Наука Ендокринология 5 2009210

Въведение

McCune-Albright синдромът (MAS) класически се характеризи-ра с клиничната триада фиброзна дисплазия на костта (ФД), кожни петна caf -au-lait и преждевреме-нен пубертет (ПП). Това е ряд-ко срещано заболяване с честота между 1/100 000 и 1/1 000 000. ФД може да засяга единични или мно-жество части на костта, което клинично се проявява с накуцване и/или болка, понякога патологич-ни фрактури. Сколиозата е чес-та и може да прогресира. В допъл-нение към ПП (вагинално кървене или зацапване, както и развитие на млечната тъкан при момиче-тата, увеличаване на тестисите и пениса и преждевременно сексу-ално поведение при момчетата), различен от ендокринопатиите в следствие на хиперфункция на жлезите, могат да бъдат вклю-чени хипертиреоидизъм, изли-шък от растежен хормон, Cushing синдром и загуба на ренален фос-фор. Caf -au-lait петната обикно-вено се появяват в неонаталния период, но най-често ПП или ФД са тези, които насочват пациен-та да потърси медицинска помощ. Засягане на бъбреците се наблюда-ва при приблизително 50% от па-циентите с MAS. Заболяването е резултат от соматична мутация на гена GNAS, специфични мута-ции в cAMP регулаторен протеин Gs алфа. Обхватът на заболяване-то се определя от пролиферация-та, миграцията и оцеляването на клетката, в която мутацията се появява спонтанно по време на

развитието на ембриона. Диагно-зата на MAS се базира на основа-та на клиничната картина. Обик-новена рентгенография е често достатъчна, за да постави диа-гнозата ФД, последвала биопсия ще потвърди диагнозата. Охарак-теризирането на пациентите с MAS трябва да бъде водено от знанието за спектъра от тесто-ве, специфични за всяка засегна-та тъкан. Генетично типизиране е възможно, но не е рутинен ме-тод за поставяне на диагнозата. Въпреки това генетична консул-тация трябва да бъде предлагана на всеки пациент. Диференциал-ната диагноза включва неврофи-броматоза, остеофиброзна дисп-лазия, неосифициращи фиброми, идиопатичен централен прежде-временен пубертет и овариална неоплазия. Лечението се определя спрямо засегнатата тъкан. Поня-кога се препоръчват хирургическа интервенция. Бифосфонатите са първа линия за лечение на ФД. Ук-репващи упражнения са препоръ-чителни за подсилване на муску-латурата около мястото на ФД с цел да бъде намален рискът от фрактури. Лечението на ендокри-нопатиите е задължително. Ма-лигнеността при MAS е рядко проявяваща се. Трансформацията на ФД лезии към малигнени таки-ва е по-малко от 1% в случаите на MAS.

Определение

Първоначално дефиницията на McCune-Albright синдромът (MAS) е включвал триадата фи-

брозна дисплазия на костта (ФД), caf -au-lait кожна пигментация и преждевременен пубертет (ПП).1, 2 По-късно са добавени и други ен-докринопатии като хипертирео-идизъм,3 излишък от растежен хормон,4, 5 фосфатурия с или без рахит/остеомалация6 и Cushing синдром.7-9 По-рядко други орган-ни системи са добавени (черен дроб, сърце, паращитовидни жле-зи, панкреас).10

Докато MAS е рядко заболява-не, то ФД се среща често. ФД може да засяга единични части на кост-та (моностатична ФД, МФД) или множество такива (полистотич-на ФД, ПФД).11-14 Много рядко ПП и петна caf -au-lait могат да се от-крият заедно, без наличието на съ-пътстваща ФД (<1% от случаите), но като цяло ФД е най-често сре-щаният компонент от MAS. Най-често срещаната клинична кар-тина в практиката е ФД + поне една от типичните ендокринопа-тии, свързани със хиперфункция на някоя от жлезите и/или caf -au-lait петна, като всяка една комби-нация е възможна.13, 15

Епидемиология

MAS е рядко заболяване и дос-товерна база данни за честота-та не е налична (очакваната чес-тота варива между 1/100 000 и 1/1 000 000). За разлика от то-ва, честотата на ФД, особено за-сягането на единични части на костта, се среща често.16 ФД е отговорна за до 7% за развитие-то на доброкачествени тумори на костта.

McCune-A lbright синдром

Д-р Мария Бояджиева

Клиничен център по ендокринология, Медицински университет, София

ХИПОФИЗА

Наука Ендокринология 5 2009 211

Клиника

Налице са типични знаци и симптоми на всеки един от ком-понентите на ПП или ФД. При момичета с ПП най-често се от-крива вагинално кървене или за-цапване, съпроводено от развити-ето на гърдите без развитие на окосмяване в пубисната област. При момчетата може да има ед-ностранно или двустранно увели-чаване на тестисите, съпроводе-но с удължаване на пениса, поява на скроталните гънки, специфи-чен мирис на тялото, поява на окосмяване в областта на пуби-са и аксилите и преждевременно сексуално поведение. В ретроспек-тивен план петната caf -au-lait (фиг. 1), които са могат да се ви-дят веднага след раждането или кратко време след това, са най-често срещания симптом, който остава незабелязан.

