0100 1101 0101 0101 0101 0100 1010 1010 1000 1011 0101 0010 1010 1110 0011 Structuration des génomes par sélection indirecte de la variabilité mutationnelle

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  • 0100 1101 0101 0101 0101 0100 1010 1010 1000 1011 0101 0010 1010 1110 0011 Structuration des gnomes par slection indirecte de la variabilit mutationnelle Une approche de modlisation et de simulation Carole Knibbe Laboratoire PRISMa Laboratoire BF2I (UMR INRA-INSA 203) 0100 1101 0101 0101 0101 0100 1010 1010 1000 1011 0101 1111 0110
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  • 2 Des gnomes structurellement trs diffrents Homo sapiens ~3 milliards de paires de bases (pb) ~25 000 gnes Neisseria meningitidis (bactrie) ~2 millions de pb ~2 000 gnes Herpes HSV-1 (virus) ~150 000 pb ~100 gnes 0 kb150 kb50 kb100 kb 0 kb150 kb50 kb100 kb 0 kb150 kb50 kb100 kb Zoom sur un segment de 150 000 pb... Homo sapiens ~3 milliards de pb ~25 000 gnes
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  • 3 Quels sont les mcanismes volutifs qui ont faonn ces gnomes ? Gnotype : variation (mutations) Phnotype : slection Slection (indirecte) dun certain niveau de variation Biais mutationnels : Chez lHomme, il se produit spontanment plus dinsertions que de dltions, ce qui fait crotre le gnome Cots slectifs directs : Pour un virus ou une bactrie, un grand gnome est dsavantageux, donc le gnome tend devenir plus compact Influence sur lorganisation du gnome ?
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  • 4 Problmatique biologique La slection du niveau de variation peut-elle favoriser un certain type dorganisation du gnome ? Ce mcanisme peut-il rguler la quantit dADN non-codant ? Difficults exprimentales Effet long terme Effet difficile isoler Recours la modlisation
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  • 5 Enjeu mthodologique Gnotype : variation (mutations) Phnotype : slection Slection (indirecte) dun certain niveau de variation Algorithmes volutionnaires (problmes doptimisation) population, slection structure du gnome, mutations Modles neutralistes (volution de squences relles) structure du gnome, mutations phnotype, slection
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  • Le modle aevol
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  • 7 fonction biologique degr de possibilit ProtomePhnotypeGnome fonction biologique degr de possibilit transcription traduction interactions protiques Optimum environnemental Capacits fonctionnelles globales distribution de possibilit de la protine mw H = e.h Mutations Slection Reproduction degr de possibilit fonction biologique
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  • 8 volution de la population - mutations ponctuelles - petites insertions - petites dltions - translocations - inversions - duplications - grandes dltions W N. prob(reproduction) N. f (cart phn.-envir.) N individus Initialisation alatoire Calcul des phnotypes Comparaison lenvironnement : nombres de reproductions Reproductions avec mutations en moyenne, uL par reproduction
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  • 9 Film de lvolution le long de la ligne gagnante Quelques gnrations plus tard Acquisition de fonction par duplication-divergence
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  • 10 Atouts de lapproche Met en jeu simultanment : une organisation gnomique biologiquement interprtable et libre dvoluer laction de la slection au niveau du phnotype Connaissance exhaustive : des relations de parent des squences ancestrales des mutations fixes Code source libre daccs (C++)
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  • 11 Limites Temps de calcul, taille mmoire contraintes sur les valeurs des paramtres Gestion simple de la population Modlisation abstraite des aspects fonctionnels Pas dchelle de temps individuelle Pas de processus de dveloppement Pas de rgulation Pas de plasticit phnotypique
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  • Expriences in silico
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  • 13 Perturber la variabilit, observer lvolution structurelle du gnome Taux de mutation par paire de bases (u) Structure du gnome (nombre de gnes, quantit de non-codant) Poids du gne mut dans le phnotype (aire du triangle) Nombre de mutations efficaces (touchant les gnes) Impact des mutations efficaces Variabilit globale du phnotype ?
