Farmacocinética – Parte 1

Gretta Cervantes Zuleica Chung

La Farmacología se divide en dos ramas:- La Farmacocinética que es la ciencia que estudia la velocidad con que el fármaco se

mueve a través del cuerpo. - La Farmacodinamia que es cómo actúa ese fármaco para producir un efecto

farmacológico.

De los procesos de farmacocinética vamos a estudiar los dos primeros que son los procesos de entrada, estos son los procesos de absorción y de distribución.

Primero tenemos que definir Farmacocinética como el estudio y/o la caracterización de la evolución temporal del fármaco y sus metabolitos en el organismo. Es temporal, puesto que no va a permanecer por mucho tiempo en el organismo, va a ser eliminado.

Las gráficas matemáticas mostradas son recopilaciones de datos in vivo del paciente a través de la toma de muestras sanguíneas a diferentes tiempos. Vemos que la gráfica dice porcentaje o concentración plasmática de fármaco por el curso del tiempo. De esta forma se ilustra cada proceso: la absorción que cuenta desde el tiempo cero, la distribución que sería el pico mayor donde está distribuyéndose a los sitios de absorción en la

circulación sistémica a los órganos puntos diana y posteriormente a su metabolismo va a disminuir la concentración de fármaco en el cuerpo para luego ser excretado.

No todos los fármacos tienen la misma curva cantidad o concentración versus tiempo. Hay comportamientos similares dependiendo si son grupos terapéuticos o grupos químicos similares. Puede que sean grupos farmacéuticos o farmacológicos diferentes, pero si tienen una similitud química van a tener un comportamiento similar.

Sistema LADMER: LIBERACIÓN – ABSORCIÓN – DISTRIBUCIÓN – METABOLISMO – EXCRECIÓN

LIBERACION: se determina desde el hecho de que el fármaco está en una forma farmacéutica. Cuando la forma farmacéutica es sólida o semisólida o cuando la vía de absorción no es la oral, el proceso de LIBERACIÓN va a estar influenciada por factores importantes. De aquí que el fármaco que está disuelto es el que va a acceder al cuerpo para su absorción.

La vía de administración que no sufre proceso de liberación ni de absorción porque va directamente a circulación sistémica es la INTRAVENOSA.

Las vías rectales y orales van a tener proceso de LIBERACIÓN, pero vías como las parenterales (IM, SC y Tópica) sólo necesitarán de la ABSORCIÓN.

Posteriormente al proceso de absorción, desde luego, a nivel central de los compartimientos, vamos a manejar los conceptos de fármaco libre y fármaco unido a proteínas plasmáticas, que es lo correspondiente al proceso de distribución; y luego el fármaco libre es el que pasa a biofase o sitio de acción. Posteriormente se observa la respuesta deseada en el sitio diana, sitio específico de unión al receptor; para finalizar con el fármaco libre siendo excretado por vía renal o vía biliar.

El perfil de concentración vs tiempo depende de la vía de administración y de la naturaleza física y química del fármaco.

PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS

En dichas gráficas podemos determinar cuál es la intensidad del efecto del fármaco, la duración del efecto del fármaco. Si se presenta en la misma escala diferentes curvas de concentración vs tiempo, podríamos medir la intensidad, la duración y el efecto máximo de un medicamento con respecto a otro.

El inicio es el punto de partida en donde se comienza a observar efectos medibles, los cuales dependen del tipo de fármaco utilizado. Por ejemplo, un fármaco administrado para bajar la Presión Arterial, tendríamos que monitorear a la misma hora todos los días para observar en que momento esa presión baja, y en dicho tiempo es que el medicamento está comenzando a funcionar.

La duración de esa disminución de la presión va a depender de la farmacocinética del fármaco, es decir, la duración de acción del fármaco; obviamente al paciente tu no lo vas a desproteger si es hipertenso, el paciente va a tomar recurrentemente su medicación, porque ya estamos hablando de una patología crónica.

La duración será prolongada y a medida que se prolongue la medicación, la intensidad nos dice que han pasado tantos meses y este paciente no baja de tantos mmHg y el ideal para un médico que su paciente hipertenso regrese a los valores normales admitidos que serian lectura de 120/80. Entonces si este paciente no baja, es ahí donde se adicionada otro fármaco hasta conseguir el objetivo de valor estándar, es ahí donde estamos viendo la intensidad de ese fármaco, ese fármaco es capaz de bajar tantos mmHg porque han evaluado el fármaco y han dicho que este paciente empezó así y solo tomando este medicamento bajo tanto, es así como saben cada grupo terapéutico cuanto bajan, es por eso que en este tipo de terapia los pacientes no obtienen una monomedicación sino una polimedicación.

En el sueño, ¿cómo podemos inducir que el paciente tiene o no sueño o que alguna cuestión induce o no sueño? En la calidad de sueño del paciente y ¿cómo se mide esto? Pues hay cuestionario de calidad de vida para medición de sueño y clínica de sueño en donde se mide como es la calidad de sueño en cuanto a movimiento REM o NO REM o como ese paciente se despierta al día siguiente si se despierta más cansado, más descansado, con mal humor, con buen humor son subjetivo pero hay cuestionario así uno mide la eficacia de un medicamento y así pueden medir también la farmacocinética de un medicamento, el detalle es que no en todos los medicamentos podemos estar sacando muestras sanguíneas, el detalle es que si le muestro en el examen una gráfica de este tipo ustedes sean capaces de compararme diferentes gráficas y decirme ¿cuál tiene un metabolismo mayor o menor dependiendo del patrón (gráfica de concentración vs tiempo). Diapositiva 5 de PDF.

FACTORES QUE AFECTAN LOS PROCESOS DE ENTRADA (Liberación y Absorción)

Tenemos un silogismo:

Factores fisicoquímicos Propiedades fisiológicas del sistema biológico en el sitio de absorción Factores tecnológicos y físicos a lo que nosotros le llamamos formas farmacéutica de

dosificación

Hay tres grandes parámetros que influencian la liberación y absorción del fármaco. El primero de ellos radica en que los FACTORES FISICOQUIMICOS del principio activo están determinados por

la ionización que seria a través del pka, la liposolubilidad y el tamaño de la molécula

Cuando hablamos de PROPIEDADES FISIOLOGICAS del sistema biológico en el sitio de absorción y de la ruta de administración nos referimos al

pH del fluido corporal, la permeabilidad de la membrana en el sitio de absorción y por otra parte el flujo y perfusión sanguínea

Y cuando hablamos de los FACTORES TECNOLÓGICOS Y FÍSICOS de la forma farmacéutica de dosificación estamos hablando de

la diferencia que hay de una presentación sólida a una liquida (suspensión ) a como esta disuelto el principio activo a como forman o no agregado moleculares a como un tamaño de partícula va a definir si ese fármaco va a pasar libremente o va a

necesitar transporte especializado para su absorción, así que dentro de estos factores es muy importante cada uno de estos términos.

FACTORES QUE AFECTAN LOS PROCESOS DE DISPOSICIÓN (Distribución y Eliminación)

El factor fisicoquímico va ligado también a que en el sitio de absorción haya un aumento o disminución en la AFINIDAD a una proteína plasmática y por el tejido; puesto que la naturaleza de las membranas son lipídicas, un fármaco que tenga baja liposolubilidad no va a pasar fácilmente, si no que necesita de transportadores especializados, pero también para eso necesita de las características fisicoquímicas: la constante de ionización, su pka; también va a necesitar el tamaño molecular porque hay transportadores que dependiendo del tamaño van a pasar fácilmente, y si son de otro tamaño va a necesitar de transporte activo que necesita que gaste energía (ATP).

Por otra parte, esa afinidad va a estar determinada por el sistema biológico: las proteínas plasmáticas, la permeabilidad de la membrana, el flujo de la perfusión sanguínea y el pH del fluido.

LIBERACIÓN DE LAS MOLÉCULAS DEL FÁRMACO A PARTIR DE LA FORMA FARMACÉUTICA DE DOSIFICACIÓN

El primer proceso de absorción es la LIBERACIÓN del fármaco; si un fármaco es una tableta o una gragea, está en un proceso llamado compresión, o sea que las partículas sueltas están comprimidas en una forma de tableta o etc.; esta forma farmacéutica tiene que pasar sobre un proceso de disolución o disgregación a través de líquidos, en un medio liquido, para disolverse.

Por dicho proceso no pasan las capsulas o suspensiones, porque en las capsulas los gránulos vienen sueltos o dispersos, o sea que solamente tiene que deshacerse de la capsula que usualmente es de gelatina que con solo colocar en la boca se disuelve o el ácido del estomago las deshace, entonces se libera en disolución o disgregación las partículas. Ejemplo las tabletas como grageas apeliculadas como de perlas, eso viene muy comprimido y encima viene con una cubierta de azúcar que necesita un proceso de desagregación o las tabletas comprimidos como el Tylenol que ustedes tocan y tiene un polvillo eso necesita de un proceso de desagregación.

Las suspensiones son las que vienen en polvo y hay que reconstituirlo con un líquido y cada vez que se utiliza hay que hacer un proceso de agitación, porque si se deja reposar, las dos fases se separan: el polvo abajo y el liquido arriba por cuestiones de densidad, entonces cada vez que se va a utilizar se agita y se tiene en suspensión la solución. Pero eso ya esta disuelto no necesita desagregarse, así que ella directamente va a pasar al proceso de absorción.

La cuestión es que hay que tener partículas finas para que ella pueda atravesar las membranas y haya una disolución rápida; la particularidad es que el fármaco este en solución, después vamos a entrar en un proceso que vamos a tener la forma ionizada y no ionizada.

Farmacocinética – Parte 2

La forma que pasa al sitio de absorción es la no ionizada. Si el fármaco está ionizado, para que pase la membrana tiene que ser más liposoluble. La forma ionizada es entonces, la que se queda del otro lado, la forma que se va a excretar. Sin embargo, hay un equilibrio entre la forma ionizada y la forma no ionizada De esta forma se preserva el equilibrio del fármaco de un lado y otro de la membrana. Ése equilibrio va a ir reduciendo la cantidad de fármaco que hay, por el dinamismo.

Cuando hablamos del equilibrio de la forma farmacéutica, entre la forma ionizada y no ionizada a cada lado de la membrana, va a ir bajando las concentraciones plasmáticas o las concentraciones que están cerca del sitio de absorción, en el lumen, porque va haber una perdida por el proceso de excreción.

El proceso de ABSORCION se define como el paso activo desde el exterior del organismo a la circulación sistémica. Es decir que, va a haber una transferencia de las moléculas del sitio activo desde el sitio de absorción a través de la membrana a la sangre.

Aquí también se puede decir que actúa un principio módico, el de pasar de una zona de alta concentración a una de baja concentración para buscar el equilibrio. Y ese equilibrio va a ser siempre dinámico porque va haber una pérdida.

CARACTERÍSTICAS DE LA MEMBRANA- La membrana sigue el modelo de mosaico fluido. Esto permite que las grasas y los lípidos difundan libremente. - Permite la comunicación entre el espacio extracelular con el intracelular.- Las proteínas hacen que la membrana se cargue, de tal modo que si hay un fármaco que no es

liposoluble pero es afín a la carga de dicha proteína, ésta va ayudar a que el fármaco realice su efecto dentro de la célula, puesto que esa proteína es un receptor. Así que no es necesario que el fármaco difunda dentro de la célula, si solo con unirse a la proteína en el exterior está activando una cascada de eventos con señales que permiten que se realicen las acciones que dan como resultado un efecto biológico.- También tiene parte de carbohidratos o glúcidos (glicoproteínas)

TRANSPORTE A TRAVÉS DE LA MEMBRANA

COLADOR: es donde una sustancia que es soluble en agua con bajo peso molecular pero, como es una partícula tan pequeña es capaz de traspasar los poros de la membrana, llámese a éstos poros de agua, poros de iones, de tal forma que es capaz de traspasar la membrana como un colador. Estos poros solo pueden ser traspasados por moléculas de bajo peso molecular y de tamaño pequeño.

LIPOIDAL: es afín a lípidos (liposoluble). Los lípidos pasan la membrana de forma pasiva. Y está unido a variables como el pka o el pH.

DINÁMICO: uso de transportadores especiales con utilización de energía. Ya que se usan estas dos cosas para formar el complejo fármaco-receptor por transporte activo o difusión facilitada.

PINOCITOSIS: sustancias que son transportadas a través de la membrana por vesículas. Aquí también se necesita energía y transportadores de membrana (simporte, antiporte, contraporte).

DIFUSIÓN FACILITADA: donde el fármaco llega al sitio de absorción sin dificultades, atraviesa la membrana de manera pasiva. Este transporte se da básicamente por la permeabilidad de la membrana, en donde va estar involucrado la biodisponibilidad, el grado de ionización y el pka del fármaco.

TRANSPORTE ESPECIALIZADO

Requiere especificidad estructural, energía, dirección mucosa – serosa (para que se de la unión fármaco – receptor de mucosa a serosa) y especificidad regional (transportadores en el intestino, no en el estómago, etc). Es un modelo saturable, y competitivo. Como es una cinética saturable va a seguir la curva de Michaelis-Menten, donde va a llegar a un punto donde no va a subir más, sino que se observa una asíntota pronunciada, porque solo procesa un determinado número de moléculas.

El fármaco es disociado del complejo en la circulación sistémica, y desde allí va a pasar por los demás procesos.

Cuando el transporte pasivo es el principal, se puede esperar una gráfica de tipo lineal, porque va haber proporcionalidad entre la concentración que se absorbe con la dosis. Pero cuando es el transporte activo la principal manera de que el fármaco produzca efectos, por más que se incremente la dosis, la concentración absorbida no va hacer proporcional, y se observa una asíntota.

FACTORES QUE AFECTAN LA VIA ORAL

Dependiendo del sitio de absorción, hay que tener en cuenta el pH y área superficial. En el intestino delgado (Íleon) va a ver la mayor área superficial. A mayor área superficial, mayor absorción.

pH: se rige por la ecuación de Henderson-Hasselbach, donde la relación de la forma ionizada con la no ionizada nos va a decir cuánta concentración de fármaco será absorbida, dependiendo del pka del fármaco.

Área superficial: la totalidad del tubo digestivo con microvellosidades es de 120 m2.

Liposolubilidad: los fármacos liposolubles pueden pasar con mayor facilidad a través de la membrana y se absorben más rápido.

Motilidad y Vaciamiento gástrico: hay fármacos que permiten la ingesta de alimentos y otros no, porque estas variables están influenciadas por la presencia de alimentos. También están influenciados por otros factores como viscosidad, temperatura, los anticolinérgicos, actividad motora y estado mental.

Motilidad intestinal, por los movimientos de segmentación y horizontal, llamado peristáltico. El movimiento de segmentación sirve para homogeneizar el fármaco en los jugos intestinales, y favorece el contacto del fármaco con la membrana. El movimiento peristáltico va a determinar el tiempo que transita o reside el fármaco en el intestino. A mayor movimiento peristáltico, menor absorción.

Efecto del Primer Paso: éste se define como el primer paso del fármaco a través del hígado, en la circulación enterohepática, el cual define el efecto global del fármaco. Muchas veces este efecto reduce la concentración del fármaco a la mitad, pero claro que este efecto ya lo saben las casas farmacéuticas. Este efecto también actúa sobre el proceso de Activación donde un fármaco llamado prodroga pasa por el hígado y lo activa y entonces se da la droga activa; o puede pasar que al pasar por el hígado produzca metabolitos que son tóxicos y producir un proceso de Intoxicación.

Secreciones intestinales. En el intestino hay una proteína de membrana llamada Glicoproteína P, que actúa como transportador en el intestino. Este transportador es dependiente de ATP, y lo que hace es atrapar la molécula que está en la mucosa y la devuelve al lumen, y en este proceso también se van a distribuir las formas ionizadas y no ionizadas de un lado y otro.

La glicoproteína forma parte del transporte activo y por tanto se satura, por lo que debemos tener cuidado con los fármacos que se le administre porque pueden tener interacción con este transportador. Entre estos tenemos fármacos antimicóticos, es decir, fármacos que se utilizan para hongo como la vinblastina, antraciclina y otros con péptidos inmunosupresores como la ciclosporina o con otros fármacos como los metabloqueadores que son hipertensivos como la digoxina que se utiliza para insuficiencia cardiaca o el verapamilo que también se utiliza para arritmia. La unión de estos fármacos con la glicoproteína podría ocasionar interrupción.

Entonces en completo tenemos una FRACCIÓN ABSORBIDA y una FRACCIÓN BIODISPONIBLE. La fracción biodisponible depende de la cantidad de fármaco que quedo después de haber pasado por el hígado, en un efecto de primer paso (Vía oral), y tenemos que a través de la circulación la fracción absorbida va a estar en sangre y vamos a ver su distribución y la respuesta que vaya a tener.

En la circulación sistémica el órgano que produce la perfusión de la sangre es el corazón. Cuando hablamos de alimento, este cuadro (diapositiva 30) resume el vaciamiento gástrico, de los proceso de motilidad y de las secreciones, hablan de que forma el mecanismo va a producir la medicación y hablan de la consecuencia en el proceso de absorción. “Leerlas”

Los líquido semisólido y semilíquido que usualmente van a producir vaciamiento gástrico y que con excepción de la leche en algunos casos ¿por qué? Por la formación de quelatos o complejos inabsorbibles que se unen al calcio que tiene la leche; hay peptinas que también van a producir absorción de fármacos; la inhibición de ciertos alimentos en los procesos enzimáticos en el caso del jugo de toronja; activación de la proteína o lipoproteína p e inhibición de otros transportadores.

VIAS DE ADMINISTRACION

Dependiendo de la vía de administración la trayectoria del fármaco va a tener diferentes vías y va a pasar a través del hígado o no

Las enterales lo tenemos en rojo, parenterales marrón y tópicas azul; básicamente se habla que en el caso particular de la sublingual aunque esta en vía entérica hay veces que tiene un efecto sistémico porque es colocado debajo de la lengua donde hay una gran cantidad de irrigación sanguínea y pasa muy rápidamente a la circulación sistémica y es posiblemente que no haya efecto de primer paso, pero es entérica porque entra en un orifico natural que es la boca; ya cuando hablamos de la vía oral que es la mas conocida y que esta en el tracto gastrointestinal. La intravenosa se usa en muy pocos casos, las subcutánea y la intramuscular que también son parenterales. Las tópicas son la nasal, la inhalatoria y la transdermica que va a determinar esas vías. En el cuadro: ver las características.

FORMAS FARMACÉUTICAS DE DOSIFICACIÓN

Como formas farmacéuticas de dosificación tenemos la líquidas que actúan sobre las soluciones y no en soluciones oleosas, los jarabes que tiene una gran cantidad de azúcar, los elixir que tiene una proporción de alcohol.

La sólida hablamos de tabletas, capsula, polvo, las gaseosas que son para situaciones inhalatoria, algunas viene liquida y otras tabletas así dispersas, pero tienen algún tipo de propulsor de esas tenemos semisólidas y semilíquidas. La disponibilidad de éstos, dependiendo de las formas farmacéutica va ir de la siguiente manera: para liberarse el aumento del grado de dispersión es inversamente proporcional a la compresión de una forma farmacéutica, así bien una tableta recubierta o enrollada de azúcar o gragea están supremamente comprimidas por lo que el grado de dispersión es mínima, en cambio en la solución el fármaco esta disuelto en liquido seria el mayor grado de disolución o de dispersión.

La naturaleza física de la forma farmacéutica, el estado físico del fármaco si es sólido o liquido, el grado de dispersión determinadas por las partículas, el tamaño de partículas y la dispersión molecular que es una característica de la formulación.

Las soluciones son dispersiones monomoleculares, son estables termodinámicamente en estado líquido o sólido. El fármaco va a estar disponible en el sitio de absorción inmediatamente después de la administración porque esta liberado o disuelto, entonces en la sangre la demanda de equilibrio de la superficie entérica de los tejidos corporales van a ser eliminados del sistema sin problema esto es en una “solución”, pero cuando hablamos de una forma farmacéutica como capsula, tabletas o grageas el problema mayor que van a tener o el paso limitante de aquí va a ser la liberación porque tienen que deshacerse, desintegrarse o disolverse para que se dé en forma de solución y para entonces poder entrar a la circulación sistémica y poder realizar los procesos que vimos antes.

De las tabletas recubiertas todavía más el peliculado, el recubrimiento de las tabletas de tipos grageas va a modificar la absorción y no necesariamente va a darse justamente en el estomago, esas son preparaciones modificadas que se dan solamente en el intestino, entonces el paso limitante va a ser la remoción o disolución de ese recubrimiento.

PROCESOS DE DISPOSICIÓN (distribución y excreción)

La distribución va a comprender la transferencia del fármaco desde la circulación sistémica hacia los diferentes espacios corporales o compartimientos que pueden ser fluido o tejido y viceversa; hay factores que van a determinar esa distribución y hay factores que van a modificar la distribución, entre esos factores que van a determinar la distribución esta

La convección o filtración a través de poros Difusión a través de las diferentes membranas Dispersión con flujo sanguíneo Y la última y más importante unión a proteína plasmática y tisulares

En los fluidos corporales hay que tomar en cuenta que el agua corporal corresponde a un aproximado de un 60% del peso de una persona aproximado de 70 kilos con 42 litros, también debemos tener en cuenta que hay un fluido extracelular e intracelular que también va a ser un componente importante de esa agua, o sea, a todos los sitios donde haya líquidos va a haber distribución del fármaco, ahora los factores que va a determinar esa distribución va a estar colocados en un orden

unidos a proteína plasmática propiedades fisicoquímicas del fármaco el flujo sanguíneo permeabilidad de las membranas corporales afinidad por los tejidos

Una cosa importante el flujo sanguíneo determina a donde es el órgano que va a ir primero ese fármaco no porque tenga mayor afinidad sino porque tiene mayor flujo sanguíneo.

Las proteínas plasmáticas ¿Cuál es la más importante? La albumina, en la albumina todos los fármacos tiene afinidad por su unión sea básico, ácido o neutro pero también existen otros tipos de proteínas que se une como la alfa glicoproteína ácida que tiene afinidad por fármacos básicos, la lipoproteína que tiene afinidad por lípidos y hay globulinas (alfa, beta, gamma) que también tiene afinidad de unión a fármacos.

Y estos es importante porque va a medir otros procesos saturables conocido como INTERACCIÓN FÁRMACO-PROTEÍNA, en donde el fármaco libre es el que va a ejercer el efecto, da la particularidad que el fármaco que tiene una unión a proteína plasmática de 90%, es decir, es un fármaco muy potente que solo necesita un 10% libre para ejercer el efecto terapéutico que se haga, es reversible porque es un proceso enzimático reversible saturable y tiene la particularidad química que hay unión a través de las fuerzas de Van de Waals y puentes de hidrógenos es la manera a la que se unen a proteínas y ese proceso saturables lo vemos que también es sujeto a inhibición y a competencia y podemos observar en la gráfica de Michaelis - Menten, el grado de unión a proteína es constante a concentraciones bajas, bajo condición de saturación la fracción libre aumenta obviamente, y es más significativo para fármaco con elevada unión a proteína plasmática ¿por qué? Si el aumento de la fracción libre es mayor a un 10 o 15% del fármaco que solamente se necesita de ese fármaco un 10% podemos padecer de una intoxicación o aumento de la actividad que uno no esperaba, ejemplo hay un fármaco que se conoce como warfarina que es un anticoagulante oral, tiene la particularidad de unirse a proteínas plasmáticas 90 ó 95% y solo requiere de un 5% ó 10% para ejercer su efecto anticoagulante, pero si el efecto anticoagulante aumenta ¿cuál seria el efecto? Hemorragia y ahí entramos en el cuidado que si ese fármaco, que si al paciente se le adiciona otro más que usualmente es así, porque al paciente cardiópata hay que tener cuidado con las dosificaciones porque podemos caer ante un paciente con una hemorragia y es más fácil que un paciente cardiópata muera de hemorragia que de la misma patología inicial.