Фиброзната дисплазия на ске-лета обикновено се представя с накуцване и/или болка (често де-цата съобщават за умора), като фрактурата може да бъде първи признак. Рентгенологично ще се представи с типични разраства-щи лезии с ендостално фестони-ране и изтъняване на кортекса и матрикса на интрамедуларната тъкан, демонстрираща се като „матово стъкло” (фиг. 2А, 2Б). ФД

Фиг. 1. -au-lait кожна пигментация. A) Типична лезия в областта на лицето, гърдите и ръката при 5-годишно мо-миче с McCune-Albright синдром, което демонстрира неравни като „брега на Майн” граници с тенденция да следват както средната, така и развиващите се с растежа линии на Blashko. Б) Типич-ни лезии, които често се откриват на тила и гънките в сакралната област

Фиг. 2. Рентгенографка снимка на ФД. A) В проксималната част на фемура се вижда типичната картина на „матово стъкло” и деформация като овчарска гега при 10-годишно дете. Б) Наличие на ФД на фемура при 40-годишен нелекуван мъж с тенденция на ФД да преминава към склеротична. В) Типичната като матово стъкло кост на черепа на 10-годишно дете. Белите стрелки показват nn. optici. Г) КТ снимка на 40-годишна жена, показваща типичната картина на ФД при възрас-тен човек, която е комбинация от солидни и кистични лезии. Кистичните лезии се срещат по-рядко, но са по-агресивни, с бързо нарастване и притискане на витални-те структури. Д–Ж) Костна сцинтиграфия на ФД с99 Tc-MDP. Д) 50-годишна жена с МФД. Е) 42-годишен мъж с ПФД, показваща тенденция към едностранност, засягаща черепната основа и проксималната част на фемура. Ж) 16-годишно момче с MAS, при което има засягане на целия скелет.

на костите на черепа се манифе-стира с болезнени „бучки” или ли-цева асиметрия. Областите, ко-ито са най-често засегнати, са проксималната част на фемура и основата на черепа. Разпростра-нението на ФД става сравнител-но бързо: 90% от скелета е засег-нат до 15-годишна възраст.17 Hart at al. откриват че лезиите в облас-тта на черепа се развиват най-ра-но, като 90% от тях се манифес-тират до 3.4-годишна възраст. В краен случай 90% засягане се мани-фестира до 13.7-годишна възраст, а в останалата част от скелета до 15.5 години. Появата на нови лезии по-късно в живота се среща зна-чително по-рядко. Честотата на фрактурите е най-голяма в дет-ството, между 6- и 10-годишна възраст, но, поради наличието на съществени нарушения в костта, фрактурите могат да продължат и във възрастовия период (фиг. 4).18

Малигненост при MAS

Малигненост при MAS се на-блюдава рядко. Една от най-позна-тите малигнени трансформации

е тази на ФД, която е добре про-учена.12, 16, 19 Среща се при по-малко от 1% от случаите на ФД/МAS. Има по-голяма тенденция към ма-лигненост при пациенти, при кои-то се намира ФД и излишък от ра-стежен хормон (РХ).20

Съществува увеличен риск от рак на млечните жлези при па-циенти с MAS.22, 23 В допълнение на публикуваните данни, в група от 120 пациенти (Национален ин-ститут по здраве) честотата на рака на млечната жлеза е била приблизително 2.5% (n=3). В тази група от 3 пациенти явно допъл-нително влияние е оказал и изли-шъкът на РХ, тъй като всички па-циенти, развили рак на млечната жлеза, са имали съпътстващ изли-шък на РХ (непубликувани данни).

Ракът на щитовидната жле-за24 и ракът на тестисите (непу-бликувани данни) се срещат също рядко.

Етиология

Наблюденията, че пътят на G-протеин (cAMP) аденилат-цикла-за играе централна роля при всич-ки засегнати тъкани при MAS,

A Б

В Г

A Б

Д Е Ж

2,4 18,6 75.0

Наука Ендокринология 5 2009212

водят до извода, че мутация в ре-гулаторния Gs-алфа-протеин (ко-диран от гена GNAS) е етиоло-гична причина на заболяването (фиг. 5).25, 26 При всички публику-вани случаи на MAS, ПФД и дори МФД, активирана мутация на Gs в R201 позиция е била устано-вена.27 По-скорошни данни е уста-новена мутация в Q227 позиция в асоциация с ФД.28

Липсата на вертикално преда-ване на заболяването заедно с на-блюдението, че кожните и кост-ните засягания не преминават през срединната линия и се раз-простират само в едната или другата части на тялото, во-ди до недоказаното, но възприе-то схващане, че заболяването е в резултат на постзиготна мута-ция и пациентите са с генотип на соматични мозайки. Времето на развитие на мутацията, спе-цифичната клетка, която засяга, определя типа на тъканта, коя-то ще бъде засегната, и съответ-ния фенотип (фиг. 6).29

Диагноза, диагностич-ни критерии, диагностич-ни методи, диференциална диагноза

Диагнозата на MAS обикнове-но се поставя на клинична основа. Рентгенографията е достовер-на, за да потвърди диагнозата ФД (фиг. 2). Сцинтиграфското изслед-ване е най-чувствителния метод за откриване на лезии от ФД и е полезно за стадиране на заболява-нето и предвиждане на функцио-налното състояние на организма (фиг. 3Д, Е и 4Ж).17, 30 Рентгено-графски ФД се определя като „ма-тово стъкло”. Лезиите в дългите кости засягат медуларната част на костта, увеличавайки прогре-сивно размера и замествайки нор-малната костна тъкан, което води до изтъняване на кортекса (фиг. 2A и 2Б). Обикновено са засег-нати метафизите и/или диафизи-те с умерено засягане на епифизи-те. Възможно е всяка кост да бъде засегната, но най-често са засег-

Фиг. 4. Графика на фрактурите при ФД. Фрактурни нива (представени чрез сред-ния брой фрактури на пациент за 1 година). Фрактурите са по-чести през де-тството, с най-голяма честота между 6-10-годишна възраст. Докато фрактурите намаляват след детството, то съществуват и постоянни нива при възрастните индивиди18

0-5 6-10 11-15 16-20 21-25 26-30 31-35 36-50

0,5

0,45

0,4

0,35

0,3

0,25

0,2

0,15

0,1

0,05

0

Възраст (години)

Чес

тот

а на

фра

ктур

ите

(сре

дно

фра

ктур

и/па

циен

т/г

один

а)

ХИПОФИЗА

Фиг. 3. Хистологични препарати на ФД

нати основата на черепа и прок-сималната част на фемура.16, 31, 32 Поради факта, че тези кости са в процес на минерализация, те са меки и съответно по-податливи на деформация (фиг. 2A).

