari-April 2014.

C. Populasi dan sampel penelitian

Populasi penelitian adalah semua pasien dewasa yang melakukan

pemeriksaan di Poliklinik Endokrin Metabolik Penyakit Dalam RS.

Akademis Jaury Makassar dan dinyatakan sebagai obesitas. Sampel

penelitian adalah populasi yang memenuhi kriteria inklusi penelitian.

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

48/82

30

D. Perkiraan Besar sampel

Besar sampel diperkirakan berdasarkan rumus:

n1 =n2=2 (z+ z)S 2x1-x2

Keterangan:

z = Nilai standar untuk 0.05 = 1.64

z = Nilai standar untuk 0.2 = 0.842

S = Simpangan baku dari selisih rerata = 20.8

X1-x2 = Selisih rerata dua kelompok yang bermakna = 18.4

(1.64) + (0,842) 20.8 2n =2 ---------------------------- = 15,68 (dibulatkan 16 sampel)

18.4

Jumlah minimal sampel dalam penelitian ini adalah 16 sampel untuk

masing-masing kelompok sehingga total sampel minimal 32 sampel.

E. Kriteria Inklusi dan Eksklusi

1. Kriteria inklusi

a. Obesitas sentral tanpa DM

b. Obesitas sentral dengan DM tipe 2 yang baru terdiagnosis

c. Umur 35-70 tahun

d. Bersedia ikut dalam penelitian dengan mengisi dan

menandatangani lembar Informed Consent.

2. Kriteria eksklusi

a. Sampel hemolisis, lipemik, atau ikterik

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

49/82

31

b. Menderita penyakit hati dan ginjal

c. Penderita DM tipe 2 dengan terapi insulin dan vitamin D.

F. Izin subyek penelitian

Dalam pelaksanaan penelitian ini, setiap tindakan dilakukan seizin

dan sepengetahuan pasien yang dijadikan sampel penelitian melalui

lembar Informed Consent dan dinyatakan memenuhi persyaratan etik

untuk dilaksanakan dari Komisi Etik Penelitian Kesehatan Fakultas

Kedokteran Universitas Hasanuddin Makassar.

G. Cara kerja

1. Alokasi subyek

Penelitian dilakukan pada semua orang dewasa yang memenuhi

kriteria inklusi dan melakukan pemeriksaan di Poliklinik Endokrin Penyakit

Dalam RS. Akademis Jaury Makassar.

2. Cara penelitian

a) Dilakukan pencatatan identitas penderita yang memenuhi

kriteria inklusi dan memberikan penjelasan lengkap

mengenai apa yang akan dilakukan terhadap mereka dan

bila setuju mereka akan mengisi dan menandatangani

Informed Consent.

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

50/82

32

b) Pada subyek penelitian yang memenuhi kriteria inklusi

dilakukan pengambilan sampel darah vena.

c) Sampel dibawa ke Instalasi Laboratorium Patologi Klinik

Parahita Makassar untuk pemeriksaan kadar 25-

Hydroxyvitamin D.

3. Tes laboratorium

a. Tes vitamin D

Tes vitamin D dengan metode immunoassay menggunakan kit

vitamin D 25(OH)2D (Roche) dengan alat Cobas 411.

1) Pra Analitik

a) Persiapan pasien

Tidak ada persiapan khusus

b) Persiapan Sampel

Sampel pemeriksaan berupa serum. Penyimpanan serum stabil

pada suhu < 20oC

c) Alat dan Bahan

(1) Tabung vakum tanpa antikoagulan atau semprit (syringe) 5

ml sekali pakai

(2) Cup sampel dan rak

(3) Pipet volumetri 200 l

(4) Reagen dan larutan kerja:

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

51/82

33

i. PT1: reagen praperlakuan 1, 4 ml; Ditiotreitol 1 g/L pH

5.5

ii. PT2: reagen praperlakuan 2, 4 ml; sodium hidroksida 55

g/L

iii. M: mikropartikel berlapis streptavidin 6.5 ml;

mikropartikel berlapis streptavidin 0,72 mg/ml

iv. R1: protein pengikat vitamin D-BPRu, 9 ml; protein

pengikat vitamin D berlabel ruthenium (150 ug/L; buffer

bis-tris propane 200 mmol/L; albumin (manusia) 25 g/L;

pH 7.5

v. R2: 25-hidroksivitamin D-biotin, 8,5 ml; 25-

hidroksivitamin D berbiotin (14 ug/L); buffer bis-tris

propane 200 mmol/L; pH 8.6.

b) Analitik

Prinsip tes: Sandwich, dengan lama pemeriksaan 27 menit

1). Inkubasi pertama: sampel sebanyak (15 l) dengan reagen

persiapan 1 dan 2, ikatan antara vitamin D (25-OH) dilepaskan

dari vitamin D-binding protein (DBP).

2). Inkubasi kedua: sampel ditambahkan vitamin DBP berlabel

ruthenium, maka akan terbentuk kompleks VDBP antara vitamin D

(25-OH) dan ruthenylated protein pengikat vitamin D.

