UNIVERSIDAD DE SONORA

LICENCIATURA EN MEDICINA

INMUNIDAD FRENTE A VIRUS

Equipo 1.

Elva Marcela Escobar Morales

Norma Carolina Morales García

Aleyda María Soto García

Natalia Lizola Arvizu

Mayra Luna Flores

Brenda Paola Martínez Figueroa

Karen Roxana Saldaña Díaz

Hermosillo, Sonora a 10 de Junio de 2009.

INTRODUCCION

La palabra virus proviene de la palabra latina virus, toxina o veneno. Un virus es una entidad biológica que tiene la capacidad de autorreplicarse siempre y cuando se encuentre haciendo uso de la maquinaria celular de un anfitrión, es decir, no puede replicarse sin depender de los organelos de otra célula.

El objetivo básico de todo virus es producir replicas exactas de sí mismos en gran cantidad, para manipular los procesos de traducción, transcripción y replicación. Estas replicas son potencialmente patógenos para el organismo ya que pueden perjudicar a la célula hasta incluso llegar al grado de destruirla.

El tamaño de los virus suele variar desde menos de 100 nanómetros de diámetro a varios cientos de nanómetros de longitud.

Los virus constan de dos aspectos fundamentales que los caracterizan, su composición simple y su forma de multiplicación, siendo ambas propiedades determinantes de su parasitismo intracelular obligado.

Estructuralmente todos los virus están formados por el genoma vírico, es decir, un ácido nucleico que puede ser ARN o ADN, es importante destacar que nunca pueden presentarse ambos en un mismo virus, dicho genoma puede estar asociado con un número pequeño de moléculas proteicas que pueden tener actividad enzimática o cumplir alguna función estabilizadora para el plegamiento del ácido nucleico y armado de la partícula viral, a éste conjunto se le llama nucleoide. Otro componente importante es la cápside, que es una capa proteínica que cumple su función como protección para el virus, a la cual se le denomina nucleocápside en conjunto con el genoma.

La cápside viral está formada por un gran número de subunidades polipeptídicas que encierra y protege al genoma viral de la acción de nucleasas y otros factores adversos del medio exterior, éstos polipéptidos se ensamblan adoptando una simetría ya sea de tipo helicoidal (nucleocápside en forma de bastón) o icosaédrica (partículas casi esféricas).

En los virus desnudos, es decir, aquellos que no poseen envoltura, la cápside es la encargada de establecer a través de algunas de sus proteínas la unión con la célula que será parasitada por el virus. De igual manera, las proteínas de la cápside contienen los determinantes antigénicos contra los que el sistema inmune del huésped elaborará la respuesta de anticuerpos en defensa del organismo.

La envoltura, es otra parte importante de algunos virus más complejos, que se encuentra por afuera de la cápside, es una estructura membranosa formada por lípidos y glicoproteínas que se considera como una cubierta protectora adicional.

El ciclo vital consta de 6 etapas básicamente:

Adsorción. Penetración. Desnudamiento. Multiplicación. Ensamblaje. Liberación.

Inmunidad innata frente a Virus.

La inmunidad innata frente a virus está mediada principalmente por IFN tipo 1 (alfa y beta) y Linfocitos NK, que a su vez secretan IFN gamma. Los IFN tipo 1 inhiben la infección, mientras que los linfocitos NK eliminan las células infectadas. Otras citocinas como el TNF-α, IL-1 e IL-6 han demostrado tener actividad antiviral in vitro, pero se desconoce su función in vivo.

IFN tipo 1.

Secretado por las células infectadas en respuesta al ARN bicatenario (producido por el virus) probablemente por la intervención de un receptor de tipo Toll. También los linfocitos T activados pueden estimular su secreción.

Descubierto por el fenómeno de interferencia viral en el que un animal infectado por un virus resiste la sobreinfección por un segundo virus no relacionado. Existen al menos 14 IFN alfa producidos por leucocitos, mientras que los fibroblastos y demás tipos celulares sintetizan IFN beta. El IFN gamma no es inducido directamente por virus.

Las células infectadas por virus sintetizan IFN y lo secretan al liquido extracelular donde se fija a receptores específicos. Se cree que actúa desreprimiendo 2 genes, lo que permite la síntesis de 2 enzimas nuevas: una proteincinasa que cataliza la fosforilación de una proteína ribosómica y de un factor de iniciación necesario para la síntesis proteica por lo que disminuye mucho la síntesis de mRNA, la otra cataliza la formación de un polímero más corto de ácido adenílico, que activa una endonucleasa latente, ésta a su vez, degrada los mRNA virales y del huésped.

Sea cual sea el mecanismo exacto por el que actúa, el resultado es la creación de un cordón de células no infectables alrededor del sitio de infección, lo que restringe su diseminación. El papel fundamental del IFN es en la recuperación por virus y no en su prevención. Las enzimas antes descritas inhiben la división celular del huésped con la misma eficacia que la replicación viral y podrían modular la actividad de otras células.Linfocitos NK (Citolíticos Naturales).

Los linfocitos NK destruyen las células infectadas por distintos virus y constituyen un mecanismo importante de inmunidad frente a estos microorganismos en las primeras etapas de la infección, antes de que se desarrollen las respuestas inmunitarias adaptativas. También reconocen a las células infectadas en las que el virus anula la expresión del MHC-I, porque la ausencia de estas moléculas libera a los linfocitos NK de su estado normal de inhibición.

Su extracción de la sangre o del bazo lleva a la destrucción de diversas células elegidas sin necesidad de recibir una nueva activación, esto les confiere el término citolícos naturales. Además suponen una fuente fundamental de INF-γ, que activa a los macrófagos para suprimir los microbios ingeridos.La mayoría de los receptores del linfocito NK están formados por subunidades de unión al ligando, encargados de reconocer moléculas sobre la superficie de otras células, y subunidades señalizadoras, que transmiten señales activadoras o inhibidoras hacia la célula. En general, las señales activadoras deben quedar bloqueadas por señales inhibidoras con el fin de impedir la estimulación del linfocito NK y su ataque a las células normales. Muchos de estos receptores reconocen las moléculas de MHC-I u otras proteínas homologas.

Los receptores activadores existentes en los linfocitos NK reconocen un grupo heterogéneo de ligandos expresados por aquellas células que hayan sufrido alguna agresión, las que estén infectadas por virus u otros microbios (NKG2D, CD16).Los receptores inhibidores existentes en los linfocitos NK se unen a las moléculas de MHC-I, que normalmente aparecen en las células sanas (KIR, CD94,LIR).

Los linfocitos NK contienen gránulos que contienen proteínas encargadas de destruir a las células elegidas. La perforina facilita la entrada hacia el citoplasma de las células en cuestión de otras proteínas que se encuentran en los gránulos, llamadas granzimas. Las granzimas son enzimas que ponen en marcha la apoptosis de los blancos celulares. Al destruir las células infectadas por virus los linfocitos NK eliminan los reservorios de la infección.

Inmunidad adaptativa frente a los virus

La inmunidad adaptativa frente a las infecciones víricas depende tanto de la inmunidad humoral, como celular. Comenzando por la inmunidad humoral esta

consiste en lo siguiente: los anticuerpos, bloquean la unión del virus a la célula y su entrada en ella, por lo tanto actúan prácticamente como neutralizantes. Estos anticuerpos se unen de la envoltura (cápside) del virus. Además de la neutralización los anticuerpos, pueden opsonizar las partículas víricas y favorecer su eliminación por los fagocitos. La activación del complemento participa asimismo en la inmunidad antivírica mediada por anticuerpos (mediante estimulación de la fagocitosis y lisis directa de los virus que poseen envoltura lipídica).Se producen anticuerpos que sólo son eficaces frente a los virus durante la fase extracelular de su ciclo vital. Son extracelulares durante el inicio de la infección o en el caso de los virus citopaticos, cuando son liberados por lisis de las células infectada, que es cuando los anticuerpos pueden actuar.La IgG sérica, la IgM sérica, y la IgA secretora son capaces de neutralizar loa virus pero no la IgA e IgE séricas. Los anticuerpos secretados de isotipo IgA son importantes para la neutralización de los virus que penetran a través de las mucosas respiratoria y digestiva. Tiene elevada avidez de unión con los antígenos; esto puede revestir una especial trascendencia en la neutralización de los virus.La resistencia a las partículas víricas inducida por la infección o la vacunación suele ser específica del tipo serológico del virus, resalta la importancia de la inmunidad humoral en la defensa contra infecciones víricas. La inmunoglobulina G Es la inmunoglobulina más abundante y representa más del 70 % de las Igs séricas totales y es capaz de atravesar activamente las membranas biológicas, incluida la placenta.La inmunoglobulina M son las que más rápidamente se forman en respuesta a un estímulo antigénico, no atraviesa activamente las membranas biológicas. Esta última propiedad hace que esta inmunoglobulina ejerza su acción normalmente en los espacios intravasculares.Como se menciono anteriormente la inmunidad humoral inducida por la infección previa o por la vacunación puede proteger a las personas frente a una infección vírica, pero no puede erradicar una infección ya establecida.Los virus que se encuentran en el interior de las células son inaccesibles a los anticuerpos, pero son detectables por los linfocitos T CD8; es por eso que la eliminación de los virus que residen en el interior de las células esta mediada por los LTC, que destruyen las células infectadas; por lo tanto la función fisiológica mas importante de los LTC es la vigilancia contra las infecciones víricas.La mayoría de los LTC específicos para virus son linfocitos T CD8 que reconocen anfígenos víricos citosólicos de síntesis endógena, asociados a moléculas del CPH de la clase I en cualquier celula nucleada, para su posterior eliminación.Las respuestas de los linfocitos T CD8 son activadas por antígenos víricos asociados a moléculas del CPH de la clase I, presentados por células presentadoras de anfígenos (CPA) profesionales, como lo son las células dendríticas.Las células dendríticas infectadas expresan en su superficie el antígeno vírico asociado a moléculas del CPH de la clase I, además de expresar co estimuladores para así activar a los linfocitos T CD8. Si la célula infectada es una célula hística y no una CPA, puede ser fagocitada por una CPA, que procesara los antígenos y los presentara a los linfocitos T CD8 para su activación, y diferenciación a LTC. Al mismo tiempo las células dendríticas pueden presentar a los linfocitos T cooperadores antígenos víricos asociados a moléculas CPH de la clase II que se generan en las vesículas de estas células, esto de denomina presentación cruzada.La diferenciación completa de los LTC CD8 precisa de la inmunidad innata o de citocinas sinterizadas por los linfocitos cooperadores CD4 o los co estimuladores expresados por las células infectadas.Los efectos antivíricos de los LTC se deben sobre todo a la eliminación de células infectadas por la liberación del contenido de los gránulos citoplasmáticos que asestan un golpe mortal ala célula diana; la eliminación de células infectadas mediada por FAS y la secreción de citocinas, que como el INF- , poseen ciertaγ actividad antivírica.

Evasión de los mecanismos inmunitarios por parte de los virus

Los virus cuentan con diversos mecanismos para evadir la respuesta inmune del huésped ya sea por medio de mutaciones, al esconderse en células inaccesibles para el sistema inmune o asumir un estado de latencia en el cual no pueden ser reconocidos. Evasión de la respuesta inmune por mutación Los virus pueden modificar sus antígenos mediante mutaciones puntuales o en el virus de ARN, mediante reordenamiento de sus genomas de ARN. Debido a esta evasión antigénica, un virus puede hacerse resistente a la inmunidad generada en la población por infecciones previas. Inhibición de la presentación de antígenos proteicos citosólicos asociados al CPH clase I. El mecanismo por el cual los virus inhiben el procesamiento y la presentación de antígenos es bloqueando la organización y la expresión de moléculas CPH de clase I como consecuencia los LTC CD8+ no pueden reconocer ni eliminar las células infectadas. La adaptación del huésped para eliminar estas células infectadas son los linfocitos NK los cuales se activan cuando no existen moléculas CPH clase I.LatenciaEn la latencia, el virus se oculta completamente en el organismo durante períodos largos de tiempo, sin que el propio sistema inmunológico del individuo pueda detectar su presencia. De cuando en cuando (pueden ser meses, años o décadas), el virus sale de su escondite y prueba fortuna de nuevo, tratando de reproducirse como lo hizo durante la infección aguda. Lo habitual es, sin embargo, que no lo logre, ya que el sistema inmunológico, que ya lo conoce, lo detecta rápidamente y lo combate con eficacia. No obstante, si existe alguna circunstancia, fisiológica o patológica, que debilita la respuesta inmunológica, el virus puede tener éxito y producir una enfermedad.Evasión al ocultarse El hecho de que el sistema nervioso sea un lugar difícil de acceder por el sistema inmune es aprovechado por algunos virus tal es el caso del virus de la rabia el cual se multiplica en las neuronas Algunos virus sintetizan moléculas que inhiben la inmunidad innata y adaptativaAlgunos virus producen moléculas inmunológicas (citocinas, quimiocinas y sus receptores) para confundir el sistema inmune y formar un micro ambiente celular favorable para ellos, los ejemplos más importantes son:

Los Poxvirus codifican receptores solubles de quimiocinas y de TNF, IFN-γ, IL-1β e IFN-α y β (viroreceptores) que neutralizan las quimiocinas humanas, evitando el influjo de células inmunitarias hacia el foco de crecimiento viral y la acción del TH1. Por otro lado expresan proteínas llamadas viromitigadores que evitan la apoptosis de la célula infectada inhibiendo las caspasas.