ФД на лицевия череп ретгено-графски се изразява като склеро-тично изменение на костта. Това е в резултат на релативно по-бързото минерализиране на тези кости (фиг. 3).33 КТ е най-добрият метод за визуализиране на череп-ната основа. При деца и юноши лезиите на КТ изглеждат едно-

родни, докато при възрастни те са хетерогенни, като на места се визуализират и кистични проме-ни. Плътността в тези области е като тази при меките тъкани, затова изгледът им като кисти не е съвсем точно понятие. Въпре-ки това е възможно развитието на кисти както в дългите кос-ти, така и в костите на лицевия череп, но в областта на лицевия череп те се появяват по-често (фиг. 7). Ако е необходимо, кисти-те в кости най-добре могат да се отдиференцират с MRI. Кистите

А Б В

Д Е

Наука Ендокринология 5 2009 213

Клиничен признак ПрояваCaf -au-lait петна Изглед „брегът на Майн”, локализират се по тила, гръбнач-

ния стълб, като не преминават средната линия, трункусът и лицето са по-често, засегнати, отколкото бедрата (фиг. 1)

Фиброзна дисплазия Засяга медуларната част на костта16, 18

ФД на лицевия че-реп

Декомпресия на нерв е противопоказана40, 41

Аксиална ФД Обикновено несимптоматична, често се среща сколиоза, коя-то бързо прогресира;56 болки в ребрата се появяват по-късно

Апендикуларна ФД Често болезнена при възрастните, като тежестта на бол-ката варира17, 18

Гонада – жени Вагинално кървене, развитие на млечните жлези, но без пу-бисно окосмяване, често се развива вторичен централен ПП, провежда се GnRH тест66

Гонада – мъже Често срещано, рядко се развива тумор, но е възможно67

Нарушение в щито-видната жлеза

Трябва да проведе ехографско изследване с биопсия,3 може да има и рак24

Фосфатурия Влошаваща се болка;6 етиологията е FGF23 от ФД на костта43

Излишък на расте-жен хормон

Предполага се подобно състояние, когато се влошава ФД на лицевия череп5, 41

Cushing синдром Типична клинична картина9

Допълнителни кли-нични черти

Алопеция,70 миксоми и други кожни прояви71

имат тенденция към по-тежко протичане. Те могат да увеличат своите размери бързо, като симп-томите варират в зависимост от тяхната локализация. Едно от усложненията може да бъде фрак-тура в мястото на кистата. То обикновено налага хирургична на-меса.

Биопсия на мястото на ФД по-твърждава диагнозата след като е проведено рентгенографско из-следване. Една от характеристи-ките на костта, засегната от ФД, е изчезването на костните ламели.33, 34

Генетично изследване

Генетично изследване е възмож-но, но рутинно не се провежда. По-ради етиологията на заболяването (наличие на соматичен мозаицизъм), може да се получи фалшиво-отри-цателен резултат, ако материа-лът е взет от незасегната тъкан. Тестване на ДНК от левкоцити е възможно,35 но не е достатъчно надеждно. В повечето случаи гене-тичното тестване допринася мал-ко за диагнозата и по никакъв на-чин за лечението на заболяването. Няма установени генотипно-фено-типни корелации и следователно няма наличие на специфични мута-ции, които да повлияят поведенче-ския план. Поради тази причина, ко-гато се подозира MAS, е важно да се мисли за целия диагностичен план и за различните тъкани, които са за-сегнати и провеждането на специ-фичните диагностични тестове за отделните тъкани.

Диференциална диагноза

MAS най-често се греши с не-врофиброматозата (НФ) в слу-чаите, при които децата имат големи петна caf -au-lait. Локали-зацията и формата на петната обикновено служи за разграничава-не на петната при MAS от тези при НФ. Петната при MAS имат неравни, заострени ръбове, дока-то тези при НФ са гладки. Те не преминават през срединната ли-

ния и най-често се разполагат ед-ностранно. Честа локализация е тила и сакралната област (фиг. 1). При MAS могат да бъдат засегна-ти проксималната част на фему-ра едностранно или двустранно, а също така може да има и други локализации. Засягането на скеле-та при НФ е рядко, а ако има за-сягане, то обхваща диафизите на дългите кости, и по-специално тибията, често водещо до псев-доартроза.38, 39

Когато има клинични данни за ПП, в диференциално диагно-стичен план трябва да се предви-ди идиопатичен централен ПП и овариална неоплазия. Ниските ни-ва на гонадотропините изключ-ват диагноза централен ПП. На-личието на други компоненти на MAS (кожна пигментация, проме-ни в скелета при рентгенофраско изследване и др.) могат да помог-нат на клинициста да отхвърли диагнозата неоплазма.