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

52/82

34

3). Inkubasi ketiga: Setelah penambahan mikropartikel yang dilapisi

streptavidin dan vitamin D (25-OH) yang diberi label dengan biotin,

tempat kosong pada VDBP ruthenium-berlabel akan terisi dan

membentuk kompleks terdiri dari ruthenium-binding protein

berlabel vitamin D dan vitamin D (25-OH) terbiotinilasi, yang

keseluruhan kompleks akan terikat ke fase padat melalui interaksi

biotin dan streptavidin.

4). Campuran reaksi diambil ke dalam sel pengukur dimana

mikropartikel secara magnetis akan tertangkap ke permukaan

elektroda. Komponen yang tidak terpakai dibuang oleh ProCell /

M. ProCell karena adanya tegangan pada elektroda kemudian

akan menginduksi emisi chemiluminescent yang diukur dengan

photomultiplier.

5). Hasilnya ditentukan dari kurva kalibrasi yang dibuat secara

otomatis oleh instrument dengan kalibrasi dua titik dan kurva

master yang disediakan melalui barcode reagen.

Cara Kerja:

(1) Mengecek reagen,dan pastikan suhu semua reagen sama dengan

suhu kamar

(2) Program sampel

(a) Menekan orders

(b) Memasukkan sampel ID dan tekan enter

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

53/82

35

(c) Menekan posisi sampai pada disk (1-30) dan tekan enter

(d) Menekan tombol tes yang diminta (Vitamin D / 25(OH)D)

(e) Menekan register untuk mencatat tes yang diperlukan dan

untuk sampel selanjutnya

(f) Menempatkan sampel pada posisinya sampai selesai

(g) Masukkan Stop barcode pada akhir sampel

(h) Melakukan sampel scan

(i) Menekan start

Bila pada layar monitor status sampel berubah dari proses menjadi

complit maka alat telah selesai bekerja. Hasil akan keluar dalam bentuk

print out.

c) Pasca Analitik

Nilai Rujukan: > 30 ng/ml (> 75 nmol/L)

b. Tes Insulin

a) Pra Analitik

1). Persiapan pasien

Tidak ada persiapan khusus

2). Persiapan Sampel

Sampel pemeriksaan berupa serum. Penyimpanan serum stabil

pada suhu 2-8oC

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

54/82

36

3). Alat dan Bahan

Mikropipet otomatis dan tips, tabung mikro, aquades, mikroplate

reader, penyimpanan kit yang masih tersegel pada suhu 2-8oC.

Stabil sampai kadaluarsa. Setelah dibuka disimpan pada suhu

yang sama dan stabil selama satu bulan.

Reagen dan larutan kerja:

i. M: mikropartikel berlapis streptavidin 6.5 ml; mikropartikel

berlapis streptavidin 0,72 mg/ml

ii. R1: Anti-InsulinAb, 10 ml; antibody monoclonal anti-insulin

terbiotinilasi 1 mg/L; MES buffer 50 mmol/L pH 6.0

iii. R2: Anti-insulin-Ab-Ru(bpy)2/3+, 10 ml; antibody monoclonal

anti-insulin berlabel ruthenium 1,75 mg/L; Mes buffer 50

mmol/L; pH 6.0.

b) Analitik

Prinsip tes: Sandwich immunoassay, dengan lama tes 18 menit

1). Inkubasi pertama: 20 l sampel serum, dan antibody monoclonal

biotinalted insulin spesifik, antibodi monoklonal spesifik berlabel

dengan kompleks ruthenium akan membentuk kompleks

sandwich.

2). Inkubasi kedua: Setelah penambahan mikropartikel yang dilapisi

streptavidin, kompleks terikat pada fase padat melalui interaksi

biotin dan streptavidin.

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

55/82

37

3). Campuran reaksi diambil ke dalam sel pengukur dimana

mikropartikel secara magnetis akan tertangkap ke permukaan

elektroda. Komponen yang tidak terpakai dibuang oleh ProCell /

M. ProCell karena adanya tegangan pada elektroda kemudian

akan menginduksi emisi chemiluminescentyang diukur dengan

photomultiplier.

4). Hasilnya ditentukan dari kurva kalibrasi yang dibuat secara

otomatis oleh instrumen dengan kalibrasi dua titik dan kurva

master yang disediakan melalui barcode reagen.

Cara Kerja:

(1) Memeriksa reagen, pastikan suhu semua reagen sama dengan

suhu Kamar

(2) Program sampel

(a) Menekan orders

(b) Memasukkan sampel ID dan tekan enter

(c) Menekan posisi sampai pada disk (1-30) dan tekan enter

(d) Menekan tombol tes yang diminta (Insulin)

(e) Menempatkan sampel pada posisinya sampai selesai

(f) Masukkan Stop barcode pada akhir sampel

(g) Melakukan sampel scan

(h) Menekan start

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

56/82

38

Bila pada layar monitor status sampel berubah dari proses menjadi

complit maka alat telah selesai bekerja. Hasil akan keluar dalam

bentuk print out.

c) Pasca Analitik

Nilai Rujukan: 2.6-24,9 U/mL (17,8-173 pmol/L).

