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INTRODUCCINEstudios poblacionales han evidenciado que en los trastornosdel desarrollo de la comunicacin desempea un importante

Recibido: 11.03.02. Aceptado tras revisin externa sin modificaciones: 15.03.02.Departamento de Pediatra. Clnica Universitaria y Facultad de Medicina.Universidad de Navarra. Pamplona, Navarra, Espaa.Correspondencia: Dr. Juan Narbona. Dpto. de Pediatra. Clnica Universi-

GENETIC STUDIES IN COMMUNICATION DISORDERSSummary. Objectives. To review current literature on population, cytogenetic and molecular studies of specific languagedisorders (SLD) and pervasive developmental disorders (PDD). Development. Clinical concordance studies in twins and invertical familial groups suggest polygenic multifactorial modes of inheritance, but in some families an autosomal dominantmodel may be present. The data favour not a modular, but rather a molar model of the relationship between genes and neuralabilities for communicative behaviors. Several extensive genome screenings have demonstrated linkage to specific markerson 7q for SLD, and on 7q and 2q for PDD. The strong evidence of linkage on 7q for both disorders has led to the hypothesisthat this region contains several separate quantitative trait loci (QTL) related to different communicative abilities. Mutationsin different QTL would facilitate the different disabilities and stereotyped behaviors associated with the phenotypic spectrumof PDD. There are other candidate regions for QTLs but the linkage is weaker and there is little agreement between studies;due, in part, to over-extensive inclusion criteria and small sizes of familial groups. Conclusions. To enhance linkageresearch in further molecular genetic studies, clinicians must refine behavioral target traits when selecting familial groupsand enlarge the size of familial groups by including non-handicapped members with related behavioral traits. At present,a chromosome region in 7q shows the strongest evidence for communication-related QTL, but other QTL need to be identifiedelsewhere in the genome in order to explain the genetic contribution to the large spectrum of language and autistic disorders.[REV NEUROL 2002; 35: 32-6]Key words. Autistic spectrum. Chromosome 7q. Disphasia. Language disorder. Linkage. Molecular genetics. Neurogenetics.Pervasive developmental disorder.

Estudios genticos de los trastornos de la comunicacin

J. Narbona, A. Patio

taria. Apdo. 4209. E-31080 Pamplona (Navarra). E-mail: jnarbona@unav.esTrabajo del programa de investigacin en Neurologa del Desarrollo de la Clni-ca Universitaria de Navarra, subvencionado por Fundacin Fuentes (Pamplona). 2002, REVISTA DE NEUROLOGA

TRASTORNOS DE LA COMUNICACINResumen. Introduccin. Se presenta una mesa redonda sobre lostrastornos de la comunicacin, que analiza los retos diagnsticosy teraputicos, y llega a la consideracin del autismo como unsndrome de amplio significado clnico, que combina, en diferentegrado de intensidad, los trastornos de la conducta, las alteracio-nes del lenguaje y el dficit de interaccin social; existe, por tanto,un fenotipo semejante, pero con algunas matizaciones diferencia-les, lo que se considera consecuencia de un genotipo diferentepara cada grupo clnico, es decir, de una evidente heterogeneidadgentica. Desarrollo. Se hace una consideracin a los protocolosdiagnsticos ms recomendables, necesarios para completar ade-cuadamente el diagnstico diferencial, pero siempre basado en unprevio e imprescindible anlisis clnico de cada caso. Finalmente,se hace un examen de los retos teraputicos existentes. [REVNEUROL 2002; 35: 29-32]Palabras clave. Autismo. Comunicacin. Interaccin social. Lenguaje.

PERTURBAES DA COMUNICAOResumo. Introduo. Apresenta-se uma mesa redonda sobre asperturbaes da comunicao, analisando os desafios diagnsti-cos e teraputicos, chegando-se considerao do autismo comosndroma de amplo significado clnico. Combina em diferente graude intensidade as perturbaes do comportamento, as alteraesda linguagem e o dfice de interaco social, existindo, portanto, um fentipo semelhante embora com algumas matizaes dife-renciais, o que se considera consequncia de um gentipo diferentepara cada grupo clnico, isto , de uma evidente heterogeneidadegentica. Desenvolvimento. Faz-se uma considerao sobre osprotocolos diagnsticos mais recomendveis, necessrios para com-pletar adequadamente o diagnstico diferencial, mas sempre ba-seado numa anlise clnica prvia e imprescindvel de cada caso.Finalmente, faz-se um exame dos desafios teraputicos existentes.[REV NEUROL 2002; 35: 29-32]Palavras chave. Autismo. Comunicao. Interaco social. Linguagem.