Изолираните нарушения на костите в отсъствието на кож-ни или ендокринни нарушения подкрепя диагнозата ФД. Остео-фиброзна дизплазия (осифициращ фибром на дългите кости, т. нар. Кампаначи лезии) могат да бъдат сбъркани с ФД. Тези нарушения се

откриват предимно в тибията или фибулата и са хистологично различими от ФД.12 Неосифици-ращите фиброми (НОФ) могат да бъдат рентгенологично и хис-

Фиг. 5. Молекулен дефект и фенотип при McCune-Albright синдром (MAS). Меланоцит-стимулиращият хормон (МСХ), лутеинизиращият хормон (ЛХ), тиреоид-стимулиращият хормон (ТСХ), стимулиращият хормон на растежния хормон (СХРХ) и адренокортикотропни-ят хормон (АКТХ) осъществяват своя ефект чрез G-протеин (алфа-, бета-, гама-субединица). При MAS алфа-су-бединицата е мутантна в посока на активиране на аденилат-циклатата, което води до производство на голямо количество вътреклетъчен cAMP. Това води до повишена продукция на меланин, естрадиол, тестостерон, тироксин, растежен хормон и кортизол. Наруше-ната продукция на тези хормони води до петна caf -au-lait, преждевременен пубертет, фиброзна дисплазия, акроме-галия, хипертиреиодизъм и Cushing синд-ром, като тежестта на заболяването зависи от степента на соматичната мутация.

Наука Ендокринология 5 2009214

тологично близки до ФД в дълги-те кости. Липсата на засягане на много части на костта и отсъст-вието на извънскелетни наруше-ния спомага за разграничаването на ФД от НОФ. ФД на челюстта има общи хистологични характе-ристики с осифициращите фибро-ми. За разлика от ФД, осифицира-щите фиброми имат тенденция да бъдат много агресивни. Тест-ването за GNAS мутация, ако тъ-кан е налична, ще бъде полезно за разграничаването на двете забо-лявания.

Специфично диагностично обсъждане и проследяване

A. СкелетЗасягането на черепните кос-

ти е една от най-често срещани-те локализации на MAS в резул-тат на ФД. Загуба на зрението и/ или слуха не се срещат често. За-сягането от ФД на костите из-глежда намалява с възрастта, но протичането на ФД на костите на лицевия череп не е достатъч-но изяснено.18, 40 Сцинтиграфия на костите е полезна за проследява-не на разпространението на забо-ляването и оценка на функционал-ното състояние на организма.30

ФД на лицевия черепКТ на черепа е най-точният

тест за диагноза на ФД (фиг. 4). КТ трябва да бъда провеждано пе-риодично (веднъж годишно, след това по-рядко), ако е налице ста-билизиране на заболяването. Зре-нието трябва да бъде изследвано от невро-офталмолог паралелно до отчитане на стабилност на заболяването. Изследване на слу-ха е необходимо в началото на ди-агнозата и след това трябва да се провежда също периодично. Всич-ки ендокринопатии, засягащи кос-тите, трябват да бъдат следени и лекувани агресивно. Излишъкът на РХ може допълнително да утежни картината на ФД.5, 40, 41 Провеждането на сцинтиграфия с 99Tc-метил-дифосфонат (99Tc-MDP) е необходимо при открива-

Фиг. 7. Пълна с течност киста от ФД. Киста, изпълнена с течност, при 12-годишно момче с MAS, което се пред-ставя с парестезии и разместване на орбитата

Фиг. 6. Молекулен механизъм на раз-витието на McCune-Albright синдром (MAS). Спорадична мутация, засягаща единична клетка (светло петно) в опре-делен момент от развитието

не на заболяването и при нужда трябва да бъде повторено.

ФД на аксиалния скелет и тазаОбразната рентгенография, с

типичната картина на матово стъкло, с обикновено е достатъч-на за поставяне на диагнозата ФД (аксиалният скелет се състои от костите на черепа, прешлени-те, стернума и ребрата) (фиг. 2). Въпреки това, не винаги рентге-нографското изследване може да покаже микрофрактурите. Кога-то е налице нова болка и на рент-геново изследване не се установи фрактура, е уместно провежда-нето на КТ или MRI (фиг. 8). Кла-сическите лезии на проксималния фемур от ФД и шепърдова дефор-мация се среща често (фиг. 2).

Б. Ендокринни органи

ГонадиПП се среща по-често при мо-

мичета, отколкото при момче-та. Малки тестиси с хиперплазия от Лайдигови и/или Сертолиеви клетки е честа находка при мом-чета. Тези нарушения обикнове-но са недоловими при физикален преглед. Поради това, ехография на тестисите се препоръчва при всички деца с ФД и MAS. ПП при момичета с MAS е в резултат от високите нива на естрадиол в се-рума, вследствие на автономна активация на овариалната тъ-кан. Някой от тях ще прогреси-рат към централен ПП, вторично до активация на хипоталамо-хи-пофизна-гонадна ос. Тъй като ПП обикновено се диагностицира при деца, които са имали ПП от ня-колко години, е уместно търсене-то и на вторичен централен ПП.

Щитовидна жлезаХипертиреоидизмът се среща

често (38%).3 Данни за засягане на щитовидната жлеза без явен хи-пертиреоидизъм се срещат до-ри по-често (63%). Изразява се чрез леко намалени стойности на ТСХ, увеличени стойности на трийодтиронина (Т3+) и леко уве-личени размери на щитовидната

жлеза при ехографско изследване. Някои от тези пациенти могат да развият явен хипертиреоиди-зъм и поради тази причина е не-обходимо периодично проследя-ване на ТСХ, фТ3, фТ4 и ехография на щитовидната жлеза. Въпреки че диагнозата рак на щитовид-ната жлеза е рядка при пациенти с MAS,24 те трябва да бъдат про-следявани периодично чрез ехо-графия. Ехографската картина на заболяване на щитовидната жле-за при MAS не е точно дефинира-на.42 Откриват се смесени поле-та от нормална тъкан и области с кистични промени. Съмнение за рак трябва да има, когато се на-блюдават нарастващи солидни възли, като в тези случаи тряб-ва да се проведе аспирационна би-опсия с цитопатологично изслед-ване.

