04 13016 Akciger Kongresi - Türk Akciğer Kanseri …takd.org.tr/pdf/uakk_kitap.pdfIV Ulusal Akciğer Kanseri Kongresi KOAH’LI HASTADA PREOPERATİF DEĞERLENDİRME 47 Baykal Tülek

14 - 17 Mart 201314 - 013KapadokyaKaKaapapadadoookykyaya

EDİTÖRLERLER

Prof. Dr. Nil Molinas MandePProroof. Dr. nnaas MMandedeel

ISISISBNBNB : 979778-8-999944444-5-558686867-77-2-2-2-666ISSBNBNNB : 9797788-606605-5--868661919191-1-1-0-0-0-444

ORGANIZASYON SEKRETERYASI

Serenas Uluslararası Turizm Kongre Organizasyon A.Ş.

Şerifali Mah. Pakdil Sok. No: 5Yukarı Dudullu- Ümraniye / İstanbulTel : 0216 594 58 26Faks : 0216 594 57 99E-Posta : [email protected]

KONGRE DERNEK SEKRETERYASI

Bülent KarabulutPerran Fulden YumukRıza ÇetingözEsra KaytanE-posta: [email protected]

Ferah EceMurat KıyıkKamil KaynakMuzaff er Metin

ISBN: 978-9944-5867-2-6ISBN: 978-605-86191-0-4

III

Editörler Kurulu .........................................................................................................................................................................VII

Önsöz .........................................................................................................................................................................................IX

Yazarlar Listesi ...........................................................................................................................................................................XI

KONULAR

AKCİĞER KANSERİ EPİDEMİYOLOJİSİ ...............................................................................................................................................1

Atila Akkoçlu

SİGARADAN NASIL KURTULURUZ ....................................................................................................................................................3

Sibel Yurt

KOAH ve AKCİĞER KANSERİ ...........................................................................................................................................................6

Mecit Süerdem

AKCİĞER KANSERİ TARAMASI .........................................................................................................................................................8

Celal Karlıkaya

AKCİĞER KANSERİNDE TARAMA .................................................................................................................................................... 12

Canan Akman

AKILCI İLAÇ KULLANIMI ............................................................................................................................................................... 14

Ali Arıcan

AKILCI İLAÇ KULLANIMI ............................................................................................................................................................... 15

Lütfiye Erken Kılıç

KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE MÜLTİDİSİPLİNER YAKLAŞIM......................................................................................... 17

Nezih Özdemir

KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİNİN MULTİDİSİPLİNER YÖNETİMİ GÖĞÜS HASTALIKLARI-TANI VE EVRELEME YAKLAŞIMI ............. 19

Meral Gülhan

KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİNİN MULTİDİSİPLİNER YÖNETİMİNDE CERRAHİ ...................................................................... 22

M. Zeki Günlüoğlu

EVRE III KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KARSİNOMU (KHDAK) TEDAVİSİNDE ETKİN KEMOTERAPİ KULLANIMI ........................................ 25

Hakan Bozcuk

EVRE III A - B KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE RADYOTERAPİ .......................................................................................... 28

Ethem Nezih Oral

KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE EVRELEME .................................................................................................................. 30

Fahri Oğuzkaya

AKCİĞER KANSERİ EVRELEMESİNDE GÜNCEL DURUM ...................................................................................................................... 34

Tuncay Göksel

NÜKLEER TIBBIN EVRELEMEDEKİ YERİ .......................................................................................................................................... 37

Mustafa Ünlü

KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KARSİNOMUNUN DEĞİŞEN YÜZÜ ....................................................................................................... 39

Dilek Yılmazbayhan

AKCİĞER KANSERİNİN DEĞİŞEN YÜZÜ RADYOLOJİDE YENİLİKLER ...................................................................................................... 40

Nihat Kodallı

AKCİĞER KANSERİNDE PATOLOJİK SINIFLAMADA YENİLİKLER ........................................................................................................... 42

Serpil Dizbay Sak

MOLEKÜLER BİYOLOJİ LABORATUVARLARININ STANDARDİZASYONU ................................................................................................ 45

Hüseyin Baloğlu

İÇİNDEKİLER

IV Ulusal Akciğer Kanseri Kongresi

KOAH’LI HASTADA PREOPERATİF DEĞERLENDİRME ......................................................................................................................... 47

Baykal Tülek

ERKEN EVRE KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE TARTIŞMALI KONULAR CERRAHİ YAKLAŞIMLAR............................................. 50

Ilgaz Doğusoy

ERKEN EVRE AKCİĞER KANSERİNDE TARTIŞMALI KONULAR ............................................................................................................. 53

Gökhan Demir, Nil Molinas Mandel

ERKEN EVRE KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE TARTIŞMALI KONULAR: RADYASYON ONKOLOJİSİ .......................................... 56

Ufuk Abacıoğlu

T4 N0-1 KÜÇÜK HÜCRE DIŞI AKCİĞER KANSERLERİNDE CERRAHİNİN YERİ ......................................................................................... 59

Ahmet Önen, Hasan Ersöz

T4N0-1 EVRE KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE (KHDAK) STANDARTLAR DEĞİŞİYOR MU? ..................................................... 61

Müge Akmansu

T4N0-1 EVRE KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE (KHDAK) CERRAHİNİN YERİ ........................................................................ 62

Cemal Asım Kutlu

T4N0-1 KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİ’NDE TARTIŞMALI KONULAR:

PRİMER KEMORADYOTERAPİ SONRASI KEMOTERAPİ YAPILMALI MI? ................................................................................................ 64

İlhan Öztop

METASTATİK AKCİĞER KANSERİNDE NEREYE KADAR KEMOTERAPİ .................................................................................................... 67

Feyyaz Özdemir

REZEKE EDİLEBİLEN METASTATİK KÜÇÜK HÜCRE DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE TEDAVİ .......................................................................... 69

Ender Kurt ...............................................................................................................................................................................................................................

BİLATERAL SENKRON AKCİĞER KANSERLİ HASTALARDA CERRAHİ TEDAVİ .......................................................................................... 71

Adem Güngör

CERRAHİ YAPILMALI MI? .............................................................................................................................................................. 73

Şükrü Dilege, Serhan Tanju

KÜRATİF KEMORADYOTERAPİ SONRASI MEDİASTİNAL TAM YANIT ALINAN KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI HASTALARDA

CERRAHİ YAPILMALI MI? .............................................................................................................................................................. 75

Uğur Selek, Erkan Topkan

OLGULAR EŞLİĞİNDE OLİGOMETASTATİK HASTALIĞA YAKLAŞIM ........................................................................................................ 77

Murat Kıyık

OLİGOMETASTAZLARDA STEREOTAKSİK RADYOTERAPİNİN YERİ ........................................................................................................ 78

Rıza Çetingöz

AKCİĞER KANSERLERİNDE OLİGOMETASTATİK HASTALIK ................................................................................................................. 80

Kaan Oysul

AKCİĞER KANSERİNDE OLİGOMETASTATİK HASTALIĞA YAKLAŞIM: ADRENAL METASTAZ ...................................................................... 83

Ahmet Demirkaya

GERİATRİK HASTAYA YAKLAŞIM (70 YAŞ ÜZERİ) .............................................................................................................................. 85

Esra Kaytan Sağlam, Özlem Er

GERİATRİK HASTADA AKCİĞER KANSERİNİN TANISI ......................................................................................................................... 87

Erhan Dinçer

YAŞLI AKCİĞER KANSERLİ HASTALARDA SİSTEMİK TEDAVİ ............................................................................................................... 90

Yeşim Eralp

YETMİŞ YAŞ ÜZERİ AKCİĞER KANSERLİ HASTALARDA RADYOTERAPİ .................................................................................................. 92

Ayşe Nur Demiral

HEDEFE YÖNELİK TEDAVİLERDE GÜNCEL DURUM ............................................................................................................................ 95

Ufuk Yılmaz

14–17 Mart 2013, Kapadokya V

KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE HEDEFLEYİCİ TEDAVİLER ............................................................................................... 96

Erdem Göker

AKCİĞER KANSERİNDE FARMAKOGENOMİK-BİREYSELLEŞTİRİLMİŞ TEDAVİLER ................................................................................... 98

Ferah Ece

KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KARSİNOMLARINDA HEDEFE YÖNELİK TEDAVİ SEÇİMİNDE GEREKLİ MOLEKÜLER TESTLERİN

BAŞARISINDA ÖNEMLİ NOKTALAR ................................................................................................................................................ 99

Büge Öz

STANDART KEMOTERAPİ VE FARMAKOGENOMİK ........................................................................................................................... 102

Meltem Tor

KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE HEDEFE YÖNELİK TEDAVİLER VE FARMAKOGENOMİK ...................................................... 106

Mustafa Erman

KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE EGFR TİROZİN KİNAZ RESEPTÖR İNHİBİTÖR DİRENCİNE YAKLAŞIM .................................. 110

Haluk Onat

KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİNDE SON DURUM .................................................................................................................... 113

Deniz Yalman, Perran Fulden Yumuk

KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİNDE SİSTEMİK TEDAVİ: MEDİKAL ONKOLOJİ ................................................................................ 115

Kazım Uygun

KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİNDE SON NOKTA: RADYOTERAPİ ................................................................................................ 120

Zafer Koçak

KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİNDE CERRAHİNİN YERİ VAR MI? ................................................................................................ 123

Ali Kılıçgün

AKCİĞER NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERİN (NET) YÖNETİMİ .............................................................................................................. 126

Şuayib Yalçın

NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERİN (NET) YÖNETİMİ: CERRAHİ BAKIŞ AÇISI ........................................................................................... 127

Cengiz Gebitekin

NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERİN (NET) YÖNETİMİ: PATOLOJİ ............................................................................................................ 129

Pınar Fırat

NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERDE (NET) CERRAHİ YAKLAŞIM ............................................................................................................ 131

Aydın Şanlı, Aslı Arslan Savaş

NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERİN (NET) SİSTEMİK TEDAVİSİ: MEDİKAL ONKOLOJİ ................................................................................ 134

Hande Turna

NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERİN (NET) YÖNETİMİ RADYONÜKLİT TEDAVİLER ...................................................................................... 137

Levent Kabasakal

MALİGN MEZOTELYOMADA SON DURUM ...................................................................................................................................... 140

Attila Saygı

MALİGN MEZOTELYOMADA PATOLOJİ ........................................................................................................................................... 143

E. Handan Zeren

MALİGN MEZOTELYOMADA TANI VE EVRELEME ............................................................................................................................. 146

Muzaffer Metintaş

MALİGN PLEVRAL MEZOTELYOMADA CERRAHİ .............................................................................................................................. 148

Hasan Fevzi Batırel

MALİGN MEZOTELYOMADA MEDİKAL ONKOLOJİ ............................................................................................................................ 150

Emin Tamer Elkıran

MALİGN MEZOTELYOMA’DA RADYOTERAPİ ................................................................................................................................... 153

Hale Başak Çağlar

TİMOMA .................................................................................................................................................................................. 156

E. Handan Zeren

VI Ulusal Akciğer Kanseri Kongresi

TİMİK TÜMÖRLERDE RADYOTERAPİ ............................................................................................................................................. 158

Alpaslan Mayadağlı, Duygu Gedik

TİMİK KARSİNOM...................................................................................................................................................................... 161

Didem Çolpan Öksüz

PRİMER TRAKEA TÜMÖRLERİ VE TEDAVİSİ ................................................................................................................................... 163