H. Alur Penelitian

Obesitas

Memenuhi kriteria inklusi (n=70), eksklusi (n=3 hemolisis)

Pemeriksaan kadar vitamin D dan insulin

Hasil

Analisis data

DM ti e 2 n=37 Tanpa DM (n=30)

Populasi Penelitian

Sam el enelitian n=67

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

57/82

39

I. Definisi Operasional dan Kriteria obyektif

1. Obesitas adalah obesitas sentral yang ditetapkan oleh klinisi di

Poliklinik Endokrin Metabolik RS Akademis Jaury Makassar dengan

kriteria ukuran lingkar perut > 90 cm untuk laki-laki dan > 80 cm

untuk wanita.

2. Obesitas tanpa DM adalah penderita obesitas dewasa yang

melakukan pemeriksaan di Poliklinik Endokrin Metabolik Penyakit

Dalam RS. Akademis Jaury Makassar dengan kriteria glukosa

darah puasa (GDP) < 110 mg/dl dan TTGO 126 mg/dl, dan

HbA1c > 6,5 %.

4. Kadar 25-Hydroxyvitamin D adalah kadar 25(OH)D yang diukur

dengan metode Sandwich immunoassaymenggunakan Cobas 411

, dengan nilai rujukan > 30 ng/ml (> 75 nmol/L).

5. Kadar Insulin adalah kadar insulin puasa yang diukur dengan

metode Sandwich immunoassaymenggunakan Cobas 411, dengan

nilai rujukan 2,6-24,9 U/ml (17,8-173 pmol/L).

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

58/82

40

J. Analisis Data

Seluruh data yang diperoleh dikelompokkan sesuai dengan tujuan

dan jenis data. Data diolah dengan uji statistik yang sesuai.

a. Analisis karakteristik subyek penelitian menggunakan Descriptive

Statistics Frequencies.dengan menampilkan nilai rerata dan standar

deviasi dari masing-masing kelompok.

b. Uji normalitas distribusi populasi data kadar 25-Hydroxyvitamin D dan

insulin digunakan pengujian Shapiro-Wilk Test. Data kadar 25-

Hydroxyvitamin D dan insulin menunjukkan hasil distribusi tidak

normal maka digunakan pengujian non-parametrik dengan Mann-

Whitney Test untuk menentukan perbedaan diantara kedua kelompok

sedangkan penilaian korelasi antara dua variabel digunakan analisis

Spearman Test. Hasil penelitian disajikan dalam bentuk narasi, tabel

atau grafik.

Hasil uji hipotesis dinyatakan sebagai berikut:

a. Tidak bermakna, jika p > 0,05

b. Bermakna, jika p 0,05

c. Sangat bermakna, jika p < 0,01

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

59/82

41

BAB V

HASIL DAN PEMBAHASAN

A. Hasil Penelitian

1. Karakteristik sampel penelitian

Penelitian dilakukan selama periode Februari sampai April 2014.

Subyek penelitian sebanyak 67 orang yang terdiri atas obesitas tanpa DM

30 orang dan obesitas dengan DM 37 orang. Rentang umur antara 35-70

tahun, wanita sebanyak 46 orang dan laki-laki 21 orang. Rerata Homa-IR

pada kedua kelompok adalah 3.14 obesitas tanpa DM dan 4.42 obesitas

DM tipe 2 namun perbedaannya tidak bermakna dengan nilai p=0.057

(Tabel 1).

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

60/82

42

Tabel 1. Karakteristik Subyek penelitian

Variabel

Mean SD

pObesitas Non DM

(n=30)

Obesitas DM

(n=37)

Umur (Tahun)

35-40

41-50

51-60

61-70

Jenis kelamin

Wanita

Laki-laki

TB (cm)

BB (Kg)

IMT (kg/m2)

LP (cm)

Hb A1C (%)

GDP (mg/dl)

TTGO (mg/dl)

Homa-IR

49.16 7.58

3

16

8

3

1.73 0.45

22

8

153.72 7.41

69.01 12.61

29.24 4.60

94.88 9.99

5.71 0.42

91.46 6.00

123.70 10.38

3.14 2.07

49.78 7.33

4

15

15

3

1.62 0.49

24

13

156.08 7.46

69.47 14.62

28.35 4.49

93.28 8.21

8.25 1.83

128.72 38.26

266.86 61.99

4.42 2.87

0.737

0.201

0.891

0.406

0.484

0.001

0.001

0.001

0.057

Sumber : Data Primer

Keterangan: n= jumlah sampel, SD= standar deviasi, TB = tinggi badan, BB= beratbadan, IMT= indeks massa tubuh, LP= lingkar perut, GDP= gula darah puasa,

TTGO= tes toleransi glukosa oral, Homa-IR= Homeostasis model assessment ofinsulin resistance

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

61/82

43

2. Kadar 25-Hydroxyvitamin D dan insulin pada obesitas tanpa DM

dan Obesitas dengan DM

Rerata kadar 25(OH)D dan insulin pada obesitas tanpa DM adalah

34.33 ng/ml9.73 dan 13.78 U/ml11.14, sedangkan rerata pada

obesitas dengan DM adalah 33.35 ng/ml7.27 dan 13.80 U/ml7.21.

