UNIVERSIDADE DO EXTREMO SUL CATARINENSE - UNESC

CURSO DE FARMCIA

CASSIANO CARDOSO EMERIM

Avaliao de cpsulas de Omeprazol de baixo custo.

CRICIMA, JUNHO DE 2009.

CASSIANO CARDOSO EMERIM

Avaliao de cpsulas de Omeprazol de baixo custo.

Projeto do Trabalho de Concluso de Curso, apresentado para a Disciplina de TCC I no curso de Farmcia da Universidade do Extremo Sul Catarinense, UNESC.

Orientadora: Professora Msc Giordana Maciel Drio.

CRICIMA, JUNHO DE 2009.

1 INTRODUO

Desde o passado a farmcia faz parte da vida diria da humanidade, onde por meio de tentativa e erro cresceu o conhecimento sobre as propriedades curativas de certas substncias (Remington, 2004). Mas hoje a prtica farmacutica mudou radicalmente seu foco de atuao com os produtos farmacuticos para o desenvolvimento do cuidado de pacientes, sendo essa evoluo decorrente das necessidades da populao e oportunidades do mercado de trabalho, que cada vez mais exige profissionais especializados no manejo da farmacoterapia e nos desfechos teraputicos dos pacientes, dando em diferentes velocidades nos diversos pases, dependendo substancialmente da estrutura organizacional dos sistemas de sade e da qualidade da regulao dos mercados de medicamentos (Correr et al., 2009).

Existem milhares de princpios ativos e associaes de medicamentos, dificultando a escolha do medicamento mais adequado para o paciente. A tarefa de diagnosticar a necessidade teraputica do paciente e identificar os medicamentos disponveis de melhor custo-benefcio requer conhecimentos alm da formao dos profissionais (Rumel et al., 2006). Os farmacuticos, profissionais capazes de interagir com os prescritores e os pacientes, deve possuir o quesito informao como alicerce desta relao (Pepe et al., 2000). A informao repassada deve ser confivel e baseada em evidncias (Correr, et al., 2004). Os farmacuticos so estimulados a usar estratgias de cuidados farmacuticos para manter a sade dos pacientes aos quais servem. Os farmacuticos esto em uma posio nica para promover a sade pblica, devido seu acesso e capacidade de comunicao, sendo colocado como o profissional de maior confiabilidade (Remington, 2004).

Os medicamentos podem ser administrados em inmeras formas farmacuticas, que resultam em diferentes velocidades de absoro e tempos de incio, picos e durao de ao e tambm vrias vias de administrao (Ansel et al., 2000). Existem conceitos para determinados tipos de medicamentos. Os medicamentos de referncia so os medicamentos inovadores registrados no rgo federal responsvel pela vigilncia sanitria e comercializado no Pas, cuja eficcia, segurana e qualidade foram

comprovadas cientificamente junto ao rgo federal competente, por ocasio do registro. Os medicamentos inovadores so medicamentos comercializados no mercado nacional composto por, pelo menos, um frmaco ativo, sendo que esse frmaco deve ter sido objeto de patente, por parte da empresa responsvel por seu desenvolvimento e introduo no mercado do pas ou o primeiro medicamento a descrever um novo mecanismo de ao ou definido pela ANVISA que tenha comprovado eficcia, segurana e qualidade. Um medicamento similar aquele que contm o mesmo principio ativo, apresenta a mesma concentrao, forma farmacutica, via de administrao, posologia e indicao teraputica, e que equivalente ao medicamento registrado no rgo federal responsvel pela vigilncia sanitria, podendo diferir somente em caractersticas relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veculo, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca (Brasil, 2007b), enquanto que um medicamento genrico medicamento similar a um produto de referncia ou inovador, que se pretende ser com este intercambivel, geralmente produzido aps a expirao ou renncia da proteo patentria ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficcia, segurana e qualidade, e designado pela DCB ou, na sua ausncia, pela DCI (Brasil, 2007a).

No momento da compra, a intercambialidade entre marca e produtos sem marca (produtos genricos com identificao especfica na etiqueta) na dispensao aceitvel. Os medicamentos similares acabam sendo intercambiveis com genricos ou novos medicamentos contra vontade dos prescritores (Rumel et al., 2006). A relao entre o frmaco, a forma farmacutica e a via pela qual administrado determina quanto e com que velocidade esse frmaco entra na circulao. Para que um frmaco seja eficaz, necessrio que uma quantidade suficiente dele chegue ao stio de ao e permanea pelo tempo suficiente para exercer o efeito farmacolgico (Aulton, 2005).

Nos ltimos anos houve muitas discusses e investigaes cientficas voltadas aos problemas de determinao de equivalncias entre produtos de fabricantes concorrentes (Ansel et al., 2000). Alguns testes so necessrios para garantir segurana e efetividade. Assim temos a biodisponibilidade, indicando a velocidade e a extenso de absoro de um

princpio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentrao/tempo na circulao sistmica ou sua excreo na urina (Brasil, 2007a). Dois medicamentos so considerados terapeuticamente equivalentes se eles so equivalentes farmacuticos e, aps administrao na mesma dose molar, seus efeitos em relao eficcia e segurana so essencialmente os mesmos, o que se avalia por meio de estudos de bioequivalncia apropriados, ensaios farmacodinmicos, ensaios clnicos ou estudos in vitro. Os equivalentes farmacuticos so medicamentos que contm o mesmo frmaco na mesma quantidade e forma farmacutica, podendo ou no conter excipientes idnticos. Devem cumprir com as mesmas especificaes ou com outros padres aplicveis de qualidade, relacionados identidade, dosagem, pureza, potncia, uniformidade de contedo, tempo de desintegrao e velocidade de dissoluo, quando for o caso (Brasil, 2007a).