ХИПОФИЗА

Наука Ендокринология 5 2009 215

ФосфатурияФосфатурията е част от прок-

сималната тубулопатия с или без хипофосфатемия, и/или рахит/остеомалация.6 Етиологията се определя от наличието на фосфа-туричен фактор, фибробластен растежен фактор-23 (FGF23) от фиброзно диспластичната тъ-кан.43 Изследването на серумния фосфат и пресмятането на раз-хода на бъбречен фосфат чрез ту-булната му реабсорбция или мак-сималната тубулна реабсорбция на фосфат спрямо стойността на гломерулната филтрация (TmP/GFR) са препоръчителни. Наличи-ето на хипофосфатемия с рахит и/или биопсично доказан такъв е индикация за лечение,44, 45 но общо-то мнение е, че хипофосфатемия-та само по себе си трябва също да бъде лекувана.

ХипофизаИзлишъкът на РХ и пролактин

се среща често (21%), като техни-те симптоми се забелязват лесно. Тъй като излишъкът от РХ може да влоши ФД на костите на лице-вия череп,5, 40, 41 е важно да бъде по-ставена диагнозата и започнато съответното лечение. На всички пациенти трябва да бъде прове-ден орален глюкозо-толерантен тест (ОГТТ). Повечето РХ-секре-тиращи тумори секретират съ-що и пролактин, затова трябва

да бъдат изследвани и нивата и на пролактина, тъй като хипер-пролактинемията сама по себе си може да има допълнителен ефект върху гонадната функция.

Паращитовидни жлезиПървичен хиперпаратиреои-

дизъм при MAS се среща рядко, като вероятно е част от синд-рома.46 Вторичен хиперпаратире-оидизъм, обикновено вследствие на дефицит на витамин Д, е чест в популацията, а така също и при пациенти с ФД/MAS.47-50 Хиперпа-ратиреоидизмът може да влоши ФД и затова трябва да бъде ле-куван.34 Тоталният или йонизи-раният серумен калций и парат-хормонът трябва да се изследват периодично.

Надбъбречни жлезиCushing синдром може да по-

яви през неонаталния пери-од. Някой случаи на Cushing през неонаталния период могат да из-чезнат спонтанно.9 Скриниране за Cushing синдром трябва да има при всяко новородено. Физикално-то изследване е подмамващо, по-ради картината от лунообраз-но лице с плетора, хирзутизъм (фиг. 9). Ако има подозрения за за-боляването, лабораторно изслед-ване, включващо 24-часова урина за свободен кортизол, нощен или слюнчен кортизол, и/или декса-метазонов супресионен тест са показани. Адреналните резерви трябва да бъдат проследени при бебета, при които Cushing синд-рома изчезва спонтанно.

Антенатална диагностика

Няма

Поведение, лечение и прогноза

A. Кости

ФД на лицевия черепВ повечето случаи на ФД на ли-

цевия череп хирургическа наме-са не е необходима, само наблюде-ние е достатъчно. Наблюдението включва годишно изследване на

зрението и на слуха. Зрението следва да бъде проверено от невро-офталмолог. КТ на черепа трябва да бъде проведена, но MRI ще даде по-добра картина на зрителните нерви. Черепните нерви са често заобиколени от кости, в които има ФД, въпреки това могат да останат години до декади.41 Ин-дикациите за хирургическа наме-са включват прогресивни нару-шения в зрението и тежка болка. Хирургичната намеса трябва да бъде избягвана в случаите, кога-то няма нарушение в зрението или слуха. В случаите, когато има нужда от хирургия, е важен опи-тът на хирургическия екип. Нали-це са също така доказателства за положителния ефект от лечение бифосфонатите.

Аксиален скелет и крайнициХируругичната намеса се е по-

добрила през годините. Докато кюретажът и костният графт са се смятали за първи избор на лече-ние, експертите по ФД смятат, че това лечение вече не е ефек-тивно.31, 51 Интрамедуларните ус-тройства се предпочитат,31, 51 докато скобите могат да бъдат полезни, но не са добре проучени. Някои от хирургичните намеси са препоръчителни. Скриниране и лечение на всички ендокринопа-тии, които засягат костите, е задължително.34 Това включва ПП, хипертиреоидизма, Cushing синд-рома, излишъка на РХ и вторични-ят хиперпаратиреоидизъм.

Бифосфонатите са често из-ползвани за лечението на ФД.45, 52

Фиг. 8. КТ на фрактура. A) рентгено-графско изследване на 9-годишно момче, което се оплаква от нововъзникнала бол-ка в слабините. Незабележима фрактура е налице. B) Обърната снимка от КТ изо-бразяваща мястото на фрактурата.

A Б

В Г

Фиг. 9. Наличие на Cushing синдром в неонаталния период. Лунообразно лице с плетора и хирзутизъм. Често се съпътс-тва от типичните caf -au-lait кожни петна

Наука Ендокринология 5 2009216

В миналото се е смятало, че ле-чението с бифосфонати ще за-бави прогресията на заболяване-то.53 По-съвременни проучвания установяват, че бифосфонати-те нямат ефект върху естест-веното протичане на заболяване-то.54, 55 Ясно е, че те спомагат за облекчаване на болката по кости-те вследствие на ФД.32, 45, 52 Не е из-вестна дълготрайната сигурност на бифсфонатите, особено при де-ца, а съшо така и действието на релативно високите дози. За да се намали времето за влияние на ле-карството, се препоръчва приема му в минимална доза и най-голям интервал между приемите, кой-то да бъде достатъчен за облек-чаване на болковия синдром.

Облекчаването на мускулату-рата около мястото на ФД е ва-жно за протекцията на костта. Затова е необходимо провежда-нето на укрепващи и подсилващи мускулатурата упражнения. Плу-ване и колоездене са подходящи за пациенти с ФД, за да подобрят силата и ще намалят фрактур-ния риск.

Сколиозата е честа и може да прогресира в голям процент от случаите.56 Затова е необходимо целенасочено търсене на измене-ния и мониториране на тяхната прогресия. Значителна прогресия може да се появи за кратък пери-од от време.

B. Ендокринна система

ГонадиКласът медикаменти, кои-

то са с най-голяма безопасност и ефикасност, са ароматазните инхибитори.57, 58 Естрогеновите антагонисти/агонисти, тамок-сифен също се използват.59 Втори-чен централен ПП при деца с MAS често се развива след период на ПП. Проявява се често при деца, при които има прогресия на ПП, които са били добре контролира-ни на фона на терапия. Лечението на вторичен централен ПП при деца с MAS е същото, като при деца с идиопатичен ПП, и включ-

ва използването на дългодейства-щи GRH аналози.

Ехография се използва за скри-ниране и проследяване на тести-сите при момчета и мъже. Сре-щат се Лайдигови тумори, но тестисите често се предста-вят като конгломерат от Лай-дигови и Сертолиеви клетъчни маси. Микролитиазата също се среща често. Развитието на рак в тестисите на мъжа с MAS из-глежда е изключение. Въпреки то-ва е препоръчително ежегодното ехографско изследване на тести-сите, а също КТ на корема и таза, ако се подозира малигненост. Ня-ма публикувани случаи на малигне-ност при жени с MAS.

2. Щитовидна жлезаАнтитиреоидните медика-

менти, като тионамидите, са обикновено ефективни за кон-тролиране на хипретиреоиди-зма при MAS.60 Спонтанно изле-куване почти не се среща, затова някои форми на дефинитивно ле-чение, като хирургия или радиа-ция, са показани. Провеждане на ехография на щитовидната жле-за веднъж годишно с цел просле-дяване на заболяването е задъл-жително. Ако има прогресиране на заболяването, тънкоиглена ас-пирационна биопсия трябва да бъ-де проведена с цел изключване на рак.24

БъбрекБъбречно засягане, изразяващо

се чрез фосфатурия, се наблюда-ва при около 50% от пациентите с MAS.6 Въпреки това само малка част от тези пациенти ще дос-тигнат до състояние на хипофо-сфатемия. Подлежи на обсъждане приложението на заместител-на терапия с фосфор, ако отсъст-ват белези на рахит.44 Препоръч-ва се обаче пациенти, при които серумните нива на фосфор са ле-ко намалени, да започнат тера-пия. Лечението е същото, като при пациенти със Х-свързана хи-пофосфатемия и тумори, индуци-ращи остеомалация: високи дози

орален фосфат с високи дози кал-цитриол.

ХипофизаИзлишък от РХ се наблюдава

при приблизително 20% от паци-ентите с MAS.5 Доказано е че по-вишените нива на РХ са свързани с нарушения във зрението и загуба на слуха и макроцефалия при паци-енти с MAS.41 Поради тази причи-на пациенти с високи стойности на РХ и инсулиноподобен расте-жен фактор 1 (IGF-1) трябва да бъ-дат лекувани. Възможностите за лечение включват лекарства, хи-рургия и лъчетерапия. Ефективни лекарствени средства са дълго-действащите соматостатинови аналози.4, 5 и РХ-рецепторни ана-тагонисти, пегвисомант.61-63 На-лице е значително по-дълготрай-на ефективност и сигурност със соматостатиновите аналози, спе-циално при децата. Пегвисомант е значително по-скъп спрямо сома-тостатиновите аналози и е асо-цииран с повече странични ефек-ти.61 Целта на лечението при подрастващите деца е да редуци-ра калкулираните серумните ни-ва на IGF-1 Z-score до 0.

Хирургичната намеса е също по-казана, но в някой случаи, при кои-то е доста изтънена костта на черепа, не е приложима. Трансфе-ноидалният метод на операция е предпочитан, но основата на чере-па е винаги засегната от ФД и па-циенти с MAS и излишък на РХ, ко-ето я прави понякога невъзможна. Трансфронталният метод рядко се избира като достъп чрез хирургич-на намеса до хипофизата като ця-ло и още по рядко при пациенти с MAS, които имат утежнена кар-тина от ФД. Още повече, при паци-енти с MAS и излишък на РХ почти винаги е засегната цялата тъкан на хипофизната жлеза от хиперп-лазия и аденом. За съжаление, един-ствената надежда за излекуване на излишъка от РХ е тотална хипо-физектомия. Това може да бъде най-доброто лечение в някои от случа-ите, но клиницистите, хирурзите и пациентите трябва да предпри-

ХИПОФИЗА

Наука Ендокринология 5 2009 217

емат това действие, само когато са наясно, че пациентът ще оста-не с панхипопитуитаризъм в края на операцията.

Лъчетерапията е метод на из-бор в случаите, когато хирургич-на намеса не може да се осъщест-ви, предимно поради големите размери на хиперплазиралата хи-пофиза или когато пациентът не отговори на медикаментозната терапия. При лъчелечението има висок риск за развитие на сарко-матозна трансформация.19, 62

Тъй като повечето тумори, секретиращи РХ, секретират и пролактин,5 допаминови агонис-ти (каберголини др.) са обикнове-но показани за нормализиране на серумния пролактин.

