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생동성시험 면제 기준: BCS (Biopharmaceutics Classification System): Linearity elimination kinetics

생동성생동성생동성생동성생동성생동성생동성생동성시험시험시험시험시험시험시험시험 면제면제면제면제면제면제면제면제 ((Waivers of inWaivers of in--vivo BE studies)vivo BE studies)

생물약제학적생물약제학적생물약제학적생물약제학적생물약제학적생물약제학적생물약제학적생물약제학적분류체계분류체계분류체계분류체계분류체계분류체계분류체계분류체계 (BCS(BCS--based based biowaiverbiowaiver) )

선형소실입증자료선형소실입증자료선형소실입증자료선형소실입증자료선형소실입증자료선형소실입증자료선형소실입증자료선형소실입증자료(Proportionality(Proportionality--based based biowaiverbiowaiver))

생동성시험생동성시험생동성시험생동성시험생동성시험생동성시험생동성시험생동성시험면제면제면제면제면제면제면제면제 기준기준기준기준기준기준기준기준 사례사례사례사례사례사례사례사례

서론

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생물약제학적 분류체계: BCS (Biopharmaceutics Classification System)

BCS (Biopharmaceutics Classification System)

� 생물약제학적 분류체계(BCS)로서 수용액에서의 용해도 및장관 투과도에 근거하여 약물 성분을 분류하는 과학적분류체계

Solubility

Permeability

Class 3 : High solubility - Low permeability

Class 1 : High solubility-

High permeability

-Rapid dissolution

Class 4 : Low solubility-Low permeability

Class 2 : Low solubility-High permeability

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관련 규정 및 적용대상

� 의약품동등성시험기준 제7조(생동성시험의 제외대상) 제3항 및 별표 5

� 경구용 정제 또는 캡슐제가 별표5의 기준에 적합함을입증하는 경우 생동성시험을 면제

� (별표 5) Class 1에 해당하는 주성분을 함유한 경구용 정제또는 캡슐제로 시험약과 대조약이 모두 신속히 용출되어야하며 첨가제가 주성분의 흡수에 영향을 미치지 않을 경우

� (제외대상) 치료영역 좁은 약물, 특수제형, 구강흡수제제 등• NTI : LD50가 ED50의 2배 미만이거나 MTC가 MEC의 2배 미만 등

� pH 1~7.5 범위에서 동일 주성분을 함유하는 일반 경구고형제제 중 기허가 최고 함량을 용해시키기에 충분한수용액의 부피가 250mL 이하

� 37±1℃, pH=1, pKa-1, pKa, pKa+1, 7.5, 37±0.5℃, 3회 반복• 예시 : 용액의 pH에 따른 약물의 용해도 - pH 1.2, 4.0, 6.0, 6.8, 7.5, 물

� 시험성분 : 의약품의 주성분과 동일한 물질(원료)을 사용함

용해도

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� 문헌 : 절대 BA ≥ 90%, 투여된 약물의 90% 이상이 뇨 배설• 0 ≤ Bioavailability (F) ≤ 1

� 사람에서의 약동학 시험• 질량평형시험 (radiolabeled drug 사용)

• 절대생체이용률시험(흡수량이 투여량의 90% 이상)

� 장관투과도시험• 추가 - 위장관 안정성 시험 : 위액, 장액을 사용하여 37℃에서 생체내접촉하는 기간만큼(ex. 위액 1hr, 장액 3hr) 배양하여 약물 농도 측정

투과도 ∝ BA

� KFDA• 50 rpm (paddle) or 100 rpm (basket); 900 ml; KP buffer; 37±0.5 °C

• 3가지 시험액 : pH 1.2, 4.0 (4.5), 6.8

� 용출판정• 두 제제의 용출양상이 유사함을 입증- 15분 또는 30분 이내 85%이상 [유사성 인자 (f2≥50)]

• 검체 채취 시간 : 10, 15, 20, 30 분- 변이계수 CV(%) < 10, 최초시점 < 20

용출시험

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자료제출 범위 및 요건(I)

제출자료의 범위 제출자료

가. 기원 및 개발경위에 관한 자료

(1) 당해 의약품에 대한 생물학적동등성시험 면제여부의 판단에 도움을 줄

수 있는 제출자료 전반에 대한 요약요약자료

(2) 의약품의 특성 및 개발경위 등이 기재된 자료주성분, 주성분 특성, 효능효과, 작용기전, 개발경위,

치료영역(위해평가), 제형,

나. 구조결정․․․․물리화학적 성질에 관한 자료

(1) 의약품의 조성 및 원료의약품의 분량 화학구조, 분자식, 분자량, 원료약품 및 분량

(2) 최종 원료의 규격 주성분 규격

(3) 의약품 제조방법 등에 관한 자료(기준 및 시험방법 포함) 제조원, 주성분 제조원, 제조방법

다. 용해도에 관한 자료

(1) 분석방법 및 완충액 조성 등을 포함한 시험방법에 관한 자료 완충액 pH, 시험횟수, validation, 시험약 Lot No., 분석일시

(2) 주성분의 화학구조, 분자량, 물질 특성(산성, 염기성, 양성 또는 중성)

및 해리상수(pKa)에 관한 자료

화학구조, 분자량, CAS number, 물질특성, Melting Temp.,

해리상수(pKa), 결정다형, 이성질체, 용해도, 분배계수,

안정성(가혹시험 실시 결과)