Özkan Saydam

SEKONDER TRAKEAL TÜMÖRLER ................................................................................................................................................. 166

Erdal Taşçı

MALİGN TRAKEA TÜMÖRLERİNDE CERRAHİ DIŞI TEDAVİ ................................................................................................................ 168

Beste M. Atasoy

GÖĞÜS DUVARI VE TORAKAL KAVİTE YUMUŞAK DOKU SARKOMLARI ............................................................................................... 170

Beyza Şirin Özdemir

AKCİĞER KANSERİ’NDE EVRELEMEDE YENİLİKLER ......................................................................................................................... 173

Saadettin Çıkrıkçıoğlu, Kamil Kaynak

MEDİASTİNAL EVRELEME (EBUS) ................................................................................................................................................ 174

Aydın Yılmaz

AKCİĞER KANSERİNİN EVRELEMESİNDE MİNİMAL İNVAZİF DİĞER YÖNTEMLER ................................................................................ 177

Filiz Koşar

MEDİASTİNOSKOPİ VE SUPERMEDİASTİNOSKOPİ .......................................................................................................................... 179

Akif Turna

AKCİĞER KANSERİNDE CERRAHİ EVRELEME ................................................................................................................................. 184

Serhan Tanju

AKCİĞER KANSERİNDE DESTEK TEDAVİSİ ..................................................................................................................................... 185

Fazilet Öner Dinçbaş, Şeref Kömürcü

BESLENME DESTEĞİ, ANOREKSİ-KAŞEKSİ ..................................................................................................................................... 186

Diclehan Kılıç

BULANTI VE KUSMA .................................................................................................................................................................. 188

Canfeza Sezgin

GASTROİNTESTİNAL SİSTEM MUKOZİTİNDE TEDAVİ ....................................................................................................................... 190

Faysal Dane

AKCİĞER KANSERLERİNDE AĞRI VE TEDAVİSİ ................................................................................................................................ 194

Gül Köknel Talu

DİSPNE VE MALİGN PLEVRAL EFÜZYONLARIN PALYASYONU ........................................................................................................... 197

Ülkü Yılmaz

HAVAYOLU OBSTRUKSİYONLARINDA GİRİŞİMSEL YÖNTEMLER ........................................................................................................ 200

Serdar Erturan

AKCİĞER KANSERİNDE KRİTİK AKCİĞER ENFEKSİYONLARI .............................................................................................................. 203

Abdullah Sayıner

TROMBOTİK KOMPLİKASYONLARIN YÖNETİMİ .............................................................................................................................. 205

Metin Özkan

ONKOLOJİ HASTALARININ TAKİBİNDE

YENİ BİR DİL ARAYIŞI ................................................................................................................................................................ 207

M. Kemal Kuşcu

KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE PALYATİF RADYOTERAPİ.............................................................................................. 209

Görkem Aksu

VII

Editörler

Nil Molinas MandelTurhan Ece

Yardımcı Editörler

Bülent Karabulut

Perran Fulden Yumuk

Rıza Çetingöz

Esra Kaytan

Ferah Ece

Murat Kıyık

Kamil Kaynak

Muzaffer Metin

M. Ufuk Yılmaz

Adnan Aydıner

Erkan Yılmaz

Atilla Saygı

Fahri Oğuzkaya

Alper Toker

Deniz Yalman

Dilek Yılmazbayhan

Ahmet Kizir

Atadan Tunacı

Ahmet Demirkazık

Faruk Zorlu

EDİTÖRLER KURULU

IX

ÖNSÖZ

Akciğer kanserlerinin sıklığı tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de artmaktadır. Sigara başlama yaşının düşüşü ve sigara tüketiminin artmasının yanısıra;

başta asbest olmak üzere endüstriyel ve çevresel risk faktörle-rine maruziyetin artması, akciğer tüberkülozu sekel lezyonla-rı ve yüksek kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) in-sidensi, yaş ortalamasının yükselmesi ile yaşlı nüfüs oranının artışı akciğer kanseri görülme sıklığını arttıran faktörlerdir.

Akciğer kanserleri oluşumunda en önemli etken olan sigara tüketimi, akciğer kanseri tanısı konulan olguların %90’ında vardır. Pasif içicilik şeklinde, tütün dumanına maruziyet de akciğer kanseri oluşumunda önemli rol oyna-maktadır. Halen ortalama 1.2 milyar kişi sigara içmekteyken; 2030 lu yıllarda 2 milyar kişinin sigara içici olduğu gözlem-lenecektir. Ülkemizde; sigara dışında akciğer kanseri etyolo-jisinde yer alabilecek; asbest yaygın olarak bulunmaktadır. Radyasyon, hava kirliliği eşlik eden akc hastalığı ve genetik yatkınlık akciğer kanser oluşumuna zemin hazırlamaktadır.

Akciğer kanserinin küresel insidans artış hızı yılda %0,5 iken, özellikle kadınlarda her yıl %4,1 artış söz konusudur. Gelişmiş ülkelerde önceleri kanserden ölümlerin %34’ünden akciğer kanserleri sorumlu iken, günümüzde %28’inden sorumludur. Bu azalmaların nedeni gelişmiş ülkelerde sigara kullanımında belirgin azalma ve sigara içeriğinde yapılan değişikliklere bağlanmaktadır. Ancak gelişmekte olan ülke-lerde sigara kullanımında azalma olmaması bilakis artması sonucunda hem erkeklerde hem de kadınlarda tüm kanser ölümleri içinde önemli yerini korumakta ve belirgin artış gözlenmektedir.

Akciğer kanserleri, dünyada en sık saptanan kanser türü olup 2008 yılında, 1.61 milyon olguya akciğer kanseri tanısı konulmuştur. Erkeklerde kadınlara göre iki kat daha sık rastlanmaktadır. Akciğer kanseri insidensi; Orta ve Doğu Avrupa’da; 57/100000, Kuzey Amerika’da 36/100000 ola-rak saptanmıştır. tüm dünyada her yıl yaklaşık 1.3 milyon ölüme neden olmaktadır. Bununla beraber Amerika Birleşik Devletlerinde (ABD) hem kadın hem de erkeklerde ölü-me sebep olan kanser türleri arasında birinci sıradadır. Günümüzde akciğer kanseri, ABD’de kadınlarda ölüme sebebiyet veren kanser türleri arasında en önde gelenidir ve meme kanseri, yumurtalık ve yumurtalık tüpü kanserleri toplamından daha yaygındır. Ancak ABD’de sigara içiminin

azalması ile akciğer kanseri sıklığı da azalmaya başlamıştır. Tarihsel olarak çoğunlukla erkeklerde görülen bu kanser türü zaman içinde meydana gelen sosyolojik değişiklikler sonucunda, kadınların da sigara kullanma alışkanlıklarının artması sonucunda kadınlarda bu kanser türünün görülme sıklığı artmıştır. Ayrıca sigara tüketim alışkanlıklarındaki ve çevresel maruziyetlerdeki değişikler sonucu; hiç sigara içmeyenlerde akciğer kanserleri görülmeye başlanmış ve his-tolojik tip dağılımında da değişiklikler olmuştur.

Türkiye akciğer kanseri haritası proje verilerine göre; ak-ciğer kanseri insidensi erkeklerde 75.8/100000, kadınlarda 9.58/100000, yıllık beklenen yeni olgu sayısı; 30.239’ dur. 2008 yılı verilerine göre hastaneye yatışı yapılmış akciğer kanserli hasta sayısı 35467’ dir. Olguların % 90’ ından fazlası erekek ve %90’ında sigara nedenli akciğer kanseri olduğu belirlenmiştir. Hastaların büyük çoğunluğuna (%85) ileri evrelerde tanı konulduğu görülmektedir. Her bir akciğer kanserli olgunun ortalama tedavi maliyetinin yaklaşık 20000 TL olduğu göz önüne alındığında hastalık yükünün önemli boyutlara ulaşmış olduğu görülmektedir.

Gelişmiş ülkelerde akciğer kanseri insidensi ve ölüm oranları erkeklerde azalmaya başlamış ve kadınlarda platoya ulaşmışken, az gelişmiş ülkelerde her iki cinsiyettede akciğer kanseri insidensi ve akciğer kanserinden ölüm oranları art-maya devam etmektedir. Tüm bu oransal değişimler sigara içme prevelansındaki artiş veya azalış ile paralel seyretmekte-dir. Akciğer kanseri olgularının çoğunun tanısı ileri evrelerde konulabilmekte ve tedavi olanakları büyük oranda sınırlan-maktadır. Akciğer kanseri tedavi giderlerinin karşılanması hasta ve ailelerini kısmen rahatlatmış olsada tedavi etkin-liğinin yüksek olmaması, ekonomik kaynakların hastalığa neden olan etkenlerin kontrolü ve daha etkili tedavi için erken tanıyı zorunlu kılmaktadır. Kemoterapi etkinliğinde ilerlemeye rağmen, akciğer kanserli erkeklerde 5 yıllık sağ ka-lım %14, kadınlarda %18 gibi düşük oranlarda kalmaktadır.

Özellikle az gelişmiş ülkeler başta olmak üzere; akciğer kanseri insidensinde artış ve gecikilmiş olarak, ileri evrede tanı konulan olgularda tedavi etkinliğinin düşük kalması; öncelikle tütün ürünleri tüketim alışakanlığının oluşumu-nun önlenmesi, bağımlıların yardımla tütün ürünleri tüketi-minden vazgeçirilmeleri ve akciğer kanseri erken tanısı için yüksek riskli gruplarda tarama çalışmalarının uygulanmasını

X Ulusal Akciğer Kanseri Kongresi

gerektirmektedir. Ülkemizde tütün ürünlerinin tüketim alış-kanlığı oluşumunu önlemeye yönelik ve tüketimden vazge-çirmeye yönelik eğitim çalışmaları ve kısıtlayıcı yasal düzen-lemelerin yapılmış olması sevindiricidir. Bu önlemlerin etkisi zamanla görülecektir. Ancak erişkinlerde halen çok yüksek olan sigara içme oranları ve uzun bağımlılık süreleri olan, akciğer kanseri yüksek risk grubundaki sağlıklı görünen kişi-lerde henüz belirti vermemiş akciğer kanserlerinin erken tanı ve tedavisi için ülke çapında tarama çalışmaları planlamamız yararlı olacaktır.

