“ Diabetes: La Pandemia del siglo XXI ”

Jornadas XLVI Aniversario del Decanato de Ciencias de la Salud

UCLA

Barquisimeto, 1 y 2 de Octubre, 2009

Diabetes mellitus: Características Clínicas y Factores Genéticos

Dr. Frank G. Hammond F.Unidad de Genética MédicaDepartamento de Patología

Decanato de Ciencias de la SaludUCLA - Barquisimeto

In MemoriamIn Memoriam

A lo largo de los años, diversos autores, incluyendo los médicos hindúes Charaka y Sushruta, hace más de 2000 años, han encontrado que muchos diabéticos tienen una historia familiar positiva para la enfermedad (Agregación Familiar). Estos hallazgos han permitido proponer la hipótesis de que la Diabetes mellitus (DM) es una enfermedad hereditaria. Las observaciones y experiencias personales hacen que la gente común se refiera a la DM como “una enfermedad que se presenta en las familias”.

Tipos o Modelos de Herencia propuestos para Diabetes mellitus

(1) Autosómico Recesivo: - Heterocigotos (Aa), sanos. - Homocigotos (aa), enfermos.(2) Autosómico Dominante: - Heterocigotos (Aa), con enfermedad leve. - Homocigotos (AA), con enfermedad severa.(3)Dos alelos de susceptibilidad, diferentes.(4)Dos loci de susceptibilidad, independientes o no ligados genéticamente.(5)Poligénico: varios genes predisponentes.(6)Multifactorial: interacción de varios genes predisponentes con factores ambientales desencadenantes.(7) Tres alelos: S1 , S2 y s. (Modelo de Heterogeneidad Genética).

Varios estudios epidemiológicos han demostrado diferencias significativas en la prevalencia y características clínicas de la DM entre diversas poblaciones .

Estas diferencias se han atribuido a diversos factores genéticos y/o ambientales, y pueden indicar la presencia de Heterogeneidad Genética en algunas poblaciones.

El término Diabetes mellitus (DM) abarca un grupo de trastornos con Heterogeneidad Genética, que tienen en común la intolerancia a la glucosa.

“Heterogeneidad”, en general, significa que diferentes factores etiológicos (causales) genéticos y ambientales , o su interacción, pueden producir cuadros clínicos similares, en este caso, de DM.

Es más, dentro de un mismo tipo de DM, se ha descrito Heterogeneidad Genética.

Es evidente que “Diabetes” e “Intolerancia a la Glucosa” no son términos diagnósticos, como tampoco lo es el término “Anemia”. Son fenotipos complejos de signos y síntomas de anomalías detectadas en el laboratorio, que pueden ser el resultado de diferentes factores etiológicos, genéticos y ambientales.

J.I. Rotter y D.L. Rimoin. 2005

La expresión de un genotipo diabético puede ser modificada por varios factores ambientales, tales como: - Alimentación - Obesidad - Actividad física - Infección (Virus: parotiditis, rubéola, coxsackie). También influyen:

- Sexo - Paridad

Racionamiento Racionamiento

1a GM 2da GM

Relación entre las condiciones nutricionales y la prevalencia de DM. EUA, 1905 – 1950.

Stanbury y col. CDC, EUA. 1997

La definición de paciente “diabético” ha variado, y aún hoy varía, de un estudio a otro. Algunos investigadores consideran diabética a una persona, sólo si presenta síntomas clínicos de la enfermedad; o si tiene 3 pruebas anormales de tolerancia a la glucosa; otros, si tiene 2 o sólo 1 prueba de tolerancia anormal y algunos, aunque sólo tenga una prueba ligeramente anormal.

Otros estudios incluyen la insulinemia, dosificación de Hb glicosilada, determinación de anticuerpos anti-insulina y otros marcadores.

La DM ha sido clasificada en dos grandes categorías:

(I) DM idiopática: (1) DM tipo I = Insulino-Dependiente = DM Juvenil (2) DM tipo II = No Insulino-Dependiente = DM del Adulto

(II) DM de diferentes tipos, asociadas a trastornos genéticos primarios o a trastornos autoinmunes.

NIH, National Diabetes Data Group. EUA. 1979, 1985.

DM tipo I

DM tipo I = DM Insulino-Dependiente = DM Juvenil

- La edad de comienzo es, generalmente, antes de los 25 años. En un 50% de los pacientes, la enfermedad comienza después de los 20 años de edad.

- Los pacientes diabéticos tipo I con antecedentes familiares del mismo tipo de DM, tienen una edad de comienzo menor que los diabéticos tipo I sin historia familiar de la misma DM.

DM tipo I (cont.) - Hay mayor proporción de padres que de madres diabéticos con hijos diabéticos tipo I.

- Los pacientes presentan hiperglicemia, la anormalidad metabólica básica, debida a un trastorno de la homeostasis de la glucosa.

-Es una enfermedad genéticamente heterogénea.

- En gran parte, es una enfermedad autoinmune.

DM tipo I (cont.)

- Un 40% de los pacientes tiene anticuerpos contra las células beta de los islotes del páncreas, asociados a aumento de la expansión clonal de los linfocitos T. Ésto produce disminución o ausencia de la insulina.

- Estos anticuerpos pueden aparecer varios años antes del comienzo de la diabetes clínica y permanecer por varios años.

DM tipo I (cont.) - Las infecciones por virus (parotiditis, rubéola, coxsackie) pueden ser un factor ambiental desencadenante. - Las manifestaciones clínicas clásicas son: polifagia, polidipsia y poliuria.

- A largo plazo, las complicaciones son: nefropatía, neuropatía y angiopatía diabéticas. En ocasiones, éstas ocurren aún en pacientes bien controlados.

DM tipo I (cont.)

- La cetoacidosis diabética puede presentarse cuando el paciente no recibe regularmente la insulina, o no la recibe en lo absoluto. En algunos casos puede conducir al coma diabético y a la muerte.

- La DM tipo I en la infancia tiene un comienzo brusco y presenta cetoacidosis. Estos pacientes tienen aumento de anticuerpos IA-2 y anti-insulina.

- Se ha postulado que varios genes confieren susceptibilidad (predisposición) a la DM tipo I y de su interacción con algunos factores ambientales (desencadenantes), la susceptibilidad se convierte en diabetes clínica. Es, entonces, un fenotipo multifactorial.

REGIÓN HLA(COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD)

GENES DE LA REGIÓN HLA

En el brazo corto del Cromosoma 6.

Loci: 6p21.3

Región HLA

C2GLO B fDC8 B C A C6

(COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD)

Loci del Complejo Mayor de Histocompatibilidad

DM tipo I - Factores Genéticos:(1)Genes de la Región HLA. Loci: 6p21.3 (Complejo Mayor de Histocompatibilidad).

- Los genes DR3 y DR4 predisponen a la enfermedad.- El gen DR2 tiene efecto protector y el gen DR5 tiene menor efecto protector en la DM tipo I.- El gen DRB1*140 tiene efecto protector en la DM tipo IA. - Los genes DQw8 y DQA1*0301 confieren mayor susceptibilidad a la enfermedad que los genes DR3 y DR4.- La susceptibilidad es mayor cuando en los haplotipos del individuo hay varios de los alelos predisponentes en DR y DQ.

DM tipo I - Factores Genéticos:(1)Genes de la Región HLA (cont.) Loci: 6p21.3 (Complejo Mayor de Histocompatibilidad).

- Los hermanos(as) con haplotipos HLA iguales a los del (de la) diabético(a), tienen mayor riesgo para la enfermedad, alrededor del doble que aquellos con haplotipos diferentes.- Los genes DQw1.2 y DQA1*102-DQ8A*0602 tienen efecto protector para DM tipo I.- Algunos han propuesto que los propios genes DR y DQ mencionados, predisponen a la enfermedad.- Otros postulan que hay varios genes de susceptibilidad (“S”) que están ligados o muy cercanos a los genes DR y DQ conocidos, o aún dentro de la misma Región HLA.

DM tipo I - Factores Genéticos:(1)Genes de la Región HLA (cont.) Loci: 6p21.3 (Complejo Mayor de Histocompatibilidad).

- No se conoce el mecanismo mediante el cual los antígenos sintetizados por estos genes de la Región HLA ejercen su acción predisponente o protectora a nivel molecular.

- Los genes de la Región HLA son los que confieren mayor susceptibilidad a la enfermedad (un 50%). El resto de la susceptibilidad, está dado por otros genes.

DM tipo I - Factores Genéticos.(2)Otros loci y genes de susceptibilidad:

- Gen de la insulina (locus: 11p15.5). No se han encontrado defectos moleculares. Puede haber asociación entre algunos alelos polimórficos y la DM tipo I.

- Gen receptor de la insulina (locus: 19p13.2). No se han detectado diferencias significativas entre controles y pacientes con DM tipo I.

DM tipo I - Factores Genéticos (cont.)(2)Otros loci de susceptibilidad:

1p132q24.32q312q344q27

- Concannon, Rich y Nepom (2009), en su revisión genética, sugieren que la mayoría de los genes asociados a DM tipo IA, ejercen su acción en el sistema inmunológico, especialmente en la respuesta de los linfocitos T.

6pter-p216q257p2110p1510q23.3

11q1312q24.215q26Xp11Y otros.

DM tipo I - Factores Genéticos (cont.):

El genotipo diabético tiene Penetrancia Incompleta o Reducida (35-50%). Ésto ha representado la mayor dificultad para conocer la genética de esta enfermedad, porque no es sencillo identificar a quienes tienen el genotipo diabético y no presentan las características clínicas de la enfermedad (Portadores Sanos).

DM tipo II

DM tipo II = DM No Insulino-Dependiente : DM del Adulto

- Es una enfermedad muy frecuente.- Presenta variaciones geográficas extremas, probablemente debidas a factores genéticos y ambientales diferentes.- Generalmente comienza entre los 40 y 60 años de edad.- Los pacientes, por lo general, son obesos y con manifestaciones del llamado Sindrome Metabólico, caracterizado por hiperglicemia, resistencia a la insulina, hipertensión arterial y aumento de los triglicéridos.- Al comienzo de la enfermedad, generalmente los niveles de insulina están elevados y se presenta resistencia a la insulina. Hay defectos en la secreción y en la acción de la insulina.

DM tipo II (cont.)

- La resistencia a la insulina parece ser una característica central de la DM tipo II y puede ser un marcador precoz y heredado de la enfermedad.

- Algunos pacientes no obesos presentan Diabetes Latente y puede haber dos grupos: - Uno con disminución de la insulina (insulinopenia); - Otro con niveles elevados de insulina (hiperinsulinemia).

- Ésto demuestra la heterogeneidad metabólica en estos pacientes.

DM tipo II - Características Genéticas:

- Es poco frecuente encontrar enfermos en varias generaciones de una familia.- Los estudios en gemelos monocigóticos revelan concordancia casi completa (casi 100%).- Sin embargo, la agregación familiar de la diabetes clínica y de los niveles de glucosa en sangre, no tiene un patrón de herencia monogénico.- Se considera una enfermedad poligénica y multifactorial, caracterizada por interacciones gen-gen y gen-ambiente.

DM tipo II - Características Genéticas (cont.): - No se han encontrado asociaciones con los genes de la Región HLA.- En algunas poblaciones se ha encontrado una asociación positiva entre DM tipo II y algunos polimorfismos del gen de la insulina. - Los estudios clínico-genéticos sugieren heterogeneidad en el tipo II de la DM.- La Penetrancia es Incompleta y Variable (10-40%).

DM tipo II - Características Genéticas (cont.) Han sido reportados más de 20 loci de susceptibilidad.Entre ellos:

2q24 2q32 2q36 2q37.3 3p25 3q28 4p16.1 5q34-q35.2

6p22.3 7p13-p15 7p21 7q32 8q24.1110q25.311p11.2-p1211p15.1

12q24.213q12.113q3415q21-q2317p1317q1217q2520q13.1

Otros tipos de DM

Otros tipos de DM:

(1) DM Neonatal Transitoria tipo 1 - Loci: 6p22.1 y 6q24 - Es de baja incidencia. - Hay hiperglicemia durante el 1er. mes de vida, que requiere tratamiento con insulina. - En alrededor de 50% de los RN, este tipo de DM cede, en promedio, a los 3 meses de edad. El resto presenta una forma permanente de DM.

(2) DM Neonatal Transitoria tipo 2 - Locus: 11p15.1 - Algunos padres con la misma mutación que sus hijos, desarrollan en su adultez DM tipo II.

(3) DM Neonatal Transitoria tipo 3 - Locus: 13q11 - Las mutaciones en este gen producen no sólo DM Neonatal Transitoria y/o Permanente, sino también otras formas de DM leve del adulto, en los familiares. - Tiene Herencia Autosómica Dominante.

(4) DM Congénita Autoinmune - Locus: 4p13 - Generalmente fatal antes de los 6 meses de edad.

(5) DM tipo I en la infancia: Tiene un comienzo brusco y presenta cetoacidosis. Estos pacientes tienen aumento de anticuerpos IA-2 y anti-insulina.

Otros tipos de DM (cont.):

Otros tipos de DM (cont.):

(6) Diabetes Juvenil de comienzo en el Adulto (“MODY”): - Es un tipo de diabetes no-insulino dependiente, diagnosticada antes de los 25 años de edad y causada por defectos de secreción de la insulina. - Puede tener Herencia Autosómica Dominante, con Penetrancia Incompleta. - A pesar de su baja Prevalencia, no es una sola entidad, sino que tiene Heterogeneidad Genética, Metabólica y Clínica. - Los pacientes rara vez tienen sobrepeso u obesidad. - La Asociación Americana de Diabetes y la OMS (2008) la incluyen actualmente en el grupo de “defectos genéticos en la función de las células beta”. - No se ha encontrado asociación con los genes de la Región HLA.

Otros tipos de DM (cont.):

(6) Diabetes Juvenil de comienzo en el Adulto (“MODY”): La sub-clasificación, al menos en 9 sub-tipos, se ha

hecho de acuerdo a los genes involucrados en cada sub-tipo:

Loci: 20q13 7p15 12q24.2 13q12.1 17cen-q21.3

(7) DM Mitocondrial: - Mutaciones en varios genes del ADN mitocondrial. - Transmisión materna variable.

2q322p259q347q32

Asesoramiento Clínico-Genético

Asesoramiento de Gestantes Diabéticas

Es importante informar, en el Asesoramiento Clínico- Genético a las gestantes diabéticas no bien controladas, o con DM severa, que la mortalidad perinatal está aumentada (20-40%). También hay aumento de la frecuencia de malformaciones congénitas en sus hijos, unas 3 veces por encima de la incidencia en la población general. Las malformaciones congénitas más frecuentes en hijos de madres con DM son:

- Agenesia del sacro.- Sindromes de regresión caudal.- Deficiencia femoral proximal.

Asesoramiento de Gestantes Diabéticas (cont.): Los riesgos de recurrencia de estas malformaciones congénitas más frecuentes, son bajos.

Las madres con DM preclínica o DM gestacional no tienen aumento de la frecuencia de malformaciones congénitas en sus hijos.

En los últimos 20 años se han logrado progresos significativos en el conocimiento de la Genética de varios tipos de DM, de algunas interacciones entre los genes predisponentes, de su interacción con factores ambientales desencadenantes, así como en su tratamiento y prevención. Sin embargo, a diferencia de otras Enfermedades Genéticas, al dar Asesoramiento Clínico-Genético en DM, hoy en día sólo podemos citarles riesgos aproximados a los familiares de los pacientes con DM tipo I o II, que son los tipos “clásicos” más frecuentes.

Asesoramiento de Pacientes con DM y sus familiares

De la siguiente forma es como respondemos hoy en día a un familiar que pregunta:

¿ Puedo heredar la Diabetes ?

Riesgos aproximados en Diabetes mellitus

Consultando DM tipo I DM tipo II

Población general 0,30% Variable (1-5%)Hijo(a) de un caso aislado 4% 10% Hermano(a) de caso aislado 7% 10%Hermano(a) de un caso con haplotipos HLA diferentes 1% ---Hermano(a) de un caso con haplotipos HLA iguales 17% ---Hermano(a) y padre o madre enfermos 17% 20%Gemelo(a) monocigótico(a) enfermo(a) 30-50% 50-75%

P. Froguel. 2006

“Al completarse la secuenciación del genoma humano (2001), los genes han sido mapeados en cuanto a su localización en la secuencia del ADN, pero falta por caracterizar a muchos de ellos”. “Ahora el objetivo es correlacionar cada fenotipo con su función génica”.

Victor A. McKusickPerspectives in Human GeneticsAm J Hum Gen (80): 588-604. Abril 2007.