Τν αλνζνπνηεηηθό ζύζηεκα · 2017-06-05 · ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ, ΠΕΚ 2014 Αξρείν TLR.pse Τν έκθπην αλνζνπνηεηηθό πεξηιακβάλεη

Τν αλνζνπνηεηηθό ζύζηεκα

1. Παξάγεη πνηθηιόκνξθνπο ππνδνρείο γηα λα

αλαγλσξίδεη πιεζώξα παζνγόλσλ

2. Γηαθξίλεη ηνπο εηζβνιείο από ηα πξντόληα ηνπ ίδηνπ ηνπ

νξγαληζκνύ

Οη κεγάιεο πξνθιήζεηο ηνπ αλνζνπνηεηηθνύ

Μνξηαθή πξνζέγγηζε: δνκή ησλ εκπιεθόκελσλ πξσηετλώλ, αιιειεπηδξάζεηο

ππνδνρέσλ θαη πξνζδέκαηνο θαη ε κεηαγσγή ηνπ ζήκαηνο

•Έκθπην αλνζνπνηεηηθόΆκεζε απόθξηζε ζε γλσξίζκαηα παζνγόλσλ

•Πξνζαξκνζηηθό αλνζνπνηεηηθό

Απόθξηζε ζε εηδηθά γλσξίζκαηα παζνγόλσλ

Δηαθξίλεηαη ζε:

Έκθπην αλνζνπνηεηηθό

Βαζίδεηαη ζηελ αλαγλώξηζε θνηλώλ γλσξηζκάησλ ησλ

εηζβνιέσλ, π.ρ. θνηλά γιπθνιηπίδηα, κνξθέο λνπθιετληθώλ νμέσλ.

Σπζηαηηθά ηνπ:

1. Η επηζειηαθή ζηηβάδα πνπ πεξηβάιεη ηνπο ηζηνύο ηνπ μεληζηή.

2. Τα εμεηδηθεπκέλα θύηηαξα (θαγνθύηηαξα) πνπ

ελδνθπηηαξώλνπλ θαη θαηαζηξέθνπλ ηα παζνγόλα, ρσξίο ηε

βνήζεηα ηνπ πξνζαξκνζηηθνύ.

Πεξηιακβάλεη ππνδνρείο, όπσο νη TLR, νη νπνίνη:

Έρνπλ θνηλή δνκή

Μεγάιν εμσθπηηαξηθό ηκήκα

Δπαλαιακβαλόκελα κνηίβα

Βξίζθνληαη θπξίσο ζηελ θπηηαξηθή κεκβξάλε θαη

δεπηεξεπόλησο ζε κεκβξάλεο εζσηεξηθώλ δηακεξηζκάησλ

Κάζε TLR ζηνρεύεη ζπγθεθξηκέλν κνξηαθό γλώξηζκα: κορηαθό

στήκα στετηδόκελο κε παζογόλο (PAMP)

π.ρ. ν ιηπνζαθραξίηεο (LPS) πνπ βξίζθεηαη ζην ηνίρσκα Gram

negative βαθηεξίσλ. Αλαγλσξίδεηαη θαη ρσξίο ηελ παξνπζία

παζνγόλνπ

Αλαγλώξηζε ηωλ PAMP

Οξηνζεηείηαη κηα κεγάιε θνίιε πεξηνρή από β-πηπρσηή επηθάλεηα

δεκηνπξγώληαο έλα άγθηζηξν.

Τν PAMP πξνζδέλεηαη είηε ζην εζσηεξηθό ή ζην εμσηεξηθό ηνπ

ζρεκαηηζκνύ θαη ζηε ζπλέρεηα ζρεκαηίδεηαη έλα εηδηθό δηκεξέο

TLR. Ο δηκεξηζκόο έρεη σο απνηέιεζκα λα μεθηλά ε κεηαγσγή

ζήκαηνο από ηελ θπηηαξνπιαζκαηηθή πεξηνρή, ρσξίο δξάζε

θηλάζεο.

ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ, ΠΕΚ 2014

Αξρείν TLR.pse

Τν έκθπην αλνζνπνηεηηθό πεξηιακβάλεη πεξηνξηζκέλν

ξεπεξηόξην θαη πνιιά παζνγόλα ηνπ μεθεύγνπλ.

Πξνζαξκνζηηθό αλνζνπνηεηηθό

Φπκηθή αλνζναπόθξηζε θπηηαξηθή αλνζναπόθξηζε

Αληηζώκαηα εθθξηλόκελα από

πιαζκαηνθύηηαξα

Κπηηαξνηνμηθά

ιεκθνθύηηαξα Τ

Β ιεκθνθύηηαξα

Απεπζείαο δξάζε ζε

πξνζβεβιεκέλα θύηηαξα

Βνεζεηηθά

ιεκθνθύηηαξα Τ

Αληηκεησπίδεη παζνγόλα πνπ δελ έρεη ζπλαληήζεη πνηέ θαηά

ηελ εμέιημή ηνπ.

Δλεξγνπνηεί 108 αληηζώκαηα θαη 1012 αληηγνληθνύο ππνδνρείο

Δξσηήκαηα:

Πσο κε 25000 γνλίδηα παξάγνληαη 108

αληηζώκαηα θαη 1012 αληηγνληθνί ππνδνρείο;

Πσο γίλεηαη ε επηινγή θπηηάξσλ πνπ παξάγνπλ

ηα θαηάιιεια κόξηα γηα ηελ αλνζναπόθξηζε;

Λεμηιόγην

Αληηγόλν: μέλν καθξνκόξην, ην νπνίν δεζκέπεηαη επηιεθηηθά

από αληηζώκαηα.

Αλνζνγόλν: εάλ ε δέζκεπζή ηνπ πξνθαιεί αλνζναπόθξηζε.

Υπό θπζηνινγηθέο ζπκβαίλεη πάληνηε.

Επίηνπνο: ε πεξηνρή ζηελ νπνία δεζκεύεηαη ην αληίζσκα

θαη γηα ηελ νπνία ηζρύεη ε εηδηθή/πςειή ζπγγέλεηα ηνπ

ζπκπιόθνπ .




Έρεη επαθόινπζεο δξάζεηο, π.ρ.

ζπκκεηέρεη ζηελ ελεξγνπνίεζε

ηνπ ζπκπιεξώκαηνο

Η ύπαξμε δύν ηκεκάησλ Fab δίλεη

ηε δπλαηόηεηα δηαζύλδεζεο



Υπάξρεη ζεκαληηθή ηκεκαηηθή επθακςία. Τα δύν Fab έρνπλ

κεγάιν θάζκα ζρεηηθώλ πξνζαλαηνιηζκώλ. Δπηηξέπεη ηελ

εθδήισζε απνηειεζκαηηθώλ αιιειεπηδξάζεσλ κε πνιπζζελή

αληηγόλα

Αληηζώκαηα

IgM: ηα πξώηα αληηζώκαηα πνπ εκθαλίδνληαη κεηά από έθζεζε ζε αληηγόλν

IgA: ε θύξηα ηάμε ζε εμωηεξηθέο εθθξίζεηο (ζίεινο, βξνγρηθή βιέλλα, δάθξπα θιπ)

IgE: ζπκκεηέρεη ζε αιιεξγηθέο αληηδξάζεηο

IgD: αδηεπθξίληζηνο ξόινο

IgG: ηα αληηζώκαηα κε ηε κεγαιύηεξε ζπγθέληξωζε ζηνλ νξό

Τα αληηζώκαηα έρνπλ θνηλή αξρηηεθηνληθή, L, H, δηζνπιθηδηθνί θιπ.



Σηαζεξέο – κεηαβιεηέο πεξηνρέο αληηζσκάησλ

Αιιεινπρίζεηο πνιιώλ αληηζσκάησλ έδεημαλ όηη ην C-ηειηθό ½ ησλ L θαη ηα C-

ηειηθά ¾ ησλ H είλαη πνιύ όκνηα



Τξεηο πεξηνρέο 7-12 ακηλνμέσλ

θάζε VL ή VH δηαθέξνπλ

ζεκαληηθά (CDR).

Σπλαζξνίδνληαη ζρεκαηίδνληαο

κία εθηεηακέλε επηθάλεηα

πξόζδεζεο.


Αξρείν 2MCP.pse

Αξρείν Lysozyme_superposition.pse

Αλαγλώξηζε ηξηώλ δηαθνξεηηθώλ

επηηόπσλ ηνπ ίδηνπ κνξίνπ

Δηδηθέο αιιειεπηδξάζεηο κεηαμύ αληηγόλνπ (ιπζνδύκε) θαη Fab


Πώο πξνθύπηνπλ νη δηαθνξεηηθέο

αιιεινπρίεο ηωλ κεηαβιεηώλ πεξηνρώλ;

Ο αλαζπλδπαζκόο γίλεηαη από

εηδηθά έλδπκα πνπ εθθξάδνληαη

ζηα θύηηαξα ηνπ αλνζνπνηεηηθνύ,

π.ρ. RAG-1, RAG-2 πνπ

αλαγλσξίδνπλ ζπγθεθξηκέλεο

αιιεινπρίεο.


Ο αλαζπλδπαζκόο ιακβάλεη ρώξα θαηά ηε δηαθνξνπνίεζε

ελόο ιεκθνθπηηάξνπ Β πξνο πιαζκαηνθύηηαξν

Γσληδηαθό ηκήκα V + Γσληδηαθό ηκήκα J = VJ

Γσληδηαθό ηκήκα VJ + Γσληδηαθό ηκήκα C = Διαθξηά αιπζίδα

Όκσο, ν αλαζπλδπαζκόο V θαη J δελ ειέγρεηαη κε αθξίβεηα

Η ζύλδεζε κπνξεί λα ζπκβεί ζε κία από ηηο πνιιέο βάζεηο

θνληά ζην θσδίθην 95

Σπλδπαζκνί θ αιπζίδσλ: 40 x 5 = 200

Σπλδπαζκνί ι αιπζίδσλ: 30 x 4 = 120


Δλώ νη πεξηνρέο V θαη C βξίζθνληαη

καθξηά ζην εκβξπηθό DNA, είλαη θνληά

ζην DNA θπηηάξσλ πνπ παξάγνπλ

αληηζώκαηα



Σπλδπαζκνί βαξέσλ αιπζίδσλ: 51 x 27 x 6 = 8262

320 L αιπζίδεο x 8262 H αιπζίδεο = 2,6 106 ζπλδπαζκνί

Η πνηθηινκνξθία απμάλεηαη ιόγσ ηεο κεηαβιεηόηεηαο ζηα

αθξηβή ζεκεία ζύλδεζεο θαη ιόγσ ζσκαηηθώλ κεηαιιάμεσλ


Πώο γίλεηαη ε επηινγή ελόο ζπγθεθξηκέλνπ ζπλόινπ

αληηζσκάησλ έλαληη ελόο εηζβνιέα;

•Κάζε αλώξηκό Β ιεκθνθύηηαξν εθθξάδεη ζηελ θπηηαξηθή ηνπ

κεκβξάλε IgM ζε κνλνκεξή κνξθή

•~105 κόξηα / θύηηαξν

•Όια ίδηαο εμεηδίθεπζεο

•Η δηαδηθαζία μεθηλά κε ηελ πξόζδεζε αληηγόλνπ ζε IgM



ν νιηγνκεξηζκόο ησλ αληηζσκάησλ πνπ εθθξάδνληαη ζηελ

επηθάλεηα αλώξηκσλ Β ιεκθνθπηηάξσλ ππξνδνηεί ηελ έθθξηζε

αληηζσκάησλ


Καηά ηε δηαθνξνπνίεζε ησλ Β ιεκθνθπηηάξσλ κπνξεί λα

πξνθύςεη αιιαγή ηάμεο. Ωζηόζν, ην λέν αληίζσκα έρεη ηελ

ίδηα αθξηβώο εμεηδίθεπζε κε ηελ αξρηθή IgM


Τα δηαιπηά αληηζώκαηα είλαη πνιύ απνηειεζκαηηθά έλαληη

εμσθπηηαξηθώλ παζνγόλσλ, πξνζθέξνπλ όκσο ειάρηζηε

πξνζηαζία έλαληη ελδνθπηηαξηθώλ, όπσο ηνί θαη κπθνβαθηήξηα

Κπηηαξηθή αλνζία

Τα θύηηαξα Τ ζαξώλνπλ ηηο επηθάλεηεο ησλ θπηηάξσλ θαη

θνλεύνπλ όζα θέξνπλ μέλεο ελδείμεηο. Οη αληηγνληθνί

ππνδνρείο αιιειεπηδξνύλ αζζελέζηεξα ζε ζρέζε κε ηα

αληηζώκαηα, επηηξέπνληαο ηελ ηαρεία ζάξσζε

Όκσο νη εηζβνιείο δελ αθήλνπλ θακία ηδηαίηεξε έλδεημε. Πώο

επηηπγράλεηαη ε αλίρλεπζε ησλ κνιπζκέλσλ θπηηάξσλ;

Όια ηα θύηηαξα παξνπζηάδνπλ ζηελ επηθάλεηά ηνπο δείγκα

ησλ πεπηηδίσλ πνπ ππάξρνπλ ζην θπηηαξόπιαζκά ηνπο



Αύιαθαο κήθνπο 25 Å θαη

πιάηνπο 10 Å

8κεξέο – 10κεξέο πεπηίδην

ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ

, Π

ΕΚ

2014

Οη πξσηεΐλεο ηνπ MHC είλαη αμηνζεκείσηα πνηθηιόκνξθεο ζηνλ

άλζξσπν. Κάζε άηνκν εθθξάδεη κέρξη έμη δηαθνξεηηθέο

πξσηεΐλεο, ελώ ζε δηαθνξεηηθά άηνκα ππάξρνπλ πνιιά

αιιειόκνξθα ηεο ίδηαο πξσηεΐλεο.

H HLA-A2 πξνζδέλεη πεπηίδηα πνπ έρνπλ πάληνηε ζηε 2ε ζέζε

ιεπθίλε θαη ζηελ ηειεπηαία βαιίλε. Τα θαηάινηπα απηά ιέγνληαη

θατάιοηπα αγθσροβοιεσες. Οη ζπλδπαζκνί πεξηιακβάλνπλ

εθαηνκκύξηα πεπηίδηα.

Τν ζύκπινθν MHC – πεπηηδίνπ ραξαθηεξίδεηαη από πνιύ

πςειή θηλεηηθή ζηαζεξόηεηα. Άπαμ θαη ζρεκαηηζηεί ην πεπηίδην

παξακέλεη δεζκεπκέλν επί κέξεο.



Οη δνκηθέο πεξηνρέο ησλ αληηγνληθώλ ππνδνρέσλ είλαη

νκόινγεο ησλ πεξηνρώλ V, J θαη C ησλ αληηζσκάησλ

Η δηάηαμε ησλ γνληδίσλ ησλ πξσηετλώλ απηώλ είλαη όκνηα κε

εθείλε ησλ αλνζνζθαηξηλώλ, αλ θαη ε πνηθηινκνξθία είλαη

πεξηνξηνξηζκέλε κόλν ζηε ζειηά CDR3 πνπ αιιειεπηδξά κε

ην ζύκπινθν MHC – πεπηηδίνπ.

Η κεηαβιεηή πεξηνρή ηεο αιπζίδαο α θσδηθεύεηαη από 50

ηκήκαηα V θαη 70 ηκήκαηα J. Η αληίζηνηρε ηεο β αιπζίδαο από

57 ηκήκαηα V, 13 J θαη 2 ηκήκαηα D.

Η πνηθηινκνξθία ησλ αληηγνληθώλ ππνδνρέσλ εληζρύεηαη από

ηηο αλαθξηβείο ζπλδέζεηο δίλνληαο εμεηδηθεύζεηο ηεο ηάμεο ηνπ

1012



Η αιιειεπίδξαζε απηή ζηαζεξνπνηεί πεξαηηέξσ ηηο

αιιειεπηδξάζεηο κεηαμύ Τ θπηηάξνπ θαη ηνπ ζηόρνπ ηνπ




Παξνπζίαζε πεπηηδίωλ κέζω MHC ηάμεο ΙΙ

Τα βνεζεηηθά Τ θύηηαξα δελ είλαη ηνμηθά. Γηεγείξνπλ ηνλ

πνιιαπιαζηαζκό ιεκθνθπηηάξσλ Β θαη θπηηαξνηνμηθώλ

θπηηάξσλ Τ.

Αλαγλσξίδνπλ ηα πεπηίδηα πνπ παξνπζηάδνληαη ζηελ

θπηηαξηθή κεκβξάλε από ηηο πξσηεΐλεο ΜHC ηάμεο II.

Οη πξσηεΐλεο ΜHC ηάμεο II εθθξάδνληαη κόλν ζε θύηηαξα

πνπ παξνπζηάδνπλ αληηγόλα, ζε αληίζεζε κε ηηο MHC

ηάμεο Ι. Τα αληηγόλα πξνέξρνληαη από πξσηεΐλεο πνπ

βξέζεθαλ ζην θύηηαξν κε ελδνθπηηάξσζε.

Η πξόζδεζε πεπηηδίνπ ζε MHC II απνηειεί θιήζε

βνήζεηαο, ελώ ζε MHC I ιεηηνπξγεί σο θιήζε

θαηαζηξνθήο ηνπ


ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ

, Π

ΕΚ

2014

Τα βνεζεηηθά θύηηαξα θέξνπλ ππνδνρείο πνπ πξνθύπηνπλ

από ηα ίδηα γνλίδηα, όπσο νη αληίζηνηρνη ππνδνρείο ησλ

θπηηαξνηνμηθώλ.

Αιιειεπηδξνύλ κε ηηο MHC II κε ηξόπν αλάινγν ηεο

αιιειεπίδξαζεο ησλ θπηηαξνηνμηθώλ κε ηηο MHC I.

Ξερσξίδνπλ ιόγσ ησλ άιισλ πξσηετλώλ ηεο κεκβξάλεο ηνπο.

Σπγθεθξηκέλα, αληί ηεο CD8 εθθξάδνπλ ηελ CD4.

H Ν-ηειηθή πεξηνρή ηνπ CD4 αιιειεπηδξά κε ηηο βάζεηο ηνπ

MHC II (α2/β2) θαη κε ηνλ ηξόπν απηό ηα βνεζεηηθά Τ θύηηαξα

αλαγλσξίδνπλ ηα θύηηαξα πνπ εθθξάδνπλ MHC II.


ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ

, Π

ΕΚ

2014

Οη ζεκαηνδνηηθνί κεραληζκνί πνπ ππξνδνηνύληαη κεηά ηελ

αλαγλώξηζε MHC II από ππνδνρείο βνεζεηηθνύ θπηηάξνπ Τ

είλαη παξόκνηνη κε ηνπο αληίζηνηρνπο ησλ θπηηαξνηνμηθώλ Τ

θπηηάξσλ.

Ωζηόζν, αληί λα ππξνδνηείηαη ε θαηαζηξνθή ηνπ πξνζδε-

δεκέλνπ θπηηάξνπ νη ζεκαηνδνηηθέο πνξείεο νδεγνύλ ζηελ

έθθξηζε θπηηαξνθηλώλ (π.ρ ηληεξιεπθίλε 2, ηληεξθεξόλε γ).

Οη θπηηαξνθίλεο δεζκεύνληαη από ππνδνρείο ζηα θύηηαξα

πνπ παξνπζηάδνπλ αληηγόλα θαη δηεγείξνπλ ηελ

δηαθνξνπνίεζε (π.ρ ησλ ιεκθνθπηηάξσλ Β ζε

πιαζκαηνθύηηαξα θαη ζπλεπώο ηελ έθθξηζε αληηζσκάησλ)


Οη πξσηεΐλεο MHC έρνπλ κεγάιν βαζκό πνηθηινκνξθίαο.

Απηό απνηειεί ηνλ θύξην ιόγν απόξξηςεο κνζρεπκάησλ.

Δπηπιένλ ησλ πνιιώλ γνληδίσλ γηα θάζε ηάμε, εκθαλίδεηαη

έληνλνο πνιπκνξθηζκόο < 10-4 πηζαλόηεηα

παλνκνηόηππσλ γνληδίσλ ΜHC I θαη II κεηαμύ δύν αλζξώπσλ


Αληίζηνηρα ζηηο MHC II νη

πνιπκνξθηζκνί εληνπί-

δνληαη ζηνλ αύιαθα

δέζκεπζεο πεπηηδίσλ

Γηαηί νη MHC εκθαλίδνπλ ηόζν κεγάιε πνηθηινκνξθία;

1. Δπηηξέπεη ηελ παξνπζίαζε επξένο θάζκαηνο πεπηηδίσλ ζε

θύηηαξα Τ (απμάλεη ζεκαληηθά ηελ πηζαλόηεηα δέζκεπζεο)

2. Δάλ όια ηα κέιε ελόο βηνινγηθνύ είδνπο είραλ ηηο ίδηεο

πξσηεΐλεο Ι θαη ΙΙ ζα θηλδύλεπαλ κε αθαληζκό από ηελ

πξνζβνιή ηνπο κε έλα παζνγόλν πνπ απνθεύγεη ηελ

αλαγλώξηζε

Η πνηθηινκνξθία σζήζεθε εμειηθηηθά κε ηελ επηινγή κειώλ ηνπ

είδνπο ηα νπνία αλζίζηαληαη ζε ινηκώμεηο ζηηο νπνίεο άιια

κέιε είλαη ίζσο επαίζζεηα

AIDS (acquired immunodeficiency syndrome)

Πξνθαιείηαη από ηνπο ηνύο HIV

Γνληδίσκα έλα κνλόθισλν RNA ην νπνίν αληηγξάθεηαη κέζσ

ελδηάκεζνπ δίθισλνπ DNA. Απηό ην ηηθό DNA ελζσκαηώλεηαη

ζην γνληδίσκα ηνπ μεληζηή

Τν θύηηαξν μεληζηήο ηνπ είλαη ηα βνεζεηηθά Τ θύηηαξα

Η gp120 αιιειεπηδξά κε ζπλ-ππνδνρείο CD4.

Τα κόξηα gp41 πξνσζνύλ ηελ Ν-ηειηθή θεθαιή ηνπο ζηε κεκβξάλε ηνπ

βνεζεηηθνύ Τ θπηηάξνπ.

Σηε ζπλέρεηα ν ηόο θαη ην βνεζεηηθό Τ θύηηαξν ζπληήθνληαη θαη ην RNA ηνπ

εηζέξρεηαη ζην θπηηαξόπιαζκα. Σηαδηαθά, ην Τ βνεζεηηθό θύηηαξν

θαηαζηξέθεηαη ιόγσ ηεο απμεκέλεο δηαπεξαηόηεηαο ηεο κεκβξάλεο ηνπ

(εηζδνρή γιπθνπξσηετλώλ, εθβιάζηεζε ηνζσκαηίσλ)



Αιιειεπίδξαζε CD4 κε ηελ HIV γιπθνπξσηεΐλε gp120

Πξνζηαζία από απηναλνζία

Τα Τ θύηηαξα σξηκάδνπλ ζην ζύκν αδέλα

Τα θξηηήξηα επηινγήο ησλ θπηηάξσλ πνπ σξηκάδνπλ είλαη πνιύ

απζηεξά. ~98% ησλ θπηηάξσλ πεζαίλνπλ πξνηνύ σξηκάζνπλ.

Αξρηθά, δελ εθθξάδνπλ CD4 ή CD8, παξά κόλν όηαλ

σξηκάδνπλ θαη γίλεηαη ε αλαδηάηαμε ησλ γνληδίσλ ηνπ

αληηγνληθνύ ππνδνρέα. Η δηαδηθαζία αλαγλώξηζεο ΜΗC

απνηειεί ηε ζεηηθή επηινγή

Σηε ζπλέρεηα, ηα θύηηαξα πνπ πξνζδέλνληαη ζε MHC κε

απηνπεπηίδηα, πθίζηαληαη απόπησζε. Η δηαδηθαζία απηή

απνηειεί ηελ αξλεηηθή επηινγή

Παξόκνηνη κεραληζκνί ηζρύνπλ θαη γηα ηα ιεκθνθύηηαξα Β

Documents

Τν αλνζνπνηεηηθό ζύζηεκα · 2017-06-05 · ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ, ΠΕΚ 2014 Αξρείν TLR.pse Τν έκθπην αλνζνπνηεηηθό πεξηιακβάλεη