(3) 용액의 pH에 따른 약물의 용해도(예, mg/mL) 및 최고 함량을

용해시키는데 필요한 용매의 용량에 대한 시험결과(평균치, 표준편차,

변이계수) 요약표

용액의 pH에 따른 약물의 용해도, 최고 함량을

용해시키는데 필요한 용매의 용량에 대한 시험결과, pH에

따른 약물 분해 없음을 입증하는 자료

(4) pH - 평균 용해도 관계를 나타내는 그래프

자료제출 범위 및 요건(II)

제출자료의 범위 제출자료

라. 투과도에 관한 자료

(1) 사람에서의 약동력 시험 시험 디자인 및 방법에 대한 자료, 약동력 자료

(2) 장관투과도 시험

(가) 선정된 시험방법의 타당성에 대한 자료

시험방법에 관한 기술, 시험 대상(사람, 동물 또는

상피세포주) 선정기준, 공여액에서의 약물 농도 및 분석법,

흡수량 또는 투과도 계산법, 양방향 수송 자료와 같은 약물

방출 가능성에 대한 자료(가능한 경우에 한함)

(나) 모델 약물에 관한 자료

1) 시험방법의 적합성을 입증하기 위하여 사용된 모델 약물 목록과 모델

약물의 사람에서의 흡수량에 대한 자료

모델 약물 목록, 투과도시험법, 모델 약물들의 분석조건,

모델 약물의 사람에서의 흡수량에 대한 자료(평균,

표준편차, 변이계수), P-gp functional test

2) 각 모델약물의 투과도 치(평균, 표준편차, 변이계수) 및 투과도 부류 모델약물의 투과도 치, 모델약물의 투과도 분류

3) 투과도에 따른 흡수량(평균±표준편차 또는 95%신뢰구간)

4) 선정된 내부 표준물질과 투과도 분류(저/고)의 확인 자료

(다) 시험결과에 관한 자료

1) 내부표준물질 및 시험약물 성분에 대한 투과도 (평균, 표준편차, 변이계수)

2) 위장관에서의 안정성 자료

3) 수동적 수송기전을 입증하는 적절한 자료

4) 약물의 높은 투과도를 입증하는 데 사용된 시험방법

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자료제출 범위 및 요건(III)

제출자료의 범위 제출자료

마. 용출에 관한 자료

(1) 용출 시험에 사용된 시험약에 대한 간략한 기술 배치 또는 로트 번호, 유효기간, 함량, 무게, 크기 등

(2) 용출 자료

시험방법, 함량별 각 특정 시각에서 표기량에 대한 용출량의 백분율,

평균 용출률, 용출 범위(최고 및 최저) 및 변이계수(상대 표준편차)표, 각

용출액에서의 시험약 및 대조약의 평균 용출 양상에 관한 그래프

(3) 시험약과 대조약의 용출 양상의 유사성을 입증한 자료 각 용출액에서의 f2 값

바. 첨가제에 관한 자료새로운 첨가제 또는 과량의 첨가제가 약물의 BA에 영향을 주지 않음을

입증하는 자료

사. 전구약물(prodrug) 체내에서 생리활성이 있는 약물로 변환되는 전구약물인 경우

주요 보완 자료

시험성적서시험성적서

용해도시험용해도시험

투과도시험투과도시험

용출시험용출시험

1. 주성분원료시험성적서2. 완제의약품의 품질관리성적서3. 제조공정에 대한 상세자료4. 신청성분의 자격요건 (치료영역 좁은 약물, 특수제형, 구강흡수제 등 제외)

1. 구체적인 시험방법2. 시험액 pH 설정 근거3. pH에 따라 분해되지 않음 또는 위장관에서의 안정성시험자료4. 주성분의 특성 및 해리상수(pKa)5. 용액의 pH에 따른 약물의 용해도(3회이상 반복시험)

1. 대조약과 시험약의 동일 주성분 제조원2. 용출시험 및 함량시험 – 밸리데이션 자료 및 raw data

1. 사람에서의 약동학 시험자료 : 절대생체이용률, 질량평형시험(14C)2. 장관투과도 시험

① 시험방법의 타당성② 모델약물 (의동기준 외 약물인 경우 설정 근거)③ 시험결과

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주의사항

� 주성분 (drug substance) 및 첨가제의 특성 등에 관한 각항목의 입증자료의 경우, 신뢰성 있는 문헌자료 제출 가능• 물리화학적 측면

• 용해도 및 투과도 등

� 품목(drug product)과 관련된 항목의 경우 꼭! 개별 품목에대한 자료를 생산하여 제출하여야 함• 용출시험

선형소실약물동태: Linearity elimination kinetics

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용량비례적 선형소실 약물동태

� PK linearity Dose proportionality

� 일반적으로, AUC의 경우 용량비례적으로 변화

DoseAUC ×=α

일반적 심사 원칙

� 주성분의 함량이 고함량제제인 경우 선형소실 약물동태 가입증되고 제제의 안전성(safety issue 고려)이 인정되면비교용출시험자료로 생동자료(또는 비교임상자료)를 갈음함• (적용대상) 생물학적동등성을 인정받은 품목과 시험약의 변경 수준이비교용출수준일 때 한함

� (조건) 치료용량과 비례관계임을 나타내는 자료로 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)의 평균을 용량으로 보정한 값의차이가 ± 25% 이하인 경우 인정• 단, 건강한 성인을 대상으로 하는 치료용량 범위 내 공복시험 결과

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복합제의 선형소실 입증

성분 A

성분 B

성분 A성분 B

AUC 1

AUC 2

AUC 1 AUC 2++

� 약물의 상호작용이 없는 경우, 복합제 또는 단일제 선형성 입증

� 약물의 상호작용이 있는 경우, 복합제(또는 동시투여 시)의 각각성분의 선형성 입증 (단일제 선형소실 자료는 입증 불가)