Amerikan Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) organizasyonu ile gerçekleşen, Ulusal Kanser Tarama Çalışmasına (NLST), 55-74 yaş arasında, 30 paket/ yıl veya daha uzun süre sigara içen (halen içen veya 15 yıl öncesine kadar bırakmış olan) sağlıklı erkekler ve kadınlar toplam 53454 kişi alınmıştır. Bu kişilere üç yıllık izlem süresinde, yıllık düşük doz akciğer bilgisayarlı tomografisi (DDABT) veya yıllık akciğer grafisi çektirilmiş ve tarama çalışmasına alındıklarından beş - yedi yıl sonra sağ kalanlar ve akciğer kanserinden kaybedilenle-re bakılmıştır. Her iki grupta akciğer kanserinden ölenler karşılaştırıldığında; DDABT ile taranan yaklaşık 27000 ki-şilik grupta 356; akciğer grafisi ile taranan grupta 443 ölüm gerçekleşmiştir. DDABT ile taranan grupta akciğer kanse-rinden ölümlerin %20 daha az gerçekleşmesi, istatistiksel olarak olarak anlamlı bulunmuş ve riskli gruplarda DDABT ile tarama yapılmasının etkili ve yararlı olacağı sonucuna varılmıştır. Ancak yararlı bulunan DDABT grubunda 356 akciğer kanserinden ölümün gerçekleşmiş olması, sigara ile mücadelenin öneminin bir kez daha göstermiştir. Ayrıca DDABT ile akciğer kanser taramasının, maliyet-etkinliğinin değerlendirilmesi ve radyasyona bağlı potansiyel zararlarının gözden geçirilmesi gereğini ortaya koymaktadır. NSLT’ de DDABT ile taranan 27000 kişinin %40’ında anormal bulguya rastlanması ve bu bulguların aydınlatılması için, tekrarlanan akciğer bilgisayarlı tomografileri ve bronkoskopi veya transtorasik iğne aspirasyonu veya torakoskopi ve hatta torakotomi yapılması gerekmiş ve sonuçta %95 olguda akci-ğer kanseri saptanmamıştır. DDABT de saptanan anormal bulguya tanı koymak için yapılan invazif girişim sonrası 2

ay içinde kaybedilen 16 olgunun 6’ sında hiç akciğer kanseri bulunmamış olması da tarama testlerinin olumsuzluğu ola-rak kayda geçmiştir. Bu testler kişilerde, endişe ve korkuya ve hatta depresyona neden olabilmektedir. Akciğer kanser tara-maları; yalancı pozitif tarama sonucu ve gereksiz invaziv tanı işlemlerini en azda tutmak için, yeterli ve iyi eğitimli sağlık çalışanları olan, deneyimli, iyi organize kurumlar tarafından yapılmalıdır. Ülkemizde de Sağlık Bakanlığı ve akciğer kan-seriyle ilgilenen derneklerin (Türk Göğüs Cerrahisi Derneği, Türk Akciğer Kanseri Derneği, Akciğer Kanserleri Derneği, Türk Solunum Araştırmaları Derneği, Toraks Derneği) iş-birliği ile erken tanı için akciğer kanseri tarama programı üzerine çalışmalar başlatılmak üzeredir.

Akciğer kanserleri ile mücadelede önleme programla-rı oluşturularak, toplumumuzu bilinçlendirme çalışmaları ve başta tütün ürünleri tüketiminin önlenmesi için çaba sarfetmemiz çok önemlidir. Akciğer kanseri yüksek riski taşıyan kişilerde ise, erken tanı, tanı konulan olgularda doğru evreleme, moleküler biyolojik ve genetik yöntemleri kullanarak alt grupların belirlenmesi, daha spesifik ve hedefe yönelik etkin tedavi yöntemlerinin araştırılması ve uygulan-ması akciğer kanseri sorunun çözümüne yönelik yoğun çaba gerektirmektedir.

Günümüzde, kanser tanı ve tedavisinde hergün yeni bilgilerin eklendiğini ve çok hızlı gelişmelerin yaşandığını görmekteyiz. Bu yeniliklere erken ulaşmak ve hastalarımıza gerekli desteği verebilmek için, güncel olmak zorundayız.

Akciğer kanserleri tanı, evreleme ve tedavisinde birlikte çalı-şan, göğüs hastalıkları, radyoloji, patoloji, nükleer tıp, göğüs cer-rahisi, radyasyon onkolojisi ve medikal onkoloji uzmanlarının yanı sıra sürece katkı veren beslenme, ağrı kontrolü ve psikolojik destek birimlerinin ortak çalışmalarının bir ürünü olan bu kita-bın ülkemizde akciğer kanserleri ile savaşta önemli bir rehber, bir danışma kitabı olacağına inanıyor ve destek veren, katkıda bulunan meslekdaşlarımıza teşekkür ediyoruz.

Dr. Turhan Ece, Dr. Nil Molinas Mandel

XI

YAZARLAR LİSTESİ

Prof. Dr. Ufuk Abacıoğlu Neolife Radyasyon Onkolojisi, İstanbulProf. Dr. Atila Akkoçlu Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İzmirProf. Dr. Canan Akman İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Radyoloji Anabilim Dalı, İstanbulProf. Dr. Müge Akmansu Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı, AnkaraDoç. Dr. Görkem Aksu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı, İzmitProf. Dr. Ali Arıcan Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, MersinDoç. Dr. Beste M. Atasoy Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı, İstanbulProf. Dr. Hüseyin Baloğlu GATA, Patoloji Anabilim Dalı, İstanbulProf. Dr. Hasan Fevzi Batırel Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, İstanbulProf. Dr. Hakan Bozcuk Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, AntalyaDoç. Dr. Hale Başak Çağlar Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı, İstanbulProf. Dr. Rıza Çetingöz Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı, İzmirUzm. Dr. Saadettin Çıkrıkçıoğlu Yedikule Göğüs Hastalıkları Eğitim Araştırma Hastanesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbulDoç. Dr. Didem Çolpan Öksüz İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı, İstanbulDoç. Dr. Faysal Dane Marmara Üniversitesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, İstanbulProf. Dr. Gökhan Demir Bilim Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, İstanbulProf. Dr. Ayşe Nur Demiral Dokuz Eylül Üniversite Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı, İzmirUzm. Dr. Ahmet Demirkaya İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, istanbulProf. Dr. Şükrü Dilege Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, İstanbulProf. Dr. Hidayet Fazilet Dinçbaş Öner İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı, İstanbulUzm. Dr. Erhan Dinçer Minnesota Üniversitesi, Akciğer Hastalıkları, Yoğun Bakım, Minnesota, USADoç. Dr. Ilgaz Doğusoy Kadıköy Acıbadem Hastanesi, Göğüs Cerrahisi Ünitesi, İstanbulProf. Dr. Ferah Ece Bahçeşehir Üniversitesi - LİV Hospital, Göğüs Hastalıkları, İstanbulProf. Dr. Turhan Ece İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbulProf. Dr. Özlem Er Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, İstanbulProf. Dr. Yeşim Eralp İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, İstanbulProf. Dr. Mustafa Erman Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, AnkaraDoç. Dr. Emin Tamer Elkıran Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi, Medikal Onkoloji Bilim Dalı, MalatyaUzm. Dr. Hasan Ersöz Dokuz Eylül Üniveristesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, İzmirDoç. Dr. Serdar Erturan İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbulProf. Dr. Pınar Fırat İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı, İstanbulProf. Dr. Cengiz Gebitekin Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, BursaUzm. Dr. Duygu Gedik İstanbul Kartal Dr Lütfi Kırdar Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Radyasyon Onkolojisi, İstanbulProf. Dr. Erdem Göker Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, İzmirProf. Dr. Tuncay Göksel Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Gögüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İzmirProf. Dr. Meral Gülhan Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, AnkaraProf. Dr. Adem Güngör Özel Güven Hastanesi, Göğüs Cerrahisi, AnkaraDoç. Dr. Zeki Günlüoğlu Medipol Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, İstanbulProf. Dr. Levent Kabasakal İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Nükleer Tıp Anabilim Dalı, İstanbulProf. Dr. Celal Karlıkaya Trakya Üniveristesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbulProf. Dr. Kamil Kaynak İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, İstanbulProf. Dr. Esra Kaytan Sağlam İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü, Radyasyon Onkolojisi, İstanbulUzm. Dr. Lütfiye Erken Kılıç Yedikule Göğüs Hastalıkları Eğitim Araştırma Hastanesi, Göğüs Hastalıkları, İstanbulYrd. Doç. Dr. Ali Kılıçgün Abant İzzet Baysal Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, BoluUzm. Dr. Murat Kıyık Yedikule Göğüs Hastalıkları Eğitim Araştırma Hastanesi, Göğüs Hastalıkları, İstanbulProf. Dr. Zafer Koçak Trakya Üniveristesi Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı, EdirneProf. Dr. Nihat Kodallı Academi Hospital, Radyoloji, İstanbul

XII

Doç. Dr. Filiz Koşar Yedikule Göğüs Hastalıkları Eğitim Araştırma Hastanesi, Göğüs Cerrahisi, İstanbulProf. Dr. Şeref Kömürcü Bayındır Hastanesi, Tıbbi Onkoloji, İstanbulProf. Dr. Ender Kurt Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, BursaDoç. Dr. Kemal Kuşçu Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dalı, İstanbulDoç. Dr. Cemal Asım Kutlu Kartal Koşuyolu Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Cerrahisi, İstanbulDoç. Dr. Alparslan Mayadağlı İstanbul Kartal Dr. Lütfi Kırdar Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Radyasyon Onkolojisi, İstanbulProf. Dr. Nil Molinas Mandel Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbulProf. Dr. Muzaffer Metintaş Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, EskişehirProf. Dr. Fahri Oğuzkaya Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, KayseriProf. Dr. Haluk Onat Özel Anadolu Sağlık Merkezi Kocaeli, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, KocaeliProf. Dr. Ethem Nezih Oral Bahçeşehir Üniversitesi - LİV Hospital, Radyasyon Onkolojisi Bilim Dalı, İstanbulProf. Dr. Kaan Oysul GATA, Radyasyon Onkolojisi, AnkaraYrd. Doç. Dr. Ahmet Önen Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, İzmirProf. Dr. Büge Öz İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı, İstanbulUzm. Dr. Beyza Şirin Özdemir Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı, AntalyaProf. Dr. Feyyaz Özdemir Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, TrabzonProf. Dr. Nezih Özdemir Dokuz Eylül Üniveristesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, İzmirProf. Dr. Metin Özkan Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, KayseriProf. Dr. İlhan Öztop Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji bilim Dalı, İzmirProf. Dr. Serpil Dizbay Sak Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı, AnkaraUzm. Dr. Aslı Arslan Savaş Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, İzmirUzm. Dr. Özkan Saydam Yedikule Göğüs Hastalıkları Eğitim Araştırma Hastanesi, Göğüs Cerrahisi, İstanbulProf. Dr. Attila Saygı Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbulProf. Dr. Abdullah Sayıner Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İzmirProf. Dr. Canfeza Sezgin Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, İzmirDoç. Dr. Uğur Selek Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı, İstanbulProf. Dr. Mecit Süerdem Selçuk Üniversitesi Selçuklu Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, KonyaDoç. Dr. Aydın Şanlı Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, İzmirProf. Dr. Gül Köknel Talu İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Algoloji Anabilim Dalı, İstanbulDoç. Dr. Serhan Tanju Amerikan Hastanesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, İstanbulOpr. Dr. Erdal Taşçı Kartal Koşuyolu Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Cerrahisi, İstanbulDoç. Dr. Erkan Topkan Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı, AnkaraProf. Dr. Meltem Tor Karaelmas Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, ZonguldakDoç. Dr. Akif Turna İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakülesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, İstanbulDoç. Dr. Hande Turna İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, İstanbulYrd. Doç. Dr. Baykal Tülek Selçuk Üniversitesi Selçuklu Tıp Fakültesi, Göğ üs Hastalıkları Anabilim Dalı, KonyaProf. Dr. Kazım Uygun Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, KocaeliProf. Dr. Mustafa Ünlü Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nükleer Tıp Anabilim Dalı, AnkaraDoç. Dr. Diclehan Kılıç Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı, AnkaraProf. Dr. Şuayib Yalçın Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, AnkaraProf. Dr. Deniz Yalman Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı, İzmirDoç. Dr. Aydın Yılmaz Atatürk Göğüs Hastalıkları Hastanesi, Göğüs Hastalıkları, AnkaraDoç. Dr. Ufuk Yılmaz İzmir Dr. Suat Seren Göğüs Hastalıkları Hastanesi, Göğüs Hastalıkları, İzmirDoç. Dr. Ülkü Yılmaz Atatürk Göğüs Hastalıkları Hastanesi, Göğüs Hastalıkları, AnkaraProf. Dr. Dilek Yılmazbayhan İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı, İstanbulProf. Dr. Perran Fulden Yumuk Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, İstanbulUzm. Dr. Sibel Yurt İstanbul Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbulProf. Dr. Handan Zeren Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı, İstanbul

Yazarlar soyadı sırasına göre sıralanmıştır.