El virus Epstein-Barr posee un gen cuyo producto tiene acciones biológicas similares a la IL-10, así desvía la respuesta inmune de TH1 (efectiva antiviral) hacia TH2 que es inmunidad humoral no efectiva contra él.

Algunos virus infectan a las células del sistema inmune adaptativo, llevando a esas células hacia la muerte. El mejor ejemplo de esto es el virus de VIH, que infecta y destruye a los linfocitos CD4.

BIBLIOGRAFÍARoitt. Inmunología. Fundamentos. 10ª Edición.Abbas. Inmunología celular y molecular. 5ta Edición.http://pathmicro.med.sc.edu/Spanish-Virology/spanish-chapter12.htmFundamental Immunology 5th edition: by William E., Md. Paul by Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Capitulo 39

UNIVERSIDAD DE SONORADIVISIÓN DE CIENCIAS BIOLÓGICAS Y DE LA

SALUDDEPARTAMENTO DE MEDICINALICENCIATURA EN MEDICINA

INMUNIDAD FRENTE A BACTERIAS

López Benítez Zayda

Morales Vera Elsa

Flores Toscano Karen

Félix Félix Anna Karen

De la Puente Gómez Ana Belén

Z01

Hermosillo, Sonora, junio de 2008

Inmunidad frente a bacteriasEl desarrollo de una enfermedad infecciosa en un individuo supone interacciones

complejas entre microorganismos y el huésped, por lo tanto el sistema inmunitario responde de manera precisa y especializada a las distintas especies de microbios infecciosos.

Las bacterias son microorganismos unicelulares que presentan un tamaño de algunos micrómetros de largo aproximadamente entre 0,5 y 5.0, poseen una pared celular formada a base de peptidoglucano, además muchas de ellas contienen flagelos o algún otro sistema de desplazamiento que les da gran movilidad. Estructuralmente carecen de núcleo y orgánulos internos. Dichos microorganismos se diferencian en intracelulares y extracelulares. Las intracelulares son aquellas bacterias que sobreviven o se reproducen en el interior de la célula; y las extracelulares de definen como bacterias capaces de replicarse fuera de las células del huésped.

Inmunidad frente a bacterias extracelularesLas bacterias extracelulares tienen la capacidad de replicarse fuera de las células

huésped, en sitios tales como la circulación, tejidos conjuntivos y espacios hísticos conformados por las luces de las vías respiratorias o intestinales.

Existe una extensa variedad de especies de bacterias extracelulares patógenas que pueden originar una enfermedad mediante dos mecanismos principales. El primer mecanismo se refiere a la inflamación provocada por la bacteria, lo cual conlleva a la destrucción de los tejidos en el foco de infección; un ejemplo de lo anterior son los cocos piógenos (formadores de pus) cuya función es originar infecciones que puedan ser supuradas por el humano. Por otra parte, se tiene el segundo mecanismo que consiste en la producción de toxinas por parte de las bacterias, las cuales ejercen diversos efectos. Dichas toxinas pueden ser endotoxinas (componentes de las pared celular) o exotoxinas (secretadas activamente por las bacterias). La endotoxina de las bacterias gramnegativas, denominada también lipopolisacárido, es un potente estimulador de la producción de citoquinas y activador de los macrófagos. Con respecto a las exotoxinas, se puede mencionar que muchas de ellas son citotóxicas y destruyen las células mediante mecanismos bioquímicos, o bien, algunas influyen en funciones celulares normales sin eliminar las células y otras estimulan síntesis de citocinas, que son encargadas de producir la enfermedad.

Inmunidad innata frente a las bacterias extracelularesLa inmunidad innata frente a bacterias extracelulares opera mediante

mecanismos tales como la activación del complemento, fagocitosis y respuesta inflamatoria. El peptidoglucano de las paredes de las bacterias gramnegativas activan mecanismos tales como el complemento, específicamente la vía alternativa gracias a la formación de la C3 convertasa. La activación del complemento en ausencia de anticuerpos también tiene un papel importante en el proceso de eliminación de las bacterias, se lleva a cabo al igual que la anterior gracias al lipopolisacárido de la pared celular de las bacterias gramnegativo. Las bacterias que expresan manosa en su superficie, tiene la capacidad de asociarse a lectina, proteína homologa a C1q, que activa el sistema de complemento por la vía de las lectinas. Como resultado de dicha activación se tiene la opsonización y potenciación de la fagocitosis bacteriana.

Los fagocitos pueden unirse a bacterias extracelulares mediante una serie de receptores de superficie, entre los cuales se pueden mencionar los receptores de manosa

y receptores basurero, además de unirse a las bacterias opsonizadas por medio de los receptores del complemento. Por otra parte, los receptores tipo toll ubicados en los fagocitos, participan en su activación como resultado del contacto con todo tipo de microorganismos. Entonces se tiene que esta variedad de receptores incitan a la fagocitosis de microorganismos y activación de procesos antimicrobianos de los fagocitos. Una vez activados los fagocitos, secretan citocinas que benefician infiltración de leucocitos al foco de infección, dando lugar a la inflamación.

Respuestas Inmunitarias Adaptativas frente a las Bacterias ExtracelularesLa Inmunidad Humoral es la respuesta inmunitaria protectora más importante

frente a bacterias extracelulares y su función consiste en eliminar los microorganismos y neutralizar sus toxinas.

Las respuestas de anticuerpos frente a bacterias extracelulares van dirigidas contra los antígenos de pared celular y contra las toxinas secretadas y asociadas a las células, que pueden ser polisacáridos o proteínas. Éstas consisten en la producción de anticuerpos y activación de linfocitos T cooperadores CD4+.

En los Linfocitos T ésta se lleva a cabo mediante citocinas (respuesta de anticuerpos), IFN-y (activación de macrófagos provocando fagocitosis y eliminación de bacterias) y TNF (inflamación). Los polisacáridos son el prototipo de antígenos independientes del timo; y una de las funciones más importantes de inmunidad humoral es la defensa frente a bacterias encapsuladas ricas en ellos.

Los mecanismos efectores utilizados por anticuerpos contra estas infecciones son neutralización, opsonización, fagocitosis y activación del complemento por la vía clásica. La neutralización está mediada por isotipos de IgG e IgA de alta afinidad, la opsonización por algunas subclases de IgG y la activación del complemento por IgM y subclases de IgG.

Antígenos proteicos de bacterias extracelulares también activan a los linfocitos T Cooperadores CD4+, con síntesis de citocinas que estimulan la elaboración de anticuerpos, la inducción de inflamación local y potenciación de las actividades fagocíticas y microbicidas de los macrófagos. El Interferón gamma es la citocina de los linfocitos T responsable de la activación de los macrófagos.

Los efectos perjudiciales más importantes de las respuestas del huésped frente a bacterias extracelulares son: Inflamación (desencadenada por TNF y linfotoxina)y choque séptico (que se deben a citocinas sintetizadas por macrófagos activados principalmente). El choque séptico es la consecuencia patológica inducida por citocinas más grave de las infecciones por bacterias grammnegativas y algunas grammpositivas. Es un síndrome caracterizado por colapso circulatorio y coagulación intravascular diseminada. El TNF es el mediador más importante del choque séptico (su concentración sérica permite predecir la evolución final de infecciones graves por gramnegativos).

Los Superantígenos (toxinas bacterianas) estimulan a todos los linfocitos T que expresan determinados receptores de la familia T Vβ. Son importantes porque tienen la capacidad de activar a muchos Linfocitos T, con la consiguiente elevación en síntesis de citocinas y anomalías clinicohistológicas similares al choque séptico.

Las complicaciones tardías como respuesta de inmunidad humoral frente a infecciones bacterianas consisten en la producción de anticuerpos causantes de enfermedad. Como por ejemplo: Fiebre reumática como secuela por infección de Estreptococo β-hemolítico (la infección produce la síntesis de anticuerpos frente a la proteína M, proteína de pared celular bacteriana; algunos de estos anticuerpos establecen reacciones cruzadas con las proteínas y la miosina del sarcolema cardiaco y provocan carditis al depositarse en el corazón. Otro ejemplo es la glomerulonefritis

postestreptocóccica (secuela de estreptococo beta hemolítico) en la que los anticuerpos contra la enfermedad forman complejos con los antígenos bacterianos, que pueden depositarse en glomérulos renales, ocasionando nefritis.

Inmunidad frente a bacterias intracelularesLas bacterias intracelulares tienen la capacidad de sobrevivir e incluso replicarse

en el interior de los fagocitos (dentro de células del huésped), de esta manera son inaccesibles a los anticuerpos circulantes. En consecuencia este tipo de microorganismos requiere la participación de la inmunidad celular para su erradicación.

Inmunidad innataLos mecanismos centrales de la inmunidad innata frente a estas bacterias son la

fagocitosis y la acción de los linfocitos NK (citolíticos naturales). Sin embargo, las bacterias intracelulares son resistentes a la degradación dentro de los fagocitos mononucleares ya que se replican en el macrófago al inhibir la fusión fagosoma-lisozoma evitando su destrucción; como los anticuerpos no penetran células se requieren mecanismos diferentes para combatir la infección intracelular.

La resistencia planteada anteriormente contribuye en gran medida a que algunos patógenos intracelulares sean capaces de permanecer por largos períodos en el huésped, recidivar luego de curas aparentes y establecer infecciones crónicas de difícil erradicación.

Las bacterias intracelulares inducen la activación de células NK, ya sea directamente o mediante la producción de citocinas, principalmente IL-12 derivadas de macrófagos. Las células NK activadas secretan IFN-γ que es a su vez un potente activador de los macrófagos, mejorando su capacidad fagocítica y microbicida. Este proceso podrá retrasar el crecimiento de la bacteria; sin embargo, la resolución definitiva de la infección requiere de la inmunidad adaptativa ya que la innata no erradica la infección.

Se considera a los linfocitos NK como las células claves para la contención de las bacterias intracelulares mientras se desarrolla la inmunidad adaptativa.

Respuestas inmunitarias adaptativas frente a las bacterias intracelulares

Inmunidad celular es la principal respuesta inmunitaria protectora frente a bacterias intracelulares. Su actividad consta de dos reacciones:

- Activación de macrófagos por las señales ligando CD40 e IFN-γ de los LT: causando eliminación de microorganismos fagocitados y lisis de células infectadas por LTC.

- Reconocimiento por parte de Linfocitos T CD4+ y CD8+ del antígeno en forma de péptido, mediante la presentación a través del MHC (clase I y II).

Una vez activados los linfocitos T CD4+ algunos se diferencian en efectores TH1 bajo la influencia de IL-12, expresan el ligando CD40 y secretan IFN-γ, estas moléculas estabilizan macrófagos activados para que produzcan sustancias microbicidas como: intermediarios reactivos del oxígeno, óxido nítrico y enzimas lisosómicas.

El IFN-γ se encarga también de estimular la producción de isotipos de los anticuerpos, los cuales van a activar el sistema de complemento y opsonizar a las bacterias para que se efectúe la fagocitosis.

Los linfocitos T CD8+ son estimulados si los antígenos bacterianos se transportan desde los fagosomas hacia el citosol o si los microorganismos escapan del fagosoma y penetran en el citoplasma de las células infectadas. Tras esto el microorganismo deja de

ser susceptible a mecanismos microbicidas de la fagocitosis y la infección. En estas circunstancias actúan los linfocitos T citotóxicos (LTC). Por tanto los efectores de la inmunidad celular, en concreto los linfocitos T CD4+, activan a los macrófagos y a los LTC CD8+ para que actúen de forma conjunta en la defensa contra las bacterias intracelulares.

La activación de macrófagos en respuesta a microorganismos intracelulares puede provocar lesión tisular y llegar a manifestarse como una Reacción de Hipersensibilidad Retardada (HSR). Esto se debe a que la respuesta inmune frente a bacterias intracelulares persiste durante largos períodos, lo que causa una estimulación antigénica crónica con activación de linfocitos y macrófagos, que se traduce como una formación de granulomas alrededor de los microorganismos. Esta reacción inflamatoria evita la propagación de los microorganismos, pero también se asocia a alteraciones funcionales como necrosis y fibrosis tisular.

La respuesta de linfocitos T a los microorganismos intracelulares puede mostrar diferencias en sus patrones, en distintas personas, factores determinantes de la progresión de la enfermedad y resultado final clínico. Un claro ejemplo de esto es la respuesta dada frente a Mycobacterium leprae, agente causal de lepra, la cual se puede manifestar de dos formas: lepromatosa y tuberculoide, las cuales se caracterizan por títulos elevados de anticuerpos específicos contra los antígenos de M. leprae pero con respuesta celular débil; y títulos bajos de los mismos anticuerpos con una inmunidad celular potente, respectivamente.

