« Prise en charge thérapeutique moléculaire des patients ...* Ajusté sur la thérapie ciblée, le schéma de CT, la notion de CT adjuvante ou de RT préalable, l’âge, le sexe,

« Prise en charge thérapeutique moléculaire des patients avec cancers cancers

colorectaux métastatiques »

Thierry André, MD Servie d’Oncologie Médicale Et unité INSERM UMRS 938

‘Microsatellite Instability and Cancer’ Faculté Paris VI, Pierre et Marie Curie

Hôpital Saint Antoine Et GERCOR

Disclosure Consultant: Roche, BMS Honoraria: Amgen, Baxter, Bayer, Bristol-Myers Squibb, Lilly, Merck-Serono, MSD, Novartis, Sanofi, Servier

Etat des lieux à ce jour Pour traiter un patient avec un cancer colorectal métastatique on a besoin •  Scanner Thoraco-abdomino-Pelvien

•  Histoire de la maladie, caractéristiques cliniques et ATCD

•  Statut RAS (Kras et Nras) et RAF (Braf V600E)

•  LDH et bilan hépatique et creat

•  Statut MSI (discutable car pas d’AMM)

•  Statut HER2 (discutable car pas d’AMM)

Bevacizumab

Survie Globale Mediane

Tim

e (m

onth

s)

BSC 5-FU

30

Irinotecan

Capecitabine

Oxaliplatin

Cetuximab

1980s 1990s 2000s 2010 2020

Panitumumab

Aflibercept

Regorafenib

Prise en charge thérapeutique moléculaire

20

10

0

Durant ces 30 dernières années, les progrès thérapeutiques ont permis d’améliorer la survie globale

Chirurgie des métastases

Chirurgie tumeur primitive

Tournigand et al. JCO, 2004

25- 28 mois

Agents ciblant la voie du VEGF dans CCRm Mais pas de facteur prédictif !

VEGFR-2 VEGFR-1 P P P

P P P P

P

Petites-molecules TKI anti-VEGFR

Regorafenib

VEGF Récepteurs Soluble du VEGF

Aflibercept

bevacizumab Anticorps-VEGF

Ac anti-VEGFR ramucirumab

RAS

RAF

MEK

ERK Akt

PI3K

Cell proliferation

Cell survival

PTEN

EGFR

Src

voie de EGFR : K-Ras et B-raf mutations K-RAS Sauvage: 40% des patients

mutation de B-Raf CRC (10%)

Mutations de Ras (Kras ou Nras) CRC (40%)

Cetuximab

chimérique

Panitumimab

100% humain

Mutation RAS et BRAF dans mCRC : DEFINITION

Kras: mutation sur exon 2, 3 and 4 Nras: mutation sur exon 2, 3 and 4 Braf: V600E Analyse de l’ADN tumoral Résultat en 7 jours

SG en 2016

WT Kras and Nras 28- 30 mois

Mut Kras and Nras 25 mois

Mt Braf 12 mois

RAS sauvage ~40%

Kras mt ~45%

Nras mt

~7%

Braf mt

~8%

Différences d’altérations en fonction de la localisation

0

5

10

15

20

25

Charge mutationnelle Surexpression HER2

Côlon descendant

Sigmoïde

Rectum

23,0

6,5 7,4

3,0 3,0

5,0

ASCO GI 2017 Abstract 522 John Marshall – Mohamed Salem

MSI : comparaison des différentes localisations

0

5

10

15

20

25

Côlon droit Côlon descendant Rectum

22%

7%

1%

P< 0,001

P=0,0296

P = 0,015


Conclusions

•  Il existe un continuum d’altérations moléculaires du côlon droit au rectum plutôt que des altérations segmentaires

•  Les cancers du rectum ont des caractéristiques moléculaires différentes du côlon gauche

•  Une stratification en fonction de la localisation tumorale et des altérations moléculaires s’impose pour les futurs essais


Le débat droite-gauche (1)

* Exclus de l’analyse

Gauche (n = 732) [68 %]

Droit (n = 293) [27 %]

Non déterminé (n = 46)

Transverse (n = 66)*

Publication (étude)

Patients (n) Sélection Traitement Critère Côlon droit Côlon gauche

O’Dwyer, JCO 2001 (E2290) 1 120 Aucune Différents schémas de 5-FU SG (mois) 10,9 15,8

Brule, EJC 2015 (CO.17) 399 KRAS sauvage BSC

BSC + cétuximab SSP (mois) 1,9 1,8

1,9 5,4

Loupakis, JNCI 2015 2 053 Aucune FOLFIRI-bévacizumab FUOX-bévacizumab IFL-bévacizumab

SG (mois) 24,8 18,0 14,6

42,0 23,0 24,0

FIRE-3, ASCO® 2014 394 RAS sauvage FOLFIRI-cétuximab FOLFIRI-bévacizumab

SG (mois)

18,3 23,0

38,3 28,0

CALGB/SWOG 80405 : localisation de la tumeur primitive

Congrès américain d’oncologie 2016 - D’après Venook AP et al., abstr. 3504, actualisé

Le débat droite-gauche

* Ajusté sur la thérapie ciblée, le schéma de CT, la notion de CT adjuvante ou de RT préalable, l’âge, le sexe, le caractère synchrone, la notion de tumeur en place et les métastases hépatiques.

KRAS sauvage (n = 1 025)

Côlon droit Médiane SSP

(mois)

Côlon gauche Médiane SSP

(mois) HR (IC95) p

Tous patients 8,9 11,7 1,03 (1,11-1,50) 0,0006

Cétuximab 7,8 12,4 1,56 (1,26-1,94) < 0,0001

Bévacizumab 9,6 11,2 1,06 (0,86-1,31) 0,55


Survie sans progression : valeur prédictive de la localisation

Le débat droite-gauche

Côté n (événements) Médiane (IC95)

HR (IC95)

p

Gauche 356 (280) 31,4 (28,3-33,6) 1,32

(1,05-1,65) 0,01 Droit 150 (121) 24,2

(17,9-30,3)

Côté n (événements)

Médiane (IC95)

HR (IC95)

p

Gauche 376 (270) 36,0 (32,6-40,3) 1,87

(1,48-2,32) < 0,0001 Droit 143 (121) 16,7

(13,1-19,4)


Survie globale selon la localisation

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60 72 84 96 Mois

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 Mois

Bévacizumab

Gauche

Droit

Cétuximab

Gauche

Droit

(%) (%)

45

Primary tumor sidedness has an impact on prognosis and treatment outcome in metastatic colorectal cancer: results from two randomized

first-line panitumumab studies

N. Boeckx et al, Annals of Oncol 2017 (sous presse)

PRIME PEAK Panitumumab arm Panitumumab + FOLFOX Panitumumab + FOLFOX

Median OS, right versus left – months

11.1 versus 30.3 17.5 versus 43.4

Adjusted HR1, right versus left 1.58 2.68

Comparator arm FOLFOX Bevacizumab + FOLFOX

Median OS, right versus left – months

15.4 versus 23.6 21.0 versus 32.0

Adjusted HR1, right versus left 1.27 2.86

SOUS-‐TITRE 1 Texte de la diaposi5ve

CMS1 -‐ MSI – Immune 14%

CMS2 – Canonical 37% CMS3 – Metabolic 13%

CMS4–Mesenchymal 23%

Guinney J, Dienstmann R et al. Nat Med 2015

The consensus molecular subtypes of CRC

8 %

61 % 3 %

28 %

Cancer du côlon droit versus gauche

Côlon droit (n = 68)

Répartition selon la classification moléculaire internationale

Côlon gauche (n = 61)

49 %

32 %

9 % 10 %

CMS1 immune CMS2 “canonique” CMS3 métabolique CMS4 mésenchymateux

CMS : Consensus Molecular Subtype.

ESMO 2016 - D’après Lenz HJ et al., symposium spécial ; Lee MS et al., ASCO® 2016 abstr. 3506, actualisé

Concensus Molecular subtype of colo-rectal cancer

CSMS1 (14%)

MSI Immune

•  Environ 20 % des cancers colo-rectaux non métastatiques (stade I à III) sont dMMR (MSI)

•  Meilleur pronostic que pMMR (MSS)

•  Environ 5% des cancers colo-rectaux métastatiques (stade IV) sont dMMR (MSI)

•  Moins bon pronostic que pMMR (MSS)