1

AKCİĞER KANSERİ EPİDEMİYOLOJİSİ

Atila Akkoçlu

Tüm dünyada yılda yaklaşık 1.6 milyon kişinin öldüğü akciğer kanseri, dünya genelinde kanserden ölümlerin en sık nedenidir. En yüksek sıklıkta Kuzey Amerika ve

Avrupa’da, en düşük ise Afrika’da rastlanmaktadır. Ülkelere göre, akciğer kanseri erkek ve kadınlarda tüm kanser olgu-larının %13-15’inden, kanser ölümlerinin de yaklaşık %20-30’undan sorumludur. Tanı sonrası beş yıllık yaşam oranları, yıllar içinde çok az oranda %12’den %15 oranına artış gös-termiştir. Akciğer kanseri gelişiminden %94 oranında sigara sorumludur. Risk sigara içenlerde, içmeyenlere göre 24-36 kat daha fazladır. Pasif sigara içiminde ise risk, %3.5’tur. Sigara içme süresi, içilen sigara sayısı, içilen sigara tipi ve si-garaya başlama yaşı kanser gelişimini etkilemektedir. Ayrıca sigaranın filtresiz olması ve yoğun katran içermesi de ek fak-törlerdir. 1980 yılı başlarında hem ABD’de, hem de Avrupa ülkelerinde sigara karşıtı kampanyalar sonucu, erkeklerde sigara tüketiminin azalmasına bağlı, akciğer kanseri sıklığı ve mortalitesi de azalmaya başlamıştır.

Bundan dolayı ülkemizdeki sigara içme oranlarının ka-dınlarda %24, erkeklerde %63 olduğu dikkate alındığında, gelecekte ülkemizde de erkek ve kadınlardaki bu sigara içme oranlarındaki azalmalara bağlı olarak, akciğer kanseri ölüm oranlarının da azalacağı tahmin edilmektedir. Son yıllarda kadınlarda sigara kullanımındaki artış nedeni ile Doğu Avrupa ülkeleri ile ülkemizde akciğer kanseri sıklığı giderek artmaktadır. Ülkemizde Sağlık Bakanlığı verileri-ne göre akciğer kanseri sıklığı batı bölgelerimizde Ege-İç Anadolu ve Akdeniz’de en yüksek (39.5-41.0/100.000), Güneydoğu ve Doğu Anadolu bölgelerimizde ise en düşük (17.7-11.7/100.000) bulunmuştur. O halde akciğer kanseri mortalitesini önlemede en ucuz etkili yol, sigara tüketiminin azaltılmasıdır. Sigara içiminin bırakılmasının birinci yılında akciğer kanseri ölüm oranları düşük, fakat hiç sigara içme-yenlerdeki orandan daha yüksektir. Son yıllarda adenokarsi-nomların sıklığı, sigara içeriğindeki değişikliklere bağlı ola-rak artış göstermiştir. Nitrosaminlerde azalma olmaksızın, nikotini azaltılmış filtreli sigaralardaki değişiklik, skuamöz hücreli ve küçük hücreli kanserlerde azalma, adenokanserler-de ise artma meydana getirmiştir.

Akciğer kanserli hastalarda ve sigara içenlerde yapılan epidemiyolojik çalışmalarda kemoprevansiyon ile ilgili stra-tejilerde, çoğu antioksidan vitaminlerin serum düzeyleri, hiç sigara içmeyenlerden daha düşük bulunmuştur. Akciğer

kanseri mortalitesini azaltmeya yönelik vitamin A ve E içeren vitaminlerin ve selenyumun alınması ile ilgili yapılan çalışmalarda, sonuçlar yetersiz kalmıştır. Klinik öncesi çalış-malarda değişik hayvan modellerinde akciğer tümör oluşu-munu, siklooksigenaz (COX) yolu ile etkili olan prostaglan-dinler azaltmıştır. Prostaglandin analoğu olan İloprost’un, randomize bir faz II çalışmada farelerde ve öyküsünde 30 paket-yıl’dan fazla sigara içen ve balgamında atipik hücreler içeren yüksek riskli hastalarda, akciğer kanseri gelişimini azalttığı gösterilmiştir. Bu çalışmada yaklaşık %80 hastada, bronkoskopik biyopside endobronşial displazi saptanmıştır.

Günlük oral İloprost, plasebo ile karşılaştırıldığında, önceden sigara içmiş, fakat şimdi yeniden sigara içmeye başlamamış kişilerde endobronşial histolojik profilde, daha yüksek oranda istatiksel iyileşmeler görülmüştür. Sigara dumanında 4000’den fazla kimyasal madde bulunur. 60’dan fazlasının kanıtlanmış karsinojen özelliği vardır. Bunların bir kısmı radyoaktif özelliktedir; radon, kurşun, bizmut ve po-lonyum. Polisiklik hidrokarbonlar ve N-nitrozamin özellikle prokarsinojenik olarak tanımlanmıştır.

Akciğer kanseri gelişiminde sigara dışında yaş, ırk, cinsi-yet, meslek, hava kirliliği, radyasyon, geçirilmiş akciğer hasta-lıkların (Tbc, interstisyel akciğer hastalığı, sarkoidoz, fibro-zis, bronşektazi..) sekeli, diyet, viral infeksiyonlar, genetik ve immünolojik faktörler %6 oranında etkili bulunmuştur. İleri yaşta (60-70) en sık, 50 yaş ve altında ise daha azdır (%5-10).

Ülkemizde ileri yaş grubunda en sık skuamöz hücreli kanser, genç yaşlarda ise adenokanser daha fazla izlenmekte-dir. Kadınlarda, özellikle sigara içimi ile küçük hücreli akci-ğer kanseri arasında ilişki belirgindir. Ülkemiz akciğer kan-seri özelliklerini belirlemek amacı ile Türk Toraks Derneği Akciğer ve Plevra Maligniteleri Çalışma Grubu (TAPMG) tarafından yapılan ulusal hastane bazlı retrospektif çalışmada 11849 akciğer kanserli olgunun %90.4’ü erkek, %9.6’sı kadın saptanmış, yaş ortalaması ise 46-65 (%56.7), sigara kullanma oranı %90, evrelere göre ise Evre I % 5.6, Evre II % 7.7, Evre IIIA %14.2, Evre IIIB %32.1 ve Evre IV ise en fazla (%40.4) bulunmuştur.

Kalıtsal faktörler de akciğer kanseri gelişiminde araş-tırılmıştır ve birinci derece akrabalarında kanser olanlar-da, akciğer kanseri riski 2.4 kat artmış bulunmuştur. Aril hidrokarbon hidroksilaz enzimi, sigara dumanında yoğun

2 Ulusal Akciğer Kanseri Kongresi

bulunan polisiklik hidrokarbonları aktif karsinojenlere çevi-ren bir enzimdir. Yüksek enzim aktivitesi gösteren kişilerde risk artmış olabilir. Hücre büyümesi ile ilgili işlevleri olan bazı genlerde dış etkenlerle (radyasyon, kimyasal maddeler, virüsler) değişiklik meydana gelerek “onkogen” haline gel-mesi karsinogenezde önemlidir. Bu onkogenlerin en önemli grupları “myc” (C-myc, L-myc, N-myc) ve “ras” (K-RAS, H-RAS, N-RAS) aileleridir. Buna karşılık bazı tümör supre-sör genlerinde de (retinoblastom ve p53 geni) kanser hasta-larında mutasyon saptanmıştır. Sigarada bulunan polisiklik

aromatik hidrokarbonlar DNA bağlarını parçalar, DNA tamir, apoptoz ve hücre döngüsünü ayarlayan p53 geninde mutasyona neden olur. p53 geni akciğer kanseri hastalarında %50-70 oranında defektli bulunmuştur.

Epidemiyolojik açıdan bakıldığında akciğer kanseri ön-lenebilir bir hastalıktır. Bilinen risk faktörleri elimine edil-diğinde, %85-100 oranında gelişiminin azalabileceği tahmin edilmektedir. Bunun için öncelikle sigara kullanımını en aza indirecek ve tümüyle ortadan kaldırabilecek önlemlerin alınması gereklidir.

Kaynaklar 1. Bunn A.Paul, Worldwide Overview of the Current Status of Lung

Cancer Diagnosis and Treatment, Arch Pathol Lab Med,136:1478-1481, 2012.

2. Akkoçlu A, Savaş İ, Göksel T, Yılmaz U, Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi., Göksel T, Özlü T (eds), İn:Akciğer ve Plevra Maliğniteleri Tedavisi Türk Toraks Derneği Okulu Kitabı, Sentez Matbaacılık, Ankara, 9-11, 2008.

3. Spiro SG,Porter JC, Lung Cancer-Where are we today ? Current advances in staging and nonsurgical treatment. Am J Respir Crit Care Med 166: 1166-1196, 2002.

4. Çelik İ, Akciğer kanserinde epidemiyoloji. Engin K, Özyardımcı N (eds).In: Akciğer Kanserleri.Tanı ve Tedavide Temel ilkeler ve Uygulamalar. Avrupa Tıp Kitapçılık Ltd.Şti. Yayınları, İstanbul, 50-56: 2001.

5. Kanser bildirimlerinin değerlendirilmesi 1993-1994. T.C. Sağlık Bakanlığı Kanser Savaş Daire Başkanlığı. Yayın No:582, Ankara, 1997.

6. Turkish Thoracic Society, Lung and Pleural Malignancies Study Group. Pattern of lung cancer in Turkey 1994-1998. Respiration 69: 207-10, 2002.

7. Toraks Derneği Akciğer Maligniteleri Çalışma Grubu. Akciğer kanseri tanı ve tedavi rehberi.Toraks Dergisi , Ek 2; 1-35, 2006.

8. Alberg AJ, Ford JG, Samet JM. Epidemiology of lung cancer; ACCP Evidence-based clinical practice guidelines (2th edition). Chest, 132:29S-55, 2007.

3

SİGARADAN NASIL KURTULURUZ

Sibel Yurt

S igara içimi erken ölümlerin önlenebilir bir sebebi-dir. Dünya Sağlık Örgütü, sigara içimi ve bağım-lılığını hastalık olarak ele almaktadır(International

Classification of Diseases,10th Revision; F.17). Tütün yan-dığı zaman oluşan duman içinde çok sayıda madde vardır. Bunlar arasında nikotin tütün bağımlılığından sorumlu maddedir. Sigara dumanı solunduğu zaman duman içinde bulunan nikotin 8-10 saniyede beyine ulaşıp hipotalamusta ventral tegmental bölgedeki nikotin reseptörlerini uyararak dopamin salınımına yol açmaktadır. Dopamin insanda mut-luluk ve haz duyusu yaratan bir maddedir. Sigara içen kişiler bu haz duyusunu aramaya başlarlar ve bu arayış ta onları sigara içmeye yönlendirir ve sonuçta bağımlılık oluşur.

Hekim karşılaştığı her hastayı sigara alışkanlığı açısından sorgulamalı ve bırakmasını önermelidir. Bırakma konusunda hastasını yönlendirmeli ve bırakma döneminde hastanın izlenmesi de sağlanmalıdır.