Una probable explicación puede ser por la existencia de distintos patrones de diferenciación de los linfocitos T y de síntesis de citocinas entre unas personas y otras. Manifestándose así en este caso, una mayor actividad de linfocitos TH1 con un incremento en la producción de IFN-γ e IL-2, en el caso de lepra tuberculoide y una mayor síntesis de IL-4 e IL-10, característica de linfocitos TH2 en la lepromatosa.

Evasión de los mecanismos inmunitarios por parte de las bacterias extracelulares:La virulencia de las bacterias extracelulares depende de los atributos que favorecen la colonización e invasión de los tejidos del huésped y permiten resistir a la inmunidad del mismo; son tales como mecanismos de proteínas de superficie bacteriana con propiedades adhesivas, mecanismos antifagocíticos, inhibición del complemento (muchas bacterias), y mecanismo de variación antigénica (Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Salmonella thyphimurium) y eliminación de intermediarios reactivos del oxigeno (Estafilococos catalasa - positivos) La resistencia a la fagocitosis es la razón por la que las bacterias crean infecciones crónicas que pueden durar años, reaparecer tras una curación aparente, siendo las bacterias intracelulares difíciles de erradicar.El mecanismo más importante de defensa bacteriana frente a la inmunidad humoral es la variación genética de sus anfígenos de superficie:

Las cápsulas externas de muchas bacterias grampositivas y gramnegativas, confieren resistencia a la fagocitosis; además algunas tienen residuos de ácido siálico que inhiben la activación de la vía alterna del complemento. Por lo tanto, la producción de cápsula constituye un mecanismo importante de evasión inmune.

La variación genética de antígeno de superficie por medio de vellosidades o Pilis (estructuras responsables de la adhesión a la célula huésped), constituidos principalmente por una proteína denominada pilina. Los genes de la pilina

experimentan una conversión genética, la cual, la progenie de un microorganismo puede producir hasta 106 moléculas de pilina antigénicamente distintas. Esta capacidad para modificar sus antígenos ayuda a las bacterias a escapar del ataque de los anticuerpos. Ejemplo: Gonococo y E. Coli.

Cambios en la conformación de las glucosidasas causan alteraciones químicas del LPS de superficie y otros polisacáridos que permiten evitar la respuesta inmunitaria del huésped. Ejemplo: Haemophilus influenzae.

Evasión de los mecanismos inmunitarios por parte de las bacterias intracelulares:Algunas bacterias intracelulares desarrollan estrategias para resistir la eliminación por fagocitosis (Mycobacterium tuberculosis, Legionella pnemophila), la eliminación de intermediarios reactivos del oxigeno (Mycobacterium leprae), y la pérdida de la membrana del fagosoma, o su escape hacia el citoplasma (Listeria monocytogenes).Bacterias intacelulares utilizan los mecanismos fagocíticos preexistentes para su internalización, uniéndose a fragmentos C3b y Fny. Una vez dentro de la vacuola fagocítica disuelven la membrana vacuolar y acceden al citoplasma celular rico en nutrientes, evadiendo los mecanismos bactericidas del fagocito; por ejemplo:

Producción de hemolisina que formara poros en la membrana del fagosoma, para su escape de la célula fagocítica ejemplo: Shigella flexneri, Rocketsias y L. monocytogenes

Inhibición de la actividad bactericida de los fagocitos impidiendo la fusión o acidificación del fagosoma y protección de los residuos activos del oxigeno, como Mycobacterium y Legionella

Mecanismo de sobrevivencia a los agentes bactericidas liberados en el fagolisosoma, estos van a trasmitir señales que disparan su multiplicación intracelular; como Coxiella burnetti.

El resultado final, una infección por lo microorganismos, depende de quién gane en el primer encuentro entre los mecanismos microbicidas de los macrófagos estimulados por linfocitos T y la resistencia de los microorganismos.

Bibliografía• Abbas Abul K., Lichtman Andrew. Inmunología Celular y Molecular. Quinta

edición. Editorial Elsevier. • J. Chabalgoity, M. Pereira, A. Rial. Inmunidad contra los agentes infecciosos. • Roitt Ivan. Inmunología Fundamentos. 10ª edición. Editorial Médica

Panamericana. Pag. 281-300. • Artículo: EL SISTEMA INMUNE EN INFECCIONES: ¿CÓMO EL SISTEMA

INMUNE RECONOCE LOS GÉRMENES? Julio César Klinger,, Profesor Departamento de Medicina Interna, Facultad Ciencias de la Salud, Laboratorio de Investigaciones de Enfermedades Inmunológicas e Infecciosas Universidad del Cauca, Popayán, Colombia, Febrero 20, 2007

INMUNIDAD FRENTE A PARÁSITOS

Los parásitos son organismos que viven sobre o dentro de otro organismo vivo, del cual obtiene parte o todos sus nutrientes sin dar ninguna compensación a cambio al hospedador. Pueden ser micro o macro parásitos.Las infecciones parasitarias estimulan diversos mecanismos de defensa, ya sea mediante inmunidad celular o humoral. Éstos son dependientes de la fase de infección y de la secreción de citocinas. La mayoría de las infecciones se convierten en crónicas debido a la debilidad de la defensa inmunitaria innata o a la capacidad de evasión o resistencia de la inmunidad adaptativa. Estas infecciones son producidas por protozoos o helmintos.

La mayoría de los parásitos tienen ciclos vitales complejos, de los cuales uno tiene lugar en el ser humano y el resto depende de huéspedes intermediarios, es por esto que el ser humano suele infectarse a través de la transmisión de huéspedes intermediarios infectados.El parásito no se interesa en conservar la vida de su hospedero, al menos hasta el punto en haya logrado la transmisión a otro hospedero.Inmunidad InnataCorresponde a la primera línea de defensa. Muchas células participan en este tipo de respuesta, incluyendo los fagocitos y células NK.

Los parásitos son eliminados por la activación de la vía alternativa del sistema del complemento (VAC), fagocitosis, citotoxicidad mediada por anticuerpos (ADCC) y estallido respiratorio.El estallido respiratorio se presenta debido al aumento del metabolismo de oxígeno en el neutrófilo, lo cual favorece la transmisión de electrones al oxígeno. Éste último formará el súper óxido de hidrógeno o radicales hidroxilo, ambos con una acción microbicida. Se cataliza la oxidación de un ion clorhídrico por el peróxido de hidrógeno y esto formará ácido hipocloroso, el cual a su vez formará cloraminas orgánicas que de igual modo tienen acción microbicida.

Los parásitos son capaces de sobrevivir y replicarse resistiendo los siguientes mecanismos:1) Lisis por el complemento, 2) La fagocitosis, 3) La destrucción por el macrófago.

Para la defensa contra algunos parásitos es necesaria la intervención tanto de linfocitos T CD4+ como T CD8+. Por ejemplo durante una infección por Plasmodium: durante la fase eritrocítica actuará el linfocito T CD 4+ , mientras que el T CD8+ lo hará en la fase hepática, este último tiene dos propiedades importantes para eliminar a los parásitos: uno es la secreción de INFγ, que inhibe la multiplicación de los parásitos en los hepatocitos, y expresa MCH I destruyendo a los hepatocitos infectados.

Los linfocitos T CD4+ actúan de diferente manera según el tipo de infección. En las fases iniciales se pueden encontrar los dos tipos de células (Th1 y Th2) pero conforme la infección adquiere carácter crónico, se puede presentar un desequilibrio en la secreción de citocinas, lo que conlleva a propiciar la inclinación de la respuesta inmune hacia Th1 o Th2.

La inmunidad celular es el principal mecanismo de defensa contra protozoos intracelulares y es activada por la subpoblación Th1.

En el caso de una infección por Leishmania, este parásito logra sobrevivir en el endosoma del macrófago de tal forma que la resistencia a la infección se presenta predominantemente por la activación de Th1 que elaboran INFγ, TNF, Linfotoxina e IL-2. El INFγ actuará sobre macrófagos para aumentar su capacidad fagocítica y microbicida en los fagolisosomas. Además la IL- 12 producida por los macrófagos potencia las funciones citotóxicas de los linfocitos NK y los LTC CD8+ aumentando la expresión de MCH I. Por otro lado, la activación de Th2 determina la resistencia a los mecanismos de defensa debido a la producción de IL-4 que suprime la respuesta de los macrófagos.

En términos generales la respuesta inmunitaria humoral es la respuesta más importante para eliminar parásitos extracelulares

Los anticuerpos tienen los siguientes mecanismos contra parásitos:

1.- Daño a la membrana de parásito e incremento de la susceptibilidad de otros mediadores mediante la activación de la vía clásica del complemento.

2.- Neutralización. Los anticuerpos impiden la diseminación del parásito, impidiendo su unión a la célula diana.

3.- Fagocitosis. La activación del complemento promueve la opsonización del parásito para su posterior fagocitosis.

4.- ADCC. Los eosinófilos, neutrófilos y macrófagos se vuelven citotóxicos para algunos parásitos (citotoxicidad dependiente de anticuerpo).

Inmunidad Adquirida Contra HelmintosLos helmintos son parásitos demasiado grandes para poder ser fagocitados y su tegumento es relativamente resistente a los productos microbicidas de los neutrófilos y macrófagos; sin embargo, pueden ser destruidos por la proteína básica presente en los gránulos de los eosinófilos.La defensa contra muchas infecciones por helmintos esta mediada por anticuerpos IgE en relación con eosinófilos. Este tipo de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC), es dependiente de la activación y diferenciación de linfocitos Th2. La activación de linfocitos Th2 estimula la liberación y producción de IL- 4, la cual estimula el cambio de isotipo a IgE , y la IL-5 que facilita el desarrollo y activación de los eosinófilos.Debido a lo anterior, el principal mecanismo para eliminar los helmintos consiste en la unión de IgE a los antígenos del parásito, y este complejo a la vez se une al receptor Fcε de alta afinidad presente en la membrana de los eosinófilos. Esto, conduce a la transmisión de señales intracelulares que permiten la liberación del contenido de los gránulos sobre la superficie del parásito para provocar su destrucción.

En el proceso de expulsión intervienen los mastocitos de la mucosa intestinal, los cuales se han hipertrofiado a causa de las interleucinas secretadas por Th2, lo cual también produce una hiperplasia de las células caliciformes del epitelio intestinal. Los gránulos citoplasmáticos de los mastocitos contienen diversos mediadores sintetizados

previamente, como IL-3, IL-4, TNFα, etc. lo que provoca modificaciones en de la permeabilidad intestinal, permitiendo que el complemento y los anticuerpos séricos se secreten a la luz intestinal. Aunado a esto, las células caliciformes secretarán moco que recubrirá al helminto para facilitar su expulsiónEn algunas infecciones parasitarias el sistema inmunitario no es capaz de erradicar completamente el parásito, por lo que trata de aislar al organismo mediante células inflamatorias. La estimulación local por parte de los antígenos estimula la liberación de citocinas que atraen células a esta región. Los macrófagos se acumulan y liberan factores fibrinogénicos para estimular la formación de tejido fibroso (granuloma) alrededor del parasito, esto es beneficioso para el hospedero ya que evita la liberación sistémica de toxinas, pero puede provocar alteraciones estructurales y funcionalesMecanismos Evasores Intracelulares Algunos parásitos penetran en los macrófagos mediante una vía no fagocítica, evitando

así ser destruidos por los metabolitos de oxígeno y enzimas lisosomales que desencadena el estallido respiratorio. (Toxoplasma gondii). Otros como Leishmania logran el mismo objetivo por medio de la unión receptores del complemento. Este mismo género posee enzimas que inhiben el estallido respiratorio, superóxido dismutasa que le protege contra los radicales de oxígeno.

Una cubierta del lipofosfoglicano depura metabolitos de oxígeno y protege a algunos microorganismos frente a los ataques enzimáticos dentro de la vacuola lisosómica.

Otro mecanismo es la inhibición de enzimas de los lisosomas de los macrófagos por medio de glucoproteínas, como Gp63.

Por último, géneros como Leishmania reducen la capacidad para estimular a las células Th por medio de la expresión de moléculas de CPH clase II en macrófagos.

Inhibición de la transcripción del gen de IL-12 suprimido por los promastigotos metacíclicos de Leishmania, con el fin de bloquear la síntesis de IFN-γ, a la que este parásito es altamente susceptible.

Se ha postulado que los parásitos son capaces de desviar la respuesta inmune ya que algunos parásitos (T. muris) sobreviven por períodos más prolongados si el hospedero monta una respuesta Th1. Por lo tanto, presenta una molécula similar a IFN-γ que promueve este tipo de respuesta a su favor.

Falta de unión del lisosoma con el fagosoma dentro del macrófago. Localización en sitios inmunológicamente privilegiados, como el cristalino o el SNC (T.

gondii).