A via de administrao mais frequente para os frmacos a oral, sendo considerada o meio mais natural, simples, conveniente e segura. Por outro lado sabe-se que essa via possui resposta lenta, probabilidade de absoro depende de fatores como constituio fsica, quantidade ou tipo de alimento presente no trato gastrintestinal e tambm distribuio de certos frmacos pela reao com os cidos do estmago ou enzimas gastrintestinais. Em geral, quanto mais prximo da parte superior do trato alimentar o frmaco absorvido, mais rpida ser sua ao, sendo desejvel em alguns casos. O pH tem grande importncia sobre o grau de ionizao da maioria dos frmacos, afetando a lipossolubilidade, permeabilidade e absoro. O intestino delgado serve como importante via de absoro, devido seu pH adequado, em cerca de 6,5 na luz do intestino, e sua grande rea de superfcie disponvel para a absoro. Alguns medicamentos passam por um processo de revestimento, que so empregados para permitir que estes no sejam destrudos, garantindo a passagem segura do medicamento pelo meio cido do estmago, chegando ao meio intestinal, mais adequado, onde ocorre a dissoluo (Ansel et al, 2000). Entre esses medicamentos, podemos citar o Omeprazol, por sofrer rpida degradao em pH baixo e por isso apresentado na forma de cpsulas contendo grnulos de revestimento entrico (Rang et al, 2001).

O Omeprazol descrito como cristais brancos que sofrem fuso a cerca de 156 C, com solubilidade de 1 grama em cerca de 8.000 mL de gua

(1:8000) ou 25 mL de lcool (1:25) (Remington, 2004). Dissolve-se em solues de hidrxidos alcalinos, onde deve ser armazenado em recipientes fechados, a uma temperatura entre 2 e 8 C, protegido da luz (Real Farmacopea Espaola, 2005) e umidade (USP 25, 2001).

O Omeprazol um inibidor da bomba de prtons (H+, K+ ATPase) que por suas propriedades anti-secretoras utilizado no tratamento de problemas ppticos como lcera duodenal, lcera de estresse, refluxo gastroesofgico, entre outros (Silva et al., 2003). Esse inibidor da bomba de prtons administrado na forma de pr-frmaco inativo, atingindo a luz intestinal alcalina e dissolve o revestimento causando a absoro do pr-frmaco. Como uma base fraca lipoflica, sofrem rpida difuso atravs das membranas lipdicas para os compartimentos acidificados, sendo protonado e concentrado > 1.000 vezes dentro do canalculo da clula parietal. Assim, sofre rpida converso molecular no ction sulfonamida tioflico, onde a sulfonamida reage com a H+, K+ ATPase, formando uma ligao dissulfeto covalente e inativa irreversivelmente a enzima (Katzung, 2006).

O processo de peletizao, utilizado para garantir que o frmaco chegue ao local de ao sem sofrer danos, consiste na aglomerao por via mida de ps de uma substncia ativa e excipientes sob a forma de unidades esfricas. Estas unidades esfricas diferem-se de grnulos obtidos pelo processo clssico de granulao no que respeita s caractersticas fsicas conseguidas (Santos et al, 2004). No diferente de outras formas farmacuticas, os pellets devem possuir caractersticas fsicas que suportem um subsequente processamento, manipulao, transporte e armazenamento (Santos et al, 2006).

Frente a todas as caractersticas que um medicamento deve possuir, este trabalho mostra-se importante para a verificao da concentrao de frmaco presente em cada medicamento, tanto no referncia quanto no similar, podendo com os resultados demonstrar dosagens fora dos padres, interferindo no tratamento medicamentoso.

2 OBJETIVOS

2.1 OBJETIVO GERAL

Avaliao de cpsulas de Omeprazol de menor custo disponvel para comercializao.

2.2 OBJETIVOS ESPECFICOS

- Selecionar cpsulas de Omeprazol de menor custo; - Avaliar caractersticas externas e internas dos produtos

selecionados; - Determinar o peso mdio das cpsulas avaliadas; - Verificar as concentraes de frmaco no medicamento similar

selecionado frente ao referncia.

3 METODOLOGIA

O presente trabalho do tipo experimental, no qual sero realizados anlises para determinar a concordncia ou no de medicamentos similares, frente ao referncia.

3.1 MATERIAIS

3.1.1 Amostras

Cpsulas do medicamento Referncia 20 mg; Duas amostras de medicamento similar 20 mg.

3.1.2 Reagentes e Insumos

gua destilada, acetonitrila.

3.1.3 Equipamentos e Utenslios

Erlenmeyer 50 mL, Erlenmeyer 100 mL, Erlenmeyer 250 mL, Agitador magntico, Balo volumtrico 50 mL, Balo volumtrico 100 mL, Funil, Papel filtro, Pipetador, Espectrofotmetro, Cubeta Quartzo, Pipeta volumtrica 5 mL, Pipeta volumtrica 10 mL, Cronmetro, Gral, Pistilo, Balana, Vidro relgio, Esptula metal.

3.2 MTODOS

3.2.1 Seleo das cpsulas de Omeprazol

Ser realizado a seleo das cpsulas de Omeprazol de baixo custo mediante comparao de preos de diferentes fornecedores, onde os similares com menor custo sero selecionados para o experimento.

3.2.2 Avaliao das caractersticas externas e internas

Aps aquisio do medicamento referncia e da seleo dos medicamentos com baixo custo, ser analisado a validade dos mesmos, o lacre, a quantidade de cpsulas contidas nos rtulos compatvel com os frascos e blster e as informaes da caixa com o rtulo.

3.2.3 Determinao do peso mdio

Pesa-se individualmente 20 cpsulas e determina-se o peso mdio. Pode-se tolerar variao dos pesos individuais em relao ao peso mdio, conforme indicado na tabela 1.

Tabela I Variao de peso em formas farmacuticas.

Formas Farmacuticas Peso mdio ou valor nominal declarado

Limites de variao

Cpsulas duras e moles, cpsulas vaginais.

At 300,0 mg Acima de 30,0 mg

10,0% 7,5%

Fonte: Farmacopia, 1988-2004

3.2.4 Elaborao da curva padro

Para a elaborao da curva padro pesa-se, quantitativamente, em frasco de erlenmeyer de 100 mL, o equivalente a 30,0 mg de omeprazol da substncia referncia de trabalho, previamente triturada. Adiciona-se aproximadamente 40 mL de soluo gua:acetonitrila (7:3, v/v) e agita-se por

30 min. Transfere-se, analiticamente, a suspenso obtida para balo volumtrico de 100 mL e completa-se o volume at a marca com gua:acetonitrila (7:3, v/v). Filtra-se a suspenso, obtendo-se soluo com concentrao de 0,3 mg/mL de omeprazol. Transfere-se 10 mL da Soluo A para balo volumtrico de 100 mL e completou-se o volume at a marca com gua:acetonitrila (7:3, v/v), obtendo-se soluo com concentrao de 30 g/mL de omeprazol (Miron, 2002).