Nikotin bağımlılığı sigara içen kişilerde aynı şekilde ve aynı düzeyde değildir. Bağımlılık düzeylerinin değerlendi-rilmesi için çeşitli yöntemler geliştirilmiştir. Bunlardan en yaygın kullanılanı İsveçli Dr. Karl Fagerström tarafından ge-liştirilmiş olan ölçektir(FTND; Fagerström Test for Nikotin Dependence). Bu testte 6 adet soru yöneltilir ve bağımlılık düzeyi değerlendirilir. Fagerström testi ve değerlendirme şekli Çizelge 1 de görülmektedir.

Sigaranın birden bire bırakılması kişinin nikotin yoksunluk belirtilerini yoğun olarak hissettiği bir dönemdir ve sonraki günlerde birden bire bırakanlar azaltarak bırakanlara göre daha az olarak sigara içme istegi ile zorlanmaktadır. Birdenbire bıra-kanlarda yeniden başlama azaltarak bırakanlara göre daha azdır.

Çizelge 1. Fagerström Nikotin Bağımlılık Testi(1)

1. Günün ilk sigarasını sabah uyandıktan ne kadar sonra içersiniz? a. İlk 5 dakika içinde (3 puan) b. 6-30 dakika içinde (2 puan) c. 31-60 dakika içinde (1 puan) d. 1 saatten sonra (0 puan)

2. Sigara içmenin yasak olduğu yerlerde sigara içmemek sizi zorlar mı? a. Evet (1 puan) b. Hayır (0 puan)

3. Günün hangi sigarasından vazgeçmek sizin için daha zordur?a. Sabah ilk içilen sigara (1 puan)b. Diğer zamanlarda içilen sigaralar (0 puan)

4. Günde kaç adet sigara içiyorsunuz?a. 31 ve daha fazla (3 puan)b. 21-30 adet (2 puan)c. 11-20 adet (1 puan)d. 10 ve daha az (0 puan)

5. Sabahları günün diğer zamanlarına göre daha fazla sigara içiyor musunuz?a. Evet (1 puan)b. Hayır (0 puan)

6. Yatmanızı gerektirecek kadar hasta olduğunuz zamanlar-da da sigara içer misiniz?a. Evet (1 puan)b. Hayır (0 puan)

Sorulara verilen yanıtlara göre:• 0-2 çok hafif bağımlılık• 3-4 hafif bağımlılık• 5 orta derecede bağımlılık• 6-7 ileri derecede bağımlılık• 8-10 çok ileri derecede bağımlılık olarak değerlendirilir.

EMASH (European Medical Association Smoking or Health) 1997 de sigara bağımlılığı için ve tedavisi için bir kılavuz yayınlamıştır. Bu testte hastalara sabah uyandıktan sonra ilk sigarayı ne zaman süresi içinde içtikleri sorulmakta ve ilk yarım saat ve daha kısa süre içinde içenlerin orta ve yüksek derecede bağımlılığı olduğu kabul edilmektedir.Bu kişiler aynı zamanda günde 15 ya da daha fazla sigara içi-yorlarsa bunlara nikotin replasman tedavisi önerilmektedir. Uyandıktan sonra sigara içene kadar geçen süre 0-5 dakika 3 yüksek, 5-30 dakika 2 orta, 30-60 dakika ise 1 düşük ve 60 dakika ve sonra ise 0 olarak değerlendirilmiştir.

Bağımlılık düzeyi yüksek olanların sigarayı bırakmaları daha zordur ve daha fazla çaba gösterilmesi gerekir.

Sigara alışkanlığında nikotinden olan bağımlılıktan ayrı olarak davranış alışkanlığı da söz konusudur. Bağımlıların çoğu özellikle sigara içen arkadaş ya da aile ortamında, çay yada kahve gibi içeceklerle birlikte içerler. Sigarayı bırakmaya çalışan kişilerin kendilerine çağrışım yapacak bu ortamlar-dan uzak durmaları önerilir.


Hekimlerin sadece sigarayı bırakmasını önermesi hasta-ların %5’inde sigara bırakma ile sonuçlandığı gösterilmiştir. Hamilelerin sadece hekim yönlendirmesi ile sigara bırakma oranları daha yüksektir.

Hekimler sigara bırakmayı düşünmeyen hastayı bırakma konusunda motive edebilir. Sigarayı bırakmaya niyetli hasta-yı ise bırakma teknikleri ve programları açısından bilgilendi-rerek destek olabilir.

Bazı hastalar kendi istekleri ile sigarayı bırakabilirler. Kendi kendine sigarayı bırakanlarda profesyonel destek alanlara göre sigaraya başlama oranı daha yüksektir. Nikotin bağımlılığı bir hastalık olduğuna göre tedavisinin de hekim tarafından ve kanıta dayalı bilimsel yöntemlerle yapılması önemlidir.

Sigarayı içen kişilerde sigarayı bırakma ve sigara içmeyi sürdürme konusunda 5 gruba ayrılırlar: (a) Pre-contemplation phase (sigarayı bırakmayı düşünme-

me dönemi):bu kişlere sigaranın kendi sağlıkları bakı-mından olumsuz sonuçlara yol açacağı anlatılmalı ve si-garayı bırakmayı düşünmeye yönlendirilmelidir.

(b) contemplation phase (sigarayı bırakmayı düşünme aşa-ması): Bu gruptaki kişiler uzun süredir sigara içmekte olan ve bazı sağlık sorunları ve ekonomik olarak sigaranın yükünden kurtulmak isteyenler olabilir. Bu kişiler sigara-yı bırakmaları için bir plan yönünde desteklenmelidir.

(c) Decision phase (karar aşaması): Sigarayı bırakma konu-sunda karar vermiş sigarayı bırakma tarihini belirlemiş olan kişilerdir. Bu kişler hazırladıkları planı uygulama ko-nusunda desteklenmelidir.

(d) Action phase (uygulama, eylem aşaması): belirlenen bı-rakma gününde sigaranın bırakılmasıdır. Bu dönemde ni-kotin yoksunluğuna ait belirtiler ortaya çıkarsa bu belirti-lerle baş etme yöntemleri gerekirse nikotin replasman te-davileri ya da diğer farmakolojik tedaviler uygulanmalıdır.

(e) Follow-up phase (izleme aşaması): Sigarayı bırakmış kişi bir süre sonra tekrar sigara içmeye başlayabilir. Bu ne-denle sigara bırakanların izlenmesi de önemlidir. Sigara bırakıldıktan sonra nikotin yoksunluuna bağlı belirtiler olabilir. Bu belirtilere uygun destekler sağlanmalıdır. Sigara bırakma poliklinikleri sigara bırakmak isteyen

içicilere tedavi programlarının uygulandığı uzmanlaşmış po-likliniklerdir. Bu polikliniklerde sigara konusunda yetişmiş hekim ve diğer sağlık personeli yardımcı olur.

Sigara bırakma programının her biri en az 10 dakika sü-ren dört ya da daha fazla görüşme önerilmektedir. Hastalar bırakma gününden sonraki ilk 15 gün içinde en az bir kez görülmelidir. Telefon görüşmeleri olgular kontrole gelmedi-ğinde yapılabilir ve etkilidir.

Farmakoterapi ajanlarıNikotin içeren preparatlar ve nikotin dışı preparatlardır.

Nikotin içeren preparatlar nikotin bandı 24 saatlik formu ile 21 mg, 16 saatlik formu ile 15 mg nikotin alınmaktadır. 24 saatlik formu 30 cm ile 21 mg, 20 cm ile 14 mg ve 10 cm ile 7 mg nikotin vücuda alınmaktadır. Nikotinin oral formalarından sakızlarının 2 ve 4 lık formları vardır. Çiğneme esnasında ağız mukozasından

emilir. Nikotinin diğer oral formları nikotin sublingual tablet ve pastili ve nikotin inhalerdir. Nikotin inhaler ile etkin bir kullanım için günde 6-16 kartuşu önerilir. Sigara ağızlığına benzer biçimde olduğu için el ve ağız alışkanlığının yerini doldurması açısın-dan yardımcı olabilir. Nikotin nasal sprey ise her püskürtmede 0.5 mg nikotin veren pompa biçiminde tedavi formudur. Her burun deliğine bir kez püskürtülür ve nikotinin en hızlı alınma biçimidir. Yüksek bağımlılığı olanlarda düşünülebilir. Nikotin replasman tedavileri (NRT) ile birlikte tütün kullanılmamalıdır. Hipertansiyon diyabet, kalp yetmezliği, hipertiroidi ve karaciğer ve böbrek yetmezliği olan olgularda dikkatli kullanılmalıdır.

Ülkemizde nikotin bandı, nikotin sakızı ve nikotin pas-tili bulunmaktadır. NRT, nikotin yoksunluk semptomlarını azaltmak amacıyla önerilir.

Nikotin dışı farmakoterapiBupropion: antidepresan olarak geliştirilmiş bir ilaçtır

ve ilk olarak sigara bıraktırma özelliği 1997 de farkedilmiş-dir. Bupropion SR formülü 18 yaş üstü için lisans alınmıştır (GlaxoSmithKline 2006). Bupropion ilk 3-4 gün günde tek doz 150 mg, daha sonra günde 2 doz 300 mg’a çıkılarak kul-lanılır ve 7-8 hafta kullanılması önerilmektedir, tedavinin 7 gününden sonra sigaranın bırakılması önerilmektedir. İki doz arası en az 8 saatlik ara olmalı ve akşam erken saatte alınmalıdır. En sık bildirilen yan etkiler baş ağrısı, uykusuzluk, bulantı ve ağız kuruluğudur. Bupropion kullanımının kontrendike oldu-ğu durumlar; nöroleptik ya da alkol gibi konvülsiyon eşiğini düşüren madde alımı ya da MSS (merkez sinir sistemi) travma öyküsü ya da epilepsi olan olgular, MAO inhibitörü kullananlar, anoreksi ya da bulimia gibi yeme bozukluğu olanlar, 18 yaş altı sigara içenler, çok ağır sirozu olanlar ve aşırı duyarlılığı olduğu durumlardır. Bupropionla alkol alınmaması önerilir. Tedavi 2 ya da 3 aya tamamlanır.

Vareniklin: α4 β2 subüniteleri içeren nöronal nikotinik reseptörlerin parsiyel agonistidir. Vareniklin nucleus accum-bensten dopamin salınımını sağlar (agonistik etki); vareniklin alırken nikotin alınsa bile dopamin salınmasına neden olmaz (antagonistik etki). Vareniklin ilk üç gün 0.5 mg/g, sonraki 4 gün 0.5 mgx2, ve 7. günden sonra 1 mgx2 şeklinde kullanılır. İlaç kullanmaya başlanmasının ilk haftasından sonra sigarayı bırakması amaçlanır. Tedavi ortalama 12 haftaya tamamlanır.

Vareniklin, bupropion ve plaseboyu karşılaştıran bir çalışmada vareniklin (%48) bupropion (%37.3) plasebo (%17.1) oranlarında sigarayı bıraktırdığı bulunmuştur.

Nortriptilin, klonidin, lobelin gibi ilaçlar da birinci grup tedaviye yanıt vermeyen olgularda önerilebilir.

Henüz çalışmaları devam eden preparatlar;1. Rimonabant2. Nikotin aşısıdırKlinisyenler kombinasyon tedavilerini de kullanmak du-

rumunda kalabileceklerini göz önünde bulundurmalıdır. Sigara bırakma konusunda yayınlanmış uluslar arası rehberler

ve T.C Sağlık bakanlığının yayınladığı rehberler aracılığı ile sigara bırakma tedavilerinin yönlendirilmesi uygundur.