Mecanismos Evasores Extracelulares La cubierta superficial de lipofosfoglicano de algunos parásitos activan al complemento,

pero a continuación el complejo se desprende y el parásito evita la lisis (Leishmania major).

Algunos parásitos poseen estructuras con glucoproteínas de superficie con actividad parecida a la del factor acelerador de la degradación (DAF), que limita las reacciones del complemento. (Tripanosoma cruzi).

Algunos parásitos experimentan una variación antigénica, tal es caso de tripanosomas africanos, en los que una molécula de superficie (VSG) se modifica y protege a la membrana superficial de los ataques de la defensa del huésped. Por esta razón, cada generación de parásitos es antigénicamente diferente a su predecesor.

Los esquistosomas son algunos de los parásitos con capacidad de cubrir su superficie con antígenos del huésped, impidiendo a éste distinguirlo de sus propios tejidos.

Ciertas especies de protozoos (Entamoeba histolytica) y de helmintos (T. spiralis) forman quistes protectores o nódulos de colágeno que los rodean y protegen.

Entre parásitos existes formas de defensa basadas en la protección física. Por ejemplo los nematodos tienen una cutícula gruesa que los protege frente a agresiones tóxicas, los esquistosomas poseen un tegumento que se engrosa al madurar, proporcionando una protección similar.

Las tenias secretan un inhibidor de la elastasa, que anula su capacidad para atraer neutrófilos, impidiendo activamente el ataque.

Muchos helmintos parásitos han desarrollado métodos para resistir el estallido respiratorio. Por ejemplo, cuando las filarias se encuentran en los vasos linfáticos secretan una glutatión peroxidasa, los esquistosomas poseen glutatión S-transferasas de superficie y Onchocerca secreta superóxido dismutada.

Algunos nematodos y trematodos han desarrollado un elegante sistema para inactivar los anticuerpos, mediante la secreción de proteasas que escinden las Ig separando el fragmento Fc (Fasciola hepática).

Las moléculas de receptor invariantes son secuestradas, y por otro lado se impide el acceso a macrófagos o granulocitos, que podrían establecer una CCDA contra el parásito.

Trypanosoma CruziEn el caso de este microorganismo se considera que el epimastigote es susceptible a la vía alterna del complemento, mientras que en estadio de tripomastigote, que es la etapa durante la cual es infectivo extracelular, es resistente a dicha vía. Se debe a que posee una gp160 que es homóloga a la proteína reguladora del complemento DAF (decay accelerating factor), esta molécula gp160 se une a C3b inhibiendo así la acción sobre los elementos subsecuentes en la cascada de activación de la vía del complemento, previniendo la formación de convertasa y por ende la lisis del parásito. Además la unión de estas dos moléculas facilita la destrucción degradar el complejo C3b por medio de una proteasa propia del parásito, evitando también la opsonización mediada por el complemento.Al igual que muchos microorganismos presenta activación policlonal, creando anomalías en las secreciones de anticuerpos. Se ha observado que T. cruzi aumenta su resistencia mediada por anticuerpos, se propone que la IgM formada durante la respuesta, interactúa con la superficie de los tripomastigotes e interfiere con el enlace de IgG inhibidores, evitando su eliminación.Existe también una supresión sobre la respuesta celular mediada por linfocitos T asociada a un aumento de actividad fagocítica. Otro mecanismo menos estudiado lo lleva a cabo a través de una glucosilfosfatidilinositol que se ancla a la mucina (Ag C10), esta se une al macrófago e induce la secreción de IL-1, no así la de IL-12 o TNF, que son esenciales para combatir esta parasitosis. Este parásito expone fosfatidilserina que dispara una vía de señalamiento del factor transformador de crecimiento que conduce a la desaparición de la óxido nítrico sintetasa (iNOS) en los macrófagos infectados, desviando así a los macrófagos.

Trypanosoma Brucei: Mecanismo De EvasiónEl tripanosoma se replica en el torrente sanguíneo del ser humano, al ser infectado por la mordedura de la mosca tsetse. Durante el transcurso de la infección, el tripanosoma expresa una VSG en particular. El sistema inmunológico generará una respuesta humoral ante ese VSG, lo que producirá una disminución de la infección. Aproximadamente el 1% de los tripanosomas logran escapar de esta respuesta y expresan un VSG distinto, lo cual conlleva a que ésta sea fuertemente seleccionada y por consecuencia se repoblará la infección. Después se efectúa una respuesta humoral para el nuevo VSG, ya que los anticuerpos previamente formados no son de utilidad

para esta VSG. Después se repetirá el ciclo, habrá una respuesta humoral por parte del huésped con la finalidad de erradicar la infección. De nueva cuenta disminuirá el número de tripanosomas, pero habrá quienes cambien el VSG y sean seleccionados para una infección posterior. Este ciclo se repetirá constantemente ocasionando una sucesión de períodos de infección, cada una debido a una población con diferentes expresiones de VSG. De este modo se complica la elaboración de vacunas, debido al constante cambio de antígenos por parte del parásito.

BIBLIOGRAFÍAInmunología Celular y Molecula. Abul K. Abbas, Lichtman, Shiv Pillai.Sexta edición. Editorial Elsevier Saunders. Capítulo 15.

Infecciones parasitarias:Mecanismos de evasión de la respuesta inmuneDisney Rosales-Borjas, Librado Ortiz-OrtizRevista Médica de la Extensión Portuguesa - ULA. Vol 2/Num2/2008

Relación hospedero-parásito Trypanosoma cruziMaría Teresa Palau Ph.D.INS Grupo de Parasitología Bogotá, DC. ColombiaMVZ-CORDOBA 20 00; 5: (1), 33-37

EL SISTEMA INMUNE INNATO II: LA PRIMERA RESPUESTA FRENTE A LA INFECCIÓNAna Doménech, Alicia Gibello, Victorio M. Collado, Rebeca Porras, M. Mar Blanco*Departamento de Sanidad Animal, Facultad de Veterinaria.Universidad Complutense, 28040 Madrid – España.

Inmunología 5ta Ed Roitt- Brostoff- Male, Parasite immune evasion: a momentous molecular war by Paul Schmid-Hempel

INMUNIDAD DE LAS MUCOSAS INTRODUCCIÓN

A lo largo de las mucosas existentes en el organismo, existe un sistema inmunológico asociado a estas llamado “MALT”, que brinda la primera barrera de defensa del cuerpo, contra antígenos que lleguen al cuerpo, como lo pueden ser microorganismos, agentes carcinógenos o alérgenos entre otros. En este trabajo basaremos sobre la variedad de MALT, ubicada en el tracto digestivo y en el tracto urogenital (GALT), ya que este es el más estudiado, y por su gran tamaño (400m2) de superficie en donde se encuentra distribuido el material inmunológico, lo que lo hace la mucosa más expuesta a la presentación de antígenos; Básicamente este tejido linfático está formado por el tejido linfático difuso ( Células T y plasmocitos),Existen otras variedades de mucosas que tienen tejido linfático asociado, como lo es la mucosa respiratoria con su “BALT”, la mucosa Nasofaríngea “NALT”.

El tubo digestivo, el tubo, por el cual pasaran todos los alimentos ingeridos, se procesarán y se expulsaran, lo que nos hace pensar que todos los antígenos que contienen los alimentos serán procesados durante las diferentes etapas del alimento.

La conformación de este tubo digestivo particularmente es básicamente igual en todas las zonas por las que se extiende este aparato, aunque puede variar una capa de la conformación de este tubo; Básicamente en el tubo digestivo en un corte transversal, se encuentran distintas capas:

1. Mucosa: Epitelio de revestimiento fino que delimita la luz de la víscera, formado por una lamina propia y una capa muscular.

2. Submucosa: Compuesta por tejido conjuntivo no modelado3. Muscular: Musculo liso, con función en contracción de peristalsis4. Serosa: Capa más externa, compuesta de mesotelio, recubre al tubo.Particularmente la de mayor importancia para este trabajo es la mucosa, ya que los

componentes inmunológicos de encontraran en esta capa y cabe resaltar que su grosor variará según la zona en la que se encuentre por la existencia de sustancias de procesamientos de alimentos como acido clorhídrico.

Esta mucosa, tiene algunos mecanismos denominados innatos, que son barreras naturales que luchan ante la penetración del antígeno al cuerpo. Entre las existen:

1. Uniones fuertes entre células epiteliales2. Mocus (Enzimas proteolíticas)3. Producción de péptidos antimicrobianos como la creación de la DEFENSINA. En la capa mucosa, existen algunas aglomeraciones de nódulo linfáticos (centros

germinativos), que formaran las placas de Peyer, las cuales serán revisadas posteriormente en el presente trabajo. AGREGADOS LINFOIDES DE LAS MUCOSAS: Los agregados linfoides de las mucosas difieren en su morfología de las del sistema

linfoide sistémico pues reciben antígeno a través del epitelio en vez de a través de un vaso de la circulación linfática o sanguínea.

- Células M: células epiteliales aplanadas caracterizadas por bordes en cepillo poco desarrolladas y un delgado glicocaliz; tienen la capacidad para la pinocitosis de materiales en la luz de la mucosa suprayacente y para trasportarlos en una forma no degradada al folículo propiamente dicho. Se captan una amplia variedad de sustancias por las células M y, aunque en su mayor parte la captación parece inespecífica, debe existir algún grado de selectividad; un mecanismo posible incluye a IgA secretados que cubren bacterias en la flora normal y retardan su captación. Después del transporte por

las células M, las sustancias o partículas se acumulan en las áreas foliculares del domo, donde son captadas por células dendríticas o fagocíticas.

- Células del área del domo: El área situada directamente por debajo del epitelio en el folículo linfoide (área del domo) contiene una banda de células dendríticas bien colocadas para captar los antígenos que emergen de las células M, quienes expresan CPH de clase II y captan antígenos proteínicos ingeridos y se los presentan a las células T y así provocar su proliferación y la producción de citocinas.

- Células T foliculares: Distribuidas irregularmente en el área del domo y otras áreas del folículo; sin embargo, son las más densas en las áreas interfoliculares, donde con frecuencia tienen marcadores de activación (IL-2Rα). Las células T CD4 están ampliamente distribuidas en toda la extensión de los folículos mucosos y, las células T CD8 se encuentran solo en las áreas interfoliculares. Las células T en los folículos de las mucosas producen una diversidad de citocinas tanto de tipo TH1 como TH2, según las condiciones de inmunización.

- Células B foliculares: Por debajo del área del domo se encuentra el área folicular, la cual contiene centros germinales, los cuales son por lo general semejantes a aquellos de los tejidos linfoides, excepto que las células B contenidas se diferencian para expresar IgA de superficie. TEJIDO LINFOIDE DIFUSO DE LAS MUCOSAS Éste tejido consiste en poblaciones celulares presentes en dos compartimientos

separados:- Linfocitos Intraepiteliales: constituida por células situadas por encima de la lámina propia

y la membrana basal, entre las células epiteliales. Hay aproximadamente un LIE por cada 4 a 6 células epiteliales y son una población morfológicamente distinta, que difiere de las poblaciones celulares en la lámina propia, pues la mayor parte de los LIE son células T CD8 (50-80%) y en un 5-10% de estos contienen al receptor de célula T γδ en vez de TCR αβ. En cuanto a sus funciones, aunque nos son bien conocidas, originalmente se les asignaba una función supresora, pero actualmente existen evidencias de que además participan en la homeostasis y en la reparación del epitelio a partir de la secreción de factores de crecimiento (KGFβ), además median la función citotóxica por el hecho de que son células T CD8 y existe una hipótesis de que pueden disminuir la capacidad del patógeno para colonizar la mucosa mediante su reacción contra el sustrato celular necesario para tal colonización.

- Células de lámina propia: En la lámina propia se encuentran un conjunto de células T y B, macrófagos, células dendríticas y células cebadas. De las células T, las más comunes son T CD4 que expresan TCRαβ, las cuales son activadas por MHC tipo II; de las células B son células plasmáticas que expresan principalmente IgA y en menor medida (en inflamación) IgG e IgM; de las células presentadoras de antígeno las principales son las células dendríticas, aunque también pueden ser los macrófagos, aunque en menor medida puesto que actúan principalmente como fagocitos, además las células intestinales actúan como CPA al expresan MHC tipo II al ser expuestas al IFNγ; por otra parte, las áreas mucosas abundan en células cebadas que maduran por estímulos adecuados y constituyen una vía importante mediante la cual las células inflamatorias son quimiatraídas a los tejidos mucosos y participan en la defesa local del individuo. SISTEMA INMUNE DE MUCOSAS. GALT La entrada del Ag es intervenida por mecanismos inmunológicos inespecíficos en el

tracto gastrointestinal, así como por la estructura física del propio epitelio. La barrera inespecífica la componen el ácido gástrico, el moco, las enzimas digestivas y el peristaltismo. La barrera inmunológica la constituyen la IgA e IgM secretoras. Tras la entrada de los alimentos en el tracto intestinal pueden ocurrir tres tipos de respuestas inmunes: 1- Tolerancia sistémica para inmunidad celular y humoral. Es la respuesta normal. 2- Respuesta inmune local en la mucosa con la producción de IgA. 3- Activación sistémica que puede afectar a ambos brazos del sistema inmune.