COMPETENCIA E INHIBICIÓN DE LA FORMA UNIDA A PROTEÍNA PLASMÁTICA

La albúmina va a tener una cantidad de fármacos a fines, pero la afinidad entre ellos se va a ganar, así que el mismo sitio de unión puede haber competencia, esa competencia de riesgo se debe a un proceso que es reversible y ya vimos una consecuencia de unión a proteína plasmática significativo de un fármaco u otro. ¿Qué cosa puede causar una inhibición? Causa endógenas tales como ácido grasos libres que a una concentración baja me aumenta el enlace de fármacos ácidos, las concentraciones altas inhibe la UPP de fármacos ácidos, también la bilirrubina que en un sitio bloquea la UPP y en otro sitio ciertos fármacos desplazan la bilirrubina por otro proceso conocido como ictericia, entonces son cuestiones que pueden influenciar en la UPP y aquí vemos que un fármaco que no se une a proteína plasmática va a absorberse y llegar a su sitio de acción, producir su efecto y eliminarse rápidamente pero como vemos a la mano derecha (diapositiva 51) aquel fármaco que va a tener una UPP ¿Qué diferencia va a tener con el tiempo en que va a estar en el cuerpo? Va a permanecer mucho más tiempo en el cuerpo y va a tener un proceso saturable asintótico porque se elimina, en cambio fármaco que no esta unido a proteína plasmática se va a eliminar rápidamente justo y necesario para ejercer su efecto farmacéutico.

OTROS FACTORES QUE VA A DETERMINAR LA DISTRIBUCIÓN

coeficiente de partición (liquido/acuoso) flujo sanguíneo permeabilidad afinidad por tejidos

En el flujo sanguíneo y perfusión observamos que el órgano con mayor flujo sanguíneo en donde va a pasar mayor cantidad de fármaco no necesariamente se va a quedar ahí sino que se van a su sitio de acción entre esos tenemos el pulmón (5000), seguido por el hígado, luego el riñón, cerebro y el corazón aunque el flujo sanguíneo del corazón es menor, su riesgo de perfusión es mayor que la del cerebro.

La afinidad por tejido básicamente según si un fármaco es lipofilico va a tener afinidad por grasas y se va a distribuir por grasas es por eso que ciertos fármacos hay que tener modificaciones en personas obesas vs personas con un índice de masa corporal normal, una persona obesa que toma una misma medicación de una persona que no lo es, dice “que no le funciono el fármaco”, no es que no le funciono sino que no se tomo en cuenta que se distribuye en las grasas en donde tenemos un peso muerto.

Tenemos por otro lado fármacos que son diurético que va a tener una afinidad o distribución rápida hacia los riñones que es su sitio de acción y van a ser eliminados rápidamente; también el proceso antiinflamatorio, los fármacos que son antiinflamatorio va a llegar al sitio de la inflamación para tener una mayor irrigación o área superficial dependiendo del proceso y en el caso particular de un antibiótico conocido como tetraciclina se va depositar en huesos y en dientes por la afinidad que tiene por el calcio.

La particularidad de penetración por el SNC es algo que nos protege de muchos fármaco que pueden ser neurotóxico porque ella necesita un transporte especial a través del SNC que va a estar

determinada por las membranas que tiene una particularidad de pH, proteína, unidades menor que el pH sanguíneo y la velocidad va a depender de la liposolubilidad, UPP y pka.

El grosor de la membrana va a estar diferente de un estado normal a un estado patológico como en la meningitis en donde observamos un aumento en las meninges y muchos fármacos y muchos antibióticos necesitan las meninges inflamadas para que puedan acceder al sitio de acción.

En este cuadro simplemente vamos a ver una correlación de las propiedades físicas, los diferentes electrolitos con su velocidad de penetración al SN de los fármacos, el otro punto importante de distribución que es en el caso de la mujeres embarazadas que la penetración a través de la placenta y por eso es importante la condición en donde el uso del fármaco es muy limitado porque la membrana tiene una permeabilidad igual a otras membranas dentro del cuerpo, va a ser una penetración súper rápida sobre todo con los fármacos que tiene una alta liposolubilidad y el equilibrio va a estar limitado por el flujo sanguíneo pero resulta que hay un gran flujo sanguíneo para la placenta, así que sustancia soluble en agua va a penetrar lentamente y su dilución depende de UPP; recuerden que el embarazo es un estado de metabolismo aumentado, es un estado particularmente importante porque hay un aumento del volumen plasmático, va a haber una gran cantidad de fármaco que se va a distribuir y va a acceder al producto; por eso en el embarazo siempre tenemos limitaciones que digan que “no se puede usar en el embarazo” por esto porque todo lo que toma la madre puede pasar sin ningún problema a la placenta.

FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCIÓN

Factores fisiológicos que hemos hablados y Factores patológicos como

o Insuficiencia cardiacao Insuficiencia renalo Quemados

¿Qué parámetro afectaría la insuficiencia cardiaca? ¿Por que? La perfusión y flujo sanguíneo; la insuficiencia renal ¿por qué? Ante una disminución en la actividad renal tenemos que se va a acumular el fármaco y los quemados ¿por qué? Por la perdidas de líquidos y PROTEINAS principalmente albuminas, estos paciente quemados siempre hay que estarle colocando albumina, entonces que quiere decir que hay que tener cuidado en estos pacientes cuando se le da el fármaco, si es UPP esta personas no tiene casi proteínas plasmática ya que con los líquidos han perdidos proteínas plasmáticas.

También la edad es una determinante del proceso de distribución porque va a afectar función renal, va a afectar la función cardiaca, no puedes decirme igualmente que un fármaco se va a distribuir de la misma forma de un niño y de una anciana o de un niño de un adulto; las características farmacocinéticas va a cambiar de un estado a otro o de una mujer adulta vs una mujer embarazada va a ser diferente la farmacocinética.

Ahí vemos que han comparado adultos-ancianos, recién nacidos-niños (diapositiva 59 y 60), como va a variar esas característica farmacocinética porque las concentraciones de agua corporal es diferentes, las concentraciones de tejido adiposo es diferentes, también va a ser diferente la manera en que se va a distribuirse el fármaco

La patología como la insuficiencia cardiaca vemos un aumento del cuerpo cardiaco, hay una disminución en el % o excreción renal, puede haber un aumento en músculo por ejemplo en infarto va a haber sobre todo un aumento de la proteína plasmática de fármacos básicos y se unen a la lidocaína por ejemplo o en la distribución.

Todos estos parámetros o signos y síntomas que presenta la insuficiencia cardiaca como edema, el aumento en el tamaño del corazón, la velocidad en la que se perfunde, todo esto va a afectar la distribución de los fármacos sobre todo hay que tener mucho cuidado en paciente que es una polifarmacia que no usa un solo fármaco sino un montón de fármacos.

En los quemados vemos una pérdida de albumina que esta relacionada con aumento de acido graso/ albumina; en la inflamación hay un aumento en el volumen de distribución, todos estos parámetros van a influenciar en pacientes quemados para la distribución de un fármaco.

¿CÓMO SE DETERMINA MATEMÁTICAMENTE LA DISTRIBUCIÓN?

Es a través de una constante que se conoce como volumen de distribución que va a relacionar proporcionalmente la cantidad de fármaco en el cuerpo con la concentración plasmática y su valor va a ser el grado como se distribuye el fármaco; a mayor volumen de distribución menor concentración de fármacos en plasma, obviamente es así ¿por qué? Si no esta en la circulación sistémica ya se ha redistribuido a otros tejidos entonces va bajando; mayor presencia de fármacos en tejidos mayor ocupación corporal, entonces el volumen de distribución es menos latente en proporción a la concentración del fármaco en la circulación sistémica, tenga esto bastante presente porque a veces no se relaciona bien el volumen de distribución con la concentración.

El grado de distribución de los fármacos no hay que aprendérselo de memoria sino es para relacionar, por ejemplo la UPP casi todas las de ahí tienen el 99%, es decir que tiene poca necesidad de fármaco libre para ejercer su efecto o sea que son fármacos de mucho cuidado y la aplicación clínica que tiene el volumen de distribución es imprescindible para calcular dosis de carga en pacientes hospitalizados, cuando le llega un paciente en la consulta no necesariamente la forma para calcular la dosis es volumen de distribución a veces es peso o edad que ya viene en tablas.

El volumen de distribución se va a obtener obviamente de la literatura porque depende de un pka poblacional y se va a ajustar al peso del paciente dependiendo del estado, la dosis de carga estamos hablando de una administración intravenosa en bolo y después de eso si se requiere una infusión constante o múltiple por cualquier día entonces se hace otro tipo de relación matemática.