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sos estudios han sealado la influencia de factores adquiridos:desnutricin intrauterina, prematuridad, anoxoisquemia peri-natal, otitis serosa recurrente en los primeros aos, privacinpsicosocial y modelos distorsionados de lenguaje en el entor-no familiar [1-3]. Con todo, los factores genticos parecencumplir un papel preponderante, y los datos recientes al res-pecto se revisan en este artculo.

GENTICA DE POBLACIONESEl ndice de concordancia para los TEL entre gemelos [4-6] seha mostrado superior en los monocigticos (60-95%) frente alos dicigticos (0-23%). Bishop et al [5,6] sugieren que estadiferente concordancia se pone de manifiesto especialmentecuando se trata de trastornos moderados de las competenciasverbales, pero no en lo referente a los trastornos ms espec-ficos, graves y persistentes del lenguaje; ello hace suponer queen estos ltimos ejercen un papel importante los factores ad-quiridos, unidos a la predisposicin gentica. Los estudiosverticales de familias con recurrencia de TEL en varias gene-raciones hacen suponer una predisposicin polignica multi-factorial [7,8], si bien en algunas familias se ha observado unpatrn autosmico dominante, con cierta heterogeneidad deexpresin fenotpica, como se detalla ms adelante.

En lo que respecta a los TGD, un estudio de gemelos en GranBretaa [9] ha mostrado tasas de concordancia altas entre mono-cigticos (60%) frente a concordancia nula entre dicigticos, parael autismo infantil; si se incluye la presencia de rasgos sutiles deincompetencia cognitiva o social, la concordancia aumenta a 92%entre monocigticos, frente a 10% entre dicigticos. Estos resul-tados concuerdan con los de otro estudio previo de gemelos enEE.UU. [10]. Por otra parte, en un estudio de 25 amplias familiascon dos hermanos afectos de autismo se encontr una tasa signi-ficativamente alta de miembros con conductas estereotipadas,trastornos de la comunicacin y de las competencias sociales, encomparacin con 30 familias que tenan algn miembro afecto desndrome de Down [11]. Se estima un riesgo emprico de recu-rrencia en la misma fratra no gemelar del 3-6%; es decir, 75 vecessuperior al de la poblacin general [12].

FENOTIPOS CONDUCTUALESCON TRASTORNO DE LENGUAJEEn ciertos sndromes de retraso mental con base gentica cono-cida destaca una conducta verbal caracterstica. Remitimos arevisiones recientes y accesibles sobre fenotipos conductuales[13,14] y obviamos repetir aqu su catalogacin. Tan slo des-tacaremos algunos datos tiles para el tpico que nos interesa.En varones con sndrome del frgil X por repeticin de triple-tes en Xq27.3 se observa trastorno fonolgico y dificultadpragmtica [15,16]; conviene destacar que en un par de gemelosmonocigticos varones con frgil X educados en el mismo mediose han observado diferencias sustanciales de desempeo psico-lingstico [17]. El fenotipo del sndrome de Williams pordelecin en 7q11.2 incluye conducta hiperverbal con dficitsemanticopragmtico, buen nivel lexical, capacidad gramati-cal slo ligeramente afectada y torpeza psicomotriz notable[18,19]. Los sujetos con sndrome de Angelman por delecinen 15q11-q13 de origen materno o, raramente, por disomauniparental carecen por completo de expresin verbal, si bienconsiguen comprender enunciados de forma proporcionada a su

bajo nivel intelectual [20,21]. Recientemente, se han comuni-cado varias observaciones de inversin y duplicacin del15q11-q13 con origen materno, cuyas caractersticas fenotpi-cas incluyen retraso mental grave, autismo, hipotona y epi-lepsia [22,23]. A partir de estos datos se han multiplicado lasinvestigaciones de gentica molecular en autismo, y se hanconcentrado con particular inters en las regiones cromosmi-cas alteradas en estos sndromes bien conocidos.