•  8 à 10% des cancers colo-rectaux métastaiques sont muté BRAF muté V600E

dMMR et Braf: Incidence dans mCRC

Venderbosh and al. Clinical cancer research 2014

(dMMR/pMMR) SG (mois) P

dMMR

pMMR

Tran, 2011 350 (40/310) 11.1 22.1 0.001*

Venderbosch, 2014

3063 (153/2910) 13.6 16.8 0.001

* * : statistiquement significatif

Survie globale des poolés CAIRO - CAIRO 2 - COIN and FOCUS

Venderbosh and al. Clinical cancer research 2014

BRAFwt and pMMR

BRAFwt and dMMR

BRAFmut and pMMR

BRAFmut and dMMR

dMMR

BRAFMT

BRAFWT

Nombre de patients 53 100

SG (mois) 11.7 15.0

HR (IC95) 1.51

(0.93-2.46)

CCRm BRAF mutés : inhibition de BRAF et EGFR (1)

Phase II avec Vemurafenib ou dabrafenib: taux de réponse ≤ 5% Étude de phase Ib (VCI) : vémurafénib 960 mg x 2/j + cétuximab 500 mg/m² et irinotécan 180 mg/m², toutes les 2 semaines

Étude de phase I/II (DTP) : tramétinib (2 mg/j), panitumumab (4,8 à 6 mg/kg tous les 14 jours) et dabrafénib (150 mg x 2/j)

P P P P RAS

BRAF V600E

MEK

Erk1-2

Shc Grb2 Sos

Prolifération – Invasion – Métastases – Inhibition d’apoptose

EGFR

Tramétinib

Cétuximab Panitumumab

Dabrafénib Vémurafénib

Etude GSK MEK 116833: dabrafenib/trabetinib/pani (1)

•  Trithérapie anti-MEK, anti-BRAF et anti-EGFR chez les BRAF mutés : étude de phase I/II

!"#

$%&'()*%+,(&-.+-/.01%2(2+'

3%+45,(-(6

7+6%+)5-(6

89:! $+-(,1414+6

;!":

<8=

8!=

>!":

ESMO 2016 - D’après Corcoran R.B. et al., abstr. 455O actualisé


•  Schéma de l’étude: phase 1b/2

Dabrafenib + trametinib panitunumab

(D + T + P) [n = 91]

Trametinib + panitumumab (T + P) [n = 31]

D : 150 mg BID T : 2 mg QD

P : 6 mg/kg Q2W (n = 48)

D : 150 mg BID T : 2 mg QD

P : 4,8 mg/kg Q2W (n = 36)

D : 150 mg BID T : 1,5 mg QD

P : 6 mg/kg Q2W (n = 4)

D : 150 mg BID T : 1,5 mg QD

P : 4,8 mg/kg Q2W (n = 3)

T : 2 mg QD P : 6 mg/kg Q2W

(n = 11)

T : 1,5 mg QD P : 4,8 mg/kg Q2W

(n = 10)

T : 2 mg QD P : 4,8 mg/kg Q2W

(n = 10)

Dabrafenib + panitumumab (D + P) [n = 20]

D : 150 mg BID P : 6 mg/kg Q2W

(n = 20)


Color: confirmed response.

Height of bar: best unconfirmed response.

Confirmed Best Response in BRAF V600E Cohort (cont)

D + T + P (n = 91)

Confirmed CR/PR: 19 (21%)

Stable disease: 59 (65%)

Disease control: 78 (86%)

Perc

ent C

hang

e at

Max

imum

R

educ

tion

From

Bas

elin

e Progressive disease Stable disease Partial response Complete response Not Evaluable

-80 -60 -40 -20

0 20 40 60 80

100

-100

Bar color indicates best confirmed response and bar height indicates best unconfirmed response. Dot indicates that maximum reduction from baseline is 0%.



•  Efficacité (relecture centralisée)

•  La trithérapie D + T + P permet une réponse tumorale dans plus de 20 % des cas chez les patients BRAF mutés

Taux de réponse

(%)

Durée de la réponse (mois)

SSP médiane (mois)

SG médiane (mois)

T + P 0 NA 2,6 8,2

D + P 10 6,9 3,5 13,2

D + T + P 21 7,6 4,2 9,1


CCRM BRAF V600 mutant : Phase 1b/2

Traitements company phase n RO (%) SD (%) PFS mois

Vémurafénib + Cétuximab Roche 1b/2 27 23 62 3,7

Encorafenib + Cetuximab

Novartis 1b/2 50 - - 4,2

Dabra + Trabe + Pani GSK 1b/2 91 21 59 7,7

Vemura + Cetux + CPT11 Roche 1b 19 35 - 7,7

Encorafenib + Cetux + BYL719 (alpelisib)

Novartis 1b/2 52 - - 5,4

Dabrafenib, Encorafenib, vemurafenib = B raf inhiteur; Trabetinib = MEH inhibiteur; BYL719 = PI3K inhibiteur

Author, year (study type)

Regimen

Overall population BRAFV600E population

N RR mPFS mOS N RR mPFS mOS

Masi, 2010 (phase 2)

FOLFOXIRI bevacizumab 57 77 13.1 30.9 10 90 12.8 23.8

Loupakis, 2014 (phase 2)

FOLFOXIRI bevacizumab - - - - 15 60 9.2 24.1

Cremolini, 2015 (phase 3)

FOLFIRI bevacizumab 256 53 9.7 25.8 12 42 5.5 10.7

FOLFOXIRI bevacizumab 252 65* 12.1* 29.8* 16 56 7.5 19.0

*: statistically significant; RR: response rate (%); mPFS: median progression-free

survival (months); OS: median overall survival (months)

FOLFIRINOX + bevacicumab: option pour mCCR muté BRAF

Randomized phase II study of irinotecan and cetuximab with or without vemurafenib in BRAF-mutant metastatic

colorectal cancer (SWOG 1406) En

registremen

t Analyse locale BRAF

Analyse centralisée

BRAF

BRAFmut

Rand

omisa

Hon

Cétuximab Irinotécan

Vémurafenib Cétuximab Irinotécan

Progression

Progression

Cross over

SorHe d’étude

SorHe d’étude

Critères d’inclusion •  Maladie mesurable ou non mesurable •  BRAFmut avec analyse centralisée •  RASwt •  Prétraitement une ou deux lignes •  PS 0-‐1

Objec5f principal •  Survie sans progression

ASCO GI 2017: Abstract 520 Luis Diaz and S Kopetz

Popula5on Cétux-‐Irino.

(n=50) Cétux-‐Irino-‐Vémurafénib

(n=49)

Age médian (extrêmes) 62 (31 – 83) 60 (34 – 83) Sexe H/F (%) 26/74 57/43

PS 0 (%) 46 49

Traitement ant. avec irinotécan (%) 38 41

Traitements antérieurs (%) 1 ligne 2 lignes rechute <6 mois post trt. adjuvant

52 34 14

55 39 6


Tolérance Effets secondaires de grade 3-‐4

% Cétux-‐Irino. (n=50)

Cétux-‐Irino-‐Vémurafénib (n=49)

Anémie* 0 13

DéshydrataHon 4 11

Diarrhées 11 22

Neutropénie* 7 28

Rash cutané 7 4

Nausées* 0 15

Arthralgies 0 7

Arrêt à cause d’un effet secondaire

8 18

* Différence staHsHquement significaHve entre les deux bras


Résultats Survie sans progression

N Evén. Méd. Ic95% Cétuximab + Irinotécan 50 46 2,0 (1,8 – 2,1) Vémurafénib + Cétux.+Iri. 49 36 4,4 (3,6 – 5,7)

HR = 0,42 ( ic95% 0,26 – 0,66) P=0,0002

0 3 6 8 10 12

100

80

20

60

40

0

Mois après randomisaHon ASCO GI 2017: Abstract 520 Luis Diaz and S Kopetz

% Cetux. + Iri. (n=45)

Cetux. Iri + Vemu (n=43)

p

RP 4 16 0,001 Stable 17 48

Progression 56 12

CCRm BRAF V600 Conclusion

Option standard: FOLFIRINOX bev

Fort rationnel inhibiteurs de BRAF/anti-EGFR avec soit

- un inhibiteur de MEK (en amont de ERK1/2) mais résultat mitigé

- soit de irinotecan

- Soit inhibiteur de PI3K (BYL719 (alpelisib))

Dans ces essais de phase I/II BRAF/anti-EGFR : réponses tumorales chez patients largement prétraités, ayant parfois même déjà reçu des anti-EGFR

Phase II ou II randomisées ont débuté - Essai MODUL en maintenance après traitement d’induction par FOLFOX6m bev: FU bev vs cetux vemurafenib

- phase II randomisée du SWOG: 2 ième ligne: Cetux + irinotecan ± Vemurafenib

Inhibiteurs des Immune Checkpoint

“Don’t kill me” signal

Ribas A. N Engl J Med 2012;366:2517–2519.

Lymph node

Peripheral tissue

CCR MSI

•  Forte expression de PD1 et PD-L1 dans les CCR MSI

•  Important infiltrat lymphocytaire

•  Taux élevé de neo-antigènes

Gatalica Z, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2014

Liquides

Pédiatriques

Tumeurs

Solides adultes sporadiques

Associées à des mutagènes

dMMR

0 500 1 000 1 500 2 000

Mélanome, poumon

CCR dMMR

CCR pMMR

Determining MMR/MSI Status Analysis Type Measurement and Classification Considerations

MMR protein deficiency (IHC)1,2

•  Antibodies to detect MLH1, MSH2, MSH6,

and PMS2 proteins; visual scoring •  dMMR defined as loss of any protein by

IHC

•  Guideline-recommended; complementary to PCR

•  IHC used to screen for Lynch Syndrome

Microsatellite instability (PCR)1,3,4

•  2 reference panels: –  Bethesda: BAT25 and BAT26

(mononucleotide); D5S346, D2S123, D17S250 (dinucleotide)

–  Promega: BAT25, BAT26, NR21, NR24, NR-27 (mononucleotide)

•  MSI-H defined as >30% of markers with instability

•  Guideline-recommended •  Performed on tumoral DNA

compared to germline DNA; normal tissue not needed

•  >93% concordance between PCR and IHC methods

Genomic sequencing (NGS)5,6

•  Assesses MSI phenotype and/or mutational load

•  MSI threshold determined by number of markers analyzed

•  Currently in development •  Potential to offer one-step

sequencing for other common mutations (ie, BRAF and RAS)

1. NCCN Guidelines®. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal V2.2015. 2. Hampel H, et al. N Engl J Med. 2005;352(10):1851-1860. 3. Murphy KM, et al. J Mol Diagn. 2006;8(3):305-311. 4. Buecher B et al. Dig Liver Dis. 2013;45(6):441-9. 5. Stadler ZK et al. J Clin Oncol. 2016;34(18):2141-2147. 6. Salipante SJ, et al. Clin Chem. 20`4;60(9):1192-1199.

Pembrolizumab: NCT01876511 Mixed-dMMR/MSI-Status mCRC1,2

•  Primary Outcome Measures: irPFS*†, irORR† (using irRC) •  Secondary Outcome Measures: OS, irPFS/PFS (using irRC and RECIST 1.1), ORR, IRAEs,

MSI and treatment response, markers of MSI status

n=28 dMMR CRC

pMMR CRC n=25

n=30

1. Clinicaltrials.gov. NCT01876511. 2. Le DT et al. Oral presentation at ASCO 2016. TPS3631.

dMMR non-CRC

Key Inclusion Criteria

Pembrolizumab

10 mg/kg Q2W

•  dMMR and pMMR CRC groups had received a median of 3 and 4 prior treatment regimens, respectively

Phase II multicenter, open-label trial of pembrolizumab as monotherapy in three different treatment-refractory patient populations

N=83

Response dMMR CRC

n=28 pMMR CRC

n=25

ORR, % (95% CI)

57 (39–73)

0 (0–13)

DCR, % (95% CI)

89 (73–96)

16 (6–35)

CR, % 11 0

PR, % 46 0

SD*, % 32 16

PD, % 4 44

NE, % 7 40

PFS, mo NR 2.3

OS, mo NR 5.98

Best Radiographic Response1,2

100

50

0

-50

-100

% C

hang

e Fr

om B

asel

ine

SLD

pMMR CRC dMMR CRC

20% increase (PD)

30% decrease (PR)

*At Week 12. 1. Le DT et al. Oral presentation at ASCO 2016. TPS3631. 2. Le DT et al. N Engl J Med. 2015;372(26):2509-2520.

Pembrolizumab: NCT01876511 Summary of Clinical Activity1

Etude CheckMate 142 Schéma

CRC métastaHque et/ou récidivant MSI-‐High

≥1 ligne de traitement

Nivolumab 3 mg/kg/ 2 sem.

Nivolumab 3 mg/kg/ 2 sem.

Nivolumab : 3 mg/kg/ 2 s. Ipilimumab 1 mg/kg/ 3 s.

Puis Nivo seul

Nivolumab : 3 mg/kg/ 2 s. Ipilimumab 1 mg/kg/ 3 s.

Puis Nivo seul

ObjecHf principal : taux de réponse RECIST invesHgateur ObjecHf secondaire : taux de réponse RECIST (analyse en aveugle, centralisée, indépendante Autres objecHfs : Survie sans progression, survie globale, tolérance

ActualisaHon du bras monothérapie

ASCO GI 2017 Abstract 519 M Overman

Etude CheckMate 142 Caractéris5ques de la popula5on

Pa5ents, n N = 74

Age médian (extrêmes) 52,5 (26 – 79) Sexe : H/F 44/ 30

PS 0/1 32/42

Lignes de traitement antérieures 0 1 2 ≥3

1 11 22 40

Radiothérapie antérieure 27

Syndrome de Lynch 23

Statut mutaHonnel BRAF muté KRAS muté

12 26

Expression tumorale de PD-‐L1≥1% 21 ASCO GI 2017 Abstract 519 M Overman

Etude CheckMate 142 Résultats

dMMR/MSI-‐High (n=74)

Pa5ents Inves5gateur Centralisé

Taux de réponse, % (ic95%) 31,1 (20,8 – 42,9) 27 (17,4 – 38,6) Meilleure réponse, %

Réponse complète Réponse parHelle

0

31,1

2,7 24,3

Maladie contrôlée ≥12 s., % 68,9 62,2

0 6 12 18 24

100

80

60

40

20

0

Survie sa

ns progressio

n

Mois

SSP invesHgateur médiane (ic95%) : 9,6 m [4,3 – NA] Taux à 12 mois (ic95%) : 48,4 [ 33,6 – 61,7]

Survie sans progression

Etude CheckMate 142 Tolérance

Pa5ents(n=74)

Tous grades (%) Grades 3-‐4 (%)

Effets secondaires 51 (68,9) 15 (20,3)

Effets secondaires chez ≥10% des paHents Asthénie Diarrhées Prurit Hyperlipasémie Rash cutané

17 (23,0) 16 (21,6) 10 (13,5) 9 (12,2) 8 (10,8)

1 (1,4) 1 (1,4)

0 6 (8,1)

0

AmélioraHon de la qualité de vie (EORTC QLQ-‐C30)

Etude CheckMate 142

•  Réponses de longues durées •  Contrôle de la maladie •  Efficacité retrouvée quelle soit le statut mutaHonnel (BRAF et KRAS) ;l’expression de PD1; Lynch vs sporadique AmélioraHon des symptômes et de la qualité de vie

Un nouveau traitement de référence dans les cancers colorectaux métasta5ques MSI-‐H

Nivolumab ± Ipilimumab: CheckMate 142

Best Overall Response in MSI-H mCRC Patients Receiving Nivolumab + Ipilimumab

Nivolumab 3 mg/kg + Ipilimumab

1 mg/kg (n=27)*

ORR, % (95%, exact CI)

33.3 (18.6, 50.9)

CR, % 0

PR, % 33.3

SD, % 51.9

PD, % 11.1

Unable to determine, % 0

Median time to response, mo (range)

2.73 (1.2-6.9)

*Patients with ≥12 weeks of follow-up. †Includes censored observations. ‡ Horizontal reference line indicates 30% reduction.

Nivolumab 3 mg/kg + Ipilimumab 1 mg/kg‡

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84

75

50

25

0

-25

-50

-75

-100

Weeks

Perc

ent C

hang

e Fr

om B

asel

ine

(%) Off treatment

Nivolumab + Ipilimumab treatment ongoing 1st occurrence of new lesion CR or PR

0verman M et al. Oral presentation at ASCO 2016. 3501

N3 (n=70) N3 + I1 (n=30)

OS rate, % (95% CI) 6 mo 9 mo 12 mo

75.0 (58.5, 85.7) 65.6 (48.0, 78.6) 65.6 (48.0, 78.6)

85.1 (65.0, 94.2) 85.1 (65.0, 94.2) NE

mOS, mo (95% CI)

17.1 (8.6, NE) NE (NE, NE)

Overman M et al. Oral presentation at ASCO 2016. 3501.

N3 (n=70) N3 + I1 (n=30)

PFS rate, % (95% CI) 6 mo 9 mo 12 mo

45.9 (29.8, 60.7) 45.9 (29.8, 60.7) 45.9 (29.8, 60.7)

66.6 (45.5, 81.1) NE NE

mPFS, mo (95% CI)

5.3 (1.5, NE) NE (3.4, NE)

PFS

Nivo 70 19 13 9 5 0 Nivo + Ipi 30 21 7 0 0 0

No. at Risk 0 13 1

0 0 3 6 9 12 15 21

Months 0

10 20 30 40 50 60 70 80 90

100

Prog

ress

ion-

Free

Sur

viva

l (%

of p

atie

nts)

18

Nivolumab ± Ipilimumab: CheckMate 142 Investigator PFS and OS in Pts With MSI-H mCRC

OS

Nivo 70 34 24 20 12 0Nivo + Ipi 30 26 21 4 0 0

No. at Risk

021 5

0

0 3 6 9 12 15 21 Months 0

10 20 30 40 50 60 70 80 90

100

Ove

rall

Surv

ival

(% o

f pat

ient

s)

18

Nivo + ipi Nivo

Nivo + ipi Nivo

Colorectal cancer: CMS 2 (canonique avec différenciation

épithéliale et activation de la voie WNT/MYC – 37%)

Instabilité chromosomique et altération du nombre de copies de gène

Activation voie canonique WNT/beta caténine/ MYC – cycle cellulaire

Mutation p53, APC fréquente

RAS sauvage 64% BRAF WT

Amplification de HNF4A 15%

Excellente survie post rechute

Les patients CMS2 semblent avoir une meilleure survie post rechute (confirmé en multivariée).

=> Sont-ce les patients qui bénéficient le plus des traitements conventionnels actuels?

CMS 1 CMS2 CMS3 CMS4

Nat Med. 2015 Nov;21(11):1350-6

Consensus Molecular Subtype 3 (Metabolic) of colorectal cancer (13%)

- Colon droit

- Gene driver: mutation KRAS, Perte de p53, activationPI3K, AKT, MYC

metformin (mitochondrial ATP production inhibition/ activation de AMPK)

- Dérégulation Métabolique

- Cibles: métabolisme cellulaire avec nécessité d’avoir des dosages plasmatiques

- Sélection de patients sur des cibles du métabolisme cellulaire

(seul ou en combinaison)

Classification moléculaire des cancers du colon

Le sous type CMS4 (23%) - Mesenchymateux et transition epithelio-mésanchymatese

- Cellules souches

-  Rôle du micro-envirronement:

INFLAMMATION, ANGIOGENSE et IMMUNOSUPPRESSION

- Activation de la voie du TGF β

CMS4: Implication clinique

Nat Med. 2015 Nov;21(11):1350-6.

OS in the PETACC3 trial OS after relapse

Prognostic Value of Angiopoietin-2 for death risk stratification

in Pts with Metastatic Colorectal Carcinoma

Neoangiogenesis

Hypoxia

Epithelial to mesenchymal

transition

CMS4: rôle du microenvironnement Rôle de l’ihnibition de angiogénèse

Marine Jary

2015

CMS4: rôle du microenvironnement

TAKE HOME MESSAGE Pour traiter un patient avec un cancer colorectal métastatique, coté gauche ou droit est à prendre en compte et on a besoin de renseignements moléculaires

•  Statut RAS et RAF

•  Staut MSI

•  Statut HER2

•  Demains: 40 gènes en NGS pour classer en CMS1 à 4 ?

-  CMS1: MSI et Braf muté

Anti-PD1/PDL1 ± Anti CTL4 si MSI et Pour Braf muté V600 non MSI ?

-  CMS2: Kras, Nras muté muté dans 64% des cas

Traitements classiques (Chimio, anti EGFR)

-  CMS3: ?

Inhiber les voies métaboliques

-  CMS4: ?

-  Efficacité des anti-angiogéniques (anti-VEGF et regorafenib)

TAKE HOME MESSAGE

Merci de votre attention

Documents

« Prise en charge thérapeutique moléculaire des patients ...* Ajusté sur la thérapie ciblée, le schéma de CT, la notion de CT adjuvante ou de RT préalable, l’âge, le sexe,