Las mucosas del tracto intestinal humano consisten en una superficie de un área de 400 m2, cubierta por una fina capa de células que conforman el epitelio absortivo intestinal, estructurado entre criptas y villi. La respuesta inmune frente a los mismos requiere un sistema inmune intestinal capaz de reconocer y responder frente a los antígenos de la luz intestinal. Las células T y B reconocen los antígenos, pero no saben distinguir entre los que son o no son peligrosos. La clave de esta interpretación está en su interacción con el sistema inmune intestinal, concretamente en las placas de Peyer. El epitelio intestinal está compuesto por la fuerte unión de células epiteliales, que impiden la penetración de Ag. Las células linfoides están organizadas en tres compartimentos: folículos linfoides que forman las placas de Peyer, incluyendo el apéndice y nódulos solitarios; linfocitos intraepiteliales y linfocitos de lámina propia. PLACAS DE PEYER Las placas de Peyer constituyen la parte más importante del tejido linfoide organizado

del sistema inmune y el sitio inductor de inmunidad de las mucosas. Son permeables a la entrada de antígeno y son las responsables de la regulación de la respuesta inmune frente a antígenos alimentarios y bacterianos. Un folículo especializado asociado al epitelio cubre la placa de Peyer, contiene algunas células de goblet productoras de moco y contiene células M especializadas. Estas células M trasportan los Ag particulados y solubles a través de la superficie epitelial por fagocitosis, permitiéndoles llegar a las placas de Peyer.

La organización de las placas de Peyer facilita que estas actúen como un componente primario de vía aferente o inductora del sistema inmune intestinal. Las placas de Peyer contienen todas las células necesarias para inducir y regular una respuesta inmune. Hay áreas para células B (folículo B), rodeadas de células T. Los linfocitos en la proximidad de la superficie basal de las células M son células T CD8+. En las placas de Peyer hay un gran número de las B secretoras de IgA y células T, y pocas células dendríticas y macrófagos. Hay también células T CD4+, que cuando se activan migran a los ganglios linfáticos y conducto torácico. Aquí expresan integrina α4β7 en su superficie, que es el ligando para la adresina vascular específica del intestino MAdCAM-1 y las células T y B migran a través del endotelio hacia la lámina propia. INMUNOGLOBULINA A - Estructura y función: Las respuestas humorales inducidas en los folículos de las

mucosas dan como resultado predominante la producción de anticuerpos IgA. La IgA es la más abundante de las inmunoglobulinas; tiene un índice de síntesis que excede a aquel de todas las otras Ig juntas. Se codifica a partir de dos segmentos génicos separados, el primer gen es para la IgA1, la IgA predominante en la circulación (80% de la IgA circulante total), así como el componente principal de la IgA en las secreciones de las mucosas de las vías gastrointestinales proximales; el segundo gen de la IgA codifica la IgA2, la cual se presenta en la mayoría de las secreciones corporales (alrededor del 60% de la IgA secretora total), GI distal. Las IgA1 circulante se presentan en forma de monómero, mientras que la IgA1 e IgA2 secretada se presenta en forma de dímero, unidos a una proteína conocida como componente secretor. Las dos IgA se diferencian solo en 15 AA en la región constante, lo que les da en variaciones en sus propiedades. También difieren en cantidad y composición de las cadenas laterales de carbohidratos que contienen. La producción de IgA es estimulada por las IL-5, TGF-β, BAAF. La IgA posee cuatro propiedades que facilitan sus funciones en las mucosas: Polimerización de IgA e interacción con el componente secretor; Resistencia a proteólisis; Propiedades Antiinflamatorias de la IgA; Propiedades proinflamatorias de la IgA.

- Transporte de la IgA: La IgA polimérica se enlaza de manera covalente al SC expresado en la superficie basolateral de la célula epitelial o hepatocito; esto es seguido de endocitosis de IgA/SC en vesículas, desplazamiento de estas hacia la superficie apical de la célula y al final la liberación del complejo IgA/SC en el lumen de la mucosa. Este paso final se acompaña de la escisión de la molécula del receptor SC, por lo que una porción de este receptor también es liberada junto con la IgA. El SC se presenta en el epitelio del aparato digestivo, epitelio uterino, glándulas salivales, mucosa bronquial y glándulas mamarias en lactancia. En los hepatocitos se lleva a cabo una depuración de IgA de la sangre para limpiarla de antígenos unidos a esta Ig. Esta función junto con la capacidad de la IgA para retener a los antígenos fijados a ella en el moco del lumen contribuye a evitar que antígenos de la mucosa entren a la circulación sistémica.

- IgA secretora comparada con la circulante. La IgA circulante se origina en la médula ósea mientras que la IgA secretora se produce como dímero o trímero en las mucosas. Este origen por separado llevó a pensar que el sistema IgA posee dos sitios de síntesis casi independientes. PRODUCCIÓN DE OTRAS INMUNOGLOBULINAS EN LAS MUCOSAS La síntesis de IgM en las mucosas, que también puede transportarse a través de la

célula epitelial por un mecanismo mediado por el SC, ocurre normalmente y sirve como reemplazo adecuado a la IgA en individuos con deficiencia selectiva de IgA. Por otra parte, la síntesis de IgG en mucosas, es bastante escasa en la mayor parte de esta, y la IgG no se puede transportar a través del epitelio. Sin embargo tiene su función en las mucosas; se sintetiza en cantidades sustanciales en el aparato respiratorio distal, y por lo tanto, es una clase importante de anticuerpo en las secreciones pulmonares.

IgE también se sintetiza en tejidos mucosos, particularmente durante infecciones parasitarias o en ciertos estados alérgicos; sin embargo, la localización preferencial de las células B IgE no es en la mucosa, y la proporción de células B mucosas que sintetizan IgE es muy pequeña, como sucede en otros tejidos. REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE LA IGA EN LOS SITIOS DE LA

MUCOSALa base del desarrollo preferencial de IgA de células B en las placas de Peyer, no se

comprende en su totalidad. Un factor identificado es que la transformación de clase de IgA requiere la presencia del factor transformante de crecimiento β (TGFβ) y que las células T capaces de producir TGFβ se desarrollan en las placas de Peyer, pero no en ningún otro sitio generador de células B. Es así que al menos existe una razón para que las células B IgA se desarrollen en las placas de Peyer y es que las células B en este sitio se encuentran bajo influencia de células especificas de las placas de Peyer productoras de TGFβ.

Aun cuando TGFβ es necesario para la diferenciación de la celula B IgA, no es estimulo suficiente; la estimulación de las células B por parte de LPS, CD40L o antígenos también se requiere, quizá para prevenir la muerte apoptósica de las células B expuestas a concentraciones relativamente altas de TGFβ. Los efectos de las citocinas, como IL4 e IL5, pueden también tener una participación fundamental en el proceso.

La transformación de clase IgA es seguida por el desarrollo de la célula B y su conversión a células de memoria IgA o células plasmáticas IgA. Este desarrollo posterior de nuevo depende de células T, las cuales actúan sobre las células B a través de interacciones celula-celula, como aquellas que involucran a OX40 presente en las células T, y el ligando OX40 presente en las células B, así como también depende de linfocinas secretadas como IL5 e IL6. Es muy interesante el hecho de que el enlace cruzado llevado a cabo en la superficie de IgA presente en las células B inhibe la

proliferación de estas células, en tanto que el enlace cruzado de la superficie IgM induce su proliferación. Esto explicaría la ausencia del desarrollo de células plasmáticas IgA en las placas de Peyer, donde las células B IgA se encuentran con antígenos fijados a las células dendríticas foliculares. No obstante, llama la atención que la inhibición de celulas B IgA mediada por antígenos se puede revertir en presencia de una señal intensa emitida por las células T a través de la molécula CD40L y quizá otras moléculas de la superficie de la celula T. Así, se podría arrojar la hipótesis de que las células B IgA desarrolladas en las placas de Peyer inicialmente se suprimen al exponerse a un antígeno en los centros germinales, y posteriormente se activan migrando hacia la lámina propia, donde se encontrarán con células T portadoras de CD40L. Esto garantiza que las células B IgA no secretarán IgA hasta que lleguen a los sitios efectores donde se necesita tal secreción.

RESIDENCIA EN MUCOSAS Las células linfoides que se activan en los folículos mucosos migran a sitios efectores

en la lámina propia subyacente a la superficie mucosa. Esta residencia selectiva garantiza que las respuestas inmunes inducidas en tejidos mucosos se expresen en todos los sitios donde hay mucosa.

La residencia de las células B presenta algunas preferencias regionales; así, las células B derivadas de ganglios bronquiales muestran una mayor tendencia a residir en los pulmones que en el intestino, y en las células B de las placas de Peyer en el intestino que en el pulmón. Las células T mucosas que se desarrollan en folículos mucosos también tienden a migrar de regreso a sitios con mucosa, pero puede darse también a sitios sistémicos.

La residencia mucosa en gran parte está mediada por interacciones tejido específicas entre las integrinas y otras moléculas localizadas en la superficie de leucocitos migrantes y ligandos (adresinas) localizadas en células epiteliales, principalmente de lechos vasculares. Respecto a la residencia mucosa, la interacción más importante es aquella observada entre α4β7 en las células mucosas y su ligando MAdCAM-1 presente en células endoteliales de mucosas. αEβ7 puede ser una segunda integrina, pero se restringe a un subgrupo particular de células.

Un segundo mecanismo de residencia mucosa es la retención específica de tejido de células en sitios con mucosas. Este mecanismo puede ser importante respecto a LIE debido a que expresan integrinas αEβ7 que interactúa con E-cadherina de las células epiteliales. TOLERANCIA ORAL Las células inmunes mucosas se exponen a sustancias antigénicas presentes en

alimentos o relacionadas con la flora intestinal, que poseen el potencial para provocar respuestas inmunes dañinas e innecesarias; sin embargo esto es inhibido mediante el mecanismo conocido como tolerancia oral, que confiere al sistema inmune mucoso incapacidad para responder a los antígenos orales. La tolerancia oral se desarrolla en presencia de antígenos proteínicos y es un fenómeno mediado por células T, sin embargo los antígenos polisacáridos no inducen tolerancia oral, pues son independientes de las células T e inducen respuestas de anticuerpos IgM que poseen bajo potencial patogénico. Otros factores que influyen en el desarrollo de tolerancia oral incluyen la dosis de antígeno, la estructura genética del huésped, inmunizaciones previas y activación inmunitaria global.

Existen varios mecanismos en el desarrollo de la tolerancia oral como: Inducción de células T supresoras, donde las infecciones por vía oral provocarán el desarrollo de células T en las placas de Peyer y en el bazo. Tanto las células T CD4 como CD8

poseen esta capacidad, aunque las primeras son más efectivas. Las células T supresoras operan de un modo inespecífico contra antígeno produciendo TGFβ, IL10 o posiblemente otros factores supresores . La ingestión de un antígeno induce una respuesta inicial por células Th-1, seguida por una respuesta de tolerancia con inducción de células supresoras Th-3, lo que refleja la presencia de dos tipos de células dendríticas en las áreas del domo de las placas de Peyer: 1)una célula que expresa IL-10 favoreciendo la producción de TGFβ o de células T supresoras y 2) una célula similar a aquellas presentes en el bazo y otros tejidos linfoides que expresan IL-12 induciendo una respuesta por células Th-1

Un segundo mecanismo de tolerancia oral implica la inducción de anergia o delección de células T. De esta manera con dosis elevadas de antígeno se producirá una carencia de células capaces de responder a este antígeno, sin embargo solo a dosis altas el mecanismo de delección es lo suficientemente intenso para evitar la generación de células T, tanto efectoras como supresoras.

De esta manera la respuesta inmunológica se presenta cuando antígenos proteínicos solubles se acompañan por factores coadyuvantes, o bien, por si solos son capaces de superar los mecanismos generadores de tolerancia en la mucosa.

UNIVERSIDAD DE SONORA.

DIVISIÓN DE CIENCIAS BIOLÓGICAS Y DE LA SALUD.

DEPARTAMENTO DE MEDICINA Y CIENCIAS DE LA SALUD.

LICENCIATURA EN MEDICINA.

INMUNOLOGÍA BÁSICA

Dr. Carlos Arturo Velázquez Contreras

ALERGIAS

Azuela Rascón Jesús Alberto

Herrera Córdova Luis Alberto

Ibarra Medina Fabián Antonio

Martínez Willem Rafael Cristóbal

Morales Salas Denys Rey

Gutiérrez Gil Mario Humberto

Gastélum Rosas Emmanuel

Grupo z01.

Hermosillo, Sonora, a 19 de junio del 2009.