DISFASIA Y CROMOSOMA 7Q: MODULARIDADFRENTE A MOLARIDAD EN NEUROGENTICADEL LENGUAJEMerece la pena analizar detenidamente los estudios de correla-cin clinicomolecular llevados a cabo entre 1991 y 2001 sobrela extensa familia KE, que comprende 22 miembros de tresgeneraciones, 15 de los cuales presentan anomalas graves ypersistentes del desarrollo del lenguaje [24-27]. La descripcininicial se debe a Gopnik y Crago [24], quienes delimitaban eltrastorno a una incompetencia especfica para el manejo de lasmarcas gramaticales, transmitida segn un patrn autosmico ydominante. sta y otra observacin familiar [28] supusieron unimpulso para la especulacin sobre los modelos neurocogniti-vos modulares: conocida una discapacidad de origen genticopara adquirir un aspecto concreto del procesamiento lingsti-co, debera existir normalmente un mdulo cerebral para estahabilidad en este caso, la gramtica, y dicho mdulo se con-figurara a partir de uno o varios genes identificables. Con lamisma lgica, habra mdulos neurocognitivos tambin para lafonologa, para la competencia lexical, etc.

Pero un estudio ulterior de la misma familia KE [25] haprecisado que el fenotipo de los sujetos afectos es bastanteheterogneo: todos tienen en comn una disfuncin promi-nente del lenguaje, pero las dificultades de cada sujeto recaensobre aspectos diferentes de la gramtica y, adems, presentanun importante trastorno fonolgico; el cociente intelectual totalvara ampliamente entre 63 y 101. A la vista de tales datos,parece menos plausible que el defecto transmitido gentica-mente recaiga sobre un mdulo funcional especfico.

Aos despus, se llev a cabo un estudio gentico molecu-lar [26] de esta familia con marcadores altamente polimrfi-cos. Se identific una regin de susceptibilidad en el brazolargo del cromosoma 7 intervalo de 5,6 cM en la regin 7q31,que han denominado locus SPCH1, por speech. Muy recien-temente, el mismo equipo [27] ha identificado una transloca-cin cromosmica que implica a la misma regin que contieneel locus SPCH1 en un individuo no perteneciente a la familiaen cuestin, pero afecto, a su vez, de una disfasia. El punto derotura de la translocacin afecta directamente al gen FOXP2,que codifica un potencial factor de transcripcin que contieneun dominio de unin al ADN, con estructura de horquilla (for-khead), y un dominio de poliglutamina. Al mismo tiempo, enla citada familia KE se ha identificado una mutacin puntualque afecta al dominio en horquilla. Existe una familia de genescon este tipo de estructura que se implican en la embriogne-sis, y diversas mutaciones de genes FOX se han identificado enenfermedades humanas.

En definitiva, parece ser que una mutacin en el gen FOXP2,situado en la regin SPCH1 del cromosoma 7q31, es responsa-ble de un trastorno especfico del lenguaje, que se transmite deforma autosmica y dominante. Tambin parece claro que la

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interaccin de esta mutacin con el resto del genoma originafenotipos heterogneos en la misma familia, con variados dfi-cit lingsticos y de otras habilidades cognitivas no verbales,que incluyen bajo nivel de inteligencia en algunos portadores dela mutacin.

As pues, sta sera la demostracin del primer gen autos-mico relacionado con las habilidades lingsticas y con suspatologas de desarrollo. Pero la heterogeneidad fenotpicacomentada contradice las hiptesis modulares del lenguaje yconduce ms bien a una concepcin molar (compuesta). Se-gn sta, cada uno de los diversos genes implicados en eldesarrollo de las habilidades comunicativas influira, a la vez,en varias subhabilidades verbales que, a su vez, se influiranrecprocamente para expresar, bajo las variables influenciasdel entorno, los grandes aspectos formales y funcionales delcomportamiento psicolingstico individual. El proceso deinvestigacin en la familia KE es un excelente punto de refe-rencia para estudios ulteriores que traten de demostrar quotras mutaciones del genoma pueden contribuir al amplio es-pectro de los trastornos especficos del lenguaje.

GENTICA MOLECULAR DEL AUTISMOAl igual que en el caso de los trastornos especficos del lengua-je, en el caso del autismo el modelo gentico ms probableparece el de tipo episttico y controlado por mltiples genes.La bsqueda de las mutaciones potencialmente implicadas enel espectro autista se ha acometido desde diferentes puntos devista: con el aislamiento de los genes que se localizan en lospuntos de rotura, en aquellos pacientes que presentan un cario-tipo con aberraciones cromosmicas, o bien a travs de estu-dios cooperativos en consorcios internacionales, que analizanmarcadores en todo el genoma y estudian el grado de ligamien-to de cada uno de ellos al fenotipo en estudio.

Los estudios de ligamiento con utilizacin de marcadoresaltamente polimrficos, en un alto nmero de familias convarios miembros afectos [29-34], han hallado regiones de sus-ceptibilidad en 1p, 2q, 6q, 7q, 13q, 16p, 18q y 19p. Pero lareplicacin de los hallazgos en las diversas publicaciones es-casea, lo que puede deberse a la variabilidad de fenotipos in-cluidos y a los distintos marcadores genticos empleados porcada equipo. El locus implicado de forma ms constante en losdiferentes estudios se localiza en el brazo largo del cromoso-ma 7 (7q32.3-q33). Aunque no se ha determinado exactamen-te la localizacin del gen, se trata de una regin que confieresusceptibilidad a padecer el fenotipo patolgico [35]. Le si-guen, en importancia, los hallazgos de ligamiento en 2q[29,31,34], en 13q [30,32] y en 19p [29,31].

En cambio, no se ha obtenido ningn resultado consistente delos estudios de ligamiento centrados en 15q11-13, cuyas conoci-das anomalas estructurales se traducen en el sndrome de Angel-man cuando provienen de la madre [36]. Igualmente, fueron in-fructuosos los estudios centrados en Xq27.3, que se considerabaun buen candidato por la bibliografa precedente acerca de tras-tornos de la comunicacin en sujetos con sndrome del frgil X[31,37]. Se postula que la mayor incidencia de TEL y de TGD envarones se deba a que, en efecto, el cromosoma X contiene mu-chos genes relacionados con las habilidades lingsticas; dichosgenes no han de alterarse para que surja el fenotipo anmalo, sinoque esto ocurre a travs de su relacin funcional con otros genesgonosmicos, en donde puede recaer la anomala gentica.

Los fenotipos conductuales de los TEL y de los TGD sesolapan en muchos rasgos referidos a las habilidades verbales.En los sujetos autistas, de hecho, se dan todos los tipos de TELconocidos [38]; tambin la prctica clnica muestra que sujetosinicialmente afectos de TEL fonologicosintctico o anomico-sintctico, tras mejorar sustancialmente en los aspectos forma-les del lenguaje, pueden mostrar grados diversos de discapaci-dad pragmtica [39]. Por ello, es lgico que una determinadamutacin, o la constelacin de varias de ellas, puedan favorecerun espectro de trastornos de comunicacin, que va desde lashabilidades formales ms bsicas fonologa hasta las funcio-nes psicolingsticas cognitivas y pragmticas.

CONCLUSIONESPara mejorar los resultados de las investigaciones en genticamolecular de los TEL y de los TGD es preciso seleccionar gruposfamiliares homogneos con arreglo a marcadores conductualesprecisos, y tambin aumentar el tamao de los grupos mediantela inclusin de miembros no discapacitados, pero que poseanrasgos de conducta relacionables con el fenotipo diana [34,40].

El afn por hallar buenos marcadores fenotpicos de los TELpermitir superar su tradicional definicin por exclusin [41,42]:por el momento, se conoce con la denominacin genrica detrastornos especficos del lenguaje a aquellos que no se debena dficit sensoriales, ni a retraso mental, ni a trastorno motor, nide la interaccin social. En consecuencia, se podrn seleccionargrupos familiares suficientemente bien caracterizados como paraque sean tiles en los estudios de ligamiento gentico. Son ejem-plos de marcadores fenotpicos: la edad a la que se emiti laprimera palabra, la longitud media de enunciados a los 30 meses,la habilidad para repetir logatomas, la utilizacin de las conjuga-ciones verbales y la habilidad para repetir frases de longitud cre-ciente. Se dispone de claves precisas para describir la semiologade las dificultades de lenguaje en cada individuo [43].

En cuanto a los TGD, se han perfeccionado considerable-mente los instrumentos para codificar y diferenciar los espec-tros comportamentales de los sujetos afectos y de sus familia-res. Creemos conveniente destacar la Autism DiagnosticInterview-Revised, de Lord et al [44,45], el Inventario de es-pectro autista, de Rivire [46,47], y la Child CommunicationChecklist, de Bishop y Baird [48]; esta ltima se construyespecialmente para poner de manifiesto las dificultades prag-mticas en el uso del lenguaje. Estos instrumentos contienensubescalas de rasgos comportamentales especficos, que per-miten seleccionar los grupos familiares con fenotipo similar.

Por el momento, los estudios geneticomoleculares slo hanarrojado resultados consistentes sobre una regin de susceptibi-lidad en 7q, que se solapa para los TEL y para los TGD. Lasinvestigaciones deben aclarar, en un futuro prximo, el papel deotras regiones del genoma probablemente implicadas en lostrastornos de las habilidades comunicativas. En las afeccionesdel comportamiento humano no se da el esquema de un gen, unaenzima y una enfermedad metablica de expresin obligada,como sucede en tantas otras afecciones de herencia monognicay mendeliana. El desarrollo de las conductas humanas se regulapor las leyes de la gentica de los rasgos de expresin cuantita-tiva (en ingls, quantitative trait loci), que slo determinan porefecto umbral sumatorio o interactivo [40]. Una gran parte de lavariabilidad queda sujeta a las influencias del entorno familiary de la educacin reglada.

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ESTUDIOS GENTICOS DE LOS TRASTORNOSDE LA COMUNICACINResumen. Objetivos. Revisar los estudios poblacionales, citogenti-cos y moleculares sobre trastornos especficos del lenguaje (TEL) ytrastornos globales del desarrollo (TGD). Desarrollo. Los estudios deconcordancia clnica sobre gemelos mono y dicigticos, y sobre gruposfamiliares afectados en varias generaciones, sealan la presencia deuna predisposicin polignica multifactorial, aunque, en algn estu-dio, se ha sugerido un modo de herencia autosmico dominante. Losdatos existentes hablan a favor de una relacin no tanto modular, sinoms bien molar, entre genes y habilidades comunicativas. Mediantemarcadores altamente polimrficos, los rastreos extensivos del geno-ma en grupos familiares han mostrado regiones de susceptibilidad en7q para los TEL y en 2q y 7q para los TGD. Se supone que en 7q existenvarios rasgos de expresin cuantitativa relacionados con las habilida-des de comunicacin. Son heterogneos y poco consistentes los resul-tados de los diversos grupos de trabajo en referencia a otras regionesde susceptibilidad genmica; ello se debe, en parte, a la variabilidadde los fenotipos incluidos y al pequeo tamao de los grupos familiares.Conclusiones. Para mejorar los resultados de las investigaciones ge-nticas moleculares futuras es necesario seleccionar grupos familiareshomogneos con arreglo a marcadores conductuales precisos, y tam-bin aumentar el tamao de los grupos mediante la inclusin de miem-bros no discapacitados, pero que posean rasgos de conducta relacio-nables con el fenotipo diana. En el brazo largo del cromosoma 7 residenlas anomalas ms consistentes, halladas hasta el momento por losdiferentes grupos de investigacin sobre gentica molecular de TEL yTGD. [REV NEUROL 2002; 35: 32-6]Palabras clave. Autismo. Cromosoma 7q. Disfasia. Gentica molecular.Ligamiento. Neurogentica. Trastorno especfico del lenguaje. Tras-torno global del desarrollo.

ESTUDOS GENTICOS DAS PERTURBAESDA COMUNICAOResumo. Objectivos. Rever os estudos populacionais, citogenticos emoleculares sobre perturbaes especficas da linguagem (PEL) eperturbaes globais do desenvolvimento (PGD). Desenvolvimento.Os estudos de concordncia clnica sobre gmeos mono e dizigticos,e sobre grupos familiares com envolvimento em vrias geraes, assi-nalam a presena de uma predisposio polignica multifactorial,embora, em alguns estudos, tenha sido sugerido um modo de heredi-tariedade autossmico dominante. Os dados existentes falam a favorde uma relao no tanto modular, como molar, entre genes e capaci-dades comunicativas. Atravs de marcadores altamente polimorfos, osrastreios extensos do genoma em grupos familiares mostraram regiesde susceptibilidade no 7q para os TEL e no 2q para os TGD. Supe-seque no 7q existam vrios traos de expresso quantitativa relacionadoscom a capacidade de comunicao. So heterogneos e pouco consis-tentes os resultados dos diversos grupos de trabalho em referncia aoutras regies de susceptibilidade genmica; isso deve-se, em parte, variabilidade dos fenotipos includos e ao tamanho reduzido dos gru-pos familiares. Concluses. Para melhorar os resultados das investi-gaes genticas moleculares futuras necessrio seleccionar gruposfamiliares homogneos de acordo com marcadores comportamentaisprecisos, e aumentar tambm o tamanho dos grupos, atravs da inclu-so de membros no incapacitados, mas que possuam traos de con-duta relacionveis com o fentipo alvo. No brao longo do cromosso-ma 7 residem as anmalias mais consistentes achadas at ao momentopelos diferentes grupos de investigao sobre gentica molecular deTEL e TGD. [REV NEUROL 2002; 35: 32-6]Palavras chave. Autismo. Cromossoma 7q. Disfasia. Gentica molecular.Ligamento. Neurogentica. Perturbao especfica da linguagem.Perturbao global do desenvolvimento.