14–17 Mart 2013, Kapadokya 5

Kaynaklar 1. Heatherton TF, Kozlowski LT, Frecker RC, Fagerström KO:

Fagerström test for nicotine dependence:A revision of the Fagerström Tolerance Questionare. Br J Addict 86: 1119-1127, 1991

2. European Medical Association Smoking Or Health (EMASH): Guidelines on smoking cessation for general practitioners and other health professionals. Monaldi Arch Chest Dis 52: 282-284, 1997.

3. Hekimler İçin Tütünle mücadele El kitabı, Sağlık Bakanlığı Tütünle Mücadele Daire Başkanlığı, 2011:www.saglik.gov.tr

4. Tong EK, Carmody TP, Simon JA. Bupropion for smoking cessation. A Review. Comprehensive Therapy. 32: 26-33, 2006.

5. Nides M, Oncken C, Gonzales D, Rennard S, Watsky EJ, Anziano R, et all. For the Varenicline Study Group. Smoking Cessation With Varenicline, a Selective α4β2 Nicotinic Receptor Partial Agonist, Results From a 7-Week, Randomized, Placebo-and Bupropion-Controlled Trial With 1-Year Follow-up. Arch Intern Med. 166: 1561-1568, 2006.

6. Steinberg MB, Foulds J Rimonabant for treating tobacco dependence. Vasc Health Risk Manag. 3: 307-311, 2007

7. Hatsukami DK, Rennard S, Jorenby D, Fiore M, Koopmeiners J, deVos A et all. Safety and immunogenicity of a nicotine conjugate vaccine in current smokers Safety and immunogenicity of a nicotine conjugate vaccine in current smokers. Clinical Pharmacology Therapeutics 78:456-467, 2005.

8. Tonnesen P, Carozzi L, Fagerström KO, Gratziou C, Jımenez-Ruiz C, Nardini S et all. Smoking cessation in patients with respiratory disease: a high priority, integral component of therapy. Eur Respir J 29: 390-417, 2007

9. NCI, CDC Guideline:Treating Tobacco Use and Dependence 2008 Update. U.S. Department of Healt and Human Services, 1-276

10. The Agency For Healt Care Policy and Research Smoking Cessation. Clinical Practice Guideline. JAMA 275: 1270-1280, 1996

11. Anderson JE, Jorneby DE, Scott WJ, Fiore MC.Treating tobacco use and dependence:an evidence-based clinical practice guideline for tobacco cessation. Chest 12: 932-941, 2002.

6

KOAH ve AKCİĞER KANSERİ

Mecit Süerdem

KOAH ve akciğer kanseri tüm dünyada hızla artan önemli sağlık problemlerindendir. 2008 yılında ya-yınlanan WHO raporuna göre KOAH dördüncü

(tüm ölümlerin %5.8’i), akciğer kanseri ise yedinci (tüm ölümlerin %2.4’ü) en sık ölüm nedeni olarak belirtilmiştir. Büyük oranda tütün kullanımı ile ilişkili bu iki hastalığın arasındaki etkileşim ve birliktelik uzun yıllardır pek çok araştırmanın konusu olmuştur.

Akciğer kanserli hastalarda KOAH prevalansını araştıran çalışmalarda rakamlar %8 ile %50 arasında değişmektedir. Oranların bu kadar farklı uçlarda olmasının önemli nedenle-ri çalışma metodlarındaki farklılıklar ve toplumların genetik yatkınlık özellikleri olabilir. KOAH’lı hastalarda akciğer kanseri yıllık insidansı ise %0.8-1.2 olarak bildirilmiştir. Bir çalışmada, 10 yıl içinde akciğer kanseri gelişme olasılığı nor-mal akciğer fonksiyonları olanlarda %2.0 iken KOAH has-talarında bu oran %8.8 olarak bulundu. KOAH hastalarının %1’inde her yıl akciğer kanseri geliştiği genel olarak kabul edilen bir görüştür.

KOAH, sigara içiminden bağımsız olarak akciğer kanseri için bir risk faktörüdür. Multiple Risk Factor Intervention Trial raporuna göre düşük hava akımı kısıtlanması olan hastalarda hava akımı kısıtlanması olmayanlara göre akciğer kanseri prevalansı önemli oranda yüksek bulundu (yılda 1000 kişide 3.02 ye karşılık 0.43). KOAH’ın uç fenotipleri olan amfizem ve küçük havayolu hastalıklarından hangisinin akciğer kanseri için daha fazla risk oluşturduğu konusu tar-tışma konusudur. KOAH şiddeti akciğer kanser insidansını etkileyebilir. 5402 kişinin 22 yıllık takip bilgilerini derleyen National Health and Nutrition Examination Survey verileri-ne göre akciğer fonksiyon kaybı derecesi ile akciğer kanseri insidansı arasında pozitif bir korelasyon mevcuttur.

US National Hospital Discharge Survey analizinde, 1997-2001 zaman dilimini kapsayan sürede 47 milyondan fazla hastaneden taburcu edilen hastaların bilgileri yayınlan-dı. Bu rapora göre KOAH’da en sık ölüm nedenleri pnömo-ni, hipertansiyon, kalp yetmezliği, solunum yetmezliği ve ak-ciğer kanserleri şeklinde sıralandı. KOAH ölümleri nedenle-rini konu alan çalışmaların derlendiği bir analizde; hafif-orta KOAH hastalarında ana ölüm nedenleri akciğer kanseri ve kardiovasküler hastalıklar iken, daha ileri evre hastalarda en sık ölüm nedeni olarak solunum yetmezliği yer aldı.

Bu iki önemli hastalığın arasında sıkı bir ilişki olmasına rağmen detaylı moleküler yollar ve bunların klinik ile ko-relasyonları ancak geçen on yıl içinde araştırılmaya başlan-mıştır. KOAH hastalarında akciğer kanseri gelişme riskinin yüksek olmasını açıklamaya çalışan değişik mekanizmalar ve genetik mutasyonlar vardır.

Oksidan ve antioksidan dengesizliği DNA üzerinde serbest radikallerin hasarına yol açan mekanizmaları ortaya çıkarabilir. Oksidatif stres ve inflamatuar yanıt hücrelerin redoks potansiyelini değiştirerek epigenetik modifikasyon-la sonuçlanan genomun destabilizasyonuna yol açabilirler. Epigenetik düzenleyiciler (DNA metiltransferaz, histon asetiltransferaz ve histon deasetilaz) kromatinin açılması ve kapanmasında yer alırlar ve gen ekspresyonunu modüle etmede kritik bir role sahiptirler.

Alt havayollarında kronik inflamasyon mukosilyer dis-fonksiyon yaratarak toksik maddelerin havayollarında bi-rikimine ve böylece bir kısır döngünün ortaya çıkışına zemin hazırlar. Kronik inflamasyon değişik mekanizmalar-la karsinogenezisi ortaya çıkarır. İnflamatuar mediatörler bronkoalveoler stem hücrelerde proneoplastik mutasyon-lara, proliferasyona, apoptozise dirence, anjiogenezise ve immunosupressif faktörlerin sekresyonuna yol açar. Nükleer transkripsiyon faktör kapa beta (NF-kB) KOAH ve akciğer kanseri gelişiminde yer alan önemli bir inflamasyon ürünü-dür. NF-kB aktivasyonu, KOAH’a neden olan inflamatuar mediatörlerin salınımını artırırken aynı zamanda apoptozisi inhibe eder, proliferasyona yol açar ve kanser gelişimini ko-laylaştırır. KOAH’ın akciğer kanserine progresyonunda suç-lanan bir diğer spesifik mekanizma alfa-1 anttripsin (AAT) yetersizliğidir. AAT eksikliği, genel popülasyona oranla %70 oranında daha yüksek akciğer kanseri riski taşır.

Akciğer kanseri taraması, kanseri önlemede ikinci basa-mak yöntemidir. 1980’li yıllarda akciğer filmleri ve balgam sitolojileri akciğer kanseri taramaları yapılarak mortalitede azalma olup olmayacağı araştırıldı. Fakat mortalitede azal-ma yönünde sonuçlar alınamadı. 2000’li yıllarda düşük doz tomografi (LDCT) ile yapılan akciğer kanseri erken tanı amaçlı tarama çalışmalarında rezektabilite oranlarında art-ma yönünde olumlu sonuçlar elde edildi. Ancak LDCT ile tarama yönteminin mortalite üzerinde etkinliği hakkında tartışmalar devam etmektedir.


55-74 yaş aralığında bulunan sigarayı bırakmış veya ha-len içmeye devam eden 53000 üzerinde kişinin taramasının yapıldığı National Lung Screening Trial (NLST)’den elde edilen erken sonuçlar, akciğer grafileri ile taramaya oranla LDCT ile yapılan tarama sonucunda akciğer kanseri ölüm-lerinin %20 daha azaldığı gösterilmiştir.

Lung Screening Study of the National Cancer Institute çalışmasında; LDCT kohortunda olguların %20.5’i (325/1,586), CXR kohortunda ise %9.8’inde (152/1,550) akciğer kanseri şüphesi doğuran bulgular elde edildi. LDCT kohortunda %2.4, CXR kohortunda %1.2 hastada akciğer kanseri tanısı kondu. International ELCAP (I-ELCAP) tarama çalışmasında belirlenen akciğer kanserli hastaların %85’i evre I hastalardı ve tahmini 10 yıllık yaşam süresi %88 bulundu. Tüm bu çalışmalar gösterdi ki; LDCT taraması ile erken evrede akciğer kanserli olgular belirlenebilir ve küratif rezeksiyon cerrahisi ile hastaların yaşam süreleri uzatılabilir.

KOAH prevalansı yaşla artar ve 40 yaş üzeri popülasyon-da oran %8-10 kadardır. KOAH bu kadar sık görülen bir hastalık olmasına rağmen yaklaşık olarak %90 oranında tanı almaz. KOAH ve akciğer kanseri yüksek mortalite oranları gösterdiği için her iki hastalığın erken tanısı önemlidir.

Önceden sigara içmiş olanlarda ve aktif sigara içicilerde KOAH’ın erken tanısı gerçekleşebilir ve BT ile akciğer kan-seri için taramaya en uygun kişiler belirlenebilir.

Normal akciğer fonksiyonlu ağır sigara içicilerine kıyasla KOAH hastalarında akciğer kanseri riski daha yüksektir. Bu nedenle KOAH hastaları LDCT taraması için en uygun hastalardır. Diğer yandan akciğer kanseri için risk grupların-da kanser tarama çalışmalarına spirometrik incelemenin de eklenmesi, tanısız KOAH hastalarının belirlenebilmesi için önemli bir fırsat yaratacaktır.

Sigara içmeyenlerde akciğer kanseri en fazla kadınlarda rapor edilmiştir. Diğer yandan akciğer kanserli erkek hasta-ların %10’u, kadınların ise %20’si sigara bağımlısı değildir. Sigara içmeyen popülasyonda FEV1 değeri düşüklüğünün akciğer kanseri için risk faktörü olabileceği bildirilmiştir. Bir çalışmada FEV1 değerinde %10’luk azalmanın, akciğer kanseri riskinde üç kata yakın artış oluşturabileceği gösteril-miştir. Dolayısıyla akciğer fonksiyon kaybı çok düşük olsa bile bu kişiler sigara içme, amfizem veya küçük havayolu has-talığından bağımsız olarak akciğer kanseri tarama çalışmaları için aday olarak kabul edilmelidir.