Alergias.

Generalmente, se entiende como alergia o hipersensibilidad el daño tisular provocado por respuestas inmunitarias. Existen por lo menos 5 tipos de hipersensibilidad mediadas por diferentes mecanismos:

Hipersensibilidad tipo I.- Hipersensibilidad inmediata, mediada por IgE. Un alérgeno se une a la IgE que se encuentra ligada a los receptores de superficie, causando en entrecruzamiento de los mismos y su degranulación.

Hipersensibilidad tipo II.- Citotoxicidad dependiente de anticuerpos. Los antígenos de otras células se adhieren a la célula, y anticuerpos como IgG provocan la muerte celular por vía del complemento o células NK.

Hipersensibilidad tipo III.- Complejos antígeno-anticuerpo se depositan en los tejidos, activando complemento y provocando una infiltración masiva de neutrófilos.

Hipersensibilidad tipo IV.- Hipersensibilidad retardada. Mediada por los linfocitos Th1, que liberan citocinas (IFN-g) para activar células fagocíticas.

Hipersensibilidad tipo V.- Un anticuerpo hiperestimula la glándula tiroides y ocurre hipertiroidismo.

Hipersensibilidad Inmediata.La reacción conocida como hipersensibilidad inmediata adquiere esta denominación debido a su rápida aparición, ya que ocurre minutos después de la exposición al antígeno. En general, el mecanismo de estas reacciones consiste en la diferenciación de los linfocitos TH2 y la inducción de la síntesis de IgE, que se une a los receptores Fc de los mastocitos y los basófilos, activándolos y provocando que liberen mediadores responsables de las alteraciones antomo-patológicas características.Otro nombre para estas reacciones es alergia o atopia, y es el trastorno inmunitario más frecuente. Las reacciones alérgicas tienen características comunes, que se enuncian a continuación:

Activación de linfocitos TH2 y síntesis de IgE después de exposición a alérgenos.Secuencia consistente en: exposición al antígeno, activación de linfocitos TH2, síntesis de IgE, unión a receptores Fc en mastocitos (sensibilización) y su activación con la re-exposición al antígeno, liberación de mediadores y reacción patológica.Existe carga genética para presentar hipersensibilidad inmediata.Los alérgenos suelen ser proteínas y sustancias químicas habituales en el medio ambiente. Las características de la hipersensibilidad inmediata se deben a la producción de citocinas por los linfocitos TH2.Las manifestaciones clínicas y anatomo-patológicas de la alergia consisten en una reacción vascular inmediata y una respuesta inflamatoria retardada.Las principales manifestaciones de las reacciones alérgicas consisten en alergias cutáneas y mucosas, alimentarias, asma y anafilaxia sistémica.

Síntesis de IgE.

La respuesta alérgica se diferencia de otras respuestas inmunitarias porque depende de la inmunoglobulina E (IgE) y de su receptor de alta afinidad FcRI, y por la naturaleza de su principal célula efectora, el mastocito tisular. La IgE es el isotipo de anticuerpo que contiene la cadena pesada , y sensibiliza a los mastocitos uniéndose a los receptores Fc presentes en los mismos. Las personas atópicas sintetizan elevadas cantidades de IgE en respuesta a alérgenos ambientales, a diferencia de las personas normales que sintetizan otros isotipos, como IgM e IgG, y minoritariamente IgE. La regulación de la síntesis de esta última depende de la tendencia del individuo a desarrollar una respuesta TH2 frente a un antígeno, que puede estar influida por la carga genética, la naturaleza del antígeno y los antecedentes de exposición.

Naturaleza de los alérgenos.Los alérgenos son los antígenos que provocan las reacciones de hipersensibilidad inmediata, y son proteínas o sustancias químicas unidas a proteínas a las que la persona alérgica se encuentra expuesta continuamente. Ejemplos de alérgenos son las proteínas del polen, ácaros del polvo doméstico, caspas de animales, alimentos y productos químicos. Se desconoce la causa exacta de la inducción de la respuesta TH2 por estas sustancias.

Los alérgenos no estimulan directamente las respuestas inmunitarias innatas (activación de macrófagos y secreción de IL-12 e I L-18), sino que estimulan la vía T H2 y la síntesis de IL-4 inductora de dicha vía. Muchos de los alérgenos más frecuentes poseen rasgos comunes, como bajo peso molecular, glucosilación e hidrosolubilidad. Dado que las reacciones alérgicas dependen de los linfocitos T, los antígenos como los polisacáridos, no pueden provocar estas reacciones, salvo que se unan a proteínas.

Para que ocurra una reacción alérgica debe haber una exposición repetida a un antígeno y haber ocasionado una desviación de la producción de anticuerpos hacia IgE y provocado la sensibilización de los mastocitos.

Activación de los linfocitos TH2.La síntesis de IgE depende de la activación de los linfocitos T CD4+ TH2 y de su secreción de IL-4 e IL-13. Las células dendríticas de los epitelios capturan los antígenos, los transportan a los ganglios linfáticos periféricos, los procesan y los presentan a los linfocitos T cooperadores, provocando su diferenciación hacia TH2 y la producción de IgE. La IL-5 secretada activa a los eosinófilos y la IL-13 estimula a las células del epitelio respiratorio para que secreten mayores cantidades de moco. En los focos de hipersensibilidad inmediata de la piel y las mucosas se encuentran agregados de linfocitos TH2. Los linfocitos T son atraídos a estos lugares gracias a la acción de quimiocinas.

Activación de linfocitos B y cambio a IgE.Los linfocitos TH2 activan a linfocitos B específicos para los alérgenos. Gracias a la participación del ligando de CD40 y de citocinas (IL-4), los linfocitos B experimentan un cambio de isotipo de la cadena pesada y sintetizan IgE. Esta misma pasa a la circulación y se une a los receptores Fc de los mastocitos hísticos, haciendo que estas células queden sensibilizadas y preparadas para reaccionar en un encuentro posterior con el alérgeno.

Unión de IgE a mastocitos y basófilos.

IgE se une a un receptor de alta afinidad, específico para las cadenas pesadas , denominado FcRI. La IgG4 en el ser humano también se une al receptor del mastocito, pero de modo más débil. Los mastocitos hísticos de todos los individuos están recubiertos por IgE unida FcRI. En los pacientes alérgicos, parte de esta IgE unida es específica para uno o varios antígenos y existe en cantidades suficientes para que la exposición al mismo entrecruce los receptores y active a las células.

Cada molécula del receptor está formada por una cadena que interviene en la unión al dominio C3 de la IgE y una cadena y dos responsables de la transmisión de señales. La porción amino extracelular de la cadena a contiene dos dominios tipo Ig que forman el lugar de unión IgE. Los enlaces cruzados de estos anticuerpos por un hapteno multivalente activará la liberación de mediadores. La cadena b cruza la membrana cuatro veces y contiene un ITAM en su extremo citoplasmático, al igual que la porción citoplásmica de cada cadena g. Esta cadena actúa como transmisora de señales, las cuales inician con la fosforilación de los ITAM.

Función de los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos en la hipersensibilidad inmediata.Los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos son las células efectoras de la hipersensibilidad inmediata. Los tres poseen gránulos citoplásmicos en los que hay mediadores de las reacciones alérgicas y la inflamación.

Propiedades de los mastocitos y los basófilos.Los mastocitos se originan de progenitores localizados en la médula ósea. Estos migran hacia los tejidos periféricos y se diferencian. Los mastocitos maduros se distribuyen por todo el organismo, aunque predominan en las proximidades de los vasos y nervios y bajo los epitelios, así como en los órganos linfáticos.

Existen dos subpoblaciones de mastocitos que se diferencian por su localización anatómica, el contenido de los gránulos y su actividad. La presencia de mastocitos en las mucosas depende de los linfocitos T. Estos mastocitos predominan en la mucosa intestinal y en los espacios alveolares del pulmón. La segunda subpoblación coloniza el pulmón y las serosas de las cavidades orgánicas, así como la piel y la submucosa intestinal; reciben el nombre de mastocitos del tejido conjuntivo. El principal proteoglucano de sus gránulos es la heparina y cantidades importantes de histamina. Esta subpoblación depende poco de los linfocitos T.

Los basófilos son granulocitos sanguíneos con semejanzas estructurales y funcionales a los mastocitos. Derivan de progenitores en la médula ósea, maduran en la misma y circulan en la sangre. En condiciones normales no se encuentran en los tejidos, pero pueden acudir a algunos focos inflamatorios. Contienen gránulos que pueden contener muchos de los mediadores sintetizados por los mastocitos. Al igual que ellos, expresan FcRI, captan IgE y por lo tanto, pueden activarse por medio de la unión a un alérgeno.

Activación de los mastocitos.Los mastocitos se activan por el entrecruzamiento de las moléculas de FcRI, mediante la unión de antígenos multivalentes a las IgE fijada a la célula. La activación de los mastocitos origina tres tipos de respuestas biológicas: secreción del contenido preformado de los gránulos mediante exocitosis, síntesis y secreción de mediadores lipídicos, y síntesis y secreción de citocinas. Los principales mecanismos implicados en esta activación son la fosfolipasa C, la liberación de calcio y la activación de la proteincinasa C, que provocan la separación de los complejos actina-miosina presentes

bajo la membrana plasmática, permitiendo que los gránulos entren en contacto con la membrana plasmática y su fusión. Los mediadores lipídicos se sintetizan por la acción de la fosfolipasa A2, que es activada por el calcio y que hidroliza los fosfolípidos de membrana para originar ácido araquidónico, que por la acción de las enzimas ciclooxigenasa y lipooxigenasa, dan lugar a prostanoides, como PGD2 y LTC4.

Mediadores producidos por los mastocitos.Las funciones efectoras de los mastocitos dependen de la liberación de moléculas solubles a partir de las células cuando se activan, estas están preformadas (aminas biogenas y macromoléculas de los granos) o pueden sintetizarse de novo (mediadores lipídicos y citocinas).

Aminas BiogenasSon compuestos de masa molecular baja que comparten la característica estructural de poseer un grupo amina, median los efectos biológicos de los mastocitos, y se almacenan en gránulos citoplasmáticos. La histamina es la que se presenta en mayor cantidad, esta actúa uniéndose a los receptores de las células diana, su acción es corta, desencadenando acontecimientos intracelulares como la degradación de fosfatidilinositol. La unión de la histamina al endotelio causa su contracción, aumento de permeabilidad y el flujo de plasma a los tejidos. Estimula la síntesis de prostaciclina y oxido nítrico (vasodilatación), por lo que es la responsable de la respuesta de habones y eritema asociados a hipersensibilidad inmediata. Los antagonistas H1 pueden inhibir estos habones frente a alérgenos intradérmicos. Contribuye también al aumento del peristaltismo y al broncoespasmo.

Proteínas y proteoglicanos de los gránulosLa triptasa y la quimasa son los contribuyentes peptídicos más abundantes en los gránulos secretores y contribuyen a la lesión hística en reacciones de HSI. La triptasa es un marcador de activación de los mastocitos. In Vitro, la triptasa degrada fibrinógeno y activa la colagenasa, mientras que la quimasa convierte la ATI a ATII y estimular la secreción de moco. Los proteoglicanos (heparina) proporcionan carga negativa a las moléculas ya actúan como matrices para el almacenamiento de aminas biogenas. Pueden controlar la cinética de la HSI.

Mediadores LipídicosLos mediadores lipídicos mas importantes son los metabolitos del acido araquidónico. La PGD2 actúa como vasodilatador y broncoconstrictor y estimula la quimiotaxis de neutrófilos. LTC4 se encuentra en los mastocitos de las mucosas y en los basófilos provocando broncoconstriccion. Se les denomino a LTC4, LTD4 y LTE4 “Sustancia de reacción lenta de la anafilaxia”, siendo el mediador mas importante en la broncoconstriccion por asma. El PAF ejerce una función broncoconstrictora directa, retracción de células endoteliales y relajación músculo liso vascular, es un mediador del asma y puede ser importante en las reacciones tardías.

CitocinasSe producen muchas citocinas como TNF, IL1, IL4, IL5, IL6 e IL13; que pueden contribuir a la inflamación alérgica. Los linfocitos TH2 migran a los focos de reacciones alérgicas y las sintetizan. Las que se liberan a consecuencia de IgE o TH2 producen la reacción tardía.

Propiedades de los eosinófilos.Los eosinófilos son abundantes en infiltrados inflamatorios de las reacciones tardías y contribuyen a muchos de los procesos patológicos de las enfermedades alérgicas, la IL5 activa a los eosinófilos haciendo que liberen sus gránulos, su infiltración depende de la eotaxina, así mismo los productos de los mediadores lípidos producidos por mastocitos y C5a actúan como quimiotácticos. Las proteínas liberadas por los gránulos son tóxicas para parásitos y pueden dañar tejidos normales, contienen también peroxidasa que cataliza la síntesis de ácido hipocloroso e hipobromoso. Es probable que los mediadores lipídicos que producen contribuyan a procesos patológicos de enfermedades alérgicas.

Reacciones de Hipersensibilidad Inmediata.

Reacción InmediataLos cambios vasculares iniciales se manifiestan por la reacción de habones y eritema a la inyección intradérmica del alérgeno. Cuando hay un contacto previo se produce IgE, y cuando vuelve a reaccionar con el antígeno causa una vasodilatación local, tumefacción locas secundaria a la salida de plasma y por último se llenan de eritrocitos formando el eritema. Puede desarrollarse en 5 minutos y durar hasta una hora. Esta reacción se debe a la sensibilización de los mastocitos por IgE, entrecruzamiento de IgE por acción del antígeno y la activación de los mastocitos, produciéndose una vasodilatación y aumento de permeabilidad vascular

Reacción de fase tardíaLa reacción de habones y eritema se sigue entre 2 y 4 horas después de una reacción caracterizada por la acumulación de leucocitos. La degranulación de los mastocitos causa inducción de moléculas de adhesión en células endoteliales y facilitar la atracción de leucocitos hacia los tejidos (eosinófilos y linfocitos TH2). La reacción tardía puede ocurrir sin una reacción de HSI previa identificable (asma y eccema).

Enfermedades Alérgicas Humanas: Patogenia y Tratamiento.La degranulación de los mastocitos es un componente central de todas las enfermedades alérgicas. Las formas más frecuentes de enfermedad atópica son la rinitis alérgica, el asma bronquial, la dermatitis atópica y las alergias alimentarias. La gravedad de las manifestaciones depende de las concentraciones de mastocitos en las células diana.

Anafilaxia SistémicaEs una reacción de HSI sistémica que se caracteriza por edema en muchos tejidos y disminución de la presión arterial debido a la vasodilatación. El alérgeno activa los mastocitos y la liberación de sus mediadores puede llegar a causar shock anafiláctico debido a la disminución del tono vascular y extravasación del plasma. También se presentan constricción de vías respiratorias, hipersensibilidad intestinal y lesiones urticariales. Su tratamiento consiste en administración de epinefrina.

Asma bronquialEs una enfermedad inflamatoria producida por HSI repetida y por reacciones tardías que dan lugar a obstrucción intermitente de vías respiratorias, inflamación bronquial crónica con eosinófilos e hipertrofia de células musculares lisas bronquiales con

hiperreactividad a broncoconstrictores. Alrededor del 70% de los casos se debe a HSI a IgE. Se produce por la activación de mastocitos y reacción de linfocitos TH2 ante los alérgenos. Hay aumento de secreción de moco dada la acción de IL-13. Una parte de los pacientes en quienes se desarrollan las respuestas de fase tardía después del desafío bronquial con el alérgeno, presentará asma en el futuro. Estos pacientes se pueden incluir en tres categorías principales:

1. Asmáticos extrínsecos asociados con atopia, o sea, con predisposición genética para sintetizar niveles inapropiados de IgE específica para los alérgenos externos.

2. Asmáticos intrínsecos no atópicos.3. Asmáticos ocupacionales expuestos a proteínas específicas o sustancias

químicas de bajo peso molecular.Como tratamiento, los corticosteroides bloquean la síntesis de citocinas inflamatorias y los inhibidores de leucotrienos bloquean su unión a células musculares lisas, mientras que la relajación del músculo liso bronquial se consigue elevando la cantidad de AMPc, como sucede con la adrenalina, los beta-bloqueadores. La teofilina es el antihistamínico más habitual y puede tener efectos antiinflamatorios.

Rinitis alérgica Es la enfermedad alérgica más frecuente, y se debe a HSI en vías respiratorias superiores ante un alérgeno, se presenta edema en la mucosa, infiltración leucocítica y secreción de moco, se pueden llegar a presentar pólipos nasales, su tratamiento es con antihistamínicos.

Alergias alimentariasLos alérgenos provocan la liberación de mediadores a partir de los mastocitos de la mucosa intestinal, aumenta el peristaltismo, se presenta diarrea y vomito, urticaria y en ocasiones anafilaxia sistémica, son muy sensibles. Estos alérgenos también pueden formar complejos con los anticuerpos y causar lesiones distales mediante su depósito en las articulaciones, o bien difunden libremente a otros sitios sensibilizados, donde causarán una reacción anafiláctica local intensa. Los aditivos de los alimentos, como los agentes a base de sulfitos, pueden producir estas reacciones adversas

UrticariaEs una reacción de habones y eritema aguda y aparece en respuesta a contacto directo con el alérgeno. Se caracteriza por lesiones inflamatorias en cualquier punto de la superficie cutánea. Los habones son habitualmente pruriginosos con una zona central clara sobreelevada, rodeada por un área eritematosa. Las inflamaciones más profundas, denominadas angioedema, se encuentran habitualmente en la boca, párpados o en los genitales. Este último se presenta como inflamación de la capa más profunda de la dermis, tejido subcutáneo y submucosa, y desaparece más lentamente que los habones. Los antihistamínicos pueden bloquearla casi por completo.

Eccema crónicoPuede deberse a una reacción tardía de la piel frente a un alérgeno, TNF e IL4 favorecen a la inflamación y se combate con corticosteroides.

Inmunoterapia de las enfermedades alérgicas

DesensibilizaciónEstá encaminada a disminuir la cantidad de IgE presente en el paciente. La desensibilización es un método en el cual se administra de forma repetida en cantidades pequeñas del antígeno por vía subcutánea. Esto hace que además aumente IgG lo que contribuye a la inhibición de síntesis de IgE a través de la neutralización del antígeno y por retroalimentación del anticuerpo. Por lo tanto, el propósito de este tratamiento es estimular la síntesis de anticuerpos bloqueadores que desvían el alérgeno del contacto con la IgE. Sus efectos beneficiosos pueden aparecer en horas, antes de que disminuya IgE. Este tratamiento es útil para evitar las respuestas anafilácticas agudas a antígenos proteicos o fármacos esenciales.

La inmunoterapia específica (ITE) consiste en la administración de dosis progresivamente crecientes de un alérgeno para modificar la respuesta inmunológica y clínica a dicho alérgeno y, por lo tanto, para mejorar la enfermedad alérgica clínica.

Inmunoterapia específica convencionalEn la inmunoterapia específica convencional se administran una serie de inyecciones subcutáneas en cantidades progresivamente crecientes de alérgeno, hasta alcanzar una dosis de mantenimiento. Generalmente las inyecciones se administran a intervalos semanales o quincenales, durante in periodo de aproximadamente 10 a 13 semanas. El tratamiento de mantenimiento se administra a intervalos de 2-4 semanas durante un periodo global de 3 o más años. Se han propuesto múltiples variaciones, como las pautas rápidas y ultrarrápidas en las que se reduce la duración de la fase de incremento de dosis, pero el inconveniente es el incremento de la probabilidad de producir efectos adversos.

Inmunoterapia especifica no convencionalAl tratarse la alergia de una enfermedad médica para la que no se dispone de tratamiento curativo totalmente determinado, ha atraído a una variedad de profesionales de la medicina alternativa que ha ofertado servicios tanto diagnósticos como terapéuticos. Se han propuesto diferentes formas de de inmunoterapia especifica, están incluyen la inmunoterapia sublingual, la inmunoterapia local nasal, la desensibilización potenciada por enzimas y la desensibilización homeopática.

Mecanismo de acción de la inmunoterapiaInicialmente, los estudios demostrados que la ITE inducía la aparición de anticuerpos IgG específicos del antígeno y se sugirió que estos podría inactivar o “bloquear” los alérgenos, en la práctica, la magnitud de IgG es un índice pobre de la eficacia. Al inicio del tratamiento los anticuerpos IgE se elevan temporalmente al inicio del tratamiento y disminuyen posteriormente.

Estudios histológicos de las respuestas cutánea y nasal inducidas por el alérgeno han demostrado que el éxito de la sensibilización se asocia con una reducción del reclutamiento de eosinófilos y de células T inducido por el alérgeno. Esta reducción en el número de células T se acompaña de un incremento en la expresión de los marcadores de activación en las células T, de un incremento en la proporción de células T que expresan ARNm de las citocinas Th1, IL2 e IFN-g y de una disminución de aquellas que expresan citocinas tipo Th2, IL4 e IL5.

Pruebas clínicas para la alergia.

La sensibilidad se evalúa por la respuesta al desafío intradérmico con el antígeno. La liberación de histamina y otros mediadores produce rápidamente una roncha y eritema, que se hacen máximos dentro de los 30 minutos y luego aminoran. A estas reacciones de roncha y eritema puede seguir una reacción de fase tardía. La correlación entre las respuestas de la prueba cutánea por punción y la prueba con radioalergoabsorbentes para la IgE sérica específica para el alérgeno es bastante buena.

Predisposición Génica a la Hipersensibilidad Inmediata.Se ha demostrado una transmisión autosómica de la atopia, aunque es probable que el patrón de herencia completo sea multigénico. Se caracteriza por concentraciones séricas de IgE superiores a la media. El locus 5q tiene conexiones con los mecanismos de regulación de IgE, crecimiento y maduración de eosinófilos y mastocitos. La tendencia a sintetizar IgE puede estar relacionada a los alelos del CPH clase II (gen de respuesta inmunitaria). El gen CD14, que regula la inmunidad innata, está asociado a alergia y asma.

En el brazo largo del cromosoma 5 se han descubierto genes que tienen relación con las citocinas IL-4, IL-5, IL-13 las cuales son fundamentales para que se den las reacciones de hipersensibilidad.Función Protectora de las reacciones inmunitarias en las que intervienen IgE y Mastocitos.Las actividades de IL4, IL5 e IL13 en la síntesis de IgE y activación de eosinófilos contribuyen a la defensa coordinada frente a helmintos. Se ha propuesto que la activación de mastocitos dependientes de IgE en aparato digestivo estimula la expulsión de parásitos debido al aumento de peristaltismo y mayor producción de moco. Los mastocitos desempeñan una función protectora importante como parte de la respuesta inmunitaria innata frente a infecciones bacterianas independiente de IgE.

La inmunoglobulina E y los mastocitos no son solo para causar hipersensibilidad, cumplen funciones muy importantes como lo son erradicación de helmintos, las proteasas de los mastocitos llegan a destruir venenos de serpientes.

Bibliografía:

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Holgate, Stephen T. et al, Alergia, Segunda edición. Harcourt, 2002.

Roitt, Ivan M. Delves, Peter J. Inmunologia: Fundamentos, 10a edicion. Editorial Panamericana 2003

http://www.llave.connmed.com.ar/portalnoticias_vernoticia.php?codigonoticia=12631

http://www.aeped.es/protocolos/alergia/12.pdf

UNIVERSIDAD DE SONORADepartamento de Ciencias Biológicas y de la Salud

Licenciatura en Medicina

INMUNIDAD FRENTE A LOS TUMORES“INMUNOLOGÍA BÁSICA”

González Chávez Belén.

Holguín Velázquez Nallely Anahí.

Luna Cano J. Dulce María.

Miranda Flores Ma. De Lourdes Carolina.

Miranda Marez Sergio Ernesto.

Rivera Palafox Juan Pedro.

Varela Guízar José Antonio.

Grupo: Z01

Prof.:

Dr. Carlos Arturo Velázquez Contreras

Hermosillo, Sonora a 24 de junio de 2009

INMUNIDAD FRENTE A LOS TUMORESCARACTERÍSTICAS GENERALES DE LA INMUNIDAD FRENTE A LOS

TUMORESEl cáncer es una de las principales causas de morbilidad mortalidad, se

debe a la proliferación incontrolada y propagación de clones de células transformadas. El crecimiento de los tumores malignos depende de la capacidad de proliferación de las células neoplásicas, invadir tejidos y metastatizar. El concepto vigilancia inmunitaria, propuesto por Macfarlane Burnet, establece que una función fisiológica del sistema inmune consiste en reconocer y destruir los clones de células transformadas antes de que crezcan y formen tumores, así como eliminarlos una vez formados; algunos experimentos cuestionan su importancia e incluso existencia. Los tumores expresan antígenos que el sistema inmunitario del huésped reconoce como extraños aunque sean propios y se desencadena una respuesta inmunitaria, esto se demuestra en experimentos realizados en ratones, los cuales una vez curados quirúrgicamente de un tumor provocado por un carcinógeno químico rechazan transplantes posteriores del mismo tumor, pero éste crecerá en otro ratón sinérgico con el primero. Además, los linfocitos T del animal portador del tumor pueden transferir protección a otro animal sin neoplasia, lo que nos habla de memoria y especificidad.

Son varias las razones por las que la inmunidad antitumoral es incapaz de erradicar las células transformadas, en primer lugar, estas células proceden del huésped y son iguales a las normales en muchos aspectos. Es probable que la importancia de la vigilancia inmunitaria y la inmunidad frente a los tumores varíen según el tipo de neoplasia. En segundo plano, el rápido crecimiento y propagación de los tumores puede sobrepasar la capacidad del sistema inmunitario. En tercer lugar, muchos tumores disponen de mecanismos especializados para evitar la respuesta inmunitaria del huésped.

En los canceres humanos se han identificado varios antígenos tumorales que pueden ser reconocidos por linfocitos T y B; además se han identificado antígenos tumorales que pueden usarse como vacunas frente a los tumores, asimismo los anticuerpos y linfocitos T efectores pueden emplearse en la inmunoterapia.

La primera clasificación de los antígenos tumorales se baso en sus patrones de expresión: antígenos específicos de tumores y antígenos asociados a tumores. La clasificación moderna se basa en su estructura molecular. Un importante avance en la inmunológica de los tumores fue el desarrollo de las técnicas para la identificación de antígenos reconocidos por los linfocitos T, éstos antígenos tumorales reconocidos por los linfocitos TCD8+ específicos de tumores pueden ser formas mutadas de proteínas propias normales, productos de oncogenes, proteínas propias expresadas en exceso o de forma aberrante a productos de oncogenes víricos. Algunos antígenos tumorales son producidos por mutaciones puntuales, deleciones, translocaciones etc., afectando a genes supresores de tumor, sus productos alterados pueden entrar en la vía de procesamiento de antígenos de clase I o clase II. Algunos pacientes con cáncer tienen linfocitos T CD4+ y CD8+ circulantes que responden a los productos oncogenes mutados, tales como las proteínas Ras, p53 y Bcr-Abl.

ANTÍGENOS TUMORALES

Productos de otros genes mutados. Los antígenos tumorales pueden ser producidos por genes mutados cuyos productos originales no están relacionados con el fenotipo transformado ni tienen una función conocida. Los antígenos tumorales definidos mediante el trasplante de tumores inducidos con carcinógenos en animales, denominados antígenos de trasplante específicos de tumores (TSTA), son mutantes de varias proteínas celulares del huésped.

Proteínas celulares con expresión excesiva o anómala. Los antígenos tumorales pueden ser proteínas celulares normales que se expresen de manera anómala en las células tumorales y que desencadenan respuestas inmunitarias. Uno de estos antígenos es la Tirosinasa (enzima que sintetiza melanina, y están en Melanocitos normales y en melanomas), los clones tanto de LTC con CPH1 y de LTCD4+ con CPH 2, reconocen péptidos derivados de la Tirosinasa, estos pacientes con melanomas responden a un autoantígeno normal. Otro ejemplo de antígeno son los genes del antígeno del melanoma (MAGE), que codifican antígenos proteicos reconocidos por clones de LTC específicos del melanoma. Además las proteínas MAGE se expresan en tumores distintos al melanoma, en lo que se llama familia de antígenos cáncer - testículo (CT).

Antígenos tumorales codificados por genomas de virus oncógenos. Los productos de virus oncógenos actúan como antígenos tumorales y desencadenan respuestas de linfocitos T especificas que pueden erradicar los tumores. Los virus ADN, intervienen en el desarrollo de tumores principalmente en el ser humano, tales como el Virus de Epstein – Barr (VEB) y el Virus del Papiloma Humano (VPH), además el papovavirus, entre ellos el poliomavirus, virus de los simios (SV40) y los adenovirus. Existen otros virus menos potentes que alteran el organismo como lo son los virus ARN (retrovirus).

Antígenos oncofetales. Son proteínas que se expresan en concentraciones elevadas en las células cancerosas y en los tejidos del feto en desarrollo, pero no en los tejidos adultos. Se cree que los genes que codifican estas proteínas están silenciados durante el desarrollo, pero que cuando la célula experimenta una transformación maligna, esta represión desaparece. Los dos antígenos oncofetales mejor caracterizados son el antígeno carcinoembrionario (CEA) y la alfafetoproteína (AFP).Antígenos glucolipídicos y glicoproteico alterados. La mayoría de los tumores humanos y experimentales expresan concentraciones superiores a las normales o formas anómalas de glicoproteínas y glucolípidos de superficie, que pueden servir como marcadores diagnósticos y dianas terapéuticas, que pueden ser gangliósidos, mucinas y grupos sanguíneos. Ejemplos de ellos son los gangliósidos GM2, GD2 Y GD3, que se expresan en concentraciones elevadas en los melanomas.Antígenos de diferenciación específicos de tejidos. Los tumores expresan moléculas que normalmente se encuentran en las células de las que proceden. Son específicos de determinadas estirpes o tipos celulares. Son importantes porque pueden fungir como dianas terapéuticas o que permitan la identificación del tejido del que proceden. Por ejemplo los marcadores CD 10 o CD20 permiten diagnosticar a los linfomas como tumores derivados de los linfocitos B, presentes en la leucemia linfocítica aguda.

RESPUESTAS INMUNITARIAS FRENTE A LOS TUMORESLinfocitos T: El principal efecto de la inmunidad frente a tumores es eliminar las células tumorales por medio de los LTC CD8+. Mecanismo de este efecto: Primera fase: Inducción de respuesta antitumoral de linfocitos T (mediante preparación cruzada). Las células tumorales o sus Ag se ingieren por CPA; se procesan los Ag tumorales en su interior y los péptidos se presentan unidos a moléculas del CPH de clase I para ser reconocidos por los linfocitos T CD8+. Posteriormente se expresan coestimuladores que proporcionan señales necesarias para diferenciación de los linfocitos T CD8+ en LTC antitumorales. También presentan CPH II que puede presentar péptidos y activar a los linfocitos T CD4+. La función de los linfocitos cooperadores es síntesis de citocinas para el desarrollo de LTC eficaces (como el IFN γ y el TNF), que aumentan la expresión de CPH I, en las células tumorales. Asimismo el IFN γ activa a los macrófagos.Segunda fase: fase efectora. Los LTC efectores, ya pueden reconocer y destruir las células tumorales, sin necesidad de coestimulación.Anticuerpos: destruyen células tumorales a través de.- - Activación del complemento. - Y citotoxicidad celular dependiente de Ac, mediante macrófagos o linfocitos NK que portan el receptor Fc.Linfocitos NK: Destruyen células tumorales, en especial las que presentan una expresión reducida de CPH de clase I. Pueden actuar también contra células recubiertas por Ac IgG a través de receptores Fc (Fc γ RIII o CD16).Macrófagos: Sus posibles mecanismos: - Reconocimiento directo de algún Ag de superficie de las células neoplásicas. – Y activación de ellos, por el IFN γ producidos por los linfocitos T específicos de los tumores. Destruyen las células tumorales a través de mecanismos similares a los que utilizan para eliminar microorganismos infecciosos. Los mecanismos son: liberación de enzimas lisosómicas, intermediarios de O reactivo y óxido nítrico. Sintetizan citocina TNF (su función principal es la inducción de trombosis en los vasos sanguíneos neoplásicos). Aunque los tumores malignos pueden expresar Ag proteicos que son reconocidos como extraños por el huésped, y aunque la inmunovigilancia puede limitar el crecimiento de los tumores, está claro que el sistema inmune NO EVITA LA FRECUENTE RECURRENCIA DEL CÁNCER HUMANO. El proceso de evasión llamado también escape del tumor, puede ser el resultado de diversos mecanismos: EVASIÓN DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS POR PARTE DE LOS TUMORESReducción de la expresión de MHC-I en células tumorales. La expresión aumentada de MHC-I en células tumorales in vitro aumenta su susceptibilidad a la lisis por LTC y reduce la tumorigenicidad.La mayor parte de las células tumorales no expresan MHC-II por lo que no pueden activar directamente los LTH específicos para el tumor. La activación de los LTC antitumorales depende en parte de las señales derivadas de los LTH (de las citocinas liberadas por estos LT). Si no se activan los LTH, no se producirá la máxima diferenciación de los LTC antitumorales y la respuesta no será efectiva. Falta de coestimulación en las células tumorales puede interferir en la activación de la célula T. En este caso aunque los tumores expresen los complejos péptido-MHC reconocidos por los LT, la mayor parte de los tumores

derivan de tejidos que no expresan coestimuladores que aporten 2as señales para la activación del LT. Los productos tumorales pueden suprimir las respuestas inmunitarias antitumorales. El TGF- es un producto tumoral inmunosupresor secretado en gran cantidad por muchos tumores y que inhibe una amplia variedad de funciones linfocíticas y macrofágicas. Inmunidad neonatal. Un huésped puede mostrarse tolerante a ciertos antígenos tumorales por haber sido expuesto a ellos durante el periodo neonatal.Selección de células mutantes que no expresan más complejos péptido-MHC. Dada la elevada tasa de mitosis de las células tumorales y su inestabilidad génica, las mutaciones son muy probables y todas aquellas que impliquen cambios en genes cuyos productos sean necesarios para la presentación de los péptidos antigénicos serán seleccionadas por inmunoselección.La modulación antigénica. Consiste en la pérdida de expresión en superficie de los antígenos tumorales debido a la unión a anticuerpos y si el que lo causa es un anticuerpo antitumoral que no fija el complemento, puede proteger a las células tumorales de otros anticuerpos que sí lo activan, induciendo la lisis de esas células.El crecimiento exponencial de las células tumorales. Pequeñas dosis de antígenos tumorales no llegan desencadenar respuesta y una vez que la dosis es la suficiente como para alertar al sistema inmune, el tumor ya ha desarrollado mecanismos de resistencia que disminuyen la probabilidad de que sean reconocidos.Enmascaramiento antigénico. Consiste en el hecho de que los Ag de superficie de la célula tumoral pueden esconderse del S.I mediante moléculas del glicocálix y también pueden emplear es la activación de la cascada de coagulación para quedar envueltas en una cápsula de fibrina.

INMUNOTERAPIA ANTITUMORALLa inmunoterapia antitumoral tiene 2 bases primordiales, potenciar la

respuesta inmunitaria (inmunidad activa) y administrar anticuerpos o linfocitos T específicos (inmunidad pasiva); esto con el fin de erradicar las células tumorales. La inmunoterapia activa consiste en la vacunación con células y/o antígenos tumorales y la administración de citocinas y coestimuladores, con el fin de potenciar la respuesta inmune frente a cualquier neoplasia. LA vacunación con células tumorales consta de la inserción de células dendríticas procedentes del huésped, que han sido manipuladas para que expresen antígenos tumorales que ayuden a la activación de LT CD8, mientras que la vacunación con antígenos exclusivos no es muy práctica por la gran variedad de mutaciones puntuales existentes en cada tumor; sin embargo, se pueden usar antígenos tumorales comunes, como MAGE, tirosinasa y gp100, que actúan como inmunógenos en todos los pacientes con un determinado tipo de cáncer.

La potenciación de la inmunidad por medio de citocinas busca estimular a los LT específicos, y se basa en el uso de células que codifiquen B7, que logra inducir una inmunidad aun en células no manipuladas. También se está investigando el uso de CTLA-4, ya que se ha demostrado que al inhibir esta molécula se logra una intensa respuesta inmune contra el tumor. Mientras que

la inyección de tumores secretores de citocinas induce inmunidad especifica mediada por LT cuando se inyectan células tumorales no modificadas.

INMUNOTERAPIA ANTITUMORAL PASIVA CON LINFOCITOS T Y ANTICUERPOS.

La inmunoterapia pasiva supone la transferencia a los pacientes de efectores inmunitarios como linfocitos T y anticuerpos específicos de tumor. Los abordajes de la inmunoterapia pasiva incluyen diversas formas de inmunoterapia, como lo son: la terapia celular adoptiva, el efecto del injerto frente a la leucemia y el tratamiento con anticuerpo antitumorales.Terapia celular adoptiva. Es la transferencia a un individuo portador de un tumor de células inmunitarias cultivadas que tienen reactividad antitumoral. Un protocolo a seguir de este tipo de terapias es generar linfocitos LAK extrayendo leucocitos de la sangre periférica de pacientes con el tumor, para su posterior cultivación con concentraciones elevadas de IL-2 e inyectándolos de nuevo a los pacientes, combinado con la administración sistémica de IL-2, lo que da lugar a la regresión del tumor.Efecto del injerto frente a la leucemia. En pacientes con leucemia, la administración de linfocitos T alorreactivos, junto con trasplantes de células progenitoras hematopoyéticas puede contribuir a la erradicación del tumor. La dificultad de este tratamiento es reducir la peligrosa enfermedad del injerto frente al huésped, que puede estar mediada por los mismos linfocitos T del donante.Tratamiento con anticuerpos antitumorales. Los anticuerpos monoclonales específicos de tumor pueden ser útiles para la inmunoterapia antitumoral específica. Los anticuerpos antitumorales pueden erradicar los tumores por los mismos mecanismos efectores que se utilizan para eliminar los microorganismos (opsonización, fagocitosis y la activación del sistema del complemento), además de la activación de las vías intrínsecas de la apoptosis.

Bibliografía:

Abbas, Abul K., Lichtman, Andrew H., Pillai, Shiv, Inmunología celular y molecular, 6ª edición. Elsevier Saunders, 2008.