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1
CHETONI Ossidazione
- Dagli alcheni tetrasostituiti per ozonolisi (scissione ossidativa)
C CR
R' R"
R 1. O3, CH2Cl2, -78°C
2. H2OC O
R
R'+ O C
R"
R
- Dagli alcooli secondari
ossidante: tutti quelli degli alcooli primari
esempi:
H2CrO4 acetone
H2CrO4OH O
acetone
H2CrO4
92-96%(1973)
OH O
H2CrO4H2CrO4
Et2O84%
(1981)
OH O
acetone
H2CrO4OH O
79-88%(1965)
Reattivo di Collins OHCrO3-piridina
CH2Cl2
O
95% (1970)
O
OH
O
O
O
OCrO3, piridina
CH3CO2HO
OO
O
O
O
96% (1985)
2
PCC
OOOH
CH2Cl2
PCCO
OO
MnO2 OH
O
MnO2O
O (1966)
CH C CCH3
CH CH CH CH CH3
OH MnO2CH C C
CH3
CH CH CH C CH3
O
57% (1952)
reagente di Swern
DMSOP2O5Et3N
85%(1987)
O
O
OH O
O
O
ossidante: NaOClin AcOH
Selettività alcooli secondari più reattivi dei primari
OH NaOClCH3CO2H
O
+ NaOClCH3CO2H
25°C85% (1985)OH OH OH O
esempio:
ossidante:RuO4 Forte ossidante, può attaccare C=C
Si può preparare in situ da RuO2 con un ossidante (NaOCl o NaIO4)
esempio:RuO4
(1970)
O
OO
OH
OO
con molti altri ossidantila reazione non avviene
3
+ N
O
O
ClSCH3
CH3
ossidante:
con una base blanda
dimetilsolfuro + NCS (N-chlorosuccinimide)
Meccanismo:
Cl-N
O
O
Cl + SCH3
CH3
SCH3
CH3
Cl+
RCH
ROH R
CHR
SCH3
CH3
O+
RCR OH
SCH3
CH3B:
+ RC
RO + (CH3)2S
BH+
SCH3
CH3
O+ - + Cl2
ossidante:
con una base blanda
a bassa temperatura
Cl-
RCH
ROH
SCH3
CH3
O + Cl2 SCH3
CH3
OCl+ SCH3
CH3
O RCH
RO+
HCl
Meccanismo:
NEt3
++SCH3
CH3
O R
C RO
H
RC
ROS
CH3
CH3
O
4
- Da molecole con CH2 allilicochetoni α,β-insaturi
SeO2ossidante:
+
=/
Se
O
O
HRH H
OSe
O
RH
HOSe
O
RH
HOSe
ORH
Meccanismo:
=/Δ
+ H2O + Se(0)
HOSe
RH
O
HOSe
ORH OR
se non cè il secondo H allilico il Se si rimuove con idrolisi
H2O
Se(OH)2OHR
R'
HOSe
RR'
O si ottiene un alcool allilico
- Da molecole con C-H enolizzabile (in α ad un carbonile)
SeO2ossidante:
1,2-dichetoni
+
=/
Se
O
O
H
O
RH H
OSe
O
RH
HOSe
O
RH
HOSe
ORH
O O O
=/Δ
+ H2O + Se(0)
HOSe
RH
O
HOSe
ORH OR
O O O
5
- Dagli alchini per idratazione
stesso livello di ossidazione
H3O+
Hg2+ C CR
HOH
H R CH3
OC CR H
- Dagli alogenuri vinilici per idrolisi
Cl OH OH3O+
Reazione relativamente poco utile: servono condizioni drastiche (H2SO4concentrato) e quindi possono reagire altri gruppi funzionali
condizioni più blande mercuriazione in solvente organico/demercuriazione con acido diluito
O
Cl
1. Hg(OCOCF3)2, CH3NO2 temperatura ambiente
2. HCl acquoso
O
O97% (1979)
Hg può essere rimosso dai composti organici con H- (demercuriazione riduttiva) o con H+ (protodemercuriazione)
+ HgX2
H-
Hg°H+
Hg2+ CX
H
C
CX
HgX
C
CX
H
C demercuriazione riduttiva
protodemercuriazione
Possibile meccanismo:
+ Hg(OCOCF3)2+
+ CCl
HgOCOCF3
CCCl
HgOCOCF3
CCl
-OCOCF3 H+CCl
HC OHC
Cl
HgOCOCF3
C OCOCF3
H2OH2OCOH
HC OH C
HC
O
6
Formazione di legame C-C
- Da composti aromatici (acilazione di Friedel-Crafts)
chetoni aromatici+
AlCl3
ZR
CCl
O CR
O
Z
- Da cloruri acilici con composti organometallici
- Da acidi carbossilici con composti litioorganici
RC
Cl
O+ R'2CuLi
-78°C
RC
R'
O+ R'Cu + LiCl
+ 2 R'LiH3O+
RC
R'
O
RC
OH
O
meccanismo:
+ R'LiR'H - Li+
R'Li - Li+Li+ -
RC
OH
O
RC
O
O
RC
OO
R'
H2O
H3O+
RC
R'
O
RC
OHOH
R'
IMMINE ed ENAMMINE
RC
R'
NHR
N
RC
R'
R'C
R'
RC
NH2
- IMMINE: da composti carbonilici (aldeidi e chetoni) con ammine primarie, in condizioni disidratanti
NH2
+O TsOH N
85% (1976)
+ H2O
rimossa azeotropicamente
TsOH = acido p-toluensolfonico CH3 SO3H
- ENAMMINE: da composti carbonilici (aldeidi e chetoni) con ammine secondarie, in condizioni disidratanti
+
TsOH
toluenea ricadere
+ H2O
72-80%(1973)
NOOH N
OO
N
O
Hrimossa azeotropicamente
morfolina 4-ossaazacicloesano
7
ACETALI
RC
R"
O OR'R'
Stesso livello di ossidazione di aldeidi e chetoni, ma C ibridato sp3
gruppo per protezione temporanea di C=O o -OH
- Da aldeidi
+ R'OHeccesso
H+
+ H2OR
CH
O
RC
H
O OR'R'
allontanata per spostare l'equilibrio
Con 1,2- e 1,3-dioli si formano acetali ciclici: la formazione dell'acetale è facile, la rimozione è difficile
- Da chetoni
La reazione è più difficile, per l’ingombro sterico maggiore del CO: è utile sinteticamente solo con dioli
+ HOCH2CH2OH
TsOH
benzenea ricadere
+ H2O
1 : 25 98%(1985)
O
OO
O
O
allontanata per spostare l'equilibrio
per rimuovere l'acqua distillazione azeotropica
reazione chimica
H2O + CHOCH2CH3
OCH2CH3OCH2CH3
CHO
OCH2CH3 + 2 CH3CH2OH
ortoformiato di etile (ortometanoato di etile)
- Da un altro acetale (Transacetalizzazione)
+
eccesso
+
80%
O
OOO
CH3 SO3H
OHOH
O
OOO
2-etil-2-metil-1,3-diossaciclopentano distillato via
(1973)
8
- Da alcool ed etere vinilico
O
COH
N
+O
O
O
CO
N
TsOHCH2Cl2
temp. ambiente
99%(1983)
diidropirano
OOtetraidropiranile, THP (tetrahydropiranyl)
- Da α-alogenoeteri ed alcooli
CH3O CH2 CH2 O CH2 Cl+1-cloro-2,5-diossaesano
CH2Br CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH..
N
CH3O CH2CH2 O CH2 O (CH2)8Br
CH2Cl20°C
76%
(1983)
Gli acetali si rimuovono con acido acquoso o alcoolico, i metil metossietossi eteri con ZnBr2 anidro in CH2Cl2 a 25°C e poi NaHCO3 acquoso
rimozione selettiva di CH3OCH2CH2OCH2-, lasciando inalterati altri acetali
ETERI VINILICI (ENOL ETERI) OR
CH
RC
R'
- Da acetali, per eliminazione acido-catalizzata di un alcool(*)O OCH3CH3 O CH3
(*):
TsOH, a caldo CF3SO3Si(CH3)3 + N
a -20°C,
trifluorometansolfonato di trimetilsilile ed etildiisopropilammina
esempi:
O
+ HC(OCH3)3TsOH
24 oretemp. amb.
O OCH3CH3
TsOHΔ
O CH3
+ CH3OH
89% (1974)
9
- Da alchini ed alcooli, in ambiente basico
CF3SO3Si(CH3)3
iPr2NEt -20°C+ ROSi(CH3)3
(1988)
ORO O
H
RR
+ R'OHR'O-
C CR R C CR RH OR'
- Da alogenuri vinilici con alcossidi
RO-+Cl-
C CCl
C COR
Questi due metodi richiedono condizioni di reazione molto drastiche: altri gruppi funzionali potrebbero non resistere
SILIL ENOL ETERI
RC
R'
SiMe3
OCH
- Da composti carbonilicibloccando la forma enolica con trimetilclorosilano
(CH3)3SiCl, (CH3CH2)3N in DMF
Et3N -
Cl-
Me3SiClO OH O O Si(CH3)3
con chetoni non simmetrici sono possibili due enoli: ad elevata temperatura si ha prevalenza del doppio legame più sostituito
OCH3
HHH
(CH3)3SiCl, (CH3CH2)3N
DMF, 180°C+
73% 10%
OSi(CH3)3CH3
OSi(CH3)3
CH3
purificabile per distillazionecontrollo termodinamico
10
Quando serve il silil enol etere meno sostituito si deve formare l’enolato meno sostituito
base stericamente ingombrata, bassa temperatura
controllo cinetico
..
..-N di isopropilammide di litio
LDA = Lithium diisopropylamideLi+
+1. LDA, THF, -78°C
2. (CH3)3SiCl96% <1%
OCH3
OSi(CH3)3CH3
OSi(CH3)3CH3
Selettività e resa aumentano aggiungendo Me3SiCl prima di LDA
ALCOOLI
Composti in cui il C del gruppo funzionale è legato ad atomi elettronegativi con UN SOLO LEGAME
stato di ossidazione inferiore ai precedenti
Questi gruppi funzionali si possono ottenere partendo da un livello di ossidazione piùalto, dallo stesso livello di stato di ossidazione o da un livello di ossidazione più basso
riduzione- Da acidi carbossilici e derivati
LiAlH4riducente:
1. LiAlH42. H2O
RC
OH
OR CH2 OH
1. LiAlH42. H2O
RC
OR'
O
RC
Cl
OR CH2 OH
NaBH4 non è abbastanza reattivo, maLiAlH4 non è selettivo: riduce tutti iderivati degli acidi carbossilici
11
riducenti selettivi:
LiBH4 Ca(BH4)2 riducono esteri (e lattoni), ma non gli acidi carbossilici.Più reattivi di NaBH4 (Li+ e Ca2+ sono acidi di Lewis più forti di Na+)
esempi:
C OO
C N
Ca(BH4)22. H2O
CH2OH
C N70% (1982)
O OLiBH42. H2O
OHOH
45%(1986)
diboranoriduce solo gli acidi carbossilici in presenza di esteri
(1985)
B2H6
riducenti selettivi:
+ BH3R
COH
O: : BH3
RC
OH
O: :
complesso di Lewis
RC
O
O
BH
H: :
H2
RC
O
OHB
H
RC
H O
OB
H H2O
R CH2 OH
Meccanismo:
12
riducenti selettivi:
NaBH4, I2 riduce selettivamente gli acidi carbossilici in presenza di esteri
esempio:1. NaBH4, THF temp. ambiente
2. I2, THF, 0°C3. HCl acquoso 86%
(1991)
OHOO
OOHO
O
HH
- Da aldeidi e chetoni[H]
RC
R'
O
RCH
R'
OH
R' = H, alchile, arile
[H] = H2/PtNaBH4 solvente: alcool
stesso livello di ossidazione
- Da alogenuri (solfati, solfonati) alchilici primari e OH-
( sostituzione nucleofila)
+ NaOHNaX(KOH)
R X R OH
X = Cl, Br, I; -OSO2R; S CH3OO
O
ossidazione
- Da alcheni, per addizione
+ H2OH+
C CH OH
C C trasposizioni
H2O, H+
Hg(OCOCH3)2/H2O e poi NaBH4Regiochimica: -OH sul C più sostituito
13
Hg(OAc)2
H2O HgOAc
+ H2O
..
HgOH
O
O
NaBH4
OH
B2H6 e poi H2O2, OH-Regiochimica: -OH sul C meno sostituito
CH CH2RBH3.THF
THFCH2 CH2R BH2
CH CH2R2(RCH2CH2)3B
H2O2NaOH
CH2 CH2R OH
esempio:
Per avere selettività maggiore si usano alchilborani stericamente ingombrati
BH
9-BBN
9-borabiciclo[3.3.1]nonano
O
BH
+THF H2O2, H2O
NaOHO
OH
> 77% (1984)
esempio:
- Da aldeidi e chetoni con composti organometallici
1. RMgX (o RLi)
2. H3O+CO
COH
RFormazione di legame C-C
14
ETERI
- Da alogenuro (solfati, solfonati) alchilici, con alcossidi
stesso livello di ossidazione
(Sintesi di Williamson)
NaX+ R'O- Na+R X R O R'
X = Cl, Br, I; -OSO2R; S CH3OO
O
Per avere concentrazioni adeguate di alcossido:
R'OH + NaOH in DMSO (slurry)
NaOH/ H2O/ CH2Cl2 + Bu4N+ catalizzatore di trasferimento di fase
+ + NaOHeccesso
(CH3CH2CH2CH2)4N+ HSO4-
H2O, 10-25°C 86%(1977)
OHBr
Br BrO
esempio:
- Dagli alcheni, per addizione di alcooli (mercuriazione/demercuriazione)ossidazione
Hg(OCOCF3)2 in ROH e poi NaBH4
+OH
+ Hg(OCOCF3)2 O
HgOCOCF3
NaBH4NaOH, 0°C
O
84% (1985)
esempi:
Regiochimica addizione secondo Markownikov
1. Hg(OCOCF3)2, EtOH
2. NaBH4, NaOH, 0°cO80% (1985)
15
OSSACICLOPROPANIossidazione
stesso livello di ossidazione
- Da alcheni e peracidi+ RCO3H
RCO2HC
CO
C
C
- Da aloidrineHOX, H+ base
CCX
OH
CCO
CC
meccanismo:base
- X-CCX
OHCC
OCCX
Oesempio:
NH
O
O O
O OH+
ONH
O
O OH
O+CH2Cl2
all'ebollizione 98-100%r.t. o
(1998)5-idroperossicarbonilftalimmide insolubile
SILIL ETERI
Servono per la protezione temporanea di funzioni alcooliche (1985)
ROSi(CH3)3
Si COCH3
CH3R
CH3
CH3
CH3
instabili con nucleofili deboli: reagiscono anche con MeOH,H+
dimetil-terz-butilsilil eteristabili in condizioni basiche, riducenti ed ossidanti
- Da trialchilclorosilani
+ +N
N
H
Si COCH3
CH3R
CH3
CH3
CH3
N
N
H
HSiC ClCH3
CH3CH3
CH3
CH3R OH+
primario o secondarioterz-butildimetilclorosilano
imidazolo
SELETTIVITA' Alcooli primari > alcooli secondari
16
esempio:
O
OH
OH OCH3
SiC ClCH3
CH3CH3
CH3
CH3+Et3N, CH2Cl2
NNCH3
CH3
O
OH
O OCH3SiCCH3
CH3CH3
CH3
CH384%
O
OH
O OCH3SiCCH3
CH3CH3
CH3
CH3
+ O CH2CH3 Cli-PrNH2, CH2Cl2
O CH2CH3
O
O
O OCH3SiCCH3
CH3CH3
CH3
CH3
Bu4+ F-
THF, 27°C
71%(1988)
O CH2CH3
O
O
OH OCH3
ALOGENURI ALCHILICI
- Dagli alcani, per sostituzione radicalica
+ X2hν
+ HX(X = Cl, Br)
C H C X
utile solo con composti ad elevata simmetria o con siti che danno radicali particolarmente stabili
- Dagli alcheni, per addizione di HX
+ HX
(X = Cl, Br,I)
C CH X
C C
HCl, HBr, HI anidri
reazione regiospecifica (carbocatione più stabile). Possibilità di trasposizioni
17
HX/H2O + CH3(CH2)14CH2P+(CH2CH2CH2CH3)3 Br-
bromuro di tributilesadecilfosfonio (catalizzatore di trasferimento di fase)
esempio:
+ HBr acquoso1 : 5
Br
88%(1980)
C16H33Bu3P+ Br- (cat.)
115°C
- Da composti carbonilici α,β-insaturi+
-H+ X- O
X
OH
XO
HO OH
esempio:
+ HBr + HOCH2CH2OH0°C
79% (1987)
OOBr
O
- Da alcooli
CLORURI ALCHILICI
- Da alcooli, con alogenuri di acidi inorganici[Cl]
R ClR OH[Cl] = SOCl2, PCl3, PCl5
N CCH3
CH3 H
Cl+Cl-
reattivo di Vilsmeier
PCl5 +
DMF
N CCH3
CH3 H
Cl+Cl-
(1976)N C H
OCH3
CH3
18
+ POCl3 + DMFCHCl3
temp. amb.90% (1980)
OH Clesempio:
100% inversione di configurazione. Niente trasposizione
+ CCl4
P
con alcooli primari e secondari
Selettività: alcool primario più reattivo di secondario (in piridina)
Niente trasposizione
Meccanismo:
OH O
O.. + P
CCl4(eccesso)
a ricadere+
CHCl3
ClO
O
80%(1966)
Ph3PO
O O
OP+
Cl-
esempio:
C CH2CH3
CH3
CH3
OH
Ph3PO
Ph3P, CCl4C CH2CH3
CH3
CH3
Cl
- Da alcooli terziari, con HCl
HCl
H2OC OH
R
RR C Cl
R
RR
via carbocatione (possibili trasposizioni); prodotti di eliminazione
- Da 1,2- e 1,3-dioli
CH3
CO
O
C CH3
C ClO
CH3
cloruro di 2-acetossi-2-metilpropanoile
(Reagente di Moffatt)
CH3
CO
O
C CH3
C ClO
CH3
cloruro acilico
estere
19
Da- 1,2-cicloalcandioli cisSi ottengono trans-1-acetossi-2-clorocicloalcani
(con cicloalcandioli 1,2-trans la reazione non è non utile sinteticamente, perché si forma una miscela di stereoisomeri)
Meccanismo:
+..-
H+
OH
OH CH3
CO
O
C CH3
CClO
CH3 CH3
CO
O
C CH3
CClO
CH3
OH
OCl-
+
+ +
COOH
CH3 CH3OH
O
O
CH3
OH
O
OO
CH3
CH3 CH3OH
OH
O
OO
CH3
CH3 CH3OH
COOH
CH3 CH3OH
+O
OCH3
O
OCH3
+Cl-
Cl
O CO
CH3
68%
La reazione di cloroacetossilazione funziona anche con dioli 1,2 e 1,3 aliciclici
Cl sostituisce di preferenza OH primario
CH3CN15h, t.a.
90%(+ isomeri)
MeONa/THF0.5h, t.a.
76%
t-BuMe2SiCl(NaH/THF)
0.5h, t.a.OHOH OH
OH OHO COClAc
OHCl Cl
OAc OAc
OSiMe2t-Bu
O O
84%
20
BROMURI ALCHILICI
- Da alcooli primari e secondari [Br]
R OH R Br[Br] = PBr3
N CCH3
CH3 H
Br+Br- PBr3 + N C H
OCH3
CH3
Inversione di configurazione (un po' di perdita di purezza ottica). Niente traposizione
N CCH3
CH3 H
Br+Br-
85%OH Br
esempio:
Ph3P, CBr4, 0°C (CH3)3SiBrin CHCl3 a 25-50°C
Con alcooli primari Con alcooli primari, secondari e terziari
+ (CH3)3SiBr
93.8% inversione (1978)OH Br
esempio:
- Da molecole con H allilici
, luce di lampada solareN
O
O
Br
. .reagiscono entrambe le estremità del sistema coniugato
21
- Da molecole con H benzilici
Br2 in CCl4 La(OCOCH3)3 cat.
lampada fluorescenterese: 50-90%
CH3
Br+ Br2
CCl4
La(OCOCH3)3 cat.lampada
CH2
Br
Br
65%(1982)
esempio:
- Da anioni enolato di esteri
BrBr
1,2-dibromoetano
Nu- Nu-Br + + Br-Br
Br
esempio:
1. Ph3CLi
DMFtemp. ambiente
-
(1974)85%
(eccesso)O
O
CH3
H
H
H
OO
CH3
H
H
OO
CH3Br
H
H
BrBr
- Da chetoni, attraverso i silil enol eteri
1. LDA, THF, -70°C
2. Me3SiCl, Et3N, -70°C3. NaHCO3
NBS
THF, -78°C
resa globale: 98% (1984)
O
O Si(CH3)3
OBr
esempio:
22
IODURI ALCHILICI
- Da alcooliR OH R I
[I]
[I] = P2I4 in CS2 a 0°C
Ph3P, I2, N
N
H
in CH2Cl2, a temp. ambiente
(1990)
Con alcooli primari, secondari e terziari
Rese: 45-90%
Niente trasposizione
Con alcooli primarie secondari; rese elevate; 80% inversione
- Da altri alogenuri (primari)(reazione di Finkelstein)
R X R I[I]
X = Cl, Br, SO2 CH3O[I] = NaI
in acetone
esempio:
1. TsCl in piridina, 0°C
2. NaI, acetone, temp. amb., 3 ore 83%
(1984)
IO O
OHO O
- Da enol silil eteri di chetoni (o enol acetati)
I2 + Cu(NO3)2 (equimolari) in CH3CN
(1991)
I2 , Cu(NO3)2
CH3CN, temp. amb.
100%
OIO SiMe3esempio:
23
- Da alcooli Reazione di Mitsunobu (SN2)
Permette di avere cloruri, bromuri, ioduri e altri gruppi funzionali
PX3 + C N N CO
O
O
O
CH2 CH2 CH3CH3
diazenedicarbossilato di etile
PX3 = PPh3, P(OEt)3,P(NEt2)3
C NN CO
O
O
OEt
Et
PX3+
-C N
N CO
O
O
OEt
Et
PX3+
-C N N CO
O
O
O
Et Et
..PX3 +
Meccanismo:
+
+
-
++
--
..C O
R
R'R"
PX3C NN CO
O
O
OEt
Et
PX3C N
N CO
O
O
OEt
EtH
C NN CO
O
O
OEt
EtH
C OH
R
R'R"
C O
R
R'R"
PX3
+
C NN CO
O
O
OEt
EtH
-
C NN CO
O
O
OEt
H
Z
Et
+ Nu Z CNu
R
R'R"
+
= ; ; ;Cl ZnCl Br ZnBr I ZnINu Z
; ; ;N
O
O
H R CN
O
HR'
RO P OO
HOR
R CO
O
H
esempio:
NO O
NHO
OH
C
OCH2
O
OC(CH3)3
NO
NH2
C
OH
O OC(CH3)3
1. EtO2C-N=N-CO2Et/P(OEt)3 THF, 4.5 h; RT2. H2, Pd/C; 1 equiv. HCl AcOEt,AcOH, MeOH 2 giorni; RT
75%(1990)
(S)
(R)
3-amminocardicinato di terz-butile
> 98% ritenzione
24
FLUORURI ALCHILICI
- Da alcooli primari, secondari e terziari
R OH R F[F]
da -78° a 25°C
N SF3
CH2
CH2
CH3
CH3
dietilammino zolfo trifluoruro(1988)
rese elevateinversione di configurazione niente trasposizione
esempio:
+ Et2NSF3CH2Cl2
- 78°C61%
BrOH Br
F
Preparazione:
(CH3CH2)N-Si(CH3)3 + SF4..
(CH3CH2)N-SF3 + (CH3)3SiFbassa temperatura
[F] =
ATTENZIONE può decomporsi violentemente sopra i 50°C
Et2NSF3 reagisce anche con i chetoni+ Et2NSF3
O F F
SELETTIVITA’: alcooli più reattivi di chetoni
- Da cloruri, bromuri, tosilati primari e secondari
R X R F[F]
35-66%, 25°÷ 40°C
[F] = Bu4N+ F- fluoruro di tetrabutilammonio
anidro, senza solvente(1984)
Prodotti secondari alcooli (da tracce di acqua) alcheni (F- non solvatato è una base forte)
25
- Da enolati di litio (da esteri, ammidi, chetoni)[F]O base O
-
OF
[F] = (CF3SO2)2N-F N-fluoro-bis(trifluorometilsolfonil)immide(1991)
esempio:
1. LDA, THF, -78°C2. si allontana iPr2NH a 20°C
3. (CF3SO2)2NF, THF, -80°C76%
O
OFO
O
Introduzione del gruppo CF3 con aldeidi aromatiche
+ CHF3 DMF-45°C, 30min
KH
da -45°C a r.t.20-60%
(1998)H
OCF3
O
ZZ
AMMINE
- Da alogenuri alchilici ed ammoniaca (o ammine)Ammine primarie:
+ NH3 (eccesso) + +NH4 Cl-R X R NH2
R primario e secondario; X = Cl, Br, I, OSO2R SN2
L'eccesso di NH3 è necessario per ridurre la competizione di RNH2(oltre che per neutralizzare HCl)
Ammine secondarie:
+ + +NH3R Cl-R NH2 R' XR
NHR'(eccesso)
Buone rese con X = solfonato e controllando le condizioni di reazione ed il modo di addizione
26
esempio:
+CH2Cl2
H2/Pd
OCH3O
RO
S O2
NO2
NH2OCH3
RO
NHOCH3
RO
NH2
Ammine terziarie:
+ + +NH3RR' Cl-R
NHR'
R" XR
NR'
R"
(eccesso)
- Con alogenuri alchilici e ftalimmide di potassio(sintesi di Gabriel)
Ammine primarie:
N
O
O
: :- K++ R X N
O
O
R
KX
NH2 CH3
..
R NH2+ NH
O
O
NH
CH3
CH3
(1970)
- Dai chetoni, per amminazione riduttiva
+[H]
R CHR'
NH R"R
CR'
O
R" NH2
R, R', R" = H, alchile, arile[H] = H2, Ni
NaBH3CN, EtOH, Δ
esempio:CH3CO2
- +NH4 in CH3OH
NaBH3CN, KOH80% (1980)
O
O
ON
meccanismo:
+ NH3..
H2O
O
O
O O
O
NH
cianoboroidruro di sodio
27
[H] O
O
NH2
H2O ..
O
N
[H]
: H2O
[H]O
NH
N
- Da immine, per riduzione [H]
RC
R'
NR"
RC
R'
NH R"
[H] = H2, Pt
NaBH3CN, EtOH, Δ(1975)
esempio:
NH2+
O+ H2
Pt
HCl
N NH
65% (1974)
- Da alcooli terziari e nitrile, con acidi forti (reazione di Ritter)
Permette di ottenere ammine con NH2 sul C terziario (non ottenibili con i metodi precedenti)
OH+ :CH3 C N
H2SO4AcOH
H2O NH
O
KOHH2O
200°C
NH2
77%(1981)
meccanismo:
OH H2SO4 CH3CN:+
H2O
CH3CN+
H2O CH3NOH2
C
+
H+
CH3CNOH N
H
O
28
- Da nitrili, per riduzione [H]C NR CH2NH2R
[H] = H2, Pt o Pd a 25°CLiAlH4 NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2
esempio:
C N1. LiAlH4, Et2O
2. H2OCH2NH2
i procedimenti di lavorazione vanno seguiti scrupolosamente, perché le ammine si complessano con i sali di alluminio e non si recuperano facilmente
- Da ammidi, per riduzione
[H]
R C NH2
OCH2NH2R
[H]R C NH
O
R'
CH2NHRR'
[H]R C N
O
R'R"
CH2NRR'
R" [H] = LiAlH4
NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2
- Da ossime, per riduzione
[H]CH NR OH CH2NH2R [H] =
LiAlH4
NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2
H2, Rh su Al2O3
- Da nitroderivati (soprattutto aromatici) per riduzione
[H]
Y
NH2NO2
Y
[H] =Fe/HCl o Sn/HClIn, NH4Cl, EtOH/H2O
H2, Pt o Pd
(1998)
esteri, nitrili, ammidi ed alogenuri acilici non vengono toccati
29
- Da acetati allilici, con catalizzatori di PdGruppi acetossi in posizione allilica possono essere sostituiti con gruppi amminici, in presenza di catalizzatori di Pd(0).
Pd0 cat.+ RNH2OAc NHR
Pd0 cat.+ RR'NH NRR'OAc
CH
CH2
CH2
CH2 P
CH
Pd P
P
P
P Pd P
P
P
Palladio tetrakis(trifenilfosfina)Pd(PPh3)4
Pd(PPh3)4 legato a polimero (polistirene)
Diastereoselettività dipende dalla struttura del catalizzatoreStudiata con derivati del cicloesene
Stereochimica amminazione sulla stessa faccia del gruppo acetossi
Regiochimica attacco regioselettivo sul sito meno ingombrato
O
CO2Me
CCH3
O THF, ΔPd(0) su polistirene
Et2NH
N
CO2Me
Et
Et resa 83%100% cis
O
CO2Me
CCH3
O THF, ΔPd(0) su polistirene
Et2NH
N
CO2Me
Et
Etresa 86%100% trans
30
Pd(0)
Pd(0) su polistirene+ RNH2 benzene o
benzene/THF Δ
RNH2
CH2OAcOAc
CH2OAc
NHRPd
CH2OAc
resa: 87% con R =
CH2
NCH2CH2H
100% con R =
Il catalizzatore si avvicina dalla parte opposta rispetto al sostituente, il nucleofilo si avvicina dalla parte opposta rispetto al gruppo più voluminoso
Pd(0) Et2NHN
CO2Me
Et
Et
CH2OAc
O
CO2Me
CCH3
O
Pd
Meccanismo:
ISOCIANATI (-N=C=O) C legato con 4 legami ad atomi più elettronegativi
- Da ammine primarie+
Cl- + Δ
solv.HCl
R NH3 CClCl
OCN ORC ClNH
OR
fosgene
in laboratorio:C
O
O OCCCl
ClCl
Cl
ClCl
carbonato di bis-triclorometile"trifosgene"
solido, p.f. 81-83°C
esempio:
NH2
CH3
+ C
O
O O CCCl
ClClCl
ClCl
..Et2N
70°C
N
CH3
C O+ (CH3CH2)2NH+ Cl-
82%(1987)
31
- Da cloruri acilici, attraverso le ammidi(trasposizione di Curzius)
Bu4N+ -OH + NaN3 in H2OCH2Cl2 Bu4N+ N3
-
+ Bu4N+ N3- benzene
25°Cbenzene
50-90°C+ N2
86%
(1974)
NC
O
N3
O
Cl
O
Meccanismo:
CN OR
..R Cl
O N3-
R N
O
N N+ -
:
R N
O
N N:....
..
N N: :
-+ R N
O..
:..
ALCHENI
- Da 1,2-dialogenoalcani, per eliminazione di alogeno(*)
X = Cl, BrC C
X XC C
(*) = Zn attivatoNaI, Δ applicazione pratica: inversione della configurazione
di un alchene (addizione anti, eliminazione sin)
esempio:
+ Cl2CH2Cl2
- 78°C
Cl
Cltrans-2-metil-7-ottadecene
NaI
DMF, 153°Cresa 95%, stereospecificità 100%
(1976)
cis-2-metil-7-ottadecene
32
- Dagli alogenuri (o tosilati) alchilici, per deidroalogenazione
(β-eliminazione)base
HXC C
XC C
X = Cl, Br, I, OTs
Problemi: reazione regioselettiva, ma non regiospecifica
O SO2
CH3
CH3O-
CH3OH+
64% 36%
gruppo uscente all'estremità della catena e base troppovoluminosa per funzionare da nucleofilo, con gruppouscente voluminoso (tosilato)
Per avere maggiore selettività
Basi:NN
DBN
NN
DBU
DBN: 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-nonene
DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undecene
DBU
benzene
OTsunico prodotto
Ma se il gruppo uscente non è terminale:
OTs DBUbenzene
+prevalente
Se si aumenta l’ingombro sterico della base si ha prevalenza dell'alchene meno sostituito
Base: (CH3)3CO-K+
(CH3)3CO-K+
(CH3)3COH> 85%
OTs
In condizioni di controllo termodinamico prevale l’alchene più stabile
l'alchene più sostituito è più stabile di quello meno sostituitol'alchene coniugato è più stabile di quello non coniugato
CH3O-
CH3OH
OO
Brunico prodotto
33
buona selettività si ha con: LiBr + Li2CO3 in DMF
(1980)
esempio:
+ LiBr + Li2CO3
78%O
O
OBr
H
H
O
O
O
H
H
- Dagli alcooli, per disidratazione acido-catalizzata
(β-eliminazione)problemi: sono possibili miscele di prodotti
sono possibili trasposizioniesempi:
TsOHtoluene Δ
OH
+ + + +
OHKHSO4
Δ+ H2O
Meccanismo:OH H+
OH2+
H2O+
H+
H+
- Dai chetoni, attraverso i selenossidiB:-
BH -
-[Se]O O O O
SeR[O]
+ -
O
HSe
Ar O
O+ "-Se-OH"
(1984)Ar
O
HSe
O
eliminazione sin, con stato di transizione ciclico
[Se] SeCl Se Se
cloruro di fenilselenile
[O] NaIO4H2O2R3CO3H
difenildiseleniuro
34
esempi:
O
1. LDA
2. Se SeO
SeH2O2 25°C
OO
SeOH
+
-
O
OOOCH3
1. LDA, THF, -78°C
2. THF, -78°CSe Br
3. H2O2, CH2Cl2 temp. ambiente, 1 ora O
OOOCH3
62%(1989)
- Dai chetoni, attraverso i tosilidrazoni, mediante eliminazione riduttiva
(reazione di Shapiro)Meccanismo:
+..
H2O R C CH2
N
R'
NH SO2ArNH2 NH SO2 CH3R C CH2
O
R'
2 R"Li
2 R"H ArSO2Li N2
H2O
R C CH
N
R'
N SO2Ar
Li
-Li+
R CCH
N
R'
N- Li+
RC
CH
Li
R' R CCH
H
R'R C CH2
N
R'
NH SO2Ar
esempi:
prevalgono gli alcheni meno sostituitiper avere alcheni trisostituiti, si usa LDA invece di BuLi (o MeLi)
N NHTs
1. MeLi
2.H2O
98-99%
(1971)
1. TsNHNH22. MeLi3. H2O 100%
(1968)
O
1. MeLi
2. H2O+
80% 9%
NNHTs
(1977)
35
1. TsNHNH2
2. LDA3. H2O
98%(1977)O
O O
O
O
H
H TsNHNH2EtOHa ricadere O
N
H
HNHTs
81%
1. BuLi 2.5 equiv.
2. H2OTHF, 0°÷ 25°C
OH
H
96%(1988)
- Dagli alchini, per riduzione cataliticaidrogenazione parziale alcheni cis
+ H2cat.
