抗菌药物的优化治疗Optimising Antibiotic Therapy

呼吸内科　　查日田

2011 年 3 月 23 日

优化治疗的提议 1

2005 年提出：　　对有指征的患者　　根据不同病情 ( 分层 )　　结合当地药敏资料

　　优化抗菌药物选择　　并设计治疗方案 ( 剂量、给药途径、次数、时间、疗程 )　　　　以最大限度地杀灭致病菌，获取最好的疗效，避免和防止耐药，节约医疗费用

病情分层 1.1

门诊 住院 ICU

老年　中青年　小儿　

社区　医院内　养老院　

优化治疗的内涵 2

2RDM 　　　　　 Right patient （有指征的病人） 　 Right antibiotic （合适的抗菌素）　　 Dose （适当而足够的剂量和给药次数）　　 Duration （合适的疗程）　　　 Maximal outcome （尽可能好的疗效） 　　　 Minimal resistance （尽可能低的耐药）

抗菌药物的适应症 2.1

青霉素类

　　青霉素 G ：溶血性链球菌、肺炎球菌、敏感金葡菌等感染　　耐酶的半合成青霉素：耐青霉素 G 金葡菌　　氨苄羟氨苄青霉素：流感杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、　　　　肠球菌及敏感革兰阴性杆菌所致的各种感染　　羧苄青霉素：绿脓杆菌及变形杆菌、大肠杆菌、流感杆菌　　氧哌嗪青霉素：广谱，抗绿脓杆菌　　氮卓脒青霉素：肠杆菌科

抗菌药物的适应症 2.1

头孢菌素类

　　一代：头孢噻吩、氨苄、羟氨苄、唑啉、硫脒、拉定　　　　　对 G ＋强，头孢硫脒对肠球菌具较强活性　二代：头孢呋辛、头孢替安、孟多；克洛、呋辛酯、丙烯　　　　对 G ＋与第一代相仿或略差，对部分 G －具有活性　三代：头孢噻肟、曲松、他啶、哌酮，头孢克肟、泊肟酯　　　　　对 G －具有强大作用，铜绿假单胞菌　四代：头孢菌吡肟、匹罗、唑兰、吡唑

　　　　对 G －与第三代相仿，对金葡菌较三代略强　　　　对阴沟肠杆菌、产气肠杆菌优于三代

抗菌药物的适应症 2.1

氨基糖甙类

　　链霉素：结核病　　庆大霉素：大肠杆菌、肺炎杆菌、产气杆菌、变形杆菌、　　　　沙雷菌、绿脓杆菌等及耐青霉素 G 金葡菌　　丁胺卡那霉素：宜保留供耐药菌感染者用　　新霉素现仅供口服及局部应用

抗菌药物的适应症 2.1氟喹诺酮类

　红霉素：青霉素过敏者的替代物　　　　　军团菌病，衣原体属、支原体属感染　　　　　 —其他 口腔感染、空肠弯曲菌肠炎、百日咳

大环内酯类新品种：包括上述适应证　　阿奇霉素可用于军团菌病　　阿奇霉素、克拉霉素尚可用于流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌所致的社区获得性呼吸道感染　　其他　　鸟分枝杆菌　　幽门螺杆菌

抗菌药物的适应症 2.1

氟喹诺酮类

　谱广，对肺炎支原体、衣原体、结核杆菌、厌氧菌亦有作用

　尤适用于忌用 β-内酰胺类或氨基糖甙类抗生素的患者

抗菌药物的适应症 2.1

糖肽类

　　万古霉素及去甲万古霉素　　　　 G ＋菌所致的严重感染，MRSA或MRCNS、 PRSP、肠球菌属也可用于对青霉素类过敏患者的严重革兰阳性菌感染。

　　粒细胞缺乏症高度怀疑革兰阳性菌感染的患者

　　口服可用于经甲硝唑治疗无效的艰难梭菌所致假膜性肠炎

抗菌药物的适应症 2.1

抗真菌药

　　两性霉素 B（ AmB）：多烯类（普通与含脂制剂），广谱　　　　　但毒性大； AmB含脂制剂，毒性降低，价格昂贵

　　氟康唑（ FCZ）：三唑类，耐受性好，毒性低，可穿透血　　　　　脑屏障，可透入眼球，抗菌谱窄，对霉菌无效，对　　　　　酵母和双相真菌好，但对克柔，光滑念珠菌效果差

　　伊曲康唑（ ITZ）：三唑类，耐受性好，抗菌谱广，对曲　　　　　霉有效，对多种念珠菌的抗菌活性高于 FCZ

优化治疗的理论依据 3

抗菌药物药动学 / 药效学（ PK /PD ）的研究成果　　　　　　　　　　（循证医学）

不能单纯地依赖药敏试验

依据 PK /PD 抗菌药物分类分类

剂量依赖型抗生素　　　　疗效与该药血液浓度的峰值有关　　喹诺酮类　　大环内酯类　　氨基糖甙类　　每日一次给药

依据 PK /PD 抗菌药物分类分类

时间依赖型抗生素

　　疗效与该药平均血药浓度有关　　血液中药物浓度低于MIC无效，反诱导细菌耐药　　　　青霉素类　头孢类　　糖肽类抗菌药物　　碳青霉烯类　单环类　

T＞MIC% （两次给药时间间隔中血药浓度大于 MIC 的时间）时间依赖性抗菌药物 T＞MIC%达 40～ 50%

AUC/MIC （血清浓度曲线下面积与该细菌最小抑浓度的比值）浓度依赖性抗菌药物 G+＞ 35 ， G －＞ 100

IQ （抑菌系数）　 Cmax/MIC( 氨基糖甙类， FQLs) ＞ 10 Cres /MIC(β 内酰胺类，糖肽类 )