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  • 14 Plan dexprience Taux de mutation u : 6 valeurs testes, entre 5.10 -6 et 2.10 -4 par paire de bases Intensit de la slection c : 4 valeurs de c testes 3 rptitions pour chaque couple (u, c) W = nb de reproductions rang dans la population meilleurmoins bon c = 0,9900 : slection intense c = 0,9995 : slection faible
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  • 15 Taux de mutation lev : 2.10 -4 / pbTaux de mutation faible : 5.10 -6 / pb Peu de gnes Peu de non codant Beaucoup de gnes Beaucoup de non codant
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  • 16 Taux de mutation (chelle log.) Nombre de gnes (chelle log.) Taux de mutation (chelle log.) Quantit de non codant (chelle log.) La taille du gnome dpend du taux de mutation bactrie levure champignon 3 virus Donnes biologiques (Drake, 1991)
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  • 17 Slection indirecte dun niveau de variabilit constant Taux de mutation (chelle log.) Grands gnomes Petits gnomes Prob. de se reproduire lidentique ( F )
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  • 18 La quantit de non-codant comme levier dajustement de la variabilit mutationnelle Le niveau de variabilit dpend effectivement de la quantit de non-codant Probabilit que le descendant soit neutre (soit pas de mutation, soit uniquement des mutations neutres) Probabilit quune mutation soit neutre
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  • 19 La quantit de non-codant comme levier dajustement de la variabilit mutationnelle Probabilit que le descendant soit neutre Probabilit quune mutation soit neutre Quantit de non-codant (chelle log.) A taux de mutation gal, lorsque leffet des grandes dltions et duplications est pris en compte, plus de non-codant = plus de variabilit mutationnelle
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  • 20 Intensit de slection et niveau de variation optimal Taux de mutation (chelle log.) Prob. de se reproduire lidentique ( F ) Slection intense, W 10 descendants : F W 1 desc. identique Slection moyenne, W 2 descendants : F W 1 desc. identique Taux de mutation (chelle log.) Nombre de descendants identiques ( F W ) F est telle que F W 1 descendant neutre
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  • 21 Conclusions de lexprience La quantit de non-codant augmente la variabilit du phnotype nvolue pas au hasard volue vers une valeur qui permet de produire ~1 descendant neutre Cela reflte la persistance des lignes qui, simultanment sont bien adaptes lenvironnement transmettent fidlement leur information gntique (robustesse) explorent dautres phnotypes par mutation ( evolvabilit )
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  • 22 Robustesse des conclusions Autres formes denvironnement Autres mthodes de slection Dcouplage des taux de mutation Autre faon de choisir les bornes des rarrangements Les principes mis en vidence restent valides W = f (cart phnotype envir.) u loc u rearr
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  • 23 Perturber la variabilit mutationnelle, observer lvolution structurelle du gnome Taux de mutation par paire de bases Structure du gnome (nombre de gnes, quantit de non-codant) Poids du gne mut dans le phnotype (aire du triangle) Nombre de mutations efficaces Impact des mutations efficaces Variabilit globale du phnotype
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  • 24 Perturber la variabilit mutationnelle, observer lvolution structurelle du gnome La quantit de non-codant dpend aussi de lorganisation du protome Taux de mutation par paire de bases Structure du gnome (nombre de gnes, quantit de non-codant) Poids du gne mut dans le phnotype (aire du triangle) Nombre de mutations efficaces Impact des mutations efficaces Variabilit globale du phnotype
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  • Conclusions et perspectives
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  • 26 Conclusions Un nouveau modle qui combine rarrangements gnomiques slection au niveau du phnotype Trois leons : ne pas raisonner uniquement en termes de valeur slective : la variabilit comme autre cl du succs volutif de biais mutationnels et de cots slectifs directs : pressions indirectes de mutations locales : rle majeur des grands rarrangements Une explication pour les donnes de Drake (1991) rle du nombre de gnes et du non-codant dans la variabilit du phnotype slection (indirecte) dun niveau constant de variabilit
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  • 27 Perspectives Utiliser aevol tel quel pour des problmatiques connexes : Variabilit de lenvironnement Influence de la recombinaison Influence des bottlenecks tendre le modle Affiner les mcanismes de rarrangement Laisser les gnomes coder leurs taux de mutation Modliser les phnomnes de rgulation de lexpression des gnes Validation exprimentale
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  • 28 Du protome au phnotype protines activatrices protines inhibitrices OU fonctions ralisables fonctions rprimes fonctions ralisables et non rprimes = capacits fonctionnelles ET NON
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  • 29 Du protome au phnotype
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  • 30 taille du gnome Proportion de bases touches 0,5 0 1
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  • 31 volution du nombre de gnes et de la quantit de non-codant
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  • 32 Mutations fixes
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  • 33 Influence de la forme de lenvironnement
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  • 34 Influence respective des diffrents taux de mutation
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  • 35 Expriences ralises avec une slection fitness proportionate (1)
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  • 36 Expriences ralises avec une slection fitness proportionate (2) On retrouve bien la rgle F W 1
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  • 37 Le non-codant sajuste aussi en fonction de leffet des mutations dans les gnes
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