C CR R' C CR
H H
R'
cat.: Ni colloidale contenente B (Ni P-2)
+ NH2 NH2
Ni(OCOCH3)2 + NaBH4
selettività 200:1 per l'isomero cis
esempio:
+ H2Ni P-2
(1973)NH2 NH2
C C resa 96%99.5% cis
alcheni transNa (o Li) in NH3 + NaNH3
C CR
H R'
HC CR R'
- Da sililossidi per eliminazione
Formazione di legame C-C
(olefinazione di Petersen)
- Da fosfinossidi per eliminazione (reazione di Wittig)
C COH Si(CH3)3
R'RH H
KHC C
O Si(CH3)3
R'RH H
-
C CR
H
R'
H+ (CH3)3SiO-K+
C CR
H
R'
H+ Ph3P-O-+
C CO PPh3
R'RH H
- +
36
ALCANI
- Da alcheni ed alchini, per idrogenazione cataliticaH2
H2
Pd/C Pd/CCH2 CH2R R' CH CHR R'C CR R'
cat.: Pd/CaCO3
PbOcatalizzatore di Lindlar
Permette l’idrogenazione selettiva di legami C-C (doppi e tripli), in presenza di eteri benzilici
esempio:H2
cat. di Lindlar MeOH
> 95% (1998)
O
OO H
O
OO H
- Da alogenuri alchilici e cuprati
Formazione di legame C-C
+ R2CuLi + R2Cu + LiXR' X R' R
RIMOZIONE RIDUTTIVA DI GRUPPI FUNZIONALI
- Dal livello di ossidazione più elevato: in due passaggi
LiAlH4 TsClpy
[H]
RC
OR'
OR CH2OH R CH2OTs R CH3
py = N
[H] NaBH4 in DMSO
NaBH3CN
LiBHEt3
LiAlH4, LiH
LiAlH(OMe)3
alchile primario e secondario
alchile primario, benzile
alchile primario e secondario
alchile primario
alchile primario e secondario
arileH3B.NHMe2Ni su grafite
“SUPERIDRURO”
37
K2CO3, DMF120°C, 6-14 h
H3B.NNMe2Ni su grafite
OTs
Z
H
Z (2006)
esempi:OTs
[H]H
+ +
OH
[H] = LiAlH4 54% 25% 19%
LiEt3BH 80% 20% 0%(1976)
LiEt3BHOTs
OCH3
THF O
OH
CH3CH3
92% (1990)
72%
(1988)
OOCH3CH3
H
H
OSO2H i-Pr
LiEt3BHtoluene90°C
OOCH3CH3
H
H
HH
- Dai chetoni, attraverso gli idrazoni (reazione di Wolff-Kishner)
+ + -OH
tautomeria
O NH2 NH2 N NH2 N NHH
+ -OH- + H2O
-OHN2
N NH H HN NH - CH2
Meccanismo:
esempi:
NH2NH2
KOHCOH
O
OOH
OCOH
O
OH
O87-93%
(1963)
N NH2
(CH3)3COK
90% (1962)
38
- Da aldeidi e chetoni, in ambiente acido (reazione di Clemmensen)
per aldeidi e chetoni aromaticiZn(Hg)
HClCH2O
esempi:
Zn(Hg)
HCl
60-67%
(1963)
OH
CH3
OOH
O H
O
OH OZn(Hg)
HCl
OH
81-86%
(1955)
- Dai chetoni, attraverso i tosilidrazoni, per riduzione
O + N NHSO2 CH3
NHSO2 CH3
NH2
H2O[H]
N2
CH2N NHH
OB
OH
e poi H2O, AcONa
[H] =
NaBH3CN
catecolborano
riduzione selettiva dei tosilidrazoni in presenza di esteri e nitrili
esempi:
1. , CHCl3, -10°C
2. AcONa.3H2O, CHCl3, a ricadere 91%(1975)
N NHTs
OB
OH
TsNHNH2, NaBH3CN
DMF, ; TsOH cat.O C
O ON O C
ON
SO O (1973)75%
39
- Da alogenuri alchilici, per riduzione
[H] = NaBH3CN
(Me3Si)3SiH
Bu3SnH
}tris(trimetilsilil)silano
tributilstannano
X = I, Br, OTSsi può effettuare in presenza di estere, ammide, cloro, nitrile, alchene, aldeide, ossaciclopropano
X = Cl, Br, I (RI>RBr>RCl>>RF)
meccanismo: reazione radicalica a catena, iniziata da 2,2'-azo-di(2-metilpropanonitrile), AIBN [azoisobutirronitrile]
N2
2 CH3CCH3
C N
.CH3CCH3
NC N
N CH3CCH3
C N
(1989)
CH3CCH3
C N
. Bu3SnHBu3Sn. R X
Bu3SnX
R. Bu3SnH
Bu3Sn.R H
- chetoni, esteri, ammidi, eteri ed alcooli non reagiscono - è possibile dealogenare parzialmente composti polialogenati
esempi:CF3
Br
Bu3SnHCF3
H99%
(1963)
O
ClCl
Bu3SnHO
HCl
84%
(1970)
Bu3SnH è molto tossico, ma dal 1975 è stato trovato il modo per usarlo in quantità catalitiche, diminuendone così la pericolosità
Bu3SnH cat., NaBH4