Паращитовидни жлезиПървичният хиперпаратире-

оидизъм се е смятал за част от синдрома в миналото.64 Мутация-та, която причинява MAS, е от-крита и в тъканта на паращи-товидните жлези.46 В допълнение обаче секрецията на паращито-видни хормони и съответната хиперплазия не е cAMP, Gs-ме-дииран феномен. Вторичният хи-перпаратиреоидизъм вследствие на дефицит на витамин Д се сре-ща често и може да влоши клинич-ната картина.34

Надбъбречни жлезиCushing синдромът е един от

най-редките, но с най-силно изя-вена клинична картина при MAS. В някой от случаите може да из-чезне спонтанно,9 но в повечето случаи се налага лечение, а в други, независимо от положените меди-цински грижи, изходът може да бъ-де фатален. Адреналектомията е метод на избор за лечение. Ако де-тето е прекалено болно, адренал-ната блокада може да стабилизира заболяването до момента, в който да се проведе операцията. Наруше-нията в чернодробната функция, които често съпътстват неона-талния Cushing синдром, изключ-ват кетоконазола като избор на терапия. Метрирапон в начална

доза 300 mg/m2 дневно е препоръ-чителен. Дозата може да бъде уве-личена до 1200 mg/m2 дневно. При пациенти с анамнеза за неоната-лен Cushing, адреналните резер-ви трябва да бъдат проверявани. Cushing синдромът при MAS обик-новено се съпровожда от хиперти-реоидизъм, който, ако не бъде леку-ван, може да усложни клиничното протичане.

Неразрешени въпроси

Докато лечението с бифосфо-нати е достатъчно за облекчава-не на болковия синдром при ФД, то повлияването на естествено-то развитие на заболяването ос-тава неизяснен казус. Последните публикувани резултати показват, че те не повлияват протичане-то на заболяването.54 Настоящи, плацебо-контролирани проучва-ния в САЩ и Европа трябва да по-могнат за разрешаването на то-зи проблем. По-ефективно лечение на ФД е необходимо. Развитието на клетъчно базираната и/или Gs-ориентираната терапия за-сега е обнадеждаваща.

Най-доброто лечение на ПП не е ясно. Летрозол, потенциален ароматазен инхибитор от 3 ге-нерация, напоследък показва дан-ни, че е ефективен при момичета с ПП и MAS.57 Проучванията пре-поръчват Тамоксифен, естрогено-ви агонисти/антагонисти, които също могат да бъдат ефектив-ни.59 Анти-естрогенов препарат, Фулвестрант, при момичета с MAS, е в процес на проучване.

Препоръки за лечение на хи-пофосфатемия и MAS

Цели: Серумен фосфат на до-лната граница на възприетите за възрастта норми.

Лечение: Фосфор: 15–60 mg/kg/дн (1–3 гр/дн възрастни), разделе-ни на 4–5 приема дневно. Лечение-то с фосфор често води до втори-чен хиперпаратиреоидизъм, така че трябва да се добави и 1,25 ви-тамин Д. Лечението с 1,25 вита-

мин Д не само че предпазва от развитието на вторичен хипер-паратиреоидизъм, но може да уве-личи и гастроинтестиналната фосфорна абсорбция, да подобри костното оздравяване (особено високи дози, а може и да подобри бъбречната тубулна реабсорбция на фосфор). 1,25 витамин Д: при-близително 30 ng/кг/дн (1.5 μg/дн, за 70 кг мъж), между 15–60 ng/кг/дн. За деца 0.5 μg/дн и 1 μg/дн за възрастни ще бъде подходяща до-за, ако има данни за дефектна ми-нерализация.

Възможни усложнения: Хипер-калциурия – с резултат нефро-калциноза, нефролитиаза и нама-ляване на креатининовия клирънс. Хиперкалциемия – по-рядко сре-щана спрямо хиперкалциурията. Гастроинтестинално нарушение вследствие от фосфора. Разделя-нето на дозата на няколко прие-ма и приемането є с храната ще подобри симптомите.

Проследяване: 1. Изходна ехо-графия на бъбреците за нефроли-тиаза (някои пациенти са с риск от самото начало); 2. 3 пъти ме-сечно урина за калций и креатинин (ако Ca/Cr ≥ 0.20, 24 ч урина за кал-ций и креатинин с цел калцият да се задържи в границите на норма-та. Ако е висок, се намалява 1.25 Д. Ако Ca/Cr ≤ 0.20 и серумният фос-фор и паратхормон са в нормата, следва изследване на урината за същите неща след 3 месеца.

Лечение с бифосфонати

Индикации, дози и честотаТрябва да бъде запомнено, че

единствената ясна индикация за започване на лечение с бифосфо-нати е облекчаване на болковия синдром. Клиницистите трябва да използват малка доза и с дълъг интервал между приемите, дос-татъчна, за да контролира болка-та. За съжаление облекчаването на болката може да се постигне с честото приемане на малка доза от медикамента. Въпреки това, веднъж постигнат контрол вър-

Наука Ендокринология 5 2009218

ху болката, интервалът за прие-мане на медикамента може да бъ-де увеличен – понякога повече от 9–12 месеца.

Памидронат – най-голям оп-ит има натрупан с този меди-камент, затова той често е ме-дикамент на избор. Инфузия: 1 мг/кг/дн за 3 дена, всеки 3 месеца, смесени със 1 литър физиологичен разтвор, инфузия за 2–4 часа. Ин-филтрацията може да причини флебит, затова бъдете сигурни, че венозният съд е адекватен.

Бифосфонатите често во-дят до грипоподобен синдром, но обикновено само при първата и втората инфузия. Даване на аце-таминофен преди инфузията е препоръчително. Бифосфонатите понякога могат да причинят хи-покалциемия. В допълнение тряб-ва да има калциев прием през пър-вите няколко дена от инфузията.

Орални бифосфонатиОралните бифосфонати (ален-

дронат, резидронат и други) са значително по-слабо ефектив-ни спрямо интравенозните би-фосфонати, но могат да бъдат полезни при лекуването на по-сла-бата болка. За лечението на ФД те се използват в по-високи дози от тези, необходими за лечение-то на остеопороза. Отново бол-ката е отправна клинична точка и дозата трябва да бъде нагласена до такова ниво, което да контро-лира болката. Режимът е обикно-вено цикличен с няколко месеца на прием на медикамента, последва-ни от няколко месеца без лекар-ство, докато болката се възвърне. Остеонекроза на долната челюст е докладвана при хора, приемащи бифосфонати. Когато се е появи, тя е обикновено при пациенти, които са приемали тези медика-менти като адювантно лечение за рак. Пациентите са били по-възрастни, приемали са често по-високи дози бифосфонати и имат проведена химиотерапия. Няма публикувани случаи при пациенти с ФД.

Лечение на преждевремен-ния пубертет

МомичетаДокато вагиналното кърве-

не при малките деца може да из-плаши родителите и детето, то първична цел за лечението на ПП е предпазването от нисък ръст.

Ароматазни инхибитори – това са лекарства, с които е пос-тигнат дългогодишен опит.

Тестолактон е един от първи-те генерации ароматазн иинхиби-тори. Докато терапията в минало-то с него е била доста ефективна,1 настоящите проучвания не показ-ват такава зависимост.2 Дозата е 40 мг/кг/дн в отделни дози.

По-нови ароматазни инхибитори

Летрозол може да е ефективен за лечението. Доза 2.5 мг/дн; Ана-стразол – 1 мг/дн.

ТамоксифенПроучванията показват че

тамоксифен може да е полезен в лечението на ПП при MAS. Липс-ват данни за дълготрайната си-гурност на медикамента, но та-моксифен изглежда ефективен за намаляване на костното възрас-тово нарастване.

МомчетаЦелите са да предпази от ни-

сък ръст и да контролира пове-дението на тъканите, свързани с увеличението на андрогените. Медикаментите и дозите, из-ползвани за предпазване от нисък ръст (с изключение на тамокси-фен), са същите, както и при мо-мичета. Медикаментът, използ-ван за лечение на високите нива на андрогени, е: спиронолактон – това е лекарството с най-голяма степен на безопасност и ефикас-ност при деца и трябва да бъде използвано като първа линия. То е обикновено ефективно. Дозата е 5–7 мг/кг/дн разделено на отдел-ни приеми.

Литература

1. McCune, DJ. Osteitis fibrosa cystica: the case of a nine-year-old girl who also exhibits precocious puberty, multiple pigmentation of the skin and hyperthyroidism. Am J Dis Child. 1936; 52:743–744.

2. Albright, F; Butler, AM; Hampton, AO; Smith, P. Syndrome characterized by osteitis fibrosa disseminata, areas, of pigmentation, and endocrine dysfunction, with precocious puberty in females: report of 5 cases. N Engl J Med. 1937; 216:727–746.

3. Mastorakos, G; Mitsiades, NS; Doufas, AG; Koutras, DA. Hyperthyroidism in McCune-Albright syndrome with a review of thyroid abnormalities sixty years after the first report. Thyroid. 1997; 7:433–439.

4. Sherman, SI; Ladenson, PW. Octreotide therapy of growth hormone excess in the McCune-Albright syndrome. Journal of endocrinological investigation 1992; 15:185–190.

5. Akintoye, SO; Chebli, C; Booher, S; Feuillan, P; Kushner, H; Leroith, D; Cherman, N; Bianco, P; Wientroub, S; Robey, PG; Collins, MT. Characterization of gsp-mediated growth hormone excess in the context of McCune-Albright syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87:5104–5112. doi: 10.1210/jc.2001–012022.

6. Collins, MT; Chebli, C; Jones, J; Kushner, H; Consugar, M; Rinaldo, P; Wientroub, S; Bianco, P; Robey, PG. Renal phosphate wasting in fibrous dysplasia of bone is part of a generalized renal tubular dysfunction similar to that seen in tumor-induced osteomalacia. J Bone Miner Res. 2001; 16:806–813. doi: 10.1359/jbmr. 2001.16.5.806.

7. Danon, M; Crawford, JD. The McCune-Albright syndrome. Ergeb Inn Med Kinderheilkd. 1987; 55:81–115. Diaz, A; Danon, M; Crawford, J. McCune-Albright syndrome and disorders due to activating mutations of GNAS1. J Pediatr Endocrinol Metab. 2007; 20:853–880.

8. Kirk, JM; Brain, CE; Carson, DJ; Hyde, JC; Grant, DB. Cushing’s syndrome caused by nodular adrenal hyperplasia in children with McCune-Albright syndrome. The Journal of pediatrics. 1999; 134:789–792. doi: 10.1016/S0022–3476(99)70302–1.

9. Shenker, A; Weinstein, LS; Moran, A; Pescovitz, OH; Charest, NJ; Boney, CM; Van Wyk, JJ; Merino, MJ; Feuillan, PP; Spiegel, AM. Severe endocrine and nonendocrine manifestations of the McCune-Albright syndrome associated with activating mutations of stimulatory G protein GS. J Pediatr. 1993; 123:509–518. doi: 10.1016/S0022–3476(05)80943–6.

Пълната библиографска справка е на разположение в издателството и може да бъде представена при поискване.

ХИПОФИЗА