PAE （长，短） β- 内酰胺类对 G ＋上 PAE 较长

优化治疗的主要理论 4

优化治疗的评价体系 5

最短疗程

最低剂量

最高治疗率与细菌阴转率

最少的细菌耐药

优化治疗的成功策略 6

降阶梯治疗

短程治疗：呼吸 FQNs

联合治疗

转换治疗

消除定植

降阶梯治疗 6.1

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

医院

死亡

率

所有病人 感染病人

不同起始治疗时医院死亡率及感染死亡率(655例)

治疗不当治疗适当

降阶梯治疗 6.1

降阶梯治疗是一个整体治疗的两个不同阶段 　　“经验性治疗”＋“目标治疗”

　　针对具有耐药菌感染高危因素的严重感染，覆盖最可能病原体，到位而不越位 　　一旦病原学诊断明确后，应立即改为敏感和针对性强的窄谱抗菌药

短程治疗 6.2

短程治疗：始于结核病、疟疾和性病的治疗普通细菌感染并无严格研究

　　 AECOPD　　 3～5天疗程　　 VAP　　　　 8.1±5.1 天

联合治疗 6.3

成功用于抗结核治疗，可降低耐药发生

　　铜绿假单胞菌等高危情况下，建议在药敏结果出来之前进行经验性联合治疗　　肠杆菌科细菌，建议联合窄谱抗菌药有助于抑制对广谱抗菌药耐药，且更有效

转换治疗 6.4

从静脉向口服的序贯治疗

　　早期转换治疗将降低费用，缩短住院时间，降低与住院相关的并发症，成功用于抗结核治疗，可降低耐药

消除定植 6.5

特殊高危人群，预防性经静脉给予抗生素局部应用抗生素 (如选择性消化道除菌 )

　　仅推荐应用于特殊高危人群或多重耐药菌株暴发流行时并需要联合其它感染控制措施使用

优化治疗的抗菌药物临床管理7

卫办医政发 [2009]38 号文抗菌药物应用指导原则抗菌药替换抗生素轮换关注抗菌药的附加损害处方限制

卫办医政发 [2009]38 号文 7.1

严格控制Ⅰ类切口手术预防用药　　重点

严格控制氟喹诺酮类药物临床应用

严格执行抗菌药物分级管理制度 “特殊使用” 药物

抗菌药物应用指导原则 7.2

临床应用细菌性　查明病原 　 PK /PD　　个体化

预防应用内科及儿科　　　外科手术

特殊生理病理情况下的应用肝肾功能不全　老年　儿童　哺乳等

特殊生理病理情况下的应用

哺乳期较常用且安全的抗菌药物　　青霉素类　　氨苄西林、苯唑西林、青霉素等。毒性很低　　头孢霉素类　头孢噻吩、头孢呋辛钠、头孢他啶　　　哺乳期可按需选用的抗菌药物　　大环内酯类　　弱碱性，易向母乳转运，无严重不良反应，　　　　有引起婴儿腹泻及兴奋不安的危险　　氨基糖甙类　　广谱，乳汁中较低，乳儿不易吸收，需慎用　　 β－内酰胺酶抑制剂　　对婴儿没有其他损害作用

儿科应用抗菌药物的注意事项　　病毒性感染者或感染诊断不能成立　不可应用抗菌药物　　新生儿皮下脂肪较少，一般不采用肌肉注射　　普遍存在疗程过短现象，达不到效果，易导致耐药

胆道感染时抗菌药物的合理应用　　厌氧菌总检出率 55%　　胆汁乳化脂质可激活自溶酶，易形成 L型细菌，占 66%　　胆道感染常是多种细菌引起的混合感染，需要联合用药

　　青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类、大环内酯类和林可霉素在胆汁中浓度明显高于血清浓度；头孢硫脒肠球菌有特效　　氨基苷类在胆汁中的浓度普遍低于血清浓度

神经科应用抗菌药物的注意事项　　易透过：氨苄西林、青霉素、氯霉素、磺胺药、异烟肼、甲硝唑　　炎症时可达治疗浓度：青霉素类、头孢呋辛、多数三代头孢、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、美罗培南、磷霉素、FQNS、万古霉素、红霉素、氟康唑、乙胺丁醇

　　无论是否有炎症均不易透过：一代和二代头孢菌素 ( 头孢呋辛例外 ) 、头孢哌酮、氨基糖苷类、两性霉素 B、多粘菌素、林可霉素、克林霉素、酮康唑、伊曲康唑

尽量采用杀菌药，静脉给药，剂量宜大

免疫缺陷者抗菌药物的注意事项　　　　原则：尽早经验治疗　发热应首先考虑感染的可能　　　　　抗菌药具备：杀菌剂、对病原体有高度活性、在感染　　　　　　　部位可达到有效浓度、毒性低、耐药菌不易出现　　　　　抗菌药物宜足量静脉给药　　　　　尽可能纠正同时存在的免疫缺陷

　　经验：中性粒细胞低于 500， AN加哌拉西林 ( 或他啶或哌酮 ) 　　　　　老人或血肌酐高者，哌拉西林加头孢他啶　　　　　中性粒细胞大于 500， AN加苯唑西林或单用三代头孢 　　　　　有下列情况时加用：弥漫性肺浸润加用 SMZ／ TMP　　　　　　　　　　　　　　多发性肺实变时加用大环内酯　　　　　　　　　　　　　　导管感染时加用万古霉素

抗菌药替换 7.3

　　针对一定范围内出现耐药菌的暴发流行，以治疗耐药菌感染，控制耐药菌流行为目的，策略性替换原抗感染方案

　　用于替换的抗菌药应对主要耐药菌有效

　　耐药较为严重的三代头孢菌素有头孢他啶、头孢噻肟和头孢曲松等，选用 β内酰胺类酶抑制剂

抗生素轮换 7.4

　　在某一预定时间里对某一用药指征患者采用某一治疗方案，之后的某一预定时间里对于同一用药指征患者换用另一种治疗方案

　　在某种情况下同类药物中的抗生素轮换　　被推荐作为减少耐药发生的潜在策略

关注抗菌药的附加损害 7.5

抗菌药对微生物菌群产生的非目的效应　　包括筛选出耐药菌株、多药耐药菌株和致病性增加的菌株，以及促进定植和增加感染菌株的致病力

金葡菌耐药 8.1　　产酶金葡菌占 97%～ 100%；MRSA占 58%～ 69% 　　所有 β-内酰胺类耐药，氨基苷类、大环内酯、林可、 FQNS亦多不敏感　　　　重症感染 /医院感染：首选 (去甲 )万古 ( 疗程不宜 >2 ～3周 )　　　　　　　　备选替考拉宁 /磷霉素 +庆大 /苯唑 /氯唑　　轻 -中度感染：首选苯唑 /唑啉 /呋新　　　　　　　　备选磷霉素 /利福平、 FQNS、氨基苷

多耐药菌及其抗菌药物的选择8

　　占葡萄球菌的 56～ 67%,其中表葡最常见　　颅脑手术、长期腹透、关节修复、静脉导管等操作感染均为表葡常见

　　无药敏时经验用药与金葡相似：　　　　苯唑、唑啉、呋新敏感率 84%～90%　　　　庆大、氧氟敏感率75%～78%

凝固酶阴性葡萄球菌（ CNS ） 8.2

　　是医院严重感染的病原菌之一　　对多数常用药天然耐药，易产生获得性耐药

　　产超广谱 β-内酰胺酶（ ESBLS ） 24%～55%

　　严重感染 　　　首选：替考拉宁、（去甲）万古霉素　　　次选：氨苄西林（粪肠球菌 75%～ 88% 敏感）、青霉素 G 、呋喃妥因、磷霉素

肠球菌属 8.3

肠杆菌科菌 8.4　　沙门菌、志贺菌是致病菌

　　其他为条件致病菌（大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌等）

　　产 ESBLS明显增多

　　严重感染：首选亚胺培南（ 98%～ 99%敏感），备选：头孢吡肟、头孢哌酮 -舒巴坦、哌拉西林 -他唑巴坦、 AN、 LEOX、头孢他定　　轻中度感染：哌拉西林、头孢曲松等第三代头孢菌素、庆大霉素等氨基苷类、环丙沙星等 FQNS

非发酵 G －杆菌 8.5铜绿假单胞菌为条件致病菌，天然耐药　　严重感染首选：头孢他定、头孢吡肟 +AN　　轻－中度感染：选择价廉的敏感药物，也宜联用

嗜麦芽窄食单胞菌常见于院内感染，产碳青霉烯酶　　严重感染：头孢哌酮 -舒巴坦（ 58%～60%敏感） ,替卡西林 -克拉维酸，左氧氟沙星　　轻 -中度感染：头孢他定 56%～64%敏感，哌拉西林 -三唑巴坦， SMZco（ 75%～80%敏感），米诺环素（ 96%～99%敏感）

非发酵 G －杆菌 8.5不动杆菌属：　　条件致病，下呼吸道感染最多，其次为颅内感染　　鲍曼不动杆菌最多（ 55%～ 79% ），乙酸不动杆菌（ 23% ）、洛菲不动杆菌

　　严重感染：亚胺培南 65%～ 89% 敏感，头孢哌酮 -舒巴坦，氨苄西林 -舒巴坦，氨基苷类　　轻 - 中度感染：头孢吡肟 24%～ 49% 敏感，头孢他定 32%～ 49% 敏感，氧氟沙星 34%～ 53% 敏感