Em seguida retira-se, 3 mL; 5 mL; 6 mL; 7 mL; 9 mL; de soluo e dilui-se em 50 mL de gua:acetonitrila (7/3, v/v), sendo todas feitas em triplicata. Aps as diluies sero retiradas alquotas de 4 mL, efetuando-se a leitura das amostras no espectrofotmetro em um comprimento de onda de 300 nm (Souza, 2005).

3.2.5 Anlise do Referncia 20 mg, Similar A e B 20 mg

Pesa-se, quantitativamente, o equivalente a 2,5 pesos mdios de grnulos revestidos de omeprazol contido nas cpsulas, previamente triturados. massa pesada, em frasco de erlenmeyer de 100 mL, adiciona-se, aproximadamente, 20 mL de gua:acetonitrila (7:3, v/v) e mantem-se sob agitao por 30 min. O volume ser transferido, analiticamente, para balo volumtrico de 50 mL e completa-se o volume at a marca com gua:acetonitrila (7:3, v/v). Procede-se filtrao e a suspenso filtrada ser coletada em frasco de erlenmeyer de 50 mL. Da soluo filtrada resultante, 5,0 mL, coletados com pipeta volumtrica, sero transferidos para balo volumtrico de 50 mL e completa-se o volume at a marca com gua:acetonitrila (7:3, v/v), obtendo-se concentrao terica de 100 g/mL de omeprazol. Dilui-se a soluo de concentrao terica de 100 g/mL de omeprazol dez vezes, como no item anterior, a fim de obter soluo final para medida da absorvncia, com concentrao terica de 10 g/mL de omeprazol. Efetua-se a leitura das amostras no espectrofotmetro em um comprimento de onda de 300 nm (Miron, 2002).

4. CRONOGRAMA

ATIVIDADE ABR MAI JUN JUL AGO SET OUT NOV DEZ

Pesquisa Bibliogrfica

X X X X X X X X

Entregar Projeto

X

Reviso metodologias

X

Realizao dos experimentos X Discusso dos resultados X Confeco Artigo X Entregar TCC X Apresentao X

5 ORAMENTO

Quantidade Solicitada

Descrio: Equipamentos, Materiais e Reagentes

Custo total (em Reais)

07 Omeprazol Refncia (unidade) 1,57 07 Omeprazol Similar 01 (unidade) 0,06 07 Omeprazol Similar 02 (unidade) 0,09

As amostras de Omeprazol utilizadas para produo do experimento geraro um custo de R$ 12,04.

Equipamentos, materiais e reagentes, j expostos neste projeto, no geraro custo, uma vez que sero cedidos ou j fazem parte da estrutura presente no laboratrio de Controle de Qualidade e Qumica Farmacutica desta Universidade.

6 REFERNCIAS

Ansel, H. C.; Popovich, N. G.; Junior, L. V. A. Farmacotcnica : formas farmacuticas & sistemas de liberao de frmacos. 6.ed. So Paulo: Premier, 2000. 568 p.

Aulton, M. E. Delineamento de formas farmacuticas. 2. ed Porto Alegre: ARTMED, 2005. 677 p.

Brasil. Resoluo RDC n 16, de 02 de maro de 2007. Regulamento Tcnico para Medicamentos Genricos, anexo I. Acompanha esse Regulamento o Anexo II, intitulado "Folha de rosto do processo de registro e ps-registro de medicamentos genricos". Dirio da Unio; Poder Executivo, Braslia, DF, 05 de Maro de 2007a.

Brasil. Resoluo RDC n 17, de 02 de maro de 2007. Registro de Medicamento Similar e d outras providncias. Dirio Oficial da Unio; Poder Executivo, Braslia, DF, 05 de Maro de 2007b.

Correr, C. J.; Pontarolo, R.; Melchiors, A. C.; Souza, R. A. P.; Rossignoli, P.; Llims, F. F. Satisfao dos usurios com servios da farmcia: traduo e validao do Pharmacy Services Questionnaire para o Brasil. Caderno de Sade Pblica. 25(1), 2009.

Correr, C. J.; Rossignoli, P.; Souza, R. P. A.; Pontarolo, R. Perfil de los farmacuticos e indicadores de estructura y processo en la farmcias de Curitiba Brasil. Seguim Farmacoter., v. 2, n. 1, p. 37-45, 2004.

Farmacopia Brasileira. 4.ed. So Paulo: Atheneu, 1988-2004. Parte I e II.

Katzung, B. G. Farmacologia: bsica & clnica. 9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. 991 p.

Miron, D. S. Validao de mtodo analtico para doseamento por espectrofotometria no ultravioleta do Omeprazol na forma farmacutica cpsula. Setembro de 2002. 51 f. Monografia (Trabalho de concluso da Disciplina de Estgio Curricular em Farmcia) Departamento de produo e controle de medicamentos, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre.

Pepe, V. L. E.; Castro, C. G. S. O. A interao entre prescritores, dispensadores e pacientes: informao compartilhada como possvel benefcio teraputico. Cad. Sade Pblica, v. 16, n. 3, p. 815-822, 2000.

Rang, H. P.; Ritter, J.M.; Dale, M. M. Farmacologia. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001.

Real Farmacopea Espaola. 3.ed. Espanha: Imprensa Nacional Del Boletin Oficial del Estado, 2005.

Remington, J. P. Remington: A Cincia e a Prtica da Farmcia. 20. ed Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. 2208 p.

Rumel, D.; Nishioka, S. A.; Santos, A. A. M. Drug interchangeability: clinical approach and consumers point of view. Revista Sade Pblica. 40(5): 921-7, 2006.

Santos, H. M. M.; Veiga, F. J. B.; Pina, M. E. T.; Sousa, J. J. M. S. Obteno de pellets por extruso e esferonizao farmacutica. Parte I. Avaliao das variveis tecnolgicas e de formulao. Rev. Bras. Cienc. Farm. Braz. J. Pharm. Sci. 40(4), 2004.

Santos, H. M. M.; Veiga, F. J. B.; Pina, M. E. T.; Sousa, J. J. M. S. Obteno de pellets por extruso e esferonizao farmacutica. Parte II. Avaliao das caractersticas fsica de pellets. Rev. Bras. Cienc. Farm. Braz. J. Pharm. Sci. 42(3), 2006.

Silva, L. C.; Paludetti, L. A. Manipulao de Omeprazol. International Journal of Pharmaceutical Compounding. 2004; 6(4):210-1.

Souza, J. P. Desenvolvimento de uma forma farmacutica liquida com Omeprazol usada em crianas com refluxo gastroesofgico. 2005. 48 f. Monografia (Trabalho de concluso de curso) Departamento de Farmcia, Universidade do Extremo Sul Catarinense, Cricima.

United States Pharmacopeia USP-25; U. S. Pharmacopeial Convention, Inc. Rockville, MD, 2001.

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Termos relacionados ao tema do artigo. Poder conter at seis descritores e deve-se evitar termos genricos.

Texto

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Estrutura do texto

Escrever um artigo tcnico transmitir em palavras todo o conhecimento e competncia adquiridos pelo autor. altamente recomendvel que os artigos possuam uma introduo, em que o autor expe a proposta do texto, e uma concluso, espao em que os pontos principais so resumidos e tambm h indicao de novas leituras e abordagens.

Caso o tema permita, so tambm recomendveis os seguintes tpicos:

Contextualizao (cenrio) Dados numricos que comprovem o exposto Experincias comprovadas Importncia do tema para o profissional Aspectos tecnolgicos Recomendaes de segurana, qualidade, normas tcnicas etc.

Nova Ortografia

O novo Acordo Ortogrfico da Lngua Portuguesa entrou em vigor em janeiro de 2009, mas as duas normas ortogrficas - a anterior e a prevista no acordo - podero ser utilizadas e aceitas como corretas nos exames escolares, vestibulares, concursos pblicos e demais meios escritos at dezembro de 2012. O Grupo Racine prev adotar em breve as novas regras, inclusive em seus meios de comunicao, como as publicaes, o que informar assim que ocorrer, inclusive a articulistas e colaboradores das revistas, sendo que ainda no necessrio que os artigos e demais contedos enviados respeitem as novas regras.

Abreviaturas

Abreviaturas e siglas podem ser utilizadas, desde que descritas integralmente na primeira vez em que aparecem no texto. Por exemplo: Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA).

Tabelas

As tabelas devem ser numeradas consecutivamente na ordem em que aparecem no texto, em algarismos arbicos seguidos pelo ttulo. No texto, a tabela deve ser citada em negrito, com inicial maiscula, seguida apenas pelo nmero correspondente. As tabelas devem ser dispostas ao final do texto.

Figuras

Fotografias, ilustraes e grficos sero considerados figuras. Assim como as tabelas, devem ser numerados, em algarismos arbicos, na ordem em que aparecem no texto. No necessrio enviar fotografias apenas com a funo de ilustrar o tema, pois as Publicaes Racine possuem um banco de imagens apropriado para esta finalidade. As figuras devem ser enviadas nos programas originais em que foram feitas (Excel, Powerpoint, Corel Draw etc.), e no coladas no Word, o que inviabiliza sua utilizao.

Nomenclatura e Unidades de Medida

Os medicamentos devem ser citados pelo nome genrico, sempre com iniciais minsculas, obedecendo Denominao Comum Brasileira, para textos nacionais, e Denominao Comum Internacional, para textos internacionais. Caso necessrio, os nomes comerciais podero ser citados, com inicial maiscula e seguido pela marcao de registrado () sobrescrita.

Medidas como altura, peso e volume devem ser citadas de acordo com o sistema mtrico (metro, kilograma, litro) ou seus mltiplos decimais.

As temperaturas devem ser em graus Celsius e a presso sangunea em milmetros de mercrio (mmHg).

Referncias Bibliogrficas

As referncias bibliogrficas, se utilizadas, devem ser citadas no texto, numeradas, em algarismos arbicos sobrescritos, na ordem em que so citadas pela primeira vez.

Devem ser elaboradas de acordo com as normas de Vancouver e os peridicos devem ser citados pelo nome abreviado, conforme lista de jornais indexados para o MEDLINE. Outras informaes podem ser adquiridas no documento referncia Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals: Writing and Editing for Biomedical Publication, disponvel em www.icmje.org.

Exemplos:

Artigo de peridico: listar todos os autores, at seis. Acima de sete autores, listar os seis primeiros e acrescentar a expresso et al.

Hepler CD, Strand LM. Opportunities and responsibilities in pharmaceutical care. Am J Hosp Pharm 1990;47(3):533-43.

Livro Greenblatt DJ, Shader RI. Benzodiazepines in clinical practice. New York: Raven

press, 1974:28. Morrison R, Boyd R. Qumica Orgnica. Lisboa: Calouste Gulbenkian; 1996.

Captulo de livro Scheife RT, Levy M, Greenblatt DJ. Antimicrobial agents. In: Miller RR, Greenblatt

DJ, editores. Drug effects in hospitalized patients. New York: John Wiley and Sons, 1976:22764.

Documento on-line Sociedade Brasileira de Diabetes. Tratamento e acompanhamento do Diabetes Mellitus: Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2007. Disponvel em

http://www.diabetes.org.br/educacao/docs/Diretrizes_SBD_2007.pdf. Acesso em 25 de fevereiro de 2009.

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Todos os autores do artigo devem enviar seu nome completo e curriculum vitae resumido, para publicao no final do texto, constando, nesta ordem:

1 - Em que graduado e onde (qual instituio) 2 - Em que especializado, ps-graduado, mestrado ou doutorado e onde (quais instituies) 3 - Em que atuou profissionalmente (cargo) e onde (qual empresa/instituio) - apenas o que considerar relevante 4 - Em que atua hoje (cargo) e onde (qual empresa/instituio)

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Avaliao de cpsulas de Omeprazol de baixo custo.

Cassiano Cardoso Emerim Giordana Maciel Drio

Resumo

A Farmcia est presente na vida da humanidade h muito tempo, porm, com o aumento da demanda dos produtos farmacuticos e a busca em suprir necessidades, foi primordial a busca por inovao, tanto em frmulas quanto em tcnicas de fabricao. Com isso, surgiram muitos produtores, auxiliando na gerao de inmeras formas farmacuticas, sendo estas acompanhadas de controle de qualidade efetivo. Dentro deste contexto, conhecer as caractersticas de produtos disponibilizados pela indstria farmacutica torna-se fundamental. O medicamento Omeprazol um inibidor da bomba de prtons (H+, K+ ATPase) que por suas propriedades anti-secretoras utilizado no tratamento de problemas ppticos. A utilizao dos similares, geralmente, d-se por seu baixo custo disponvel para compra. Dentro dos resultados obtidos, uma marca de medicamento similar mostrou-se abaixo do limite estipulado, podendo gerar para seus usurios um tratamento ineficiente, produzindo um novo problema de sade no paciente ou agravando um problema pr existente.

Palavras-chave Omeprazol, Medicamento Similar, Doseamento.

Introduo

Desde o passado a farmcia faz parte da vida diria da humanidade, que por meio de tentativa e erro aumentou o conhecimento sobre as propriedades curativas de certas substncias1. Hoje a prtica Farmacutica tambm est envolvida nos cuidados de pacientes, decorrentes das necessidades da populao, exigindo profissionais especializados no manejo da farmacoterapia e dependendo da estrutura organizacional dos sistemas de sade e da qualidade da regulao dos mercados de medicamentos2.

Os medicamentos so utilizados na preveno, cura ou controle de doenas e alvio de sintomas3. Existem milhares de princpios ativos e associaes de medicamentos, dificultando a escolha do medicamento mais adequado para o paciente. A tarefa de diagnosticar a necessidade teraputica do paciente e identificar os medicamentos disponveis de melhor custo-benefcio requer conhecimentos alm da formao dos profissionais4. Os Farmacuticos so colocados como os profissionais de maior confiabilidade e esto em uma posio nica para promover a sade pblica1, sendo profissionais capazes de interagir com os prescritores e os pacientes, devendo possuir o quesito informao como alicerce desta relao5 e essa informao deve ser confivel e baseada em evidncias 6.

Os medicamentos podem ser administrados em inmeras formas farmacuticas e vias de administrao, que resultam em diferentes velocidades de absoro e tempos de incio, picos e durao de ao7.

Resolues normativas classificam os tipos de medicamentos, sendo os Medicamentos de Referncia queles considerados inovadores cuja eficcia, segurana e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao rgo federal competente, por ocasio do registro. Um medicamento similar aquele que contm o mesmo principio ativo, apresenta mesma concentrao, forma farmacutica, via de administrao, posologia e indicao teraputica, e que equivalente ao medicamento registrado no rgo federal responsvel pela vigilncia sanitria, podendo diferir somente em caractersticas relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veculo8 enquanto que um

medicamento genrico intercambivel com um medicamento referncia ou inovador, sendo comprovada a sua eficcia, segurana e qualidade, designado pela Denominao Comum Brasileira ou, na sua ausncia, pela Denominao Comum Internacional9.

A intercambialidade entre um medicamento referncia e medicamento genrico na dispensao aceitvel, onde isso no valido para os medicamentos similares, mas acabam sendo intercambiveis com genricos, muitas vezes contra a vontade dos prescritores4. A relao entre o frmaco, a forma farmacutica e a via pela qual administrado determina quanto e com que velocidade esse frmaco entra na circulao, sua eficcia e quantidade suficiente para que chegue ao stio de ao e exera o efeito farmacolgico10.

Nos ltimos anos houve muitas discusses e investigaes cientficas voltadas aos problemas de determinao de equivalncias entre produtos de fabricantes concorrentes7. Antigas e novas modalidades de promoo comercial ampliam indiscriminadamente o consumo de medicamentos e o conhecimento insuficiente da populao sobre riscos e benefcios do uso de medicamentos constitui um problema de sade publica11. Alguns testes so necessrios para garantir segurana e efetividade de medicamentos. A RDC n 210 de 2003 torna obrigatrio os testes de bioequivalncia e biodisponibilidade para os medicamentos similares. A biodisponibilidade indica a velocidade e a extenso de absoro de um princpio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentrao/tempo na circulao sistmica ou sua excreo na urina. So considerados medicamentos terapeuticamente equivalentes se conterem o mesmo frmaco na mesma quantidade, forma farmacutica e se aps administrao na mesma dose molar, seus efeitos em relao eficcia e segurana forem essencialmente os mesmos, o que se avalia por meio de estudos de bioequivalncia apropriados, ensaios farmacodinmicos, ensaios clnicos ou estudos in vitro9.

A via de administrao para frmacos mais frequente a oral, sendo considerada a mais natural, simples, conveniente e segura. Por outro lado, sabe-se que essa via possui resposta lenta, probabilidade de absoro depende de fatores como constituio fsica, pH, quantidade ou tipo de alimento presente no trato gastrintestinal e tambm distribuio de certos frmacos pela reao com os cidos do estmago ou enzimas gastrintestinais. Alguns medicamentos passam por um processo de revestimento, garantindo a passagem segura do medicamento pelo meio cido do estmago, chegando ao meio intestinal, mais adequado, em certos casos, onde ocorre a dissoluo7. Entre esses medicamentos, podemos citar o Omeprazol, por sofrer rpida degradao em pH baixo e por isso apresentado na forma de cpsulas contendo grnulos de revestimento entrico (pellets)12.

O Omeprazol descrito como cristais brancos que sofrem fuso a cerca de 156 C, com solubilidade de 1 grama em cerca de 8.000 mL de gua ou 25 mL de lcool1. Dissolve-se em solues de hidrxidos alcalinos, devendo ser armazenado em recipientes fechados, em temperatura entre 2 e 8 C, protegido da luz13 e umidade14. Este frmaco um inibidor da bomba de prtons (H+, K+ ATPase) que por suas propriedades anti-secretoras utilizado no tratamento de problemas ppticos, como lcera duodenal e refluxo gastroesofgico15. Esse inibidor da bomba de prtons administrado na forma de pr-frmaco inativo, que atingindo a luz intestinal alcalina dissolve o revestimento, causando a absoro do pr-frmaco. Como uma base fraca lipoflica, sofre rpida difuso atravs das membranas lipdicas para os compartimentos acidificados, sendo protonado e concentrado maior que 1.000 vezes dentro do canalculo da clula parietal. Assim, sofre rpida converso molecular no ction sulfonamida tioflico, onde a sulfonamida reage com a H+, K+ ATPase, formando uma ligao dissulfeto covalente e inativa irreversivelmente a enzima16.

O processo de peletizao consiste na aglomerao por via mida de ps de uma substncia ativa e excipientes sob a forma de unidades esfricas17. No diferente de outras formas farmacuticas, os pellets devem possuir caractersticas

fsicas que suportem um subsequente processamento, manipulao, transporte e armazenamento18.

Frente a todas as caractersticas que um medicamento deve possuir, este trabalho mostra-se importante para avaliar as caractersticas externas e internas dos produtos selecionados, determinar o peso mdio das cpsulas avaliadas e verificar as concentraes de frmaco, tanto no referncia quanto nos similares.

Metodologia

As selees das cpsulas deram-se mediante comparao de preos de diferentes fornecedores, onde as cpsulas que tiveram menor custo foram selecionadas. Verificou-se a validade dos mesmos, o lacre, a quantidade de cpsulas contidas nos rtulos compatvel com os frascos e blster e as informaes da caixa com o rtulo. Para a determinao peso mdio, pesou-se individualmente o contedo de 7 cpsulas de cada fabricante. Realizou-se a elaborao da curva padro segundo descrito por Miron19 e Souza20. A anlise do medicamento referncia e dos similares foi realizado segundo Miron19.

Para a elaborao da curva padro pesa-se, quantitativamente, em frasco de erlenmeyer de 100 mL, o equivalente a 30,0 mg de omeprazol da substncia referncia de trabalho, previamente triturada. Adiciona-se aproximadamente 40 mL de soluo gua:acetonitrila (7:3, v/v) e agita-se por 30 min. Transfere-se, analiticamente, a suspenso obtida para balo volumtrico de 100 mL e completa-se o volume at a marca com gua:acetonitrila (7:3, v/v). Filtra-se a suspenso, obtendo-se soluo com concentrao de 0,3 mg/mL de omeprazol. Transfere-se 10 mL da Soluo A para balo volumtrico de 100 mL e completou-se o volume at a marca com gua:acetonitrila (7:3, v/v), obtendo-se soluo com concentrao de 30 g/mL de omeprazol19. Em seguida retira-se, 3 mL; 5 mL; 6 mL; 7 mL; 9 mL; de soluo e dilui-se em 50 mL de gua:acetonitrila (7/3, v/v), sendo todas feitas em triplicata. Aps as diluies sero retiradas alquotas de 4 mL, efetuando-se a leitura das amostras no espectrofotmetro em um comprimento de onda de 300 nm20.

Para a anlise do medicamento referncia e dos similares pesa-se, quantitativamente, o equivalente a 2,5 pesos mdios de grnulos revestidos de omeprazol contido nas cpsulas, previamente triturados. massa pesada, em frasco de erlenmeyer de 100 mL, adiciona-se, aproximadamente, 20 mL de gua:acetonitrila (7:3, v/v) e mantem-se sob agitao por 30 min. O volume ser transferido, analiticamente, para balo volumtrico de 50 mL e completa-se o volume at a marca com gua:acetonitrila (7:3, v/v). Procede-se filtrao e a suspenso filtrada ser coletada em frasco de erlenmeyer de 50 mL. Da soluo filtrada resultante, 5,0 mL, coletados com pipeta volumtrica, sero transferidos para balo volumtrico de 50 mL e completa-se o volume at a marca com gua:acetonitrila (7:3, v/v), obtendo-se concentrao terica de 100 g/mL de omeprazol. Dilui-se a soluo de concentrao terica de 100 g/mL de omeprazol dez vezes, como no item anterior, a fim de obter soluo final para medida da absorvncia, com concentrao terica de 10 g/mL de omeprazol. Efetua-se a leitura das amostras no espectrofotmetro em um comprimento de onda de 300 nm19.

Resultados e Discusso

Os medicamentos similares A e B que obtiveram menor custo encontraram-se, respectivamente, com 26 e 17,5 vezes menos custo frente ao medicamento referncia. As caractersticas internas e externas apresentaram de acordo com normativas.

A tabela 1 apresenta os resultados dos pesos mdios das cpsulas de Omeprazol referncia e Omeprazol similar A e B, conforme comparao com a

Farmacopia Brasileira21, sendo que todas as trs amostras estavam dentro dos limites Farmacopicos.

Tabela 1. Peso mdio das cpsulas de Omeprazol referncia e Omeprazol similar A e B. Referncia (g) Similar A (g) Similar B (g) Peso mdio 0,239 0,214 0,245

Fonte: Autor.

A anlise da curva padro mostra a adequao favorvel ou no ao experimento22. O critrio mnimo aceitvel do coeficiente de correlao deve ser igual a 0,9923, sendo que o experimento apresenta seu coeficiente de correlao de 0,9957, demonstrando relao existente entre a concentrao de Omeprazol e a absorvncia obtida.

A tabela 2 apresenta as concentraes de Omeprazol utilizadas e suas respectivas medidas de absorvncia, realizadas em triplicatas.

Tabela 2. Medida das absorvncias do Omeprazol por espectrofotometria no Ultra Violeta (UV) a 300 nanmetros (nm) para determinao da curva padro.

Concentrao (g/mL)

Abs. 1 Abs. 2 Abs. 3 Mdia das abs.

1,86 0,068 0,068 0,067 0,0677 3,1 0,098 0,104 0,093 0,0983 3,72 0,126 0,117 0,121 0,1213 4,34 0,144 0,141 0,142 0,1423 5,58 0,198 0,176 0,162 0,1787

Fonte: Autor.

A figura 1 mostra a curva padro do doseamento de Omeprazol por espectrofotometria no UV a 300 nm, onde Y a varivel dependente (absorvncia), X a varivel independente (concentrao) e R o coeficiente de correlao.

Figura 1. Curva padro do doseamento de Omeprazol por espectrofotometria no UV a 300 nm.

y = 0,0266x + 0,0419R2 = 0,9914

0,0000

0,0200

0,0400

0,0600

0,0800

0,1000

0,1200

0,1400

0,1600

0,1800

0,2000

1,86 3,1 3,72 4,34 5,58

Concentrao (g/mL)

Abs

orv

nci

a

R = 0,9957

O Omeprazol deve conter no menos que 99,0% e no mais que 101,0%21. O medicamento Referncia (100,8%) e o similar B (100,4%) apresentaram-se de acordo, enquanto que o similar A (98,6%) expressou resultado abaixo do especificado. Sabe-se que a estabilidade de produtos farmacuticos depende de fatores como temperatura, umidade, luz e tambm tipo de embalagens24 e aspectos bsicos como armazenamento incorreto de medicamentos podem levar a perda da qualidade e danos para o paciente25. Erros podem decorrer por parte do manipulador ou tambm por parte de equipamentos no calibrados, gerando interferncia em seus resultados. Vrias so as orientaes referentes qualidade, segurana e eficcia24. Conhecer os processos e fatores so essenciais para avaliao de riscos inerentes aos quais os medicamentos podero estar expostos, onde estabelecer padres ser necessrio para promover a sade pblica26. A instabilidade pode acarretar em diversos problemas27.

Um medicamento pode ser considerado inseguro quando produz um novo problema de sade no paciente ou agrava um problema pr existente 28, podendo ser decorrente de possibilidades de fraude de medicamentos, onde este problema ainda permanece nos dias atuais29. A existncia de grande nmero de medicamentos com desvio de qualidade e tambm falsificados circula no mercado e envolvem o uso irracional de medicamentos30.

A eficcia de um medicamento corresponde medida do efeito de um tratamento31. Um medicamento custo efetivo se produz melhora nos desfechos clnicos, isto significando o aumento justificvel no custo32. Em outras palavras, um medicamento custo eficiente aquele que quando utilizado, alcana seus resultados com nfase. As causas mais comuns relacionadas falta de efetividade incluem-se baixa dosagem33, para isso espera-se que um bom sistema de sade seja capaz de combater e melhorar todos os aspectos de inefetividade34.

O uso de matrias primas com teor abaixo das especificaes acarretam na produo de lotes de medicamentos sem uniformidade qumica, podendo levar ao uso de sub-dosagem na formulao farmacutica, o que por sua vez contribuiria para a no eficincia do medicamento35.

Os processos usados na fabricao de medicamentos influenciam na qualidade farmacutica e composio, dose e disponibilidade. Portanto, a monitorizao de medicamentos, que garante aos pacientes produtos seguros e eficazes, de excepcional valor como ferramenta para detectar problemas, especialmente quando se trata de produtos falsificados e com desvio de qualidade30.

Com o objetivo de traar uma padronizao, a ANVISA decidiu pela obrigatoriedade de todos os medicamentos denominados similares que esto no mercado passarem pelos testes de bioequivalncia farmacutica e biodisponibilidade relativa. Mesmo necessitando passar por estes testes, em funo do alto prazo estipulado pelos rgos competentes, alguns produtores podem no adequar-se a necessidade de realizao dos testes de biodisponibilidade relativa, podendo ser uma problemtica, j que s a adequao a quantidade ideal de frmaco no garantia da liberao do mesmo no local de ao no tempo e quantidade adequada.

Concluso

O presente estudo revela uma questo presente no dia-a-dia dos profissionais envolvidos com os medicamentos e seus pacientes, onde a grande preocupao referente aos similares sobre sua efetividade comparada ao preo de aquisio. Os medicamentos similares possuem seu papel importante no mercado, onde geralmente seu custo inferior aos medicamentos referncia possibilita a adeso de terapias. A Resoluo n 210 de 2003 que determina o cumprimento de algumas normativas pode ser adequada pelos produtores at 2013, onde algumas indstrias j realizaram os devidos testes e esto de acordo.

As inconformidades refletem em frmacos com falta de impreciso e sub-dosagens com conseqentes possibilidades de tratamentos farmacolgicos sem sucesso. Para esta problemtica, espera-se uma maior adeso dos produtores e maior controle por parte dos rgos competentes para assegurar qualidade dos produtos farmacuticos. Aqueles que no se adequarem tero que deixar o mercado farmacutico, sendo que aqueles que obtiverem bons resultados permanecero.

Assim, pode-se ressaltar que os objetivos deste trabalho foram alcanados com nfase, mostrando-nos a necessidade de cumprimento das Resolues e a interferncia na sade da populao e deixa-se uma proposta para a realizao com um nmero maior de medicamentos similares, bem como os testes de bioequivalncia e biodisponibilidade relativa obrigatrios segundo a RDC n 210 de 2003.

Referncias

(1) Remington, J. P. Remington: A Cincia e a Prtica da Farmcia. 20. ed Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. 2208 p.

(2) Correr, C. J.; Pontarolo, R.; Melchiors, A. C.; Souza, R. A. P.; Rossignoli, P.; Llims, F. F. Satisfao dos usurios com servios da farmcia: traduo e validao do Pharmacy Services Questionnaire para o Brasil. Caderno de Sade Pblica. 25(1), 2009.

(3) Correr, C. J. Introduo Farmcia clnica e ateno farmacutica. Grupo de Pesquisa em Prtica Farmacutica. Departamento de Farmcia. Universidade Federal do Paran, 2008.

(4) Rumel, D.; Nishioka, S. A.; Santos, A. A. M. Drug interchangeability: clinical approach and consumers point of view. Revista Sade Pblica. 40(5): 921-7, 2006.

(5) Pepe, V. L. E.; Castro, C. G. S. O. A interao entre prescritores, dispensadores e pacientes: informao compartilhada como possvel benefcio teraputico. Cad. Sade Pblica, v. 16, n. 3, p. 815-822, 2000.

(6) Correr, C. J.; Rossignoli, P.; Souza, R. P. A.; Pontarolo, R. Perfil de los farmacuticos e indicadores de estructura y processo en la farmcias de Curitiba Brasil. Seguim Farmacoter., v. 2, n. 1, p. 37-45, 2004.

(7) Ansel, H. C.; Popovich, N. G.; Jnior, L. V. A. Farmacotcnica : formas farmacuticas & sistemas de liberao de frmacos. 6.ed. So Paulo: Premier, 2000. 568 p.

(8) Brasil. Resoluo RDC n 17, de 02 de maro de 2007. Registro de Medicamento Similar e d outras providncias. Dirio Oficial da Unio; Poder Executivo, Braslia, DF, 05 de Maro de 2007.

(9) Brasil. Resoluo RDC n 16, de 02 de maro de 2007. Regulamento Tcnico para Medicamentos Genricos, anexo I. Acompanha esse Regulamento o Anexo II, intitulado "Folha de rosto do processo de registro e ps-registro de medicamentos genricos". Dirio da Unio; Poder Executivo, Braslia, DF, 05 de Maro de 2007.

(10) Aulton, M. E. Delineamento de formas farmacuticas. 2. ed Porto Alegre: ARTMED, 2005. 677 p.

(11) Castro, L. L. C. Uso racional de medicamentos: Conceitos, estratgias e perspectivas no Brasil. Revista Racine. Ano XVIII. Janeiro/Fevereiro 2008.

(12) Rang, H. P.; Ritter, J.M.; Dale, M. M. Farmacologia. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001.

(13) Real Farmacopea Espaola. 3.ed. Espanha: Imprensa Nacional Del Boletin Oficial del Estado, 2005.

(14) United States Pharmacopeia USP-25; U. S. Pharmacopeial Convention, Inc. Rockville, MD, 2001.

(15) Silva, L. C.; Paludetti, L. A. Manipulao de Omeprazol. International Journal of Pharmaceutical Compounding. 2004; 6(4):210-1.

(16) Katzung, B. G. Farmacologia: bsica & clnica. 9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. 991 p.

(17) Santos, H. M. M.; Veiga, F. J. B.; Pina, M. E. T.; Sousa, J. J. M. S. Obteno de pellets por extruso e esferonizao farmacutica. Parte I. Avaliao das variveis tecnolgicas e de formulao. Rev. Bras. Cienc. Farm. Braz. J. Pharm. Sci. 40(4), 2004.

(18) Santos, H. M. M.; Veiga, F. J. B.; Pina, M. E. T.; Sousa, J. J. M. S. Obteno de pellets por extruso e esferonizao farmacutica. Parte II. Avaliao das caractersticas fsica de pellets. Rev. Bras. Cienc. Farm. Braz. J. Pharm. Sci. 42(3), 2006.

(19) Miron, D. S. Validao de mtodo analtico para doseamento por espectrofotometria no ultravioleta do Omeprazol na forma farmacutica cpsula. Setembro de 2002. 51 f. Monografia (Trabalho de concluso da Disciplina de Estgio Curricular em Farmcia) Departamento de produo e controle de medicamentos, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre.

(20) Souza, J. P. Desenvolvimento de uma forma farmacutica liquida com Omeprazol usada em crianas com refluxo gastroesofgico. 2005. 48 f. Monografia (Trabalho de concluso de curso) Departamento de Farmcia, Universidade do Extremo Sul Catarinense, Cricima.

(21) Farmacopia Brasileira. 4.ed. So Paulo: Atheneu, 1988-2004. Parte I e II.

(22) Singh, A. K. Separao enantiomrica de frmacos em medicamentos por cromatografia lquida com fase estacionria quiral. 21 de Jnaeiro de 2002. Tese Doutorado. Produo e Controle Farmacuticos. Faculdade de Cincias Farmacuticas. Universidade de So Paulo. So Paulo.

(23) Brasil. Resoluo RE n 899, de 29 de maio de 2003. Determina a publicao do "Guia para validao de mtodos analticos e bioanalticos". Dirio Oficial da Unio; Poder Executivo, Braslia, DF, 02 de junho de 2003.

(24) Braga, G. K. Estudo de estabilidade: Comparao entre a regulao Brasileira e a harmonizada da Unio Europia, Japo e Estados Unidos da Amrica (EUA) parte 1. Revista Frmacos e Medicamentos. N 53, Ano IX, pg. 20-26. Julho/Agosto de 2008.

(25) Serafim, E. O. P.; del Vecchio, A.; Gomes, J.; Miranda, A.; Moreno, A. H.; Loffredo, L. M. C.; et al. Qualidade dos medicamentos contendo dipirona encontrados nas residncias de Araraquara e sua relao com a ateno farmacutica. Rev Bras Cienc Farm. 2007;43(1):127-35.

(26) Macedo, S. H. M. Legislao de transportes de medicamentos: Uma viso aplicada. Revista Frmacos e Medicamentos. N 50, Ano IX, pg. 28-30. Janeiro/Fevereiro de 2008.

(27) Vincent, C.; Neale, G.; Woloshynowych, M. Adverse events in British hospitals: preliminary retrospective record review. Bmj. 2001 Mar 3;322(7285):517-9.

(28) Consensus Comitee. Second Consensus of Granada on Drug Therapy Problems. Ars Pharmaceutica. 2002;43(3-4):175-84.

(29) Fundaci Institut Catal de Farmacologia, Universitat Autnoma de Barcelona. Las supuestas ventajas de celecoxib y rofecoxib: fraude cientifico. Butllet Groc. 2002;15(4):13-5.

(30) Organizao Mundial da Sade. Segurana dos medicamentos: um guia para detectar e notificar reaes adversas a medicamentos. Por que os profissionais de sade precisam entrar em ao. Braslia: OPAS/OMS; 2004.

(31) Marley J. Efficacy, effectiveness, efficiency. Australian Prescriber. 2000;23(6):114-5.

(32) Silva, L. K. Technology assessment and cost-effectiveness analysis in health care: the adoption of technologies and the development of clinical guidelines for the Brazilian national system. Cincia e Sade coletiva, 8(2):501-520, 2003.

(33) Fernandez-Llimos, F.; Tuneu, L.; Baena, M. I.; Garcia-Delgado, A.; Faus, M. J. Morbidity and mortality associated with pharmacotherapy. Evolution and current concept of drug-related problems. Curr Pharm Des. 2004;10(31):3947-67.

(34) Karnikowski, M. G.; Nbrega, O. T.; Naves, J. O.; Silver, L. D. Access to essential drugs in 11 Brazilian cities: a communitybased evaluation and action method. J Public Health Policy. 2004;25(3-4):288-98.

(35) Bara, M. T. F.; Ribeiro, P. A. M.; Arantes, M. C. B.; Amorim, L. L. S. S.; Paula, J. R. Determinao do teor de princpios ativos em matrias-primas vegetais. Revista Brasileira de Farmacognosia. Brazilian Journal of Pharmacognosy. 16(2): 211-215, Abr./Jun. 2006.