Hasil uji statistik menggunakan Mann-Whitney Test menunjukkan tidak

ada perbedaan bermakna rerata kadar 25(OH)D pada obesitas tanpa DM

dan obesitas dengan DM (p=0.83), sedangkan kadar insulin tidak ada

perbedaan bermakna antara obesitas tanpa DM dengan obesitas dengan

DM (p=0.35).

Tabel 2. Perbedaan kadar rerata 25-Hydroxyvitamin D dan Insulinpada subyek obesitas tanpa DM dan obesitas dengan DM

Variabel Obesitas tanpa DM Obesitas DM p*

Mean SD Mean SD

25(OH)D 34.33 9.73 33.35 7.27 0.83

Insulin 13.78 11.14 13.80 7.21 0.35

Sumber : Data Primer

Keterangan: SD = Standar Deviasi

* = Mann-Whitney Test

3. Uji korelasi kadar 25-Hidroxyvitamin D dan insulin pada obesitas

tanpa DM dan obesitas dengan DM.

Uji korelasi Spearman antara kadar 25-Hydroxyvitamin D dengan

insulin menunjukkan korelasi positif yang sangat lemah baik pada

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

62/82

44

kelompok obesitas tanpa DM (r= 0.188) maupun kelompok obesitas

dengan DM tipe 2 (r=0.001).

Tabel 3. Hubungan 25-Hydroxyvitamin D dan insulin pada obesitastanpa DM dan obesitas dengan DM

Subyek 25(OH) D Insulin r p

Mean SD Mean SD

ObesitasTanpa DM 34.33 9.73 13.78 11.14 0.188 0.319

Obesitas DM 33.35 7.27 13.80 7.21 0.001 0.99

Sumber: Data primer

Keterangan:Analisis Coreelate Bivariate, Uji Spearman; korelasi bermakna padalevel p 30.81

41.81, Kuartil III = >41.8152.81, dan Kuartil IV = >52.8163.82.

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

63/82

45

Tabel 4. Perbedaan distribusi kadar 25-Hydroxyvitamin D rendah dantinggi antara subyek obesitas tanpa DM dan DM menggunakan

nilai Kuartil

Subyek

Kuartil 1Risk Estimate

OR (95% CI)

p

Rendah

( 30.81)

Obesitas Tanpa DM

n(%)

13 (43,3%) 17 (56.7%)1.25

(0.471-3.35)0.648

Obesitas DM

n(%)14 (37.8%) 23 (62.2%)

Subyek

Kuartil 2

Rendah

( 41.81)

Obesitas Tanpa DM

n(%)24 (80.0%) 6 (20%) 0.625

(0.170-2.29)0.476

Obesitas DM

n(%)32 (86.5%) 5 (13.5%)

SubyekKuartil 3

Rendah

( 52.81)

Obesitas Tanpa DM

n(%)29 (96.7%) 1 (3.3%) 0.967

(0.90-1.033)0.263

Obesitas DM

n(%)37 (100) 0 (0%)

Keterangan: Analisis Descriptive Statistic Crosstabs. n = jumlah, % = persentase, OR=odd ratio, Cl=95% confidence interval (low risk-upper risk)

Analisis menggunakan ketiga Kuartil di atas, nilai Kuartil 1 sebagai

titik potong lebih baik dalam menggambarkan perbedaan distribusi

25(OH)D rendah dan tinggi dibandingkan kuartil 2 dan 3 pada subyek

obesitas tanpa DM dan DM dengan nilai Odds Ratio(OR) pada kuartil 1

adalah 1.22 namun perbedaannya tidak bermaknap= 0.648.

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

64/82

46

B. Pembahasan

Penelitian dilakukan selama bulan Februari sampai bulan April

2014 di Makassar pada 67 subyek penelitian yang memenuhi kriteria

penelitian yang terdiri 30 orang obesitas tanpa DM (laki-laki 27% dan

wanita 73%) dan 37 orang obesitas dengan DM (laki-laki 35% dan wanita

65%). Rentang umur berkisar 35-70 tahun dengan golongan umur

terbanyak 41-50 tahun (46%). Beberapa penelitian telah melaporkan

bahwa kadar 25-Hydroxyvitamin D berperan dalam patogenesis terjadinya

DM tipe 2 dan berkurang kadarnya pada subyek obesitas karena terjadi

peningkatan penyimpanan sehingga kadar 25-hidroxyvitamin D berkurang

dalam sirkulasi. Kekurangan vitamin D merupakan salah satu faktor risiko

potensial pada subyek obesitas dan terjadinya resistensi insulin yang dapat

menyebabkan DM tipe 2.(Grineva et al., 2013)

Hubungan Kadar 25-Hydroxyvitamin D pada subyek obesitas tanpa

DM dan obesitas dengan DM pada penelitian kami didapatkan hasil yang

tidak bermakna dengan nilai p= 0.83 (Tabel 2). Hasil penelitian ini sesuai

dengan penelitian yang dilakukan oleh Heras et al., (2013) pada subyek

remaja dengan obesitas normal dan toleransi glukosa terganggu yang

menyatakan bahwa tidak ada perbedaan bermakna antara kadar 25-

hydroxyvitamin D pada kedua kelompok dan tidak ada hubungan antara

kadar 25(OH)D dan komponennya dengan patofisiologi DM tipe 2 serta

sensitivitas insulin.

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

65/82

47

Kekurangan kadar 25-Hydroxivitamin D pada populasi penelitian

kami mungkin belum parah atau butuh waktu yang lama kekurangan

vitamin D untuk mempengaruhi sekresi insulin dan sensitivitas insulin,

sampel penelitian kami adalah penderita yang baru terdiagnosis DM tipe 2.

Hal ini sesuai penelitian oleh Husemoen et al., (2012) yang melakukan

penelitian prospektif pada populasi umum orang dewasa yang

menunjukkan adanya hubungan terbalik antara hipovitaminosis D dan

risiko DM tipe 2 setelah 5 dan 10 tahun.

Faktor geografis dan paparan sinar matahari berperan terhadap

kadar 25-Hydroxyvitamin D. Indonesia berada didaerah tropis (khatulistiwa)

yang selalu mendapatkan sinar matahari sehingga cukup untuk

menghasilkan vitamin D dalam tubuh termasuk dari diet. Faktor iklim tropis

dari Indonesia khususnya di Makassar yang mungkin membedakan hasil

penelitian ini dengan penelitian sebelumnya yang umumnya dilakukan

pada populasi yang bermukim di daerah beriklim subtropis dengan

intensitas sinar matahari yang rendah atau kurang. Sebagian besar

sumber utama vitamin D adalah sintesis dari kulit setelah terpapar sinar

matahari, sehingga selama musim dingin, penduduk negara-negara yang

terletak di lintang diatas 40o misalnya Denmark (56o) tidak dapat

memproduksi vitamin D yang cukup sehingga didapatkan kekurangan

vitamin D yang terjadi di Denmark pada penelitian yang dilakukan terhadap

sampel populasi umum. (Husemoen et al., 2012)

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

66/82

48

Penelitian ini memperlihatkan bahwa hubungan antara kadar 25-

Hydroxyvitamin D dan insulin korelasi sangat lemah dengan nilai p tidak

bermakna pada subyek obesitas tanpa DM (r= -0.188 dan p= 0.319) dan

obesitas dengan DM (r =0.001 dan p = 0.99). Hasil ini sesuai dengan

penelitian yang dilakukan oleh Cimbek et al., (2012), mengatakan bahwa

populasi di Turki kekurangan vitamin D adalah lazim baik pada penderita

DM maupun kontrol atau orang sehat, dan kadar vitamin D tidak

berhubungan dengan resistensi insulin baik penderita DM ataupun kontrol.

Tidak adanya korelasi yang bermakna pada penelitian ini mungkin

dipengaruhi oleh faktor etnik dan gen VDR. Pada penelitian observasional

dilaporkan hubungan antara polimorfisme VDR dan DM tipe 2, glukosa

puasa, intoleransi glukosa, sensitivitas insulin, sekresi insulin dan kadar

calcitriol. Hubungan antara polimorfisme VDR dan risiko DM tipe 2 pada

populasi etnik yang berbeda memberikan hasil yang bervariasi. Mekanisme

dari hubungan ini masih belum dapat dijelaskan, tetapi terdapat hubungan

antara genotif VDR tertentu dengan DM tipe 2 dan telah dilaporkan

polimorfisme VDR dan vitamin D berperan dalam diferensiasi dan

metabolisme adiposit. Polimorfisme VDR dapat berperan dalam

patogenesis DM tipe 2 melalui pengaruhnya terhadap kapasitas sekretori

sel beta pankreas. Vitamin D Reseptor berkaitan dengan glukosa puasa

terganggu dan memberikan pengaruh terhadap pentingnya vitamin D

dalam modulasi sekresi insulin.(Epstein, 2010).

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

67/82

49

Vitamin D akan memberikan efek setelah berinteraksi dengan

vitamin D reseptor yang merupakan reseptor hormon inti. Beberapa

polimorfisme gen VDR telah diidentifikasi, yaitu Fokl, Taql, Bsml dan Apal.

Perubahan ekspresi mRNA VDR diperlihatkan dengan varian genotip dari

gen VDR. Varian polimorfisme gen VDR dipengaruhi oleh suku bangsa dan

geografi. (Lewis et al., 2005)

Penelitian yang dilakukan oleh Erdonmes et al., (2011), tidak

menemukan adanya korelasi antara pengukuran insulin selama tes

toleransi glukosa oral dan kekurangan vitamin D. Meskipun demikian,

penelitian yang lebih luas termasuk mengenai suplemen vitamin D dan

sensitivitas insulin perlu dievaluasi untuk lebih menjelaskan hubungan

antara kadar vitamin D dan insulin. Berdasarkan hasil penelitian ini

didapatkan hasil bahwa mungkin hipovitaminosis D pada subyek obesitas

kurang berperan khususnya populasi di Indonesia khususnya di

Makassar.

Keterbatasan penelitian ini adalah jumlah sampel yang tidak

homogen pada masing-masing kelompok sehingga hasil 25-

hydroxyvitamin D dan insulin sangat bervariasi. Faktor riwayat penyakit

yang mendasari dan kurangnya informasi pasti peserta penelitian

mengenai asupan vitamin D dan kalsium, lamanya paparan sinar

matahari, pigmentasi kulit, aktivitas fisik, asupan makanan, kadar PTH,

kadar 1,25(OH)2D, dan vitamin D-Binding protein, yang dapat

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

68/82

50

mempengaruhi kadar 25-Hydroxyvitamin D dan insulin sehingga

disarankan sebaiknya penelitian mendatang dilakukan secara kohor.

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

69/82

51

BAB VI

SIMPULAN DAN SARAN

A. Simpulan

Hasil penelitian yang ditemukan dalam penelitian ini dapat

disimpulkan bahwa:

1. Rerata kadar 25-Hydroxyvitamin D pada subyek obesitas tanpa DM

lebih tinggi dari obesitas DM tipe 2.

2. Rerata kadar insulin pada subyek obesitas tanpa DM lebih rendah

dari obesitas DM tipe 2.

3. Kadar 25-hydroxyvitamin D dan insulin pada subyek obesitas tanpa

DM dan obesitas DM tipe 2 tidak berbeda bermakna.

4. Terdapat korelasi positif yang sangat lemah antara kadar 25-

Hydroxyvitamin D dan insulin baik pada kelompok subyek obesitas

tanpa DM maupun obesitas dengan DM tipe 2

5. Kadar 25-hydroxyvitamin D mungkin kurang berperan dalam

patogenesia DM tipe 2 khususnya populasi di Makassar.

B. Saran

Disarankan untuk penelitian selanjutnya melakukan penelitian yang

bersifat kohor prospektif dengan subyek yang lebih banyak, dan penelitian

pada subyek obesitas tanpa DM dan DM yang lama serta parameter lain

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

70/82

52

misalnya PTH dan menilai lamanya terpapar sinar matahari yang dikaitkan

dengan kadar 25-Hydroxyvitamin D.

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

71/82

53

DAFTAR PUSTAKA

Adam, J.M.F.2006. Obesitas dan Diabetes Melitus Tipe 2 dalam Obesitasdan Sindroma Metabolik, Makassar: 9-10

Afzal, S., Bojesen, S.E. and Nordestgaard, B.G. 2013. Low 25(OH)D andRisk of Type 2 Diabetes: A Prospective Cohort Study and Meta-analysis, 59:2

Alberti, K.G., Zimmet, P. and Shaw J. 2005. IDF Epidemiology Task ForceConsensus Group: The Metabolic Syndrome: a new worldwidedefinition. Lancet 366:1059-1062.

American Diabetes Association. 2013. Standar of Medical Care inDiabetes, Diabetes Care, vol.36 (Suppl 1): s11-s50.

Cahjono, H., Budhiarta, A.G. 2007. Hubungan Resistensi Insulin denganKadar Nitric Oxide pada Obesitas Abdominal, dalam Jurnal PenyDalam, Volume 8 Nomor 1; 23-36.

Chiu, C.K., Chu, A. and Go W.V.L., Saad, M.F. 2004. Hypovitaminosis D is

Associated with Insulin Resistance and Cell Dysfunction, in Am JClin Nutr, 79:820-5.

Cimbek, A., Gursoy, G., Kirnap, G.N., Acar, Y., Erol, B., Ozasik, I. andGungor, F. 2012. Relation of Serum 25 Hydroxyvitamin D3 Levelswith Insulin Resistance in Type 2 Diabetic Patients and NormalSubjects, in Medicine Science; 1(4): 305-14.

Corwin, E.J. 2008. The Pancreas and Diabetes Melitus. In Handbook ofPathophysiology, 3rded, Philadelphia, PA:Lippincett. Willianms andWilkins. pp. 550-573.

Deleskog, A., Hilding, A.,Brismar, K., Hamsten, A., Efendic, S. and

Ostenson, C.G. 2012. Low Serum 25-Hydroxyvitamin D LevelPredicts Progression to Type 2 Diabetes in Individuals withPrediabetes but not with Normal Glucose Tolerance, 55:1668-1678.

Eliades, M., Pittas, A.G. 2009. Vitamin D and Type 2 Diabetes in Cinic RevBone Miner Metab., 7:185-198.

Erdonmes, D., Hatun, S., Cizmecioglu, F.M. and Keser A. 2011. NoRelationship Between Vitamin D Status and Insulin Resistance in aGroup of High School Students; 3(4): 198-201.

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

72/82

54

Epstein, S. 2010. Vitamin D in Endocrinology and Metabolism Clinics ofNorth America, Volume 39(2), Number 2; 243-446.

Grineva, E.N., Karonova, T., Micheeva, E., Belyaeva, Nikitina, I.L. 2013.Vitamin D Deficiency is a Risk Factor for Obesity and DiabetesType 2 in Women at Late Reproductive Age; vol.5 No.7; 575-581.

Gustaviani, R. 2007. Diagnosis dan Klasifikasi Diabetes Melitus. In : BukuAjar Ilmu Penyakit Dalam. 4thed. Jakarta: FK UI. P.1857-1859

Heras, J.D.L., Rajakumar, K., Lee, S., Bacha, F., Holick, M.F. andArslanian, S.A. 2013. 25-Hydroxyvitamin D in Obese Youth AcrossThe Spectrum of Glucose Tolerance From Normal to Prediabetes to

Type 2 Diabetes, Diabetes Care, volume 36; 2048-2053.

Hesmat, R., Malazy, O.T., Ahranjani, S.A., Shahbazi, S., Khooshehchin,G., Bandarian, F. and Larijani, B. 2012. Effect of Vitamin D onInsulin Resistance and Anthropometric Parameters in Type 2Diabetes; a Randomized Double-blind Clinical Trial, Journal ofPharmaceutical Sciences, 20:10;2-6.

Husemoen, L.T.N., Thuesen, B.H., Fenger, M., Jorgensen, T., Glumer, C.,Svensson, J., Ovesen, L., Witte, D.R. and Linneberg, A. 2012.Serum 25(OH)D and Type 2 Diabetes Association in a GeneralPopulation: a Prospective Study, Diabetes Care; 35:1695-1700.

Lewis, S.J., Baker, I. and Smith, G.D. 2005. Meta-analysis of Vitamin DReceptor Polymorphisms and Pulmonary Tuberculosis Risk. Int JTuberc Lung Dis; 9(10):1174-7.

Liu, J. 2013. Vitamin D and Diabetes Mellitus: What Do We Know? InJournal of Hypo and Hyperglycemia, 1:1;1-8.

Mathieu, C., Gysemans, C. and Guilietti, A. 2005. Vitamin D and Diabetes.

Diabetologia.; 48:1247-1257.

McPhee, S.J., Lingappa, V.R. and Ganong, W.F. 2005. Pathophysiologyof Selected Endocrine Pancreatic Disorders, in Pathophysiology ofDisease, an Introduction to Clinical Medicine, fourth edition, LangeMedical Book/McGraw-Hill, Toronto. 510-515.

Mezza, T., Muscogiuri, G., Sorice, G.P., Prioletta, A., Salomone, E.,Pontecorvi, A. 2012. Vitamin D Deficiency: A New Risk Factor forType 2 Diabetes, Review Article Annals of Nutrition andMetabolism, 61;337-348.

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

73/82

55

Moreira, T.S., Hamadeh, J.M. 2010. The Role of Vitamin D Deficiency inthe Pathogenesis of Type 2 Diabetes Mellitus in European e-

Journal of Clinical Nutrition and Metabolism, 5;155-165

Ortlepp, J.R., Metrikat, J. and Albrecht, M. 2003. The Vitamin D ReceptorGene Variant and Physical Activity Predicts Fasting Glucose Levelsin Healthy Young Man. Diabet Med ;20:451-454.

Palomer, X., Gonzalez, M.J., Vaca, BV. and Mauricio, D. 2008. Role ofVitamin D in The Pathogenesis of Type 2 Diabetes Mellitus, ReviewArticle Diabetes,Obesity and Metabolism,10;185-197.

Permana, H. 2004. Patofisiologi Primary Osteoporosis, Metabolisme

Vitamin D, Bagian Ilmu Penyakit Dalam FKUP Bandung,1-9.

Pittas, A.G., Lau, J., Hu, B.F. and Hughes, D.B. 2007. Review: The Role ofVitamin D and Calcium in Type 2 Diabetes. A Systematic Reviewand Meta-Analysis, The Journal of Clinical Endocrinology &Metabolism 92(6);2017-2029.

Powers, A.C. 2005. Diabetes Melitus, in Harrisons Principles of InternalMedicine, vol.2, McGraw-Hill, New York. 2152-2163.

Putrawan, I.B.P., Suastika, K. 2009. Hubungan Antara Kadar AdiponektinPlasma dan Resistensi Insulin pada Penduduk Asli Desa Tengananpegrisingan-Karangasem, dalam J Peny. Dalam, Vol. 10 No.3; 190-200.

Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas). (2007). Dalam Laporan NasionalBadan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan DepartemenKesehatan Republik Indonesia. 156-159.

Roche. Kit Vitamin D total and Insulin, Elecsys and Cobas e analyzers,2011, 1-4.

Sanusi, H. 2006. Patogenesis Diabetes Melitus Tipe 2, dalam The FastIndonesia Endo-Metabolic Update, Makassar. hal:1-13.

Schteingart, D.E. 2006. Pankreas: Metabolisme Glukosa dan DiabetesMelitus, dalam Patofisologi, Konsep Klinis Proses-proses Penyakit,edisi 6, EGC, Jakarta. 1259-1270.

Scragg, R., Sowers, M.F. and Bell, C. 2004. Serum 25-Hydroxyvitamin D,Diabetes and Ethnicity in The Third National Health and NutritionExamination Survey, Diabetes Care: 27:12;2813-2818.

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

74/82

56

Shankar, A., Sabanayagam, C. and Kalidindi, S. 2011. Serum 25-Hydroxyvitamin D levels and Prediabetes Among Subjects Free of

Diabetes, Diabetes Care, volume 34;1114-1119.

Shanthi, B., Revathy, C., Devi, A.J.M., Parameshwari, P.J. and Stephen,T. 2012. Serum 25(OH)D and Type 2 Diabetes Mellitus in Journal ofClinical and Diagnostic Research, vol.6(5):774-776.

Shaw, J.E., Sicree, R.A. and Zimmet, P.Z. 2010. Global Estimates of ThePrevalence of Diabetes for 2010 and 2030. Diabetes Research andClinical Practice. 87:4-14.

Sitompul, R. 2011. Retinopati Diabetik dalam J Indon Med Assoc, Vol. 61

No.8. 337-341.

Soegondo, S. 2009. Diagnosis dan Klasifikasi Diabetes Melitus terkini.Dalam: Penatalaksanaan Diabetes Melitus Terpadu. FKUI, Jakarta.19-27.

Sung, C.C., Liao, M.T., Lu, K.C. and Wu, C.C. 2012. Role of Vitamin D inInsulin Resistance, in Journal of Biomedicine and Biotechnology,vol. 2012:1-12.

Sudoyo, W. 2006. Insulin: Mekanisme Sekresi dan Aspek Metabolisme,buku ajar Ilmu Penyakit Dalam, Jilid III, Edisi IV, Bagian IlmuPenyakit Dalam FKUI, Jakarta. 1890-91

Suyono, S. 2007. Diabetes Melitus di Indonesia, Dalam buku ajar IlmuPenyakit dalam, edisi ke 4, Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit DalamFKUI, Jakarta; 1852-1856

Talaei, A., Mohamadi, M. and Adgi, Z. 2013. The Effect of Vitamin D onInsulin Resistance in Patients with Type 2 Diabetes, in journalDiabetology and Metabolic Syndrome, 5:8;1-5.

Tsur, A., Feldman, BS., Feldhammer, I., Hoshen, MB., Leibowitz. andBalicer, D.R. 2013. Decreased Serum Concentrations of 25-Hydroxycalciferol are Associated with Increased Risk ofProgression to Impaired Fasting Glucose and Diabetes, DiabetesCare, volume 36:1361-1367.

Valdivielso, J.M., Andia, C.J., Coll, B. and Fernandez, E. (2009). A NewRole for Vitamin D Receptor Activation in Chronic Kidney Disease,in American Journal Physiological Renal, vol.297:F1501-F1509.

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

75/82

57

Wild, S., Roglic, G. and Green, A. 2004. Global Prevalence of Diabetes,Estimates for the year 2000 and Projections for 2030. Diabetes

Care. 27(5): 1047-1053

Yamauchi, T., Kamon, J., Waki, H, Terauchi, Y., Kubota, N., Hara, K.,Mori, Y. and Akanuma, Y. 2000. The Fat Derived HormoneAdiponectin Reverses Insulin Resistance Associated with BothLipoatrophy and Obesity. Nat Med, 7(8):941-946.

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

76/82

58

Lampiran 1

7/26/2019 --agustini-7597-1-14-agus-)

77/82

59

Lampiran 2.

FORMULIR PERSETUJUAN MENGIKUTI PENELITIAN

Judul penelitian : Kadar 25-Hydroxyvitamin D dan Insulin pada subyek obesitas tanpa

Diabetes Melitus dan obesitas dengan Diabetes Melitus Tipe 2

Saya yang bertanda tangan dibawah ini

Nama :

Jenis kelamin :

Umur :

Alamat :

Setelah mendengar dan mengerti penjelasan yang diberikan mengenai tujuan

penelitian, dengan ini saya menyatakan bersedia tanpa paksaan untuk berpartisipasi

dalam penelitian ini. Saya mengerti bahwa pada proses pengambilan darah dapat terjadi

rasa takut, terasa sakit karena ditusuk jarum, bisa pingsan atau bisa infeksi. Namun

dengan pemeriksaan tekanan darah sebelumnya, teknik pengambilan secara bebas

hama dan orang yang sudah terlatih, sangat kecil kemungkinan terjadinya peristiwa

tersebut.

Saya mengetahui bahwa saya berhak untuk menolak atau berhenti dari

penelitian ini.Semua biaya pemeriksaan 25-Hydroxyvitamin D dan Insulin dari darah

dalam pene