Kaynaklar 1. The Top 10 Causes of Death. Programmes and projects in World

Health Organization (WHO). www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/index.html Date last accessed: September 9, 2011.

2. Tockman MS, Anthonisen NR, Wright EC, Donithan MG. Airways obstruction and the risk for lung cancer. Ann Intern Med 106: 512–518, 1987.

3. Fontana RS, Sanderson DR, Woolner LB, Taylor WF, Miller WE, Muhm JR. Lung cancer screening: the Mayo program. J Occup Med ;28:746-750, 1986.

4. de Torres JP, Marı´n JM, Casanova C, Juan P, Cote C, Carrizo S, Cordoba-Lanus E, et al. Lung cancer in patients with COPD: incidence and predicting factors. Am J Respir Crit Care Med; 184: 913–919, 2011.

4. Kuller LH, Ockene J, Meilahn E, Svendsen KH. Relation of forced expiratory volume in one second (FEV1) to lung cancer mortality in the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). Am J Epidemiol 132: 265–274, 1990.

5. Holguin F, Folch E, Redd SC, Mannino DM. Comorbidity and mortality in COPD-related hospitalizations in the United States, 1979 to 2001. Chest 128: 2005–2011, 2005.

6. Yang P, Sun Z, Krowka MJ, Aubry MC, Bamlet WR, Wampfler JA, et al. Alpha1-antitrypsin deficiency carriers, tobacco smoke, chronic obstructive pulmonary disease, and lung cancer risk. Arch Intern Med 168: 1097–1103, 2008.

7. Mannino DM, Aguayo SM, Petty TL, Petty TL, Redd SC. Low lung function and incident lung cancer in the United States: data From the First National Health and Nutrition Examination Survey follow-up. Arch Intern Med 163: 1475–1480, 2003.

8. Bach PB, Jett JR, Pastorino U, Tockman MS, Swensen SJ MD, Begg CB. Computed Tomography Screening and Lung Cancer Outcomes JAMA 297: 953-961, 2007

9. Sekine Y, Katsura H, Koh E, Hiroshima K, Fujisawa T. Early detection of COPD is important for lung cancer surveillance. Eur Respir J 39:1230-1240, 2012.

10. Pastorino U, Bellomi M, Landoni C, De Fiori E, Arnaldi P, Picchio M, et al. Early lung-cancer detection with spiral CT and positron emission tomography in heavy smokers: 2-year results. Lancet 362: 593–597, 2003.

11. Gohagan J, Marcus P, Fagerstrom R, Pinsky P, Kramer B, Prorok P. Baseline findings of a randomized feasibility trial of lung cancer screening with spiral CT scan vs chest radiograph: the Lung Screening Study of the National Cancer Institute. Chest 126: 114–121, 2004.

8

AKCİĞER KANSERİ TARAMASI

Celal Karlıkaya

Akciğer kanseri en sık görülen kanser türlerindendir; tüm dünyada en sık öldüren kanser olup Dünya Sağlık Örgütü’ne göre 2008 yılında tüm dünyada

1.4 milyon insanın ölümünden sorumludur ve tütün kulla-nımı dünyadaki tüm kanser ölümlerinin %22’sinden, akciğer kanseri ölümlerinin %71’inden sorumlu bulunmaktadır. Sağlık Bakanlığı’nın 1999’da yayınlanan istatistiklerinde, akciğer kanseri erkeklerde %29.4 oranı ile birinci, kadınlar-da %4.07 ile 6. sıradadır. Popülasyona dayalı kanser kayıt çalışmasına göre erkeklerdeki tüm kanserlerin %38.6’sı ak-ciğer kanseridir ve yaşa göre standartlaştırılmış insidans hızı 61.6/100,000’dir. Olguların %90.4’ü erkek, %9.6’sı kadındır ve %79.5’i küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK), %20.5’i küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK)’dir.

Akciğer kanseri tanı ve tedavisindeki gelişmeler son yıllarda mortalite hızında ancak hafif bir düşme sağlayabil-miştir. Bu yüzden akciğer kanserini önleme çok daha önemli bir önlem olagelmektedir. Başlıca önleme stratejileri risk faktörlerine maruziyetin önlenmesi, halkın sağlık eğitimi ve bilinçlendirilmesi, hastalığın erken tanı ve tedavisidir. Bunlar birincil, ikincil önleme olarak da adlandırılmaktadır. Üçüncül önleme ise, daha önce tanı ve tedavisi başarılı bir şekilde yapılmış hastalarda ikincil kanserlerin önlenmesidir. Bu sunumun amacı akciğer kanserinin kontrolünde erken tanı yaklaşımlarını, yani daha çok ikincil önleme konusunu ve özgül olarak bilgisayarlı tomografi (BT) tarama program-larının yararlılığını gözden geçirmektir.

İkincil önlemeden amaç akciğer kanserinden ölümleri önlemektir. Kanserden ölümleri azaltmak için tarama test-leri ile erken tanı ve uygun cerrahi girişimlerin uygulanması gerekir. Akciğer kanseri taraması teorik olarak yararlı olabilir gibi görünse de psiko-sosyal yan etkiler, aşırı tanı, potansiyel zararlı girişimler ve aşırı tedavi önemli engellerdir.

Akciğer kanserinde erken tanı ve taramaTarama hastalık belirtisi göstermeyen bireylerde, duyarlı

grupta hastalığın erken tanısıdır. DSÖ tanımına göre, semp-tomsuz hastalarda bir tanı testinin sistematik bir şekilde uy-gulanmasıdır. A maç mortalite ve morbiditenin düşürülmesi-dir. Kitlesel uygulama yapılacağı için asemptomatik kişilerde hastalığın olma olasılığını ortaya koymak amacıyla basit ve ucuz tanı yöntemleri gereklidir.

Tarama testleri i) soru, ölçek, anket, ii) klinik inceleme, iii) laboratuvar testleri, iv) genetik testler, v) radyolojik yön-temler olabilmektedir.

Birçok kanser için erken tanı ve kanser taraması hastala-rın sağkalımı için önemlidir. Kanserde sekonder önleme has-talığın erken dönemde tanı ve tedavisi, böylece hastalıktan ölümün önlenmesi veya öncül lezyonların saptanıp tedavi edilmesi ile hastalığın doğal gidişinin değiştirilmesi ve inva-ziv kanserin önlenmesi demektir. Taramadan amaç hastalığı, tedavisinin veya kontrolünün hala mümkün olduğu erken döneminde iken saptamaktır. Sağlık yararından başka tara-ma testlerinin çok az yan etki riski, kabul edilebilir düzeyde özgüllük ve duyarlılığı, bulunabilirliği ve maliyet-etkinliği olmalıdır. Kanser taramalarında taramanın etkinliğini gös-teren ve hata payı içermeyen hedef ölçüt hastalığa özgül mortalitedir (kanserden ölen/taramadan geçirilen insan sa-yısı). Sonuç genellikle relatif risk olarak bildirilir (taranan

Şekil 1. “Lead-time” yanılgısı. “Tarama grubunda hastalık tanısı erken konur ve sağkalım süresinde görünür bir uzama ortaya çıkar, ancak ölüm zamanı her iki grupta da aynıdır [5].”

Şekil 2. “Lenght-time” yanılgısı. “Tümörün saptanma olasılığı büyüme hızına bağlıdır. Agresif, hızlı büyüyen tümörlerin tarama periyodları potansiyel olarak daha kısadır. Daha yavaş büyüyen tümörlerin tarama periyodları da potansiyel olarak daha uzundur ve potansiyel olarak asemptomatik dönemde saptanma şansları daha yüksektir; bu da sağkalımın belirgin şekilde iyi olmasına neden olur [5]”


gruptaki hastalığa spesifik mortalitenin, taranmayan grupta-kine oranı). Sıklıkla kanser tarama çalışmalarında sağkalım oranları verilse de değişik yanılgı (bias) tiplerine açıktır. Bunlar “lead-time” (öncü zaman), “lenght-time” ve “over-di-agnosis” yanılgılarıdır. Bunlar Şekil 1, 2 ve 3’te sunulmuştur.

Bir dördüncü yanılgı şekli de gönüllü yanılgısıdır. Gönüllüler genel popülasyonu yansıtmıyor olabilir. Kişiler gönüllüdür çünkü, kendilerinde riskin fazlalığı olduğunu düşünüyorlardır veya sağlık bilinci normalden yüksek ol-duğu için gönüllü olurlar ki bu durumda da daha az risk altındadırlar.

Akciğer kanseri, yakalanan kişilerin %90’dan fazlasında ölümcüldür. Sağkalım direkt olarak tanı sırasındaki evreye bağlı olup evre IA’da %80 iken evre IV’te %5’ten azdır. Semptomlarla başvuran hastaların %75’inde hastalık lokal ileri veya metastatik evrede olduğundan hastalığın asempto-matik dönemde yakalanması çok önemlidir.

Akciğer kanseri taramasında akciğer grafisi, balgam ince-lemeleri, bronkoskopik tetkikler, düşük doz helikal BT, nefes testleri, kanda ve balgamda genetik testler başlıca araştırılan yöntemlerdir.

Akciğer grafisiAkciğer grafisi ve bagam sitolojisi ile taramaların akciğer

kanseri mortalitesini azaltmadığına dair bulgular başlıca üç büyük çalışmadan kaynaklanmıştır. Mayo akciğer projesine (1971 - 1983) 9 211 kişi alınmıştır. Çalışma grubuna yılda 3 kez, her 4 ayda bir akciğer grafisi ve balgam sitolojisi kontrol grubuna yılda bir akciğer grafisi ve balgam sitolojisi uygu-lanmıştır. Akciğer kanseri sağkalımı izlem grubunda %33, kontrol grubunda %15 olmasına rağmen akciğer kanseri mortalitesi her iki grupta da benzer (%3.2’ye karşın %3.0) bulunmuştur.

İkinci çalışma olan Memorial Sloan-Kettering projesinde (1974 -1982) ortalama 1 paket/gün sigara öyküsü olan 45 yaş üzeri 10 040 erkek çalışmaya alınmıştır. Çalışma grubuna 4 ayda bir akciğer grafisi ve balgam sitolojisi, kontrol gru-buna yılda bir akciğer grafisi çekilmiştir. Akciğer grafisinin balgam sitolojisinden üstün olduğu belirtilmiştir. Çalışma grubunda sağkalım %35 kontrol grubunda %13 iken akciğer kanseri mortalitesinde fark bulunmamıştır.

Üçüncü proje Johns Hopkins (1973 -1982) ile benzer bir çalışma düzeninde 10 384 erkek izlenmiştir. 129 akciğer kanseri mortalitesinde, izlem grubu ile kontrol grubu ara-sında fark olmadığı, balgam sitolojisinin akciğer grafisine ek katkısı olmadığı saptanmıştır .

Akciğer grafisi ve balgam sitolojisinin birlikte taramada kullanılması ve sonrasında yapılan tedaviler akciğer kanseri mortalitesini değiştirmemektedir. Ayrıca şunlar da taramayı desteklemeyen bulgulardır: Bazı tümörler çok agresifdir, ya-kın izleme ve erken tanıya karşın sonlanım değişmemektedir. Primer lezyonun büyüklüğü, metastaz olasılığı ile her zaman ilişkili değildir. İleri evre hastalığı olan kişi sayısı tarama gru-bunda kontrol grubundan daha az değildir.

Balgam incelemeleriBalgam sitolojisi erken tanıda önemli bir tetkik olarak

araştırıla gelmektedir. Mayo Akciğer Projesinde balgam sitolojisi tek başına, erken tanıların %20-25’ini sağlamıştır. KOAH’lı sigara bağımlılarında yapılan başka bir tarama çalışmasında, balgam sitolojisi ile olguların %2.5’inde kanser hücreleri veya displazi, %25’inde orta derecede displazi sap-tanmıştır. Orta derecede atipi olan hastaların %10’unda ve ciddi atipi olanların %40’ında kanser geliştiği belirlenmiştir. Yani ‘’carcinoma in situ’’su olan hastaların %40’dan fazlasın-da invazif kanser gelişmektedir.

Balgam sitolojisi önemli bir tetkik olmaya devam etmekle birlikte bilgisayarlı imaj analizi, immünhistokimyasal analiz, DNA metilasyonu ve moleküler teknikler gibi daha yeni teknikler de geliştirilmektedir.

Düşük Dozlu Bilgisayarlı TomografiDüşük dozlu bilgisayarlı tomografi (DDBT) erken ta-

nıda umut verici bir yöntemdir. “Early Lung Cancer Action Project (ELCAP)” çalışmasında 60+ yaşında ve en az 10 paket/yıl sigara öyküsü olan ve cerrahi adayı olabilecek 1000 gönüllüden 233’ünde non-kalsifiye nodül ve 27’sinde malig-nite saptanmış ve bunların 26’sı rezeke edilebilir, 23’ü evre I olarak bulunmuştur. Oysa akciğer grafisi ile 7’si malign olan 68 non-kalsifiye nodül bulunmuştur. Bulunanların da 4’ü evre I idi. ELCAP çalışmasında boyuta göre DDBT ile tümör saptanan olgularda 5 yıl sağkalımın %80 olduğu hesaplanmıştır. Bir çalışmada DDBT ile saptanan kanser olgularının %80’inin evre I olduğu ve ortalama tümör çapı-nın 1.6 cm olduğu bildirilmiştir. DDBT akciğer kanserini saptamada direkt grafiye göre 4 kat daha duyarlıdır. Ancak daha yüksek oranda yanlış pozitif sonuç verir; daha fazla radyasyon maruziyeti demektir ve direkt grafiye göre daha yüksek maliyet getirir. Yüksek orandaki yanlış pozitiflik ne-deniyle, daha fazla insan girişimsel tanısal işleme maruz kalır. Asemptomatik kişilerde morbidite ve mortalite oranları bi-linmemekle birlikte semptomatik hastalarda cerrahi girişim-lerin mortalitesi %1.3-11.6, morbiditesi %8.8-44 arasında bildirilmektedir. Diğer zararlar yanlış pozitifliğe ve işlemlere bağlı anksiyete ve maliyetlerdir.

Şekil 3. “Overdiganosis”, aşırı tanı yanılgısı. “Tarama grubunda tanı konan çok yavaş seyirli tümörler akciğer kanserli hasta sayısını belirgin şekilde arttırırlar. Ancak kontrol grubunda iki hasta doğal yaşam süresini etkilemeyen, tanı konmamış akciğer kanseri ile ölmüştür [5].”


Spiral BT kanserin erken tanıma olasılığı vaadetse de çoğu raporda tanı sırasında ortalama tümör çapı 1.5-1.7 cm.dir. Bu boyuttaki bir tümör 109 hücre içerir ve 30 kez katlanma geçirmiştir. Daha önce tanı koyma olasılığı nedir? Halen erken tanıyı amaçlayan çok sayıda araştırma vardır.

Toplam 245 610 olgunun dahil edildiği bir sistematik analizin sonucunda da mevcut kanıtların akciğer grafisi, balgam sitolojisi veya helikal BT ile akciğer kanseri tarama-sını desteklemediği bildirilmiştir. Hatta sık çekilen grafilerin zararlı olabileceği düşünülmüştür.

Danimarka çalışmasında DDBT ile tarama yapılan grup-ta erken evre (Evre I-IIB) akciğer kanseri kontrol gruba göre 6 kat daha fazla saptanmıştır. Yine yüksek evreli tümör tanısı da, tarama grubunda kontrol grubundan azdır. Ancak bunla-ra rağmen mortalite farkı elde edilememiştir. Yazarlar takip süreleri ile ilişkili olabileceğini öne sürmüşlerdir.

BronkoskopiErken akciğer kanseri radyolojik olarak saptanamayan

ve bronş kıkırdağını aşmamış kanserlerdir. Bronkoskopi, biyopsi, fırça, yıkama görülebilir akciğer kanseri tanısı için altın standarttır. Ancak bronkoskopi ile, bronkoskopik ola-rak görülemeyen ve periferal tümörler sıklıkla tanınamaz. Hemoptizi ve lokalize ronküs gibi havayolu bulguları olan ve standart bronkoskopisi normal olan hastalarda, ultra-ince bronksokoplar ile küçük bronkojenik tümörler radyolojik olarak görülmese de tanınabilmektedir.

Bronkoalveoler Lavaj (BAL)Akciğer kanseri erken tanısında BAL’ın yeri net değildir.

Periferik malign nodüllerde, seçici BAL tanı verebilir ancak bu konuda yeterli hasta sayısı olan çalışma yoktur.

Floresan bronkoskopiFloresan bronkoskopi önceleri porfirin gibi eksojen flore-

san maddeler verilerek kullanılmıştır. Ancak otofloresan teo-risi artık tekniğe dönüşmüştür. Bunda eksojen madde gerek-sinimi yoktur. LIFE sistem, Pentax-safe 1000, Storz D-light sistem, EFI-wolf sistem ve SMI sistem hali hazırdaki teknik ve ticari markalardır. LIFE sistemi kullanılan çok merkezli bir çalışmada, balgam sitolojisinde orta derecede displazi olan hastalarda, standart beyaz ışık bronkoskopisine göre 2.7 kat fazla duyarlılık saptanmıştır. LIFE’ın standart bronkoskopiye eklenmesi ile preinvazif lezyonların saptanma oranı %71-88’e yükselmektedir. Başka bir çalışma, halen veya eski sigara içi-cilerinde LIFE sistemi değerlendirmiş ancak üstünlük sap-tanmamıştır. Otofloresan bronkospi daha duyarlı, daha kolay uygulanabilir ve daha küçük bronkoskoplar ile uygulanabilir olduğunda daha fazla erken tanıda işe yarayabilir.

Endobronşial ultrason

Endobronşial ultrason (EBUS) sınırlı sayıda merkez-de kullanılan havayolu lezyonları ve bunların havayolu

dışı ile ilişkisini değerlendirmekte kullanılan bir tekniktir. Mediastinal ve peribronşial lenf nodlarının saptanması ve biyopsisinde yararlı olmakla birlikte erken tanıdaki rolü belli değildir. EBUS tekniği ile bronş duvar tabakaları daha net incelenebilir ve tümörün bronş duvarına ve çevre dokulara invazyonu belirlenebilir. Ancak EBUS başlangıç veya ana yöntem olarak kullanılamaz.

Pozitron Emisyon TomografiAkciğer kanseri evrelemesinde pozitron emisyon to-

mografiden (PET) gittikçe daha çok yararlanılmaktadır. Akciğer kanseri olan bir hastada, özellikle negatif bir PET metastazları dışlamada yararlıdır. Pozitif bir testin ise yanlış pozitif olma olasılığı vardır ve hastaları yanlışlıkla ileri evreye atarak cerrahi şansını engelleyebilir. Halen PET’in akciğer kanserinin erken tanısında birincil rolü çok kısıtlıdır.

Alternatif yöntemlerBir yeni alan da balgamdaki kanser habercisi genetik

değişikliklerin saptanmasıdır. Akciğer kanserli hastalarda saptanan heterozigosite kaybı (LOH) sigara içenlerin bronş epitelinde de saptanmıştır. LOH değişiklikleri çok sayıdadır ve kanserin öncülü olabilir ancak halen hangi LOH değişikliğinin malignite bulgusu olduğu bilinme-mektedir. Balgamda gen metilasyonu saptanması tarama ve erken tanıda diğer bir umut verici yöntemdir. Bir genin promoter bölgesinin metilasyonu gen ekspresyonunu bloke eder.

Bazı araştırıcılar serumda DNA’da mikrosatellit değişik-likleri veya tümör supresör genlerin promoter hipermetilas-yonunu araştırmaktadır.

Diğer bir ilginç çalışma da insan akciğer kanseri antijen-lerini tanıyan otolog antikorlardır.

Halen bu balgam veya kan belirleyicilerinden hiç biri standart yöntem değildir, fakat alan çok dinamiktir. Yakın ge-lecekte bir nefes, balgam veya kan testi ile çok erken bir kan-ser veya premalign lezyonun saptanabileceği umulmaktadır.

NLST çalışması ve düşük dozlu bilgisayarlı

tomografi taraması gündelik hayata girmeli midir?

Bu çalışmanın günlük hayata tercümesi ABD’de bile canlı tartışmalara sahne olmaktadır. NLST (National Lung Screening Trial) ABD Tıp tarihinin tek bir kanser için yapılan en büyük (53 454 katılımcı) ve en pahalı ($200 milyon) randomize tarama çalışmasıdır. Bu çalışmada yaş-ları 55-74 arasında olan ağır (>30 P/Y sigara) tütün kul-lanıcıları 3 yıl boyunca yıllık akciğer grafisi veya DDBT grubuna rastgele dağıtılmışlardır. Olgular ilave 3.5 yıl daha izlenmiştir. DDBT grubunda akciğer kanser spesifik mortalitesi %20 azalmıştır: DDBT grubunda 100 000 kişi-yılda 247 ölüm varken akciğer grafisi grubunda 309 ölüm vardır. Bu çalışmada 1 akciğer kanseri ölümünü önlemek için NNT=320’dir!


Tarama çalışmasının potansiyel zararları:

• Yanlış pozitifl ik ve invazif girişim gereği: Bu çalışmada DDBT çekilen olguların yaklaşık %24’ünde non-kalsifiye nodül saptanmıştır. Ancak izlemde bu nodüllerin %96’sı malign çıkmamıştır, yani yanlış pozitift ir. Bu olguların %11’ine invazif girişim gerekmiştir. Bu çalışmada ta-ramada çıkan nodül için yapılan invazif testlerden, 16 hasta kaybedilmiştir ve bu hastaların 6’sı akciğer kanseri değildir.

• Seri görüntülemeden kaynaklanan radyasyon, akciğer dahil kanser riskini arttırır. Standart BT’deki 8 mSv rad-yasyona göre DDBT’de 1,5 mSv doz verilse de, yıllık çe-kimler, ilave görüntülemeler alınan dozu arttırmaktadır.

• Uzamış nodül izlemi anksiyeteye ve akciğer kanseri kor-kusuna yol açar. Bir çalışmada ilk tarama sırasındaki an-kisyetenin sonraki taramalarda azaldığını desteklemiştir.

• Aşırı tanı da başlı başına bir zarardır. Yani tarama sırasında tanınan ve tedavi edilen bir kanser hastanın ömrü boyunca hiçbir zaman morbidite ve mortaliteye neden olmayacaktır.Mevcut bulgular tarama programı başlatmak için literature

net veri sunmamaktadır. Maliyet-etkinlik, tarama yapılacaksa sıklığı, uygun hedef popülasyon, pozitif bulgunun tanımı ve tanısal izlem porotokolünün ne olacağı tartışmