Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего образования

«Иркутский государственный медицинский университет»

Министерства здравоохранения Российской Федерации

Кафедра эндокринологии и клинической фармакологии

Г. Г. РАДНАЕВ

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

БАЗИСНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ

ПРЕПАРАТОВ

ПРИ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Учебное пособие

Иркутск

ИГМУ

2017

2

УДК 616.127-005.4:615.032.12(075.8)

ББК 52.817.13я73

Р15

Рекомендовано ЦКМС ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России в качестве учебного

пособия для студентов, обучающихся по образовательным программам высшего

образования – программам специалитета по специальностям Лечебное дело и

Педиатрия, при изучении дисциплины «Клиническая фармакология»

(протокол № 3 от 15.03.2017)

Автор:

Г. Г. Раднаев – канд. мед. наук, доцент кафедры эндокринологии и

клинической фармакологии ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России

Рецензенты:

Г. М. Орлова – д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой госпитальной терапии

ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России

Л. Н. Минакина – канд. мед. наук, доцент, зав. кафедрой фармакологии

ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России

Раднаев, Г. Г. Р15 Клиническая фармакология базисных противовоспалительных

препаратов при аутоиммунных заболеваниях : учебное пособие / Г. Г.

Раднаев ; ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России, Кафедра эндокринологии

и клинической фармакологии. – Иркутск : ИГМУ, 2017. – 64 с.

В учебном пособии представлены основные аспекты клинической фармакологии

базисных противовоспалительных препаратов при аутоиммунных заболеваниях, в основном

при ревматоидном артрите. Изложена клиническая фармакология с учетом современных

представлений о механизме действия, а также результатов многоцентровых контролируемых

исследований.

Пособие соответствует требованиям Федерального государственного

образовательного стандарта высшего образования, рабочей программе учебной дисциплины

«Клиническая фармакология» и предназначено для студентов, обучающихся по программам

специалитета по специальностям Лечебное дело и Педиатрия.

УДК 616.127-005.4:615.032.12(075.8)

ББК 52.817.13я73

© Раднаев Г. Г., 2017

© ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России, 2017

3

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ......................................................................................... 4

ВВЕДЕНИЕ .................................................................................................................. 5

1. РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ (ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ) ................................... 6

2. КЛАССИФИКАЦИЯ БАЗИСНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ

ПРЕПАРАТОВ ............................................................................................................. 9

2.1. Иммунодепрессанты ....................................................................................... 10

2.2. «Малые» иммунодепрессанты ....................................................................... 21

2.3. Генно-инженерные биологические препараты ............................................ 24

2.3.1. Ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-àльфа) ............. 24

2.3.2. Моноклональное антитело к рецепторам интерлейкин ...................... 37

2.3.3. Анти В-клеточные моноклональные антитела .................................... 42

2.3.4. Блокатор КО-стимуляции Т-лимфоцитов ............................................. 49

2.4. Ингибитор протеинкиназ................................................................................ 51

3. БИОСИМИЛЯРЫ .................................................................................................. 54

4. ЭЛЕМЕНТЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА .......... 55

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ ............................................................................................ 61

ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ К ТЕСТОВЫМ ЗАДАНИЯМ........................................... 62

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА ...................................................................... 63

4

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АБЦ – абатацепт

АДА – адалимумаб

АИС – площадь под кривой выведения (Area under the curve)

АЦЦП – антитела к циклическому цитруллинированному пептиду

БПВС – базисные противовоспалительные препараты

ГИБП – генно-инженерные биологические препараты

ГКС – глюкокортикостероиды

ГЛМ – голимумаб

ДМ – дерматомиозит

ИЛ-1, 6, 12/23 – интерлекины 1, 6, 12/23

ИНФ – инфликсимаб

МТ – метотрексат

НПВС – нестероидные противовоспалительные средства

ПМ – полимиозит

РА – ревматоидный артрит

РТМ – ритуксимаб

РФ – ревматоидный фактор

СКВ – системная красная волчанка

СРБ – С-реактивный белок

ТОФА – тофацитиниб

ТЦЗ – тоцилизумаб

ФНО – фактор некроза опухоли (TNF)

ЦЗП – цертолизумаб

ЭТЦ – этанерцепт

ЮИА – ювенильный идиопатический артрит

Vд – объем распределения

Сmax – максимальная концентрация

Css – постоянная концентрация

Tmax – максимальное время пребывания в организации

5

ВВЕДЕНИЕ

Начало 20 века ознаменовалось существенным прогрессом в изучении

аутоиммунных заболеваний, особенно ревматоидного артрита, для терапии

которого разработаны свыше 10 генно-инженерных биологических препаратов

(ГИБП) – моноклональных антител и рекомбинантных белковых молекул,

подавляющих активность важнейших прововоспалительных цитокинов и

патологическую активацию Т и В лимфоцитов, участвующих в патогенезе

аутоиммунного воспалительного процесса, а также новый точечный

(таргентный) ингибитор киназ (ингибитор JAK-киназы). ГИБП привели не

только к существенному улучшению результатов течения, но и позволили

более полно понять сущность аутоиммунных заболеваний. При этом

революционные улучшения прогноза при ревматоидном артрите (РА) зависят

не только от внедрения инновационных средств, но и совершенствования

стратегии лечения, включая новые выходы к применению метотрексата

(первый в медицине базисный препарат) – его второе рождение. Новая

стратегия базируется на ранней диагностике, ранней тщательно

контролируемой противовоспалительной терапии, цель которой – быстрое

достижение ремиссии (концепция «лечение до достижения цели» – treat to

target), сформулированная Wilkinson N., Jackson J., Jazdnez-Medwin J. в 2003

году. Концепция окончательно сформулирована EULAR (Европейской

антиревматической лигой) в 2010 году. Внедрена в национальные

рекомендации по лечение РА во всем мире. Активнейшую роль в этом сыграл

НИИ ревматологии имени В. А. Насоновой РАМН.

6

1. РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ (ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ)

Распространенное (около 1 % населения земного шара) аутоиммунное

ревматическое заболевание. Из аутоиммунных воспалительных заболеваний РА

самое распространенное. Характерные проявления РА – боли, нарушение

функции и неуклонно прогрессирующая деформация суставов, необратимое

поражение внутренних органов, приводящие к ранней потере трудоспособности

(около 1/3 больных становятся инвалидами в течение 20 лет) и сокращению

длительности жизни на 5–15 лет (Е. Л. Насонов).

В фармакотерапии используют:

1) нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС);

2) ненаркотические анальгетики;

3) глюкокортикостероиды (ГКС);

4) базисные противовоспалительные препараты (БПВП).

Цели лечения:

− основная – достижение стойкой ремиссии заболевания;

− подавление воспалительных симптомов артрита и внесуставных

проявлений;

− предупреждение деструкции, нарушения функций и деформаций

суставов;

− улучшение качества жизни;

− снижение риска коморбидных заболеваний.

Общие положения

1. НПВП и ненаркотические анальгетики оказывают симптоматические

эффекты (анальгетический и противовоспалительный, но не влияют на

прогрессирование деструкции суставов и прогноз заболевания).

2. БПВП патогенетически влияют на «базис» аутоиммунных

заболеваний, т. е. на нарушения в иммунной системе, тем самым тормозят

прогрессирование деструкции суставов и улучшают прогноз заболевания.

Поэтому применение БПВП это основа фармакотерапии.

7

3. ГКС в низких дозах (преднизолон Р/ос 10 мг/сут обычно позволяют

адекватно контролировать симптомы артрита, снижают скорость

прогрессирования деструкции в суставах. Особенно показано для больных, не

отвечающих адекватно на НПВП или имеющих к ним противопоказания.

Рекомендуется только в сочетании с БПВП и антиостеопоретической терапией

(Федеральное руководство по использованию лекарственных средств, выпуск

ХV, 2014, с. 428).

В ХХI веке произошла смена парадигмы в фармакотерапии РА (Е. Л.

Насонов).

Цель – стойкая ремиссия:

− «окно возможности»;

− «лечение до достижения цели» (Treat To Target – T2T);

− оптимальное использование метотрексата (МТ);

− рациональное использование генно-инженерных биологических

препаратов (ГИБП);

− персонифицированная терапия:

прогнозирование исходов;

прогнозирование эффективности терапии;

прогнозирование ремиссии.

Современная концепция фармакотерапии РА «Лечение до достижения

цели» основана на следующих основных принципах (J. S. Smolen и др.,

исследование EUZAR, 2010):

1) целью лечения является достижение полной (или хотя бы частичной

ремиссии);

2) для достижения этой цели лечение базисными

противовоспалительными препаратами (БПВП), в первую очередь

метотрексатом, должно начинаться как можно раньше, желательно в течение

первых 3-х месяцев от начала болезни.

При выборе препаратов БПВП необходимо учитывать:

8

а) длительность заболевания (ранняя стадия – меньше 6-ти месяцев,

промежуточная стадия – 6–24 месяца, развернутая стадия – больше 24 месяцев);

б) активность воспаления;

в) наличие факторов неблагоприятного прогноза: высокие титры

ревматоидного фактора (РФ), увеличение концентрации АЦЦП (антитела к

циклическому цитруллиновому пептиду), увеличение СОЭ и СРБ, быстрое

прогрессирование деструкции суставов;

3) лечение должно быть максимально активным, с быстрой эскалацией

дозы МТ до 20–25 мг/нед и последующим изменением (при необходимости)

схемы лечения в течение 3-х месяцев для достижения максимально возможного

терапевтического эффекта;

4) в случае недостаточной эффективности стандартной терапии БПВП

показано назначение генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП).

Общие противопоказания к БПВП:

− острые тяжѐлые бактериальные инфекции;

− острые вирусные инфекции (чаще дыхательных путей), герпес;

− активная грибковая инфекция;

− латентный туберкулѐз;

− кожные язвы:

− интерстициальный пневмонит;

− количество лейкоцитов меньше 3х109/л, тромбоцитов – меньше

50х109/л;

− сердечная недостаточность со сниженной функцией выброса левого

желудочка (меньше 50 % или III и IV класса по NYHA);

− активность печѐночных ферментов 2 раза выше нормы;

− остаточный вирусный гепатит В и С;

− клиренс Креатинина меньше 30 мл/мин;

− демиелинизирующие заболеваний ЦНС.

Общие недостатки БПВП:

− эффективность и безопасность трудно прогнозировать;

9

− кратковременность ремиссий, после отмены препаратов наступает

обострение;

− иногда деструкция суставов может прогрессировать, хотя клинически

наступает ремиссия;

− некоторые побочные эффекты могут быть смертельны, что требует

немедленного прекращения лечения. Необходимо тщательно контролировать

лечение.

2. КЛАССИФИКАЦИЯ БАЗИСНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ

ПРЕПАРАТОВ

I. Иммунодепресанты

1. Метотрексат

2. Лефлуномид (Арава)

3. Азатиоприн

4. Циклофосфамид (циклофосфан)

5. Циклоспорин (сандиммун, сандиммун – неорал)

6. Микофенолата мофетил (Селлсепт)

II. «Малые» иммунодепрессанты

1. Сульфасалазин

2. Гидрохлорохин (плаквенил)

3. Пеницилламин (купренил)

4. Препараты золота (в РФ не зарегистрированы)

III. Генно-инженерные биологические препараты

1. Ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-àльфа)

1.1 Инфликсимаб (ремикейд)

1.2 Адалимумаб (хумира)

1.3 Этанерцепт (энбрел)

1.4 Цертолизумаб пэгол (симзия)

1.5 Голимумаб (симпони)

10

2. Моноклональное антитело к рецепторам интерлейкинов

2.1 К интерлейкину-6 (ИЛ-6) –тоцилизумаб (актемра)

2.2 К интерлейкинам-12/23 – устекинумаб (стелара)

2.3 К интерлейкину-1 (ИЛ-1) – анакинра (кинерет)

3. Анти В-клеточное моноклональное антитело

3.1 Химерное – Ритуксимаб (мабтера)

3.2 Человеческое – Белимумаб (бенлиста)

4. Блокатор КО-стимуляции Т-лимфоцитов

4.1 Абатацепт (оренсия)

IV. Ингибиторы протеинкиназ

1. Тофацитиниб (яквинус)

2.1. Иммунодепрессанты

Метотрексат (МТ)

Метотрексат является одним из главных классических базисных

противовоспалительных средств. По механизму действия относится к

антиметаболитам фолиевой кислоты. Препарат отличается от фолиевой

кислоты заменой аминогруппы на карбоксильную группу в 4-м положении

птеридиновой молекулы и добавлением метиловой группы в – положении 4-

аминобензойной кислоты. МТ (аминоптерин) был синтезирован в конце 40-х

годов прошлого века и впервые с успехом был применен в 1948 году для

лечения лейкоза у детей (Farbers и др.).

Метотрексат, являясь структурным аналогом фолиевой кислоты

(отличается только наличием метильной группы), связывается с активным

каталитическим центром дигидрофолатредуктазы, что нарушает синтез

редуцированной формы фолата, которая принимает одноуглеродные остатки.

Нехватка этого Ко-фактора прерывает синтез тимидилата, пуриновых

нуклеотидов и аминокислот серина и метионина, приводящего к снижению

синтеза ДНК, РНК, белков.

11

Таблица 1

Суммированные итоги процессов, лежащих в основе

противовоспалительного и иммуномоделирующего действий МТ

Эффект Молекулярный механизм

Апоптоз активированных лимфоцитов Подавление JNKα

Увеличение синтеза аденозина

Подавление воспаления. Модуляция

синтеза цитокинов активированными

лимфоцитами

Ингибиция ДГФК (ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-13,

ИГ-7, ФНОЛ, ИФϒ, ГМ-КСФ), прямое

действие на эндотелиальные клетки

Регуляция клеточной адгезии Опосредованное (цитокины)

Подавление цитруллинирования

белков

Фолат-зависимый эффект на

пептидиоиргин деаминазу

Антиатерогенный эффект Увеличение экспрессии АТФ-

связывающего «кассетного»

транспортера

ГМ-КСФ Гранулоцитарно-макрофагальной

колониестимулирующий фактор

Фармакокинетика метотрексата. При пероральном применении

препарат всасывается за счет активного транспорта, затем поступает в печень

через воротную вену. При приеме внутрь 10–20 мг абсорбция колеблется от 25

до 100 %, в среднем – 60–70 %, а биодоступность варьирует от 28 до 94 %.

Различие в биодоступности (большой разброс) метотрексата при приеме внутрь

является одной из причин, лимитирующих эффективность лечения.

Максимальная концентрация препарата в крови через 2–4 часа,

связывается с альбуминами на 30 % и конкурирует с другими препаратами за

участки связывания в молекуле альбумина. Экскреция почками (80 % за счет

клубочковой фильтрации и канальцевой секреции) и в меньшей степени (10–

30 %) в билинарной системе. Т½ в плазме 2–6 часов. Почечная

недостаточность, замедляя экскрецию метотрексата, повышает его токсичность.

При уменьшении клиренса креатинина ниже 50 мл/мин дозу необходимо

снизить вдвое. Метаболиты метотрексата обнаруживаются внутриклеточно в

течение 7 дней. При ревматоидном артрите интенсивно накапливаются в

синовиальной ткани, не оказывая на хондроциты токсического действия.

12

Показания. Метотрексат является ведущим средством из группы

базисных противовоспалительных препаратов (БПВП). Показан при

ревматоидном артрите (РА), системной красной волчанке (СКВ),

анкилозирующем спондилоартрите (АС), полимиозите/дерматомиозите

(пм/дм). У детей применяется при ювенильном РА, юношеском

анкилозирующем артрите, дерматомиозите, СКВ, активном периферическом

суставном синдроме. Важными показаниями являются тяжелые формы

псориаза, псориатический артрит.

Результаты большого количества РКИ (рандомизированных

контролируемых исследований), их метаанализ, также опыт применения в

клинике свидетельствуют о высокой эффективности и хорошей переносимости

монотерапии МТ (в комбинации с фолиевой кислотой) на ранней и развернутой

стадии РА. Эффект развивается быстрее азатиоприна, является «золотым

стандартом» в лечении РА и «якорным» (ключевым) препаратом при

комбинированной БПВП. В настоящее время масштабы применения МТ при

РА превосходят все остальные БПВП и генно-инженерные биологические

препараты (ГИБП) вместе взятые. Иногда используется для подавления

реакций отторжения. Метотрексат рекомендуется при болезни Крона (но не при

неспецифическом язвенном колите) со стероидной зависимостью (когда

состояние больного не позволяет отменить стероиды).

В последние годы получены новые данные, укрепившие позиции МТ при

РА (табл. 2).

13

Таблица 2

Новые РКИ исследования по использованию метотрексата

Стадии РА РКИ исследования Результаты

Недифференцированный

артрит (НДА)

PROMPT Замедляет прогрессирование

НДА в РА (вторичная

профилактика РА)

Ранний РА CAMERA DREAM и

др.

Индуцирует развитие

ремиссии у 20–60 %

пациентов.

Усиливает эффект ГИБП.

Поддерживает ремиссию

после отмены ГИБП

Развернутый РА РКИ и их метаанализ Индуцирует развитие

ремиссии у 15 % пациентов.

Усиливает эффект ГИБП.

Поддерживает ремиссию

после отмены ГИБП

Важно то, что МТ замедляет прогрессирование раннего (вероятного) РА в

достоверный РА. В тоже время такие мощные противовоспалительные

средства, как ГКС и инфликсимаб (инф.) не предупреждают прогрессирование

НДА в РА.

Выявлено в многочисленных РКИ большие преимущества

комбинированной терапии МТ + другие БПВТ, включая и новые ГИБП.

Частота ремиссии РА в зависимости от тактики лечения.

Многие РКИ показали что, подкожное введение МТ более эффективно и

реже вызывает побочные эффекты, особенно со стороны ЖКТ (тошнота, рвота,

потеря аппетита, боли в животе, расстройство стула).

Сейчас создан и зарегестрирован в России шприц с МТ «METOJECT»,

применение которого оптимизирует терапию при РА.

Побочные эффекты МТ. Со стороны ЖКТ: очень часто (1/10) –

стоматит, диспепсия, тошнота, потеря аппетита; часто (1/100) – язвы в ротовой

полости, диарея, иногда фарингит, язвы ЖКТ, редко (1/10000) – рвота с

примесью крови, кровотечение из ЖКТ. Со стороны печени: очень часто –

повышение трансаминаз, иногда цирроз, жировое перерождение, острая

14

гепатотоксичность. Со стороны кожи: часто – экзантема, эритема, зуд, иногда

– фотосенсибилизация, облысение, увеличение ревматических узелков,

васкулит, герпес зостер, крапивница, повышение пигментации кожи, синдром

Стивенса-Джонсона, Лайеля. При псориазе – ощущения жжения кожи,

болезненные эрозивные бляшки. Возможны: аллергические реакции, в том

числе анафилактический шок, инфекции, в том числе герпес зостер,

цитомегаловирусная, пневмоцистная, ухудшение заживления ран, панкреатит,

сахарный диабет, перикардит, снижение АД, тромбозы (артериальные и

венозные), головная боль, депрессия, миалгии, металлический привкус,

судороги, конъюктивит, нарушение зрения, интерстициальный альвеолит,

легочный фиброз, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, циститы, вагиниты,

почечная недостаточность, острая и хроническая, импотенция, олигоспермия

нарушение менструального цикла, артралгия, остеопороз, возможны (редко)

лимфомы. Если почечная функция в норме, то частота побочных эффектов,

особенно депрессия кроветворения, уменьшается через 2 недели.

МТ и коморбидные заболевания. Важным достоинством лечения МТ,

отличающим его от других БПВП, является антиатерогенное (выводит

холестерин из пенистых клеток в атеросклеротической бляшке) действие, что

приводит к уменьшению частоты сердечно-сосудистых заболеваний, в том

числе инфаркта миокарда. Этому же способствует противовоспалительное

действие МТ. Важно то, что метаанализ свидетельствует о не увеличении

частоты инфекционных осложнений при длительной терапии МТ.

Применение у детей: при ювенальном ревматоидном артрите (ЮРА),

юношеском анкилозирующем артрите, активном периферическом суставном

синдроме, дерматомиозите, СКВ.

При нетяжелом течении назначается в дозах 10–12 мг/м2 в неделю. При

тяжелом течении эти дозы мало эффективны, нужны 20–25 мг/м2 п/к, в/м. При

системном варианте ЮРА рекомендуется пульс-терапия метотрексатом в дозах

50 мг/м2 в неделю в течение 1–2 месяцев с дальнейшим переходом на в/м. Для

пульс-терапии дозу разводят в 400 мл 0,9% р-ре Nacl, инфузия 3–4 часа.

15

Лефлуномид (арава)

Ингибирует дегидрооротатдегидрогеназу, участвующей в синтезе

пиримидина, необходимого для обмена ДНК, что приводит к угнетению

клеточного цикла, особенно активных иммунных клеток, в первую очередь Т-

лимфоцитов. В отличие от других иммунодепрессантов блокирует деление Т-

лимфоцитов на ранней фазе (G 1 фаза). Кроме того, что лефлуномид обладает

антипролиферативным, цитостатическим действием, еще вызывает

ингибирование ЦОГ и прямым противовоспалительным эффектом.

Лефлуномид быстро и полностью превращается в активный метаболит

(А771726), хорошо связывается с белками плазмы.

Т½=15 дней, но кумуляции нет (хотя есть данные, что до 2 лет остается).

Почками выводится 43 %, а 48 % – с калом. Лефлуномид рекомендуется при

ревматоидном артрите в качестве базисного средства пациентам, у которых

лечение метотрексатом недостаточно эффективно или противопоказано, или

развиваются побочные эффекты. По эффективности примерно равен

метотрексату. У серонегативных предпочтителен сульфасалазин. Детям при

ЮРА не рекомендован, но в ревматологическом отделении НИИ педиатрии

НЦЗД РАН применяют при тяжелом, торпидном течении ЮРА, при

неэффективности метотрексата. Эффективность и безопасность оказалась такой

же, как у взрослых. Взрослым и детям с массой более 40 кг. Назначается по 100

мг/кг в течение 3-х дней, затем по 20 мг/кг. При появлении побочных эффектов

– 10 мг/кг. Детям с массой до 40 кг – 50 мг/сут 3 дня, затем 0,6 мг/кг/сут.

Побочные эффекты: поражение ЖКТ, в том числе афтозный стоматит,

хейлит, поражение печени, кожные проявления, алопеция, миелосупрессия,

редкие – гипокалиемия, нарушение вкуса, разрыв связок, синдром Стивенса-

Джонсона, анафилаксии. Больным с + реакцией Манту противопоказан, риск

реактивации туберкулеза.

16

Азатиоприн

Азатиоприн является одним из аналогов пуринов, S-имидазольное

производное меркаптопурина (у него более выражено п/опухолевое действие) с

более сильным иммунодепрессивным действием. При ревматоидном артрите

применяется редко, в основном из-за побочных эффектов. Допустимо

применять при ревматоидном артрите, СКВ (резистентной к ГКС), для

поддержания ремиссии волчаночного нефрита, анкилозирующем спондилите,

полимиозите/дератомиозите (пм/дм). В детской практике рекомендован для

поддержания индуцированной циклофосфамидом ремиссии волчаночного

нефрита, ГКС-резистентной аутоиммунной гемолитической анемии и

тромбоцитопении, поражениях кожи. Дозы детям: 25 мг/сут, при хорошей

переносимости увеличение до максимальной 2 мг/кг. Дозы у взрослых: 50–100

мг/сут в 2 приема. Высшая суточная доза – 2,5 мг/кг.

Циклофосфамид (циклофосфан)

Циклофосфамид является алкилирующим цитотоксическим препаратом,

относится к классу бис 9 хлорэтил аминов. Они действуют посредством

переноса своих алкильных групп на различные компоненты клетки, особенно

на ядерную ДНК, что ведет к нарушению репликации ДНК и приводит к смерти

клетки. Способность к алкилированию развивается только после активации на

микросомальных ферментах в печени, поэтому отсутствует кожно-нарывное

действие, как у иприта на месте инъекции. Алкилирующие препараты наиболее

выражено действуют на клетки с высоким пролиферативным индексом. Этим

объясняется противоопухолевое действие, мощное иммуносупрессивное, что

является основанием для подавления реакции отторжения пересаженного

органа, применения при ревматоидном артрите с системными проявлениями

особенно при ревматоидном васкулите (пульс-терапия циклофосфамидом 5

мг/кг/сут и метилпреднизолоном 1 г/сут каждые 2 недели в течение 6 недель с

последующим удлинением интервалов). При СКВ назначается при быстром

прогрессировании, например при волчаночном нефрите, поражении ЦНС и

17

неэффективности предшествующей терапии. Циклофосфамид вводится в дозе

0,5–1,0 мг/м2 в/в ежемесячно 6 месяцев, затем каждые 3 месяца в течение 2 лет

в сочетании с приемом Р/ос или пульс-терапией метилпреднизолоном. Показан

при грануломатозе Вегенера, псориатическом артрите, дерматомиозите.

Дозирование у детей: в/в в виде инфузии, в/м, перорально.

Интерметирующая терапия циклофосфамидом – в/в 15 мг/кг (не более 1000 мг)

у больных с высокой активностью СКВ. При скорости клубочковой

фильтрации менее 30 мг/кг уменьшается до 10 мг/кг. При волчаночном нефрите

еженедельно 500 мг на протяжении 4 недель, затем ежемесячные инфузии в

указанных дозах. Продолжительность интермиттирующей пульс-терапии у

больных с СКВ-нефритом не менее года после достижения ремиссии.

Перорально из расчета 1–1,5 мг/кг/сут. Этот путь введения чаще ведет к

депрессии кроветворения и геморрагический цистит.

Фармакокинетика. Из ЖКТ всасывается более 75 %. Связь с белками

12–14 %, Т½=3–12 часов, при гемодиализе удаляется, при почечной

недостаточности токсичность существенно не растет. При активации в

микросомах печени образуются 4-гидроксициклофосфат и альдофосфамид,

которые попадают в кровоток, достигает клетки-мишени. В клетках

альдофосфамид расщепляется на азотистый иприт (противоопухолевая

активность и иммуносупрессивное действие) и акролеин, приводящий к

геморрагическому циститу. Предупредить цистит или снизить тяжесть может

в/в введение месны, быстро связывающего акролеин в кислой среде мочевых

путей.

Лекарственные взаимодействия. Эффекты усиливают аминазин,

трициклические антидепрессанты, барбитураты, теофиллин, тироксин.

Индукторы микросомальных ферментов повышают образование

алкилирующих метаболиты, а ГКС и хлорамфеникол – уменьшают. Другие

миелотоксичные, аллопуринол учащают депрессию кроветворения.

Циклофосфамид повышает концентрацию мочевой кислоты.

18

Побочные эффекты: тошнота, рвота, угнетение кроветворения, меньше

всего снижается число тромбоцитов. В/в не развивается тромбофлебит,

подкожное попадание не опасно. У 5–10 % больных геморрагический цистит

асептический. Необходимо одновременно в/в и местно, обильное питье.

Возможно развитие синдрома гиперсекреции АДГ (в дозах более 50 мг/кг.)

Риск водной интоксикации. Возможны ЖКТ кровотечения, гепатит, стоматит,

ухудшение зрения, спутанность сознания, пневмоний, алопеция (выпадение

волос через 18–20 дней) алопеция обратима. Аменорея, аспермия, м. б.

необратимое бесплодие.

Противопоказания: кахексия, анемия, выраженная, число лейкоцитов

меньше 3,5х109л, тромбоцитов 120х10

9 тяжелые заболевания печени, почек,

кормлении грудью, первая треть беременности.

Циклоспорин (сандиммун)

Циклоспорин, как и такролимус, подавляет активацию Т-лимфоцитов, в

первую очередь ингибируя синтез интерлейкина-2 (ИЛ-2) путем подавления

кальциневрина. Обычно «ядерный фактор активации Т-клеток» (NFAT)

вызывает экспрессию ИЛ-2 путем дефосфорилирования NFAT при катализе

фосфотазой кальциневрина. Ген ИЛ-2 – главный фактор роста и

дифференцировки Т-лимфоцитов.

Циклоспорин – это циклический полипептид из 11 аминокислот

(продуцируется грибом Beanveria nivea ) и вследствие особенностей строения

неполностью разрушается протеазами в ЖКТ, поэтому имеет низкую

биодоступность (20–50 %). Эти цифры достигнуты благодаря

микроэмульсионной форме. Другие формы еще хуже всасываются. Для в/в

введения выпускается в виде концентрированного раствора в

полиоксиэтилированном касторовом масле и этаноле и перед инъекцией нужно

развести в 5 % глюкозы или 0,9 % растворе Nacl. Вышеперечисленное приводит

к существенным изменениям фармакокинетики дженериков циклоспорина.

19

Элиминация обычно двухфазная, конечный Т½=5–18 часов. При в/в

введении клиренс 5–7 мл/мин/кг у взрослых с пересаженной почкой, а у детей с

пересаженным сердцем – ниже. При внутреннем применении максимальная

концентрация в крови через 1,5–2 часа. Еда снижает биодоступность.

Индивидуальные колебания концентрации существенны, разрушается Р-450 ЗА

(СУР-ЗА), следовательно, фармакокинетические взаимодействия выражены.

Поэтому очень важно определение концентрации в крови. Нарушение функции

печени требует коррекции дозы, а почек – нет.

Применение. Циклоспорин открыл новую эру в трансплантологии:

снизилось число ранних отторжений, стали возможными пересадки сердца и

печени. Обычно назначается в сочетании с ГКС, азатиоприном, микофеноловой

кислотой (селлсепт).

Рекомендуется при ревматоидном артрите (РА) редко, чаще при

неэффективности метотрексата и, особенно из-за большой частоты побочных

эффектов, допустимо сочетанное применение с МТ.

При СКВ рекомендуется при мышечно-скелетных, кожных поражениях, в

сочетании с полисерозитами, особенно при осложнении тромбоцитопенией и

нефритом. Допустимо применение при полимиозите и дерматомиозите. В

дерматологии применяется при псориазе и атопическом дерматите при

тяжелом, упорном течении, резистентности к предшествующему системному

лечению. Противопоказан при предраковых заболеваниях кожи,

злокачественной опухоли, беременности, кормлении грудью, детям при

псориазе, а при атопическом дерматите возраст до 1 года. Взрослым при

псориазе 2,5 мг/кг/сут в 2 приема Р/ос, в тяжелых случаях насыщающая доза 5

мг/кг/сут. Если через 6 недель нет эффекта – отмена.

Применение у детей. Рекомендуется при ювенильном ревматоидном

артрите (ЮРА), вызывает снижение показателей активности заболевания,

тормозит прогрессирование деструкции в хрящевой и костной ткани,

стимулирует репарацию. Особенно показан при асептическом некрозе головки

бедренной кости, при синдроме макрофагальной активации при системном

20

варианте ЮРА. Назначается при олигоартикулярной форме ЮРА с поражением

глаз, т. к. циклоспорин эффективен при переднем увеите. При СКВ

циклоспорин рекомендуется при стероидорезистентном нефротическом

синдроме в случае неэффективности алкилирующих средств и

антиметаболитов. Рекомендуется при юношеском дерматополимиозите (2,5–5

мг/кг/сут).

При ЮРА начальная доза 3,5 мг/кг/сут в 2 приема. Утренняя доза не

должна превышать 25 мг. Период между повышением дозы не менее 2 недель.

Повышение дозы на 25 мг.

Побочные эффекты. Нарушения функции почек, тремор, гирсутизм,

артериальная гипертония гиперлипопротенемия, гиперплазия десен, при

сочетании с ГКС – более часто сахарный диабет. Нефротоксическое действие –

самая частая причина отмены препарата.

Лекарственные взаимодействия разнообразны и выражены.

Препараты, подавляющие активность микросомальных ферментов Р-450 ЗА

замедляют метаболизм циклоспорина и повышают его концентрацию. К ним

относятся: антагонисты Са (верапамил, дилтиазем, никардипин),

противогрибковые (флуконазол, кетоконазол, вориконазол, интраконазол),

макролиды (эритромицин, джосамицин, кларитромицин), доксициклин,

аллопуринол, грейпфрутовый сок, амиодарон, пропафенон, гидроксихлорохин,

метипреднизолон (повышается риск судорог), с другой стороны, циклоспорин

повышает концентрацию преднизолона; метоклопрамид, эстрогены, гестагены

также повышают концентрацию циклоспорина. Препараты, индуцирующие Р-

450 ЗА, тем самым снижающие концентрацию циклоспорина за счет ускорения

его метаболизма: барбитураты, рифампицин, карбамазепин, фенитоин,

метамизол, ко-тримаксозол, примидон. Ингибиторы АПФ, блокаторы

ангиотензивных рецепторов, калий-сберегающие, препараты калия –

повышается риск гиперкалиемии. Аминогликозиды, НПВС (особенно

диклофенак), амфотерицин в сочетании с циклоспорином – повышенный риск

нефротоксичности. Циклоспорин повышает токсичность дигоксина, статинов

(риск миопатий).

21

Микофенолата мофетил (селлсепт)

Селективный и обратимый ингибитор инозин монофосфат-дегидреназы,

тем самым подавляющий синтез гуанозиновых нуклеотидов. Микофеноловая

кислота оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты,

чем на другие клетки, поскольку Т и В-лимфоциты очень сильно зависят от

синтеза пуринов de novo.

Применяется для профилактики отторжения транспланта в сочетании с

другими иммунодепрессантами, чаще с ГКС, ингибиторами кальциневрина, но

нельзя с азатиоприном. В ревматологии рекомендуется при СКВ при

неэффективности и непереносимости циклофосфамида. У детей рекомендован

при волчаночном нефрите, аутоиммунных цитопениях в комбинации с

циклоспорином и ГКС.

При пероральном применении быстро всасывается и почти полностью

превращается в микофеноловую кислоту (активный метаболит). Препарат

исчезает из крови за считанные минуты, а Т½ микофеноловой кислоты = 16

часов. Выводится почками в виде глюкуронида.

Токсическое действие в основном на ЖКТ и костный мозг, что

проявляется лейкопенией, поносом и рвотой, риск ЦМВ сепсиса. Возможны

нефротоксичность, артериальная гипертония, гипергликемия,

гиперхолестеринемия.

Применение: для стартовой терапии чаще 1 г/сут, при хорошей

переносимости повышение через 2 недели до 2 г/сут. При тяжелой почечной

недостаточности (25 мл/мин) – 2 г/сут. Это максимальная доза.

2.2. «Малые» иммунодепрессанты

Сульфасалазин

По химической структуре – это 5-аминосалициловая кислота (месалазин)

и сульфапиридин (сульфаниламид), соединенные N=N связью. В толстой кишке

бактерии расщепляют сульфасалазин. Противовоспалительный эффект при

аутоиммунных заболеваниях (неспецифический язвенный колит, ревматоидный

22

артрит) связан с месалазином, а сульфапиридин никакой пользы не приносит,

но дает большинство побочных эффектов.

Основные механизмы противоспалительного действия следующие:

уменьшение синтеза лейкотриена В4, простагландина Е2, уменьшение синтеза

ФНО-альфа, ИЛ-1, ИЛ-2, блокирование действия интерферона-гамма на

эпителий толстой кишки, связывание свободных радикалов, угнетают

хемотаксис нейтрофилов и макрофагов, снижают синтез антител. Эти все

эффекты особенно выражены в толстом кишечнике, а также в суставах.

Показания: ведущим показанием является неспецифический язвенный

колит. При легком и умеренном течении ремиссии удается достичь в 60–80 %.

Обычно начинают с дозы 50 мг 2 раза, затем увеличивают до 4 г/сут в 4 приема.

В тяжелых случаях изучено хуже, применяют в сочетании с ГКС. При болезни

Крона менее эффективен. При РА имеет небольшое значение. Рекомендуется

иногда при низкой активности серонегативного варианта РА, анкилозирующем

спондилоартрите.

Фармакокинетика: 20–30 % сульфасалазина всасывается в тонком

кишечнике. Большая часть этого количества захватывается печенью и

выводится желчью. 70 % доходит до толстого кишечника, где из 1 г

сульфасалазина образуется 400 мг месалазина, из которых 25 % всасывается.

Побочные эффекты развиваются примерно в 10–45 % и в основном

зависят от сульфапиридина. Может быть лихорадка, диспепсии, мегалобластная

анемия, тромбоципения (некоторые авторы рекомендуют добавлять фолиевую

кислоту), олигоспермия. Редко синдромы Лайеля, Стивенса-Джонсона,

волчаночный синдром, панкреатит, эозинофильная пневмония,

фиброзирующий альвеолит, поражение ЦНС.

Противопоказания: гиперчувствительность, дети до 5 лет, кормление

грудью, тяжелая почечная и печеночная недостаточность.

Применение в педиатрии. Сульфасалазин рекомендуется при

серонегативных спондилоартритах, при ЮРА малоэффективен, при

неспецифическом язвенном колите и болезни Крона. Начальные дозы по 125 мг

23

2 раза в день постепенно повышают на 125 мг в 5–7 дней до 30–40 мг/кг в два

приема. Эффект наступает к 4–8 неделе лечения.

Гидроксихлорохин

Гидроксихлорохин является производным противомалярийного

препарата хлорохина. Применяется редко, чаще в комбинации с другими

БПВП, например: метотрексат+сульфасалазин+ гидроксихлорохин.

Обладает противовоспалительной и умеренной иммуносупрессивной

активностью. Вероятные механизмы: связывание свободных радикалов,

изменение активности фосфолипаз, протеаз, НАД-цитохром-С-редуктаз в

ревматоидных узлах, стабилизация лизосомальных мембран, уменьшение

простагландинов, торможение хемотаксиса лейкоцитов, фагоцитоза,

торможение интерферона-1. Оказывает также противомалярийное действие.

При приеме внутрь полностью всасывается, накапливается в почках, печени,

селезенке, особенно в меланин содержащих клетках глаз и кожи,

метабилизируется в печени, выделяется с грудным молоком и почками очень

медленно. Может потенцировать побочные эффекты ГКС, НПВС,

антиаритмиков класса 1, гепатотоксичных средств.

Побочные эффекты: диспепсии, головокружение, шум в ушах, судороги,

психоз, нарушение аккомодации, мелькание в глазах, фотофобия, отложение

пигмента в роговице. Все обратимо. Может быть кардиопатия, блокады и

снижение сократимости миокарда, анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Показания: ревматоидный артрит, в том числе ювенальный, СКВ,

кожные проявления дерматомиозита. Назначается по 400 мг/сут в 2 приема

Р/ос, для длительной поддерживающей терапии не более 6,6 мг/кг/сут. Если

через 6 месяцев эффект отсутствует – отмена.

Пеницилламин (купренил)

В РФ практически не применяется при РА в основном из-за побочных

эффектов, особенно поражения кожи, тяжелых депрессий кроветворения,

24

аутоиммунных нарушений (гиперчувствительный пневмонит), поражение

почек. Более важным применением пеницилламина является его использование

в качестве антидота при отравлениях медью, ртутью, свинцом, при болезни

Вильсона. Был обнаружен в моче больных с поражением печени, получавших

пенициллин. Является 3,3-диметилцистеином, образует комплексные соли с

тяжелыми металлами. Было обнаружено, что при РА снижает ревматоидный

фактор, представленный аутоантителами IgM, в то время как другие

иммуноглобулины не затрагиваются.

2.3. Генно-инженерные биологические препараты

2.3.1. Ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-àльфа)

Инфликсимаб (ремикейд)

Это химерные IgG1 моноклональные антитела, которые на 75 % состоят

из человеческого белка и на 25 % из мышиного. Мышиный фрагмент содержит

место связывания ФНО-α, а человеческий фрагмент обеспечивает эффекторные

функции ФНО-α – цитокин с широким биологическим действием, в т. ч.

является посредником воспалительного ответа и участвует в реакциях

иммунного ответа. Инфликсимаб соединяется с растворимым и связанным с

мембранами ФНО-α. Антитела были получены генно-инженерным путем. Для

них характерна высокая аффинность и специфичность. Они связывают ФНО-α,

не связывают ФНО-β (лимфотоксин-α). Высокая специфичность антител

исключает возможность их неспецифических влияний на другие

иммунологические процессы.

Препарат оказывает селективное иммуномодулирующее действие.

Взаимодействует с растворимой и трансмембранной формами человеческого

ФНО-α (цитокин широкого биологического действия) и блокирует его эффекты

вследствие образования устойчивого комплекса. Моноклональные антитела

также вызывают лизис клеток, продуцирующих ФНО-α за счет клеточной

цитотоксичности.

Инфликсимаб элиминируется из организма в течение 6 месяцев.

25

Метотрексат уменьшает образование антител к препарату и повышает его

концентрацию. ГКС не влияет на фармакокинетику инфликсимаба.

Показания:

1. Ревматоидный артрит. Как правило, в сочетании с метотрексатом.

2. Болезнь Крона у взрослых при неэффективности стандартной

терапии.

3. Болезнь Крона у детей, начиная с 6 лет при неэффективности

стандартной терапии.

4. Язвенный колит при неэффективности стандартной терапии.

5. Анкилозирующий спондилоартрит.

6. Ювенильный ревматоидный артрит.

7. Псориатический артрит.

Режим дозирования. Препарат вводится в/в капельно в течение 2-х

часов. При РА начальная доза – 3мг/кг, затем препарат вводится в той же дозе

через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее каждые 8 недель.

При болезни Крона однократно 5 мг/кг, при отсутствии эффекта повторно

через 2 недели не вводить. Если первое введение имеет положительный

эффект то, через 2 недели и 6 недель повторно в той же дозе. Иногда требуется

увеличить дозы до 10 мг/кг.

Возможен следующий вариант: повторное введение только при рецидиве,

при условии что после 1-го введения прошло не более 16 недель (из-за

повышенного риска аллергий замедленного типа).

Дозы для детей при болезни Крона такие же.

Нежелательные эффекты. При РКИ исследованиях нежелательные

эффекты наблюдались в 60 %, а у плацебо – в 40 %.

Инфузионные реакции (наиболее частые реакции) – в 20 %, а у плацебо –

в 40 %.

Аллергические реакции немедленного и замедленного типов.

Анафилактический шок – редко.

26

Инфекционные осложнения: грипп, герпес, бактериальный и грибковые

осложнения.

ЦНС: депрессии, психозы, амнезия, сонливость, головная боль,

головокружения.

Органы зрения: конъюктивит, кератоконъюктивит, эндофтальмит.

Сердечно-сосудистая система: приливы, гематомы, тромбофлебит,

гипертензия, гипотензия, аритмии.

Депрессии кроветворения.

Дыхательная система: аллергии и инфекции в дыхательных путях.

ЖКТ-диспепсии, нарушение функции печени, холецистит.

Урогенитальные пути-инфекции, вагинит.

Поражения кожи аллергического характера.

Иммунные осложнения: миалгия, артралгия, образование антител,

волчаночный синдром.

Противопоказания:

Тяжелые острые инфекции.

Сердечная недостаточность.

Беременность и кормление грудью.

Гиперчувствительность.

Особые указания. При использовании инфликсимаба необходимо иметь

наготове все необходимое для оказания помощи при анафилактическом шоке.

Необходимо наблюдение за больным в течение 2-х часов после инфузии.

Для предупреждения побочных реакций можно ввести перед началом инфузии

Н1-гистамино-блокаторы или ГКС, парацетамол. Реакции повышенной

чувствительности замедленного типа чаще при болезни Крона после

назначения повторного лечения через 2–4 года, в виде миалгии, артралгий,

сыпи, отека лица, губ, кистей, дисфагии, крапивницы, воспаления глотки,

головной боли. Не исключается развитие гепатолиенальных форм Т-клеточной

лимфомы с плохим прогнозом (как правило, при сочетании с азатиоприном и 6-

меркаптопурином). Другие анти ФНО-α препараты тоже могут учащать

27

злокачественные опухоли, но не лимфомы. До начала лечения необходимо

тщательно обследовать на предмет выявления активного и латентного

туберкулеза.

Надо помнить, что у больных с иммуносупрессией возможна ложно-

отрицательная проба. При активном процессе назначение инфликсимаба

прекратить, а при латентном – предпринять профилактические меры и

тщательно оценить соотношение: польза/риск назначения препарата.

Нельзя сочетать с другими ГИБП, особенно с Анакинрой из-за учащения

тяжелых инфекций.

В редких случаях относительный дефицит ФНО-α, вызванный анти ФНО-

α терапией может инициировать развитие аутоиммунного процесса у

генетически предрасположенных больных. Если появляются симптомы

напоминающие волчанку и выявляются антитела к ДНК, то лечение

инфликсимабом должно быть отменено.

Адалимумаб (хумира)

Селективный иммунодепрессант. Рекомбинантное человеческое моно-

клональное антитело (по пептидной последовательности идентична Ig).

Препарат селективно связывается с фактором некроза опухоли (ФНО) и

нейтрализует его функции за счет блокады взаимодействия с поверхностными

клеточными р55 и р75 рецепторами к ФНО.

Адалимумаб модулирует все биологические ответные реакции

индуцируемыми и регулируемыми ФНО, включая изменение уровней молекул

адгезии, вызывающих миграцию лейкоцитов. При РА препарат вызывает

быстрое снижение уровня острофазовых показателей воспаления (С-

реактивный белок и СОЭ) и сывороточных уровней цитокинов (ИЛ-6). Кроме

того, снижается сывороточная активность матриксных металлопротеиназ

(МПП-1 и ММП-3), вызывающих ремоделирование тканей из-за которых

разрушается хрящ.

28

Фармакокинетика. Отличительной чертой адалимумаба является очень

медленное всасывание и распределение. Максимальная концентрация

достигается через 5 дней. Биодоступность при п/к введении 40 мг препарата

составляет 64 %. При болезни Крона при стартовой дозе 160 мг, со второй

недели 80 мг, Сmax достигается на 2-й и 4-й неделе и равна 12 мкг/мл. При в/в

введении Vd – 4,7–6,0 л, что значит почти одинаковое распределение в крови и

внесосудистых жидкостях. При РА в синовиальной жидкости концентрация

адалимумаба от 31 % до 96 % от сывороточной. При РА концентрация

адалимумаба в сыворотке 5 мкг/мл (при дозе 40 мг 1 раз в 2 неделе), а в

сочетании с метотрексатом – 8–9 мкг/мл. Выведение очень медленное: Т½ = 2

неделям (10–20 дней). При длительном (более 2 лет) клиренс не изменяется.

Отмечена тенденция к возрастанию клиренса в зависимости от массы

тела и наличия антител к адалимумабу. Возврат, пол практически не влияют на

фармакокинетику. У детей фармакокинетика не изучалась. Сведений о

фармакокинетики при нарушениях функций печени и почек нет.

Показания:

1. Среднетяжелый и тяжелый РА в виде монотерапии или в сочетании с

метотрексатом, ГИБП.

2. Активный псориатический артрит в виде монотерапии или в

сочетании с метотрексатом (МТ) или ГИБП.

3. Активный анкилозирующий спондилит.

4. Болезнь Крона (среднетяжелой или тяжелой степени при

неэффективности традиционной терапии или терапии инфликсимабом).

Дозирование:

1. При РА, спондилите п/к 40 мг 1 раз в 2 недели. Если не получает МТ

допустимо повышение дозы до 40 мг 1 раз в неделю.

2. При болезни Крона взрослым п/к 160 мг/сут (40 мг 4 раза в сутки) или

по 40 мг 2 р/сут последовательно в течение 2-х дней, через 2 недели (на 15

дней) – 80 мг, еще через 2 недели – поддерживающая доза 40 мг 1 раз в 2

недели.

29

После обучения больной может сам себе вводить п/к бедра, живота.

Место инъекции должно быть больше 3 см от предыдущей инъекции.

Побочные эффекты:

1. Инфекции: часто в дыхательных путях, в т. ч. пневмонии; мочевые,

герпетическая инфекция, грибковая; реже инфекции кожи, мягких тканей,

может быть сепсис.

2. Возможна папиллома кожи.

3. Депрессия кроветворения.

4. Аллергические реакции, чаще кожные.

5. Другие: повышение холестерина, сахара, мочевой кислоты в крови,

изменение массы тела, головная боль, парестезии, депрессия, тревога,

бессонница, сонливость, тремор, невропатия, конъюнктивит, глаукома,

повышение АД, тахикардия, диспепсии, гингивит, стоматит, артралгии,

астения, гриппоподобный синдром, гипертермия, увеличение АЧВТ,

триглицеридов, креатинина в крови, снижение калия в крови.

Противопоказания:

1. Инфекции, в т. ч. туберкулез.

2. Беременность, лактация.

3. Дети до 16 лет.

4. Гиперчувствительность.

5. Осторожно при демиелинизирующих заболеваниях.

Этанерцепт (энбрел) – ЭТЦ

ЭТЦ ингибирует биологические эффекты ФНО-α, представляет собой

гибридную молекулу, состоящую из ФНОР (фно-рецептор) с молекулярной

массой 75 кДа, соединенную с Fс-фрагментом IgG человека. ЭТЦ производится

с помощью технологии рекомбинантной ДНК в системе с использованием

яйцеклеток китайских хомячков. Состоит из 934 аминокислот. Димерная

структура ФНОР в молекуле ЭТЦ обеспечивает более высокую аффинность

препарата к ФНО-α, что в свою очередь ведет к более высокой конкурентной

30

ингибиции активности ФНО-α по сравнению с мономерным рФНОР. Наличие в

молекуле ЭТЦ Fс фрагмента IgG способствует более длительному пребыванию

препарата в циркуляции, чем у мономерного ФНОР. ЭТЦ ингибирует in vitro

биологические эффекты ФНО-α, а его эффективность доказана на различных

моделях воспаления, включая артрит, напоминающий РА человека. У

пациентов с РА на фоне лечения ЭТЦ наблюдается снижение число клеток,

синтезирующие «провоспалительный» цитокин Th2-типа – ИЛ-10. Важно то,

что нормализация соотношения клеток, синтезирующих ИФϒ и ИЛ-10,

коррелирует с уменьшением клинической активности РА. Лечение ЭТЦ не

приводит к нарушению Т-клеточного иммунного ответа на микробные

антигены и коллаген типа II, изменение фрагмента периферических

лимфоцитов, пролиферативного ответа Т-лимфоцитов, функции нейтрофилов,

концентрации сывороточных Jg и реакций замедленной

гиперчувствительности.

Фармакокинетика. При введении ЭТЦ в дозах 25 мг 2 раза в неделю и

50 мг 1 раз в неделю достигается равновесная концентрация, которая

поддерживается на постоянном уровне. При почечной, печеночной

концентрации. Фармакокинетика ЭТЦ не зависит от пола, возраста, не меняется

при комбинированной фармакотерапии. Клинически значимых

фармакологических взаимодействий не обнаружено, в том числе с дигоксином

и варфарином.

Эффективность и безопасность ЭТЦ при РА. Высокая эффективность и

допустимая безопасность ЭТЦ доказаны большим числом рандомизированных,

плацебоконтролируемых клинических исследований. Первые клинические

исследования были проведены в 1996–1999 годах у больных с РА (Moreland

L. W. и соавторы) при недостаточной эффективности традиционных базисных

противовоспалительных средств, включая Метотрексат.

В настоящее время изучены разные варианты тактики лечения. Как было

выше сказано, для обеспечения оптимальных фармакокинетических

характеристик рекомендуется назначать ЭТЦ по 25 мг 2 раза в неделю или по

31

50 мг 1 раз в неделю п/к. Эффект наступает через 8 недель в 45,9–56 % случаев,

а плацебо – только в 19 %.

При недостаточной эффективности стандартной дозы, оптимальным

является сочетание ЭТЦ с Метотрексатом, а не увеличение дозы ЭТЦ при

монотерапии.

Метаанализ большого числа исследований подтвердили высокую

сравнительную эффективность ЭТЦ, не уступающую другим ГИБП (генно-

инженерным биологическим препаратам).

Нежелательные эффекты ЭТЦ. В целом ЭТЦ хорошо переносится,

даже при длительном применении. Частота прерывания лечения из-за побочных

эффектов по данным рандомизированных плацебо-контролируемых

исследований (РПКИ) не отличается от групп сравнения, в том числе

монотерапии Метотрексатом, за исключением инъекционных реакций при

применении ЭТЦ. Частота побочных эффектов практически не зависят от

увеличения доз от 10 мг 2 раза в неделю до 50 мг 1 раз в неделю и от

длительности терапии от 1 года до 9 лет.

Данные по риску инфекционных осложнений при лечении ГИБП

противоречивы. Вот некоторые сведения: Alonso-Ruis с соавторами не

отметили достоверного учащения инфекционных осложнений от ЭТЦ и АДА в

отличии от ИНФ. А вот по материалам метаанализов обзора Cochrane (163

РПКИ) отмечено учащение частоты инфекционных осложнений, включая

туберкулез. При этом между частотой учащения инфекций,

лимфопролиферативных заболеваний и застойной сердечной недостаточности

достоверных различий нет. Вероятность прекращения лечения из-за побочных

эффектов от ЭТЦ, АДА и ГЛМ была меньшей, чем ИНФ. По данным

Британского регистра, вероятность инфекций от ингибиторов ФНО-α высока в

первые 90 дней от начала терапии. Риск туберкулеза при лечении ЭТЦ ниже,

чем при терапии ИНФ и АДА.

Таким образом, имеется огромная доказательная база о высокой

эффективности и достаточной безопасности ЭТЦ при РА. При этом

32

комбинированная терапия ЭТЦ и МТ превосходит значительно монотерапию

ЭТЦ у пациентов как с ранним, так и развѐрнутым РА. Потенциальными

преимуществами ЭТЦ перед другими ингибиторами ФНО-α является меньший

риск активации туберкулѐза и сохранения эффекта терапии в процессе

длительного лечения. Последнее, видимо, связано с более низкой иммунностью

ЭТЦ по сравнению с моноклональными антителами, индуцирующими синтез

нейтрализующих антихимерных (ИНФ) античеловеческих (АДА) антител, а

также большим спектром эффектов, связанных с подавлением активности

лимфотоксина.

Цертолизумаб пэгол (СИМЗИЯ)

Это моноклональное антитело, ингибитор ФНО-α, который является

главным цитокином, поддерживающим воспалительный процесс при РА и

болезни Крона. Препарат нейтрализует мембранные и растворимые рецепторы

ФНО-α.

Фармакодинамика. У больных РА ФНО-α определяется в значительных

концентрациях в синовиальной жидкости, а при болезни Крона в стенке

кишечника. Следовательно, устранение патогенетических эффектов ФНО-α

даѐт выраженный клинический эффект при РА и болезни Крона.

Фармакокинетика. Препарат медленно всасывается из места

подкожного введения, максимальная концентрация в плазме достигается через

54–171 час. Абсолютная биодоступность составляет около 80 %. Объем

распределения у больных РА и болезнью Крона равняется 6–8 л. Метаболизм в

клинических условиях не изучался, выведение осуществляется почками.

Препарат является пэгилированным, т. е. полиэтиленгликоль (ПЭГ)

присоединѐн к белку, поэтому метаболизм и выведение замедлены. Снижен

также и протеолиз, иммуногенность. Цертолизумаб пэгол является Fab-

фрагментом антитела, конъюгированного с ПЭГ, конъюгация увеличивает Т½

Fab-фрагмента до значения Т½ целого антигена. Т½ при в/в введении 14 дней.

У здоровых волонтеров при в/в введении скорость выведения от 9,21 мл/ч до

33

14,38 мл/ч. При болезни Крона при п/к введении клиренс составил 17 мл/ч, а

при РА – 21 мл/ч. При массе тела 40 кг клиренс выше на 29 %, чем при массе

тела 70 кг, а у лиц с массой 120 кг – ниже на 98 %. На фармакокинетику не

влияют: возраст, метотрексат. Присутствие антител к цертолизумабу

увеличивают клиренс 3,6 раз. Не доказано увеличение клинической

эффективности высоких доз.

Показания. Ревматоидный артрит средней и высокой активности у

взрослых (монотерапия или в комбинации с другими базисными средствами).

Болезнь Крона у взрослых со средней и тяжелой степенью при

неэффективности базисными.

Противопоказания. Аллергические реакции, сепсис, риск развития

сепсиса, хронические инфекции, в т. ч. туберкулѐз, пневмоцистные, вирусные,

грибковые инфекции. Сердечная недостаточность III–IV ФК, беременность,

период лактации, дети до 18 лет, одновременное применение анакинры,

абатацепта, этанерцепта.

Применять с осторожностью: при хронической сердечной

недостаточности I–II ФК, иммунодефиците, тромбоцитопении, лейкопения,

панцитопения, сахарный диабет, гепатит, почечная недостаточность умеренной

тяжелой степени тяжести, рассеянном склерозе, пожилом возрасте.

Способ применения и дозы. Препарат вводится п/к (живота и бѐдра),

после обучения больные могут сами вводить препарат. При РА по 200 мг 2

р/сутки на 1-й, 2-й и 4-й неделе лечения, в дальнейшем по 200 мг 1 раз в 2

недели.

Нежелательные эффекты. Инфекции, наиболее часто инфекции

дыхательных путей, мочевых путей, онкологические заболевания, сердечная

недостаточность. В целом у больных РА частота нежелательных эффектов в

10,7 % (а в группе плацебо – 6,6 %).

Более подробное перечисление нежелательных эффектов: бактериальные

и вирусные инфекции (герпес, грипп, микозы, туберкулѐз), солидные опухоли,

меланома, немеланомный рак кожи, васкулиты, СКВ, саркоидоз, нарушения

34

функции щитовидной железы, дислипидемия, беспокойство, тревога,

нейропатии, в т. ч. неврит зрительного нерва, увеит, нарушения зрительного

восприятия, снижение слуха, повышение АД (часто), ХСН, кардиопатия,

гиперкоагуляция, кровотечения, коллапс, синдром Рейно, диспепсии, гепатиты,

нарушения репродуктивной системы. Образование аутоантител, реакции на

месте инъекции.

Лекарственные взаимодействия. ГКС, НПВС, антибактериальные,

противовирусные, азатиоприн, метотрексат, меркаптопурин не влияют на

фармакокинетику цертолизумаба. Абатацепт, анакинра, этанерцепт при

сочетании с цертолизумабом учащают инфекции и угнетение кроветворения.

Эти сочетания не рекомендуются.

Голимумаб (Симпони)

Ингибитор ФНО-α. Голимумаб – это человеческие моноклональные

антитела класса IgG1k, вырабатываемые клетками мышиной гибридомы по

технологии рекомбинантной ДНК. Эти антитела образуют стабильные

комплексы «антиген-антитело» как с растворимыми, так и с трансмембранными

биоактивными формами ФHO-α, предупреждая тем самым связывание ФНОα с

его рецепторами. Это приводит к ингибированию экспрессии молекул адгезии,

например, Е-селектина (это молекула адгезии сосудистых клеток-VCAM-1 и

межклеточной адгезии – 1CAM-1 на поверхности эндотелиальных клеток).

Кроме того, препарат подавляет индуцированную ФНО-α, секрецию

интерлейкинов ИЛ-6, ИЛ-8, а также гранулоцитарно-макрофагального

колониестимулируюшего фактора (ГМ-КСФ) человеческими эндотелиальными

клетками. В результате всего этого у больных с аутоиммунными заболеваниями

голимумаб оказывает эффективное модулирующее действие на уровни

маркеров воспаления и показатели костного метаболизма:

− снижает С-реактивный белок;

− снижает значительно ИЛ-6, 1САМ-1, матриксную металлопротеиназу-

3 (ММП-3), сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF);

35

− у больных с РА и псориатическим артритом уже на 4-ой неделе

снижается ФНО и ИЛ-8;

− увеличение остеокальцина и N-терминального пропептида

проколлагена I типа и снижение уровня дезоксипиридинолина.

Все это ведет к увеличению роста костной ткани и подавление ее

резорбции.

Фармакокинетика. После однократного п/к введения голимумаба

здоровым добровольцам или больным с РА среднее ТMAX в сыворотке

составляло 2–6 дней. Всасывание при 100 мг п/к в область плеча, живота и

бедра было одинаковым, а биодоступность средняя равнялась 51 %. При РА,

псориатическом артрите и анклозирующем спондилите в дозе 50 мг 1 раз в 4

недели п/к Сss в сыворотке достигалось к 12 недели. У пациентов с РА,

псориатическим артритом анкилозирующим спондилитом концентрация

голимумаба (минимальная Сss) была на 30 % ниже, чем при комбинации:

голимумаб + метотрексат. Появление антител к голимумабу сопровождается

снижением его Сss в сыворотке. Т½ у здоровых добровольцев и больных РА

составил 12±3 суток.

А при сочетанном применении голимумаба с МТ наблюдается снижение

Т½ на 36 %, а вот ГКС, НПВС, сульфасалазин на Т½ не влияли. При

использовании схемы лечения: 200 мг 1-ая доза, 100 мг через 2 недели и

поддерживающая 100 мг каждые 4 недели Сss достигалась к 14 неделе и

равнялась 1,8±1,1 мкг/мл. Другие иммунодепрессанты на это не влияли.

Показания:

1. РА (в комбинации с МТ):

а) при неэффективности других базисных средств, включая МТ;

б) при тяжелом, прогрессирующем РА, ранее не получавших МТ.

2. Псориатический артрит (монотерапия или в сочетании с МТ).

3. Тяжелый, прогрессирующий анклозирующий спондилит без ответа на

стандартную терапию.

36

4. Язвенный колит, при среднетяжелом, тяжелом течении, когда ГКС, 6-

меркантопурин или азатиоприн оказались не эффективными.

Препарат вводится п/к, больного необходимо научить к

самостоятельному введению п/к. Дозы при РА, псориатическом артрите,

спондилите 50 мл 1 р/36есс., если после 4-х инъекций нет эффекта необходимо

оценить целесообразность дальнейшего введения. При язвенном колите, дозы

указаны выше. После 65 лет коррекция дозы не требуется. При изменении

функций почек и печени действие препарата не изучалось.

Нежелательные эффекты:

1. Инфекции дыхательных путей в 7,2 % (самые частые).

При неспецифическом язвенном колите инфекции наблюдаются чаще,

чем при РА (риниты, назофарингиты, ларингиты).

Часто (1–10 %) – бактериальные инфекции, грипп, герпетические

инфекции, микозы.

Нечасто (0,1–1 %) – сепсис, туберкулез, пневмонии, инвазивные микозы.

Редко (0,01–0,1 %) – пиелонефрит, бурсит, реактивация гепатита В.

2. Другие нежелательные эффекты:

− опухоли, в т. ч. лимфомы, лейкоз;

− депрессии, кроветворения;

− аллергии (часто), васкулиты;

− саркоидоз (редко);

− нарушения со стороны щитовидной железы, повышение глюкозы и

липидов в крови;

− депрессии, бессонница, головокружение;

− демиелинизирующие заболевания (нечасто), расстройства личности;

− нарушение зрения;

− артериальная гипертензия, аритмия, сердечная недостаточность,

артериальные и венозные тромбозы (нечасто);

− бронхиальная астма, интерстициальная болезнь легких;

− диспепсии, запор, колит, гастрит, холелитиаз, повышение АЛТ, АСТ;

37

− псориаз, аллергические дерматиты;

− волчаночный синдром (редко);

− заболевания почек, мочевого пузыря;

− переломы костей.

3. Общие и местные реакции (часто 1–10 %): гипертермия, астения,

дискомфорт в области груди, на месте инъекции – зуд, раздражение,

уплотнения, медленное заживление на месте инъекции.

Противопоказания. Активный туберкулез, или другие тяжелые

инфекции, сердечная недостаточность 3–4 класс по NYHA, беременность,

период грудного вскармливания, возраст до 18 лет, аллергии.

Лекарственные взаимодействия:

− не рекомендуется сочетать с анакинрой и абатацептом;

− не рекомендуется вакцинация живыми вакцинами во время курса

голимумабом.

2.3.2. Моноклональное антитело к рецепторам интерлейкин

Устекинумаб (стелара)

Человеческие моноклональные антитела (класса Ig-G/к). Обладая

высоким сродством и специфичностью к интерлейкинам 12 и 23, блокируют их

активность, поэтому ИЛ-12/23 не могут связываться с ИЛ-12R-β1. Именно этот

интерлейкин экспрессируется на поверхностях иммунных клеток (макрофаги,

киллеры, Т-Лимфоциты), прекращается поток сигналов, инициирующих

секрецию цитокинов, играющих важную роль в патогенезе псориаза

(ослабляется гиперплазия клеток эпидермиса). При этом на иммунные клетки

крови практически не влияет.

Показания. Лечение псориаза, псориатического артрита. Применяется в

виде монотерапии и в сочетании с метотрексатом.

Противопоказания. Возраст до 18 лет, острые инфекции, в т. ч.

туберкулез, беременность, в т. ч. период 15 недель после терапии

устекинумабом, плюс грудное кормление, злокачественные новообразования в

38

настоящее время, если в анамнезе – с осторожностью. Т. к. препарат является

иммунодепрессантом, есть риск тяжелых инфекций, особенно после 65 лет.

Первая инъекция 45 мг, при массе тела больше 100 кг – доза 90 мг, вторая

инъекция в той же дозе через 28 дней, последующие инъекции каждые 12

недель. На курс 5 инъекций. Площадь поражения уменьшается через 14 дней

уже после первой инъекции. Инъекции п/к живота, бедер, плечи. Возможны

анафилактические реакции.

Анакинра (кинерет)

Анакинра – рекомбинантный антагонист рецептора ИЛ-1, медиатора

воспаления, обнаруживающегося в плазме и синовиальной жидкости больных

РА. Рекомендуется для лечения среднетяжелых и тяжелых форм РА,

резистентных к метотрексату и других базисных средств. В США разрешено

применять как самостоятельно, так и с другими базисными средствами,

исключая ингибиторы ФНО-α. В Великобритании рекомендуется применять

только в сочетании с метотрексатом. Есть данные, что препарат эффективен

при подострой и острой формах подагры, значительно облегчает боль,

особенно у тех, кто не переносит стандартные противовоспалительные

препараты. Эффект наблюдается в 78 % в дозе 100 мг п/к ежедневно в течение

3-х дней. Пиковые концентрации наблюдаются через 3–7 часов после п/к

введения, Т½=4–6; выведение преимущественно почками. При почечной

недостаточности легкой и средней тяжести не требуется коррекции дозы. В

США при клиренсе креатинина ≤30 мл/мил требуется коррекция дозы, в

Великобритании – противопоказан.

Нежелательные эффекты. Возможны инфекционные осложнения.

Особенно у больных бронхиальной астмой. Кроме бактериальных, м. б.

вирусные, грибковые инфекции, туберкулез. Часто – головная боль, тошнота,

диарея. Часто небольшие снижения нейтрофилов, но падение ниже 1500 на 1

мм3 – редко. Необходим контроль гемопоэза 1 раз в месяц в первые 6 месяцев,

затем – ежедневно.

39

Возможны лимфомы, аллергические реакции, в области инъекции –

гиперемии, кровоподтеки, болезненности, особенно в первый месяц.

Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами во время лечения

анакинрой, не сочетать с ингибиторами ФНО-α из-за повышения риска

инфекций и нейтропении.

Тоцилизумаб (ТЦЗ)

Рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к

человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса

иммуноглобулина Ig-G. ТЦЗ избирательно связывается и подавляет как

растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6

вырабатывается различными типами клеток (в первую очередь Т-лимфоцитами)

и участвует в паракринной регуляции системных физиологических и

патологических процессов таких, как:

− стимуляция секреции Ig;

− активация Т-лимфоцитов;

− стимуляция выработки белков основной фазы в печени;

− стимуляция гемопоэза;

− участвует в патогенезе воспалительных заболеваний, остеопороза и

опухолей.

Фармакокинетика. Дозозависимое увеличение AUC (Area under the

curve) – это площадь под кривой выведения зависимости концентрации

вещества в плазме от времени после в/в введения препарата и Cmin отмечается

для доз 4 и 8 мг/кг каждые 4 недели. Cmax увеличивается прямо

пропорционально увеличению дозы. Показатели AUC, Cmin и Cmax возрастают

при увеличении массы тела, поэтому при массе ≥100 кг не рекомендуется

превышение выше 800 мг на 1 инфузию. Расчѐтные средние показатели

экспозиции ТЦЗ отличались в группе пациентов с массой ≥30 кг и в группе

пациентов <30 кг. После в/введения ТЦЗ претерпевает двухфазное выведение

из системного кровотока. У пациентов с РA Vd в центральной камере 3,51, в

40

периферической – 2,9 л, а Vd при равновесном состоянии составляет 6,4 л. Т½

зависит от концентрации РA: при дозе 4 мг/кг 1 раз в 4 недели, Т½=11 дней, а в

дозе 8 мг/кг – 13 дней.

ТЦЗ при печеночной и почечной недостаточности не изучалась. При

легкой форме почечной недостаточности коррекция дозы не нужна. У взрослых

возраст, пол, раса не влияют на фармакокинетику.

Показания:

− ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности в

виде монотерапии и в комбинации с другими базисными средствами, в т. ч. с

метотрексатотом, особенно для торможения рентгенологически доказанной

деструкции суставов;

− активный полиартрикулярный ювенильный идиопатический артрит с

2 лет (монотерапия или с метотрексатом) – п ЮИА;

− активный системный ювенильный идиопатический артрит с 2 лет

(монотерапия или с МТ) – с ЮИА.

Режим дозирования. Препарат вводится инфузионно в 100 мл 0,9 % физ.

раствора NaCl в первой дозе 8 мг/кг, через 4 недели – 4 мг/кг. Приготовленный

раствор можно хранить 24 часа при t =300С. Клиническая эффективность ТЦЗ

при РА возникает быстро, уже на второй неделе, в дальнейшем усиливается и

сохраняется более 3 лет. При п ЮИА эффект наступал на 30 неделе в 74,4 %, на

50 неделе –73,2 %, на 70 неделе – 64,6 %. При с ЮИА – начиная с 12 недели,

эффект развивался в 90,7–85,3 %.

Нежелательные эффекты ТЦЗ. При РА, п ЮИА, с ЮИА были

аналогичными. Очень часто (≥1/10) наблюдались инфекции верхних

дыхательных путей, часто (1/100) – герпетические инфекции, нечасто (1/100) –

дивертикулит, редко с перфорациями ЖКТ.

Инфузионные реакции чаще во время инфузии, может быть повышение

АД. Аллергические реакции (от дозы 4 мг/кг – чаще). В 0,3 % приходилось

отменять лечение из-за аллергии, особенно на 2–5 инфузии. Антитела к ТЦЗ

выявлены в 1,6 %.

41

Возможны: гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, повышение АЛТ,

АСТ, общего билирубина, лейкопения, гипотиреоз, периферические отеки,

нефролитиаз, головная боль, головокружения.

Противопоказания:

− гиперчувствительность;

− активные инфекции, в т. ч. туберкулез;

− дети до 2 лет для больных с п ЮИА и с ЮИА;

− возраст до 18 лет для больных с РА;

− комбинация с ингибиторами ФНО2 или применение в течение месяца

после лечения анти-ФНО-антителами;

− при беременности только в том случае, если есть очевидная

клиническая необходимость;

− при грудном вскармливании необходимо учитывать малую

вероятность всасывания препарата у ребенка, т. к. белки быстро расщепляются

в ЖКТ, поэтому при принятии решения необходимо взвешивать пользу

грудного вскармливания и необходимость терапии у матери;

− не вакцинировать живыми и ослабленными вакцинами во время

лечения ТЦЗ.

Лекарственное взаимодействие. Метотрексат, ГКС, НПВС не влияют на

клиренс ТЦЗ. Другие фармакокинетические параметры не изменяются от

хлорохина, азатиоприна, лефлуномида, фолиевой кислоты, целекоксиба,

парацетамола, кодеина, трамала, т. к. экспрессия печеночных СУР-450

подавляется ИЛ-6, поэтому ТЦЗ как ингибитор действия ИЛ-6 может изменить

метаболизм средств, разрушающихся на этих ферментах. Например,

концентрация симвастатина снижалось на 57 %. Также возможно потребуется

увеличение доз блокаторов Ca-каналов, теофиллина, варфарина, циклоспорина,

бензодиазепинов.

42

2.3.3. Анти В-клеточные моноклональные антитела

Ритуксимаб-РТМ (мабтера)

Ритуксимаб – это синтетическое (генно-инженерное) химерное

моноклоклональное антитело мыши/человека, обладающее спцифичностью к

СД20 антигену поверхности нормальных и малигнизированных В-лимфоцитов.

По структуре относится к иммуноглобулинам класса G1 (IgG1 каппа), его

молекула содержит мышиные вариабельные фрагменты легких и тяжелых

цепей и человеческий постоянный сегмент.

Ритуксимаб состоит из 2 тяжелых цепей (451 аминокислота) и 2 легких

цепи (213 аминокислоты) с молекулярной массой 145 кД. Химерные анти-СД20

антитела продуцируются культурой клеток китайского хомячка, в которые был

внедрен полученный путем генной инженерии химерный ген. Главное

фармакологическое действие – противоопухолевое, иммунодепрессант.

Препарат специфически связывается с трансмембранным антигеном СД20

поверхности пре- В-лимфоцитов и зрелых В-лимфоцитов, но данный антиген

отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, нормальных

плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. Этот антиген

экспрессируется в 90 % В-клеточных неходжкинских лимфом. СД20 антиген

регулирует все стадии созревания В-лимфоцитов, а также регулирует Са-ток

через мембрану. После связывания с антителом молекула антигена СД20 не

сбрасывается с клеточной мембраны в внеклеточное пространство. СД20 не

циркулирует в плазме в виде свободного антигена.

Механизм противоопухолевого действия: Fab-фрагмент Ритуксимаба

связывается с СД20 антигеном на лимфоцитах и при участии Fс-домена

инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток.

Возможные механизмы клеточного лизиса включают: комплемент зависимую

цитотоксичность (КЗЦТ) и антителозависимую клеточноопосредованную

цитотоксичность (АЗЦТ). Также ритуксимаб индуцирует апоптоз в клетках

линии ДНL-4 человеческой В-клеточной лимфомы.

43

Ритуксимаб связывается с лимфоидными клетками тимуса, белой пульпы

селезенки и большинством В-лимфоцитов периферической крови и

лимфатических узлов. Число В-клеток периферической крови снижается ниже

нормы уже после первого введения препарата, начинает восстанавливаться к 12

месяцам после окончания лечения.

Помимо главного показания для ритуксимаба В-клеточных

неходжкинских лимфом, в последние годы препарат рекомендуется при

широком круге аутоиммунных заболеваний, особенно ревматоидного артрита

(РА). Дефекты В-клеточной регуляции играют важную роль в патогенезе

аутоиммунных заболеваний В-клетки, участвуют в развитии и поддержании

адаптивного иммунитета, участвуют в поддержании иммунологической

толерантности к собственным антигенам (аутоантигенам). Дефект В-клеточной

толерантности приводит к синтезу аутоантител, которые, активируя

эффективные звенья иммунного ответа, индуцируют развитие воспаления и

деструкции тканей организма. Однако значение В-клеток в аутоиммунных

процессах не исчерпывается только синтезом «патогенных» аутоантител.

Установлено, что нарушение В-клеточной стимуляции Т-лимфоцитов играет

фундаментальную роль в развитии аутоиммунных реакций с самого начала до

клинических манифестаций.

Кроме того, при аутоиммунных заболеваниях возрастает риск В-лимфом.

Следовательно, В-клетки – это перспективные терапевтические мишени при

аутоиммунной патологии. Важно то, что экспрессия СД20 наблюдается на

мембране « ранних» и зрелых В-лимфоцитов, но не стволовых, «ранних» пре-В,

дендритных и плазматических клеток. Поэтому их истощение не снижает

регенерацию пула В-лимфоцитов и не подавляет синтез иммуноглобулинов

плазматическими клетками.

Важно то, что истощение В-клеток оказывает существенное влияние на

основные аутоиммунные механизмы:

− ослабление антиген-презентирующей функции В-клеток в отношении

индукции пролиферации и синтеза цитокинов СД4+Т-клетками;

44

− деструкция аберратных ростковых центров, что приводит к снижению

образования аутоантиген-специфичных В-клеток памяти, плазматических

клеток и синтеза антител;

− подавление синтеза аутоантител и образования иммунных

комплексов;

− модуляция активности других аутореактивных клеток за счет

нарушения Т-клеток;

− активация Т-регуляторных клеток (СД4+СД25+).

Все сказанное выше объясняет высокую эффективность ритуксимаба при

РА путем эффективного контроля аутоиммунных патологических состояний

путем истощения (и/или модуляции функции В-клеток).

Ритуксимаб применяют при тяжелом течении РА, при резистентности к

ГКС и цитотоксической терапии, в/в иммуноглобулины, иногда по жизненным

показаниям. Иногда лечебный эффект развивается уже после второй дозы.

Ритуксимаб высокоэффективен у больных СКВ с активными

внепочечными проявлениями (серозит, полиартрит, поражение кожи, стоматит,

лихорадка, анемия), с прогрессирующим волчаночным нефритом. Он может

быть препаратом выбора у больных с «критическим» течением СКВ,

обусловленным тяжелым поражением ЦНС (коматозное состояние, судороги,

психоз), при мультиорганным тромбозом, связанным с катастрофическим

антифосфолипидным синдромом. Есть случаи успешного применения при

синдроме Шегрена, полимиозите, дерматомиозите, гранулематозе Вегенера.

Кроме того, имеются теоретические предпосылки применения

ритуксимаба при АНЦА – ассоциированных васкулитах (АНЦА – антитела к

протеиназе-3 и антитела к миелопероксидазе) в развитии системного

поражения сосудов. Проведено большое число РКИ, показывающих

эффективность при ГВ (гранулематоз Вегенера) и МПА (микроскопический

полиангиит) (эффект≈90 %), в 80 % полная ремиссия, а обострение хорошо

купировалось повторными курсами через 9–12 месяцев. Допускались

45

комбинации ритуксимаба с циклофосфамидом, метотрексатом, азатиоприном и

микофенолатом мофетил или иногда с ГКС.

Применение ритуксимаба при смешанной криоглобулинемии (СК). Это

системный васкулит, связанный с пролиферацией клонов В-клеток,

синтезирующих «патогенный» IgM, обладающий активностью ревматоидного

фактора (РФ). СК ведет к разным проявлениям, начиная от умеренного кожного

васкулита по типу пурпуры, артралгий и астении (вплоть до тяжелых

неврологических нарушений) и поражения почек. Кроме того, доказана роль

вируса гепатита С в развитии СК, который выявляется у 60–90 % пациентов, а у

33–55 % пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, развивается

криоглобулинемия, а у 20 % – тяжелый васкулит, приводящий к летальному

исходу. Лечение, включающее интерферон α, рибавирин, ГК, циклофосфамид,

плазмаферез, недостаточно эффективно. Использование ритуксимаба

показывает высокую эффективность.

При идиопатической тромбоцитопенической пурпуре в 19 исследованиях

(313 пациентов) получен хороший эффект в 62,5 % (нормализация

концентрации тромбоцитов) при длительности лечения 10,5 месяцев в дозе 375

мг/м2 (4 еженедельных инфузий).

Появились сообщения об успешном применении ритуксимаба при

пузырчатке, потенциально смертельном аутоиммунном заболевании, в основе

которой лежит синтез аутоантител, реагирующих с десмоглеином 1 и 3 и

молекулами адгезии эпидермиса, обеспечивающими сцепление между

кератиноцитами соответственно в коже и слизистых. 21 пациенту вводился

ритуксимаб 375 мг/кг в течение 4 недель, что привело в 86 % к полной

ремиссии. Многим удалось отменить ГКС.

Ритуксимаб, вероятнее, эффективен при почечной патологии,

обусловленной накоплением иммунных депозитов на внешней стороне

базальной мембраны клубочков почек. Эти депозиты состоят из IgG, мембрано-

атакующего комплекса комплемента (C5b–C9) и др. белков, выступающих в

роли аутоантигенов. Таким заболеванием является мембранозная нефропатия

46

(МН). МН – наиболее частая причина (20 %) идиопатического нефротического

синдрома. Кроме того, есть сообщения об успешном применении ритуксимаба

у детей с ГКС – резистентным нефротическим синдромом и очаговым

сегментарным гломеруло-склерозом, нередко после пересадки почки.

Таким образом, ритуксимаб является чрезвычайно эффективным и

относительно безопасным препаратом для лечения РА и других тяжелых

аутоиммунных заболеваний. Это крупное достижение медицины XXI века.

Фактически, ритуксимаб является родоначальником нового направления в

лечении аутоиммунных заболеваний человека, в основе которого лежит

модуляция В-клеточного звена иммунитета.

Дозирование при РА. Первоначально вводится в дозе 1000 мг в/в

капельно, медленно, через 30 минут после в/в введения метилпреднизолона 100

мг 1 раз в 2 недели, курс – 2 инфузии. Повторное применение возможно через

6–12 месяцев и более после 1-го курса: 1000 мг 1 раз в 2 недели, курс – 2

инфузии.

Нежелательные эффекты:

1. Инфузионные реакции: озноб, слабость, одышка, диспепсия,

колебания АД, синдром лизиса опухоли. Иногда после схемы R-СНОР

(ритуксимаб + циклофосфамид + доксорубицин + винкристин) возможны

инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких.

2. Инфекции: респираторные, мочевые, сепсис, герпетические.

3. Кроветворение: лейкопения, нейтропения (через 4 недели),

тромбоцитопения, анемия, редко – панцитопения.

4. Дыхательные пути: ринит, бронхит, облитерирующий бронхит, астма.

5. ЖКТ: диспепсия, анорексия, диарея, стоматит, перфорация желудка,

кишечника.

6. Сердечно-сосудистая система: колебания АД, аритмия, нестабильная

стенокардия, сердечная недостаточность.

7. Нервная система: головокружение, мигрень, нарушения сознания,

невропатия, снижение остроты зрения, депрессия, извращение вкуса.

47

8. Костно-мышечная система: миалгия, артралгия, мышечный

гипертонус.

9. Гипергликемия, декомпенсация сахарного диабета.

10. Кожные реакции.

11. Лабораторные показатели: повышение ЛДГ, гипокальциемия,

гиперхолестеринемия, гипергликемия.

Противопоказания. Острые инфекции, выраженный первичный и

вторичный иммунодефицит, гиперчувствительность, беременность и кормление

грудью.

С осторожностью: при дыхательной недостаточности или опухоли

легких, тромбоцитопения (менее 75000/мкл), хронический лимфолейкоз.

Белимумаб (Бенлиста)

Является полностью человеческим моноклональным антителом класса

IgGλ, которое специфически связывается с растворимым BlyS человека. BlyS –

это стимулятор В-лимфоцитов, известен также под аббревиатурой BAFF и

TNSF13, относящийся к лигандам семейства ФНО, подавляет апоптоз В-

лимфоцитов и стимулирует дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические

клетки, вырабатывающие иммуноглобулин. У пациентов с СКВ наблюдается

избыточная экспрессия BlyS. Причем, имеется тесная связь между степенью

активности СКВ и плазменным уровнем BlyS. Таким образом, Белимумаб

подавляет биологическую активность BlyS, за счет этого косвенно подавляет

жизнеспособность В-лимфоцитов, особенно его дифференцировку в

плазматические клетки. Это первый ГИБП при СКВ, крупнейшее достижение в

ревматологии за 50 лет. На создание препарата ушло 10 лет.

Фармакодинамика и фармакокинетика. Снижение сывороточных

концентраций IgGλ и антител к двухцепочечной ДНК (анти-dsDNA)

наблюдается уже с 8 недели и длится до 52 недели лечения. Параллельно

снижается количество циркулирующих В-лимфоцитов, плазматических клеток

48

(нативных и активных). Образование антител к препарату наблюдалось

относительно редко.

Препарат вводится внутривенно в виде инфузий. Максимальная

концентрация обычно в конце инфузий. Общий объем распределения 5,29 л.

Так как белимумаб является белком, предполагаемый путь метаболизма

заключается в расщеплении на мелкие пептиды и отдельные аминокислоты.

Снижение концентрации имеет биэкспоненциальный характер с периодом

полураспределения 1,75 дня и с конечным периодом полувыведения, равным

19,4 дня. Системный клиренс равен 215 мл/сут.

Фармакологические взаимодействия. Сопутствующее применение

микофенолата мофетила (селлсепт), азатиоприна, статинов, НПВС,

гидроксихлорохина не оказывает влияния на фармакокинетику белимумаба, а

ингибиторы АПФ и ГКС повышают клиренс без клинического значения.

Несовместим с декстрозой.

По предварительным данным, у лиц пожилого возраста фармакокинетика

не изменяются. У детей фармакокинетика не изучалась. При нарушении

функции печени и почек корректировка дозы не требуется.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с

препаратами анти-В-лимфоцитарного действия и циклофосфамидом. Риск

развития инфекционных осложнений увеличивается, особенно вирусных. Если

пациент получает лечение по поводу хронической инфекции, то начало терапии

белимумабом откладывается. Есть потенциальный риск роста злокачественных

опухолей.

Возможны анафилактические реакции – часто (>1/100<1/10), сыпь,

лихорадка, инфузионные, крапивница. Могут быть диспепсии, цистит,

депрессия, бессонница, мигрень, лейкопения, боль в конечностях. В 0,4 %

приходилось отменять препарат из-за тяжелых реакций непереносимости.

Перед инфузией можно провести премедикацию Н1-гистаминоблокатором в

сочетании с жаропонижающим или без нее. Инфузия в дозе 10 мг/кг в течение

60 минут.

49

Дни введения: 0, 14 и 28 и в дальнейшем 1 раз в 4 недели. Перед

введением флакон должен нагреться до комнатной температуры (10–15 минут).

Противопоказания:

1. Беременность, необходима контрацепция во время лечения и 4 месяца

после последнего введения препарата.

2. Кормление грудью.

3. Гиперчувствительность.

4. Активные формы инфекционных, иммунодефицитных и опухолевых

заболеваний.

5. С осторожностью применять:

− тяжелые волчаночные поражения ЦНС, почек;

− ВИЧ-инфекция;

− гипогаммаглобулинемия (Ig G < 400 мг/мл, Ig A < 10 мг/мл);

− пересадка органа, стволовых клеток, костного мозга.

2.3.4. Блокатор КО-стимуляции Т-лимфоцитов

Абатацепт (Оренсия)

Абатацепт (Оренсия) – это блокатор Ко-стимуляции Т-лимфоцитов.

Представляет собой растворимую гибридную белковую молекулу, состоящую

из внеклеточного домена человеческого CTLA (cytotoxic T-lymphocyte –

associated antigen-4 – антиген-4, связанный с цитотоксическими Т-

лимфоцитами), сцепленного с модифицированным Fe (CH2 и CH3 области)

фрагментом человеческого Ig GI Абатацепт продуцируется путем технологии

рекомбинантной ДНК на клетках яичников китайского хомячка. Абатацепт

модулирует (блокирует) ключевой ко-стимуляторный сигнал, который

требуется для полной активации т-лимфоцитов с экспрессирующимися на них

СД28. Т-лимфоциты обнаруживаются в синовиальной оболочке при РА и

являются важным звеном в патогенезе: уменьшается продукция Т-зависимых

антител, пролиферация цитокинов, в том числе и ИЛ-2, интерферона-γ, ФНО-α.

В клинических условиях абатацепт в дозе 10 мг/кг ингибирует активацию Т-

50

лимфоцитов, уменьшает продукцию макрофагов, фибробластоподобных

синовицитов и β-клеток. а также подавляет острую фазу реактивации

воспаления, уменьшается в сыворотке содержание растворимого рецептора ИЛ-

2, являющегося маркером Т-лимфоцитов; уменьшается ревматоидный фактор,

антитела продуцируемые плазматическими клетками, С-активный белок,

маркеры острой фазы воспаления, сывороточный уровень ФНО-

α,сывороточного уровня матриксной металлопротеиназы-3, вызывающего

деструкцию хряща.

Фармакокинетика: после инфузии 10 мг/кг Сmax у здорового 292

мкг/мл, при РА – 295; Т½ у здорового – 16,7 сут, при РА – 13,1; системный

клиренс у здорового 0,23 мл/ч/кг, при РА – 0,22. Таким образом,

фармакокинетика у здоровых добровольцев и больных РА сопоставимы. При

многократном внутривенном введении наблюдается увеличение Сmax и АИС в

интервале доз от 2 до 10 мг/кг. При дозе 10 мг/кг Сss в плазме достигается к 60-

му дню.

Введение 10 мг/кг/50есс не вызывает кумуляции. В связи с

пространственной структурностью и гидрофильностью Абатацепт не

метаболизируется системой Р450, из-за большой молекулярной массы почками

не выводится.

Показания. Ревматоидный артрит при неэффективности и

непереносимости других средств базисной терапии. Рекомендуется применять в

сочетании с метотрексатом. Не рекомендуется сочетать с другими базисными

средствами в том числе ингибиторами ФНО-α, ритуксимабом, анакинрой.

Детям при ювенильном артрите с 6 лет. Используется внутривенно в виде

инфузии (30') в дозе от 500 мг до 1000 мг в зависимости от массы тела: до 60 кг

– 500 мг, 60–100 кг – 750 мг, свыше 100 кг – 1000 мг. После первого введения

вводят через 2 и 4 недели, а затем ежемесячно. Детям от 6 до 17 лет с массой

менее 75 кг доза 10 мг/кг, с массой более 475 кг дозирование как у взрослых.

Нежелательные эффекты. Наиболее часто: инфекции дыхательных

путей, мочевые инфекции, челюстно-лицевой области, герпетические, микозы.

51

Достаточно часто: головная боль, депрессия, тревога, парестезия. Возможны

тромбоцитопения, лейкопения, снижение остроты зрения, тахикардия,

брадикардия, повышение АД, снижение АД, ощущение жара, тошнота, диарея,

боли в животе, афтозный стоматит, повышение трансаминаз, нарушение

менструального цикла, повышение массы тела, гриппоподобный синдром,

аллергические реакции.

Противопоказания: тяжелые инфекции, в том числе туберкулез, сепсис,

гепатит, госпитальные инфекции. Беременность и грудное вскармливание.

Нарушение функции печени, почек. Старше 65 лет чаще побочные эффекты.

При развитии инфекции во время лечения абатацептом – отмена препарата. В

период лечения не производить вакцинацию, возможно нарушение иммунного

ответа. Не выяснена малигнизирующая роль абатацепта. У больных ХОБЛ

возможны тяжелые обострения, необходим тщательный контроль. При

переходе от ингибиторов ФНО-α к абатацепту необходим строгий контроль для

выявления инфекций.

Лекарственные взаимодействия. Метотрексат, НПВС, ГКС,

антагонисты ФНО-α не влияют на клиренс абатацепта. Нельзя комбинировать с

ингибиторами ФНО-α, ритуксимабом, анакинрой (высокая опасность

инфекции). Возможна ложноположительная реакция уровня глюкозы.

Необходимы методы, исключающие реакцию с мальтозой.

2.4. Ингибитор протеинкиназ

Тофацитиниб (Яквинус – Jaquinus)

Тофацитиниб – мощный избирательный ингибитор янус-киназ,

обладающий высокой селективностью в отношении янус-кина 1, 2, 3.

Тофацинитиб (ТОФА) принципиально отличается от ГИБП, которые

осуществляют таргентное (точечное) воздействие на цитокины, их рецепторы

или другие биологически активные молекулы, находящиеся снаружи или на

поверхности клеток, на которые действуют различные лиганды

(провоспалительный цитокин, аутоантиген, иммунный комплекс). При этом

52

происходит конформационные изменения рецептора, активирующие

внутриклеточные ферменты, прикрепленные к рецептору. В свою очередь, эти

ферменты активируют внутриклеточные молекулы – киназы (от греч. Kineo –

двигаю перемещаю). Они являются трансферазами, переносящими фосфатные

группы с АТФ на разные субстраты. Очень важен подкласс протеинкиназ,

ферментов, которые изменяют другие белки путем фосфорилирования

аминокислот. Протеинкиназы играют важную роль при заболеваниях,

сопровождающихся патологической клеточной пролиферацией. Например,

ингибиторы тирозинкиназ (иматиниб) эффективны при онкологических и

гематологических заболеваниях.

Протеинкиназы, участвующие в патогенезе РА разнообразны:

− митоген – активированная фосфокиназа р38;

− селезеночная тирозин-киназа;

− Янус-киназы (Janus kinae – JAK);

− другие.

JAK – разновидность тирозинкиназ, названы так благодаря присутствию в

одной молекуле двух киназных доменов, «смотрящих» в разные стороны,

наподобие двух лиц римского бога Януса. Семейство JAK состоит из 4 белков:

JAK 1, 2, 3 и TYK 2. В целом их функция заключается в передаче сигналов от

интерферонов, цитокинов, в частности ИЛ-6. Установлено, что ингибирование

JAK 1, 3 возможно блокирует передачу сигналов в отношении ИЛ-2, 4, 7, 9, 15,

21. А ингибирование JAK 1 преимущественно ослабляет ИЛ-6 и ИФН ɣ. При

лечении ТОФА дозозависимо снижаются циркулирующие Т-киллеры (СD

16/56+) на 8–10 петле, а B-клетки повышаются. Происходит быстрое снижение

СРБ, сохраняющиеся 2 недели после отмены.

ТОФА низкомолекулярное вещество, химически напоминает АТФ,

обратимо и конкурентно блокирует АТФ, связывающий JAK. Таким образом,

сигнал, подаваемый цитокином, не передается в ядро клетки и биологические

эффекты цитокина не развиваются. Обратимость ингибиции JAK положительно

влияет на безопасность препарата.

53

Фармакокинетика ТОФА. ТОФА быстро всасывается (Сmax

достигается в течение 30–60 минут, быстро выводится Т½=3 часа), С99

достигается в течение 24–48 часов после приема 2 р/сутки. Биодоступность =

74 %. Применение ТОФА с жирной пищей ведет к снижению Сmax на 32 %, а

АИС не изменяется. Связь с белками крови 40 %. Между эритроцитами и

плазмой распространяется в равной степени. Выведение из организма на 70 %

метаболическим путем, почками выводится 30 % в неизменном виде.

Метаболизм в печени ферментами СУРЗА4 и в меньшей степени СУР2С19. У

больных РА АИС ТОФА с массой 40 и 140 кг одинакова с данными 70 кг. У

лиц старше 80 АИС выше на 5 %, а у женщин АИС выше на 7 %. Нарушения

функции почек повышает АИС: при легком уменьшении на 37 %, при среднем

– на 43 %, при тяжелом – на 123 %. Гемодиализ мало влияет на общий клиренс.

Показания: умеренный или тяжелый активный РА и взрослых с

неадекватным ответом на один или несколько базисных средств.

Режим дозирования. Прием вне зависимости от приема пищи по 5 мг 2

раза, иногда возможно удвоение дозы. Применяется самостоятельно или с

метотрексатом. При монотерапии только ТЦ3 и ТОФА показали более

выраженный противовоспалительный эффект, чем метотрексат. ТОФА можно

комбинировать не только с МТ, но и с АДА, лефлонумидом, сульфасалазином.

Нежелательные эффекты ТОФА. Наиболее частые осложнения –

инфекционные. В первую очередь – инфекции верхних дыхательных путей,

назофарингит, диарея, пневмонии, герпетические инфекции. В 6,8 % возможно

отмена препарата. Возможны туберкулез, в т. ч. ЦНС, уросепсис, ЦМВ

инфекция.

Другие эффекты: повышения АД, диспепсии, гиперлипидемия, головная

боль, депрессия, артралгии, лейкопения, анемия, сыпь, кожный зуд, м. б. рак

кожи.

При легкой, умеренной ХПН коррекция дозы не нужна.

Противопоказания:

− тяжелые нарушения функций печени;

54

− инфицирование гепатитным вирусом В и С;

− КК менее 40 мл/мин;

− одновременное применения живых вакцин;

− тяжелые инфекции;

− беременность, грудное вскармливание;

− возраст до 18 лет;

− одновременное применение базисных средств: ингибиторы ФНО,

антагонисты интерлейкинов – ИЛ-1R, ИЛ-6R, моноклональные анти CD20

антитела, селективные ко-стимуляторы, азатиоприн, циклоспорин, такролимус

– опасность выраженной иммуносупрессии и инфекции – больные с НВ меньше

90 г/л.

Лекарственное взаимодействие:

− ингибиторы микросомальных ферментов (кетоконазол, флуконазол)

увеличивают экспозицию ТОФА;

− индукторы микросомальных ферментов (рифампицин), экспозиция

ТОФА уменьшается: АИС снижается на 84 %, Сmax на 74 %;

− сочетание макролимуса с ТОФА увеличивает АИС ТОФА на 21 % и

снижает его Cmax на 9 %;

− сочетание циклоспорина с ТОФА увеличивает АИС ТОФА на 73 % и

снижает его Сmax на 17 %;

− метотрексат существенно не влияет на фармакокинетику ТОФА.

3. БИОСИМИЛЯРЫ

Срок действия патентов на первые ревматологические биопрерараты

заканчивается, поэтому открывается возможность создать идентичные

препараты, т. к. стоимость оригинальных препаратов велика. Например, в 2012

году продажи трѐх самых продаваемых ингибиторов ФНО2 в мире достигли 20

миллиардов долларов США. Термин «дженерики» в данном случае не

подходит, т. к. создать полную копию биопрепаратов невозможно. Различные

биологические препараты, начиная с простых средств заместительной

55

гормональной терапии и заканчивая сложными моноклональными антителами

и растворимыми рецепторами: крупными, сложными белками с уникальной

третичной и четвертичной структурой, которые по своей природе трудно

поддаются репликации. Изменения клеточных линий и/или производственных

процессов могут приводить к возникновению посттрансляционных

модификаций как гликолизирование, в результате чего производятся очень

схожие, но не идентичные зарегистрированным оригинальным препаратам

вещества и, следовательно, к ним применим термин «биосимиляры», а не

биоидентичные препараты, которые могут иметь другие профили

эффективности, безопасности, иммуногенности. Разработка биосимиляров

должна осуществляться строго в соответствии с требованиями Европейского

агентства по оценке лекарственных средств (ЕМА) и Управления по контролю

за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA).

Определение «биосимиляр» выглядит следующим образом: биосимиляр – это

биотерапевтический препарат, схожий по качеству, безопасности и

эффективности с уже зарегистрированным референтным биотерапевтическим

средством. На данный момент (2012) биосимиляры, утвержденные EMA и FDA

для лечения ревматических заболеваний, отсутствуют (Г. Дорнер и др., 2013).

4. ЭЛЕМЕНТЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

НПВС используются для симптоматического лечения. При сильных

болях препараты вводятся в/м (< 3 суток), затем переходят на прием внутрь.

ГКС в малых дозах (преднизолон < 10 мг/сут внутрь) позволяет адекватно

контролировать симптомы артрита «А», снижают скорость прогрессирования

деструкции в суставах «В», обладают приемлемой токсичностью. Особенно

показаны больным со слабой реакцией на НПВС в противовоспалительных

дозах или при их непереносимости. Рекомендуется только в сочетании с

базисными препаратами и активной антиостеопоретической терапией.

Пульс-терапия ГКС позволяет достигнуть быстрого (в течение суток), но

кратковременного (3–12 недель) подавления воспаления, особенно у больных

56

резистентных к предшествующей терапии «В». Положительное влияние на

прогрессирование деструкции суставов и прогноз не доказано. Применение без

особых показаний не рекомендуется (Федеральное руководство по

использованию лекарственных средств, выпуск XVI, 2015). Целью

фармакотерапии РА является достижение ремиссии, торможение деструкции

суставов, что способствует улучшению качества и продолжительности жизни.

Однако кардинальные улучшения прогноза при РА зависит не только от

внедрения новых лекарственных средств, но и от совершенствования стратегии

лечения. Эта стратегия базируется на ранней диагностике, позволяющей

раннюю («окно возможностей»), тщательно контролирующую (tight control)

противовоспалительную терапию, цель которой – максимально быстрое

достижение ремиссии (концепция «лечения до достижения цели» – «Treat to

Target»). Она сформулирована Европейской антиревматической лигой (EULAR

2010), широко инкорпорирована в национальные рекомендации по лечению РА,

в т. ч. в России (Насонов Е. Л., 2013).

Краткое изложение этих рекомендаций (Насонов Е. Л., Каратеев Д. Е.,

Чичасова Н. В., 2013) приведено ниже.

Рекомендация 1.

После постановки диагноза РА лечение заболевания с использованием

БПВП должно начинаться как можно раньше.

Рекомендация 2.

Во всех случаях лечение должно быть направлено на достижение

ремиссии или низкой активности.

Рекомендация 3.

У пациентов с активным РА мониторинг эффективности терапии следует

проводить каждые 1–3 месяца и если через 3 месяца нет улучшения или цель

лечения (ремиссия или низкая активность) через 6 месяцев не достигнута,

терапию следует модифицировать.

57

Рекомендация 4.

Метотрексат следует рассматривать как основной компонент стратегии

«первой линии» лечении активного РА». МТ – эффективный (якорный)

препарат для лечения РА как в виде монотерапии, так и в комбинации с ГКС,

стандартными БПВП и ГИБП. Монотерапия МТ (в сочетании с ГКС или без

них) эффективна в 30–60 % в течение 6–12 месяцев. Терапии и оптимальных

дозах (25–30 мг/нед).

Инъекционная форма (п/к) обладает лучшим профилем эффективности и

безопасности, чем таблетированая.

Рекомендация 5.

При наличии противопоказаний к МТ или ранней непереносимости

следует применять Лефлуномид (ЛЕФ) или сульфасалазин (сульф). Термин

«ранняя непереносимость» МТ (в течение первых 6 недель) не рассматривается

как противопоказание к МТ, а показывает недостаточную эффективность

стратегии «первой линии». Надо помнить, что фолиевая кислота достоверно

снижает частоту ЖКТ осложнений, в т. ч. рост печеночных ферментов,

стоматита. На фоне лечения МТ снижается сердечно-сосудистая летальность (в

отличие от ЛЕФ и сульф).

Рекомендация 6.

У пациентов, не получавших БПВП, независимо от назначения ГКС

следует применять монотерапию или комбинированную терапию

стандартными БПВП, в первую очередь МТ.

Рекомендация 7.

В качестве компонента стратегии лечения в течение первых 6 месяцев

болезни необходимо применение низких доз ГКС (в комбинации с одним или

несколькими БПВП), т. е. преднизолон <7,5 мг/сут. Это поддержано 70 %

экспертов. Монотерапия ГКС не рекомендуется (как исключение –

непереносимость всех БПВП и ГИБП). Курс ГКС не более 6 месяцев.

Внутрисуставные введения эффективны, обсуждается отдельно. Хотя профиль

безопасности короткого курса низких доз большинство экспертов считают

58

приемлимым, но некоторые не исключают проблем. Например, ГКС-

зависимость, необходима активная профилактика ГКС-остеопороза. Надо

учитывать психологическое противодействие к ГКС некоторых пациентов.

Рекомендация 8.

Если при применении стратегии «первой линии», т. е. МТ, цель лечения

не достигнута, при отсутствии факторов неблагоприятного прогноза

рассмотреть другую стратегию применения стандартными БПВП, а при

наличии факторов неблагоприятного прогноза – рассмотреть возможность

ГИБП. К факторам неблагоприятного прогноза относят высокую активность

заболевания, выявления аутоантител (РФ – ревматоидной фактор, АЦБ –

антитела к цитруллинированным белкам), ранее развития эрозий в суставах.

Суть другой стратегии лечения стандартными БПВП зависит от «начальной»

стратегии.

Если применяли МТ, то возможен переход на комбинации МТ,

сульфасалаин, гидроксихлорохин (она также эффективна как и комбинация

МТ+ГИБП), а при отсутствии факторов неблагоприятного прогноза –

монотерапия ЛЕФ и сульф. По мнению Насонова Е. Л., в рекомендацию 8 надо

было включить вариант перехода с таблетированой формы МТ на подкожную.

Рекомендация 9.

При недостаточном эффекте МТ и/или других БПВП (с ГКС или без них),

следует рассмотреть назначение ГИБП (ингибиторы ФНО-альфа, АБЦ, ТЦЗ и

при особых показаниях РТМ (например, если есть ограничения для

ингибиторов ФНО-альфа, таких как лимфомы и другие злокачественные

опухоли, демиелинизирующие заболевания в анамнезе, риск реактивации

туберкулеза).

По мнению Насонова Е. Л., РТМ можно как ГИБП первой линии

пациентам как получившим МТ, так и ранним РА (не получившим МТ). Имеет

значение, что РТМ самый недорогой ГИБП, а доза 500 мг не уступает по

эффективности стандартной дозе – 1000 мг. Инициация ГИБП начинается при

отсутствии эффекта (через 3 месяца) или невозможности достичь ремиссии

59

через месяц с учетом всех рандомизированых исследований рекомендованы все

ГИБП (включая ТЦЗ) в комбинации с МТ. Многие исследования утверждают,

что около половины больных, получающих МТ п/к, не нуждаются в ГИБП

(через 3–6 месяцев).

Рекомендация 10.

При недостаточной эффективности первого ГИБП следует назначить

другой ГИБП; при неэффективности первого ингибитора ФНО-альфа можно

назначить другой ингибитор ФНО-альфа или ГИБП с другим механизмом

действия. Некоторые доказанные положения:

− отсутствует хорошо доказанная рекомендация преодоления

резистентности к «первому» ГИБП;

− вероятно назначение РТМ более эффективно, чем замена одного

ингибитора ФНО-α на другой ингибитор;

− возможная эффективная замена МТ+ЭТЦ на МТ+сульф+ГХ

(гидроксихлорохин);

− нет рекомендаций замены «первичной» неэффективности АБЦ, ТЦЗ,

РТМ;

− особенно труден поиск стратегии при неэффективности ТЦЗ,

выбранного в качестве первого ГИБП.

Рекомендация 11.

При неэффективности ГИБП следует рассмотреть возможность

назначения тофацинита (ТОФА). Больше данных об успешном преодолении

ингибиторов ФНО-α, но нет данных в отношении резистентности к АБЦ, РТМ,

ТЦЗ.

Рекомендация 12.

У пациентов, находящихся в состоянии ремиссии после отмены ГКС,

следует рассмотреть возможность прекращения лечения ГИБП, особенно если

они применялись в комбинации с БПВП.

60

Рекомендация 13.

В случае достижения длительной стойкой ремиссии целесообразно

снижение дозы стандартных БПВП на основе согласованного решения

пациента и врача.

Рекомендация 14.

При подборе терапии необходимо учитывать не только активность

заболевания, но и прогрессирование деструкции суставов, наличие

коморбидных заболеваний и безопасность терапии.

61

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

Выберите один или несколько правильных ответов.

1. ПРЕПАРАТОМ ПЕРВОГО ВЫБОРА ДЛЯ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ

РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА ЯВЛЯЕТСЯ

1) хлорохин

2) циклоспорин

3) метотрексат

4) адаткоприн

2. ГЕННО-ИНЖЕНЕРНЫЙ БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ ПРИ

НЕЭФФЕКТИВНОСТИ МЕТОТРЕКСАТА (Р/ос И П/К) ПРИ ТЯЖЕЛОМ

РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ

1) инфликсимаб

2) циклофосфамид

3) бозентан

4) пенициллин

3. ОТМЕТЬТЕ ИНГИБИТОРЫ ФНОα

1) ритуксимаб

2) этанерцепт

3) инфликсимаб

4) абатацепт

5) тоцилизумаб

4. ОТМЕТЬТЕ ИНГИБИТОР ПРОТЕИНКИНАЗЫ (ЯНУС-КИНАЗЫ)

1) анакинра

2) цертолизумаб

3) тофацитиниб

4) тоцилизумат

5) лефлуномид

5. МОНОКЛОНАЛЬНОЕ АНТИТЕЛО К РЕЦЕПТОРАМ ИНТЕРЛЕЙКИНА-6

1) устекинумаб

2) белимумаб

3) адалимумат

4) ритуксимаб

5) тоцилизумаб

6. НАИБОЛЕЕ ЭФФЕКТИВНЫЙ ПУТЬ ВВЕДЕНИЯ МЕТОТРЕКСАТА

1) Р/ос

2) в/м

3) в/в

4) п/к

62

7. МОЖНО ЛИ КОМБИНИРОВАТЬ МЕТОТРЕКСАТ С ГИБП?

1) да

2) недопустимо

3) редко, в виде исключения

8. ДЛЯ УМЕНЬШЕНИЯ ТОКСИЧНОСТИ МЕТОТРЕКСАТА

РЕКОМЕНДУЕТСЯ СЛЕДУЮЩИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ

1) лекарственного препарата нет

2) фолиевая кислота

3) Н1-гистаминоблокатор

4) ГКС

9. МОЖНО ЛИ ПРИМЕНЯТЬ КОМБИНАЦИЮ:

МЕТОТРЕКСАТ+СУЛЬФАСАЛАЗИН+ГИДРОКСИХЛОРОХИН

1) недопустима, т. к. токсична

2) допустима

3) только при отсутствии возможности применять ГИБП

10. УКАЖИТЕ АНТИ-В-КЛЕТОЧНОЕ ХИМЕРНОЕ МОНОКЛОНАЛЬНОЕ

АНТИТЕЛО

1) инфликсимаб

2) ритуксимаб

3) абатацент

4) голимумаб

5) тоцилизумаб

11. ГИБП, РЕКОМЕНДОВАННЫЙ ПРИ РА, ЛИМФОМАХ, СКВ

1) метотрексат

2) ритуксимаб

3) инфликсимаб

4) адалимумаб

ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ К ТЕСТОВЫМ ЗАДАНИЯМ

1 – 3 2 – 1 3 – 2, 3 4 – 3 5 – 5

6 – 4 7 – 1 8 – 2 9 – 2 10 – 2

11 – 2

63

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА

Основная:

1. Клиническая фармакология [Электронный ресурс] / под ред. В. Г. Кукеса,

Д. А. Сычева. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. – Режим доступа:

http://www.studmedlib.ru/book/ISBN9785970431351.html.

2. Белоусов Ю. Б. Клиническая фармакология. – 3- изд., испр. и доп. – М. :

ООО «Медицинское информационное агентство», 2010. – 872 с.

3. Ревматология. Национальное руководство / под ред. Е. Л. Насонова, В. А.

Насоновой. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 74 с.

4. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств

«Формулярная система». – Выпуск 16. – М., 2015. – 1018 с.

Дополнительная:

1. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний / под ред. В. А.

Насоновой, Е. Л. Насонова. – М. : Литтерра, 2010 – 448 с.

2. Справочник по ревматологии / А. Хаким, Г. Клуни, И. Хак ; пер с англ. Н. И.

Татаркиной ; под ред. О. М. Лесняк. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 560 с.

3. Российский национальный педиатрический формуляр / гл. ред. Акад. РАМН

А. А. Баранов. – М. : ГЭОТАР-Медиа 2009. – 912 с.

4. Насонов Е. Л. Лечение ревматоидного артрита: место метотрексата //

Научно-практическая ревматология. – 2012. – № 51 (2) (приложение 1).– С.

1–24.

5. Каратеев Д. Е. Новое направление в патогенетической терапии

ревматоидного артрита: первый ингибитор янус-киназ тофацинит //

Современная ревматология. –2 014. – № 12. – С. 1–6.

6. Протокол ведения пациентов с ювенильным артритом / А. А Баранов и др. //

Вопросы современной педиатрии. – 2013. – № 12 (1). – С. 37–56.

7. Биосимиляры в ревматологии / Г. Дорнер и др. // Ann Rheum Dis. – 2013. –

№ 72. – С. 322–328.

8. Насонов Е. Л., Каратеев Д. Е., Чичасова Н. В. Рекомендации EULAR по

лечению ревматоидного артрита: общая характеристика и дискуссионные

проблемы // Научно-практическая ревматология. – 2013. – № 51 (6). – 609 с.

64

Учебное издание

Раднаев Георгий Гырелович

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ БАЗИСНЫХ

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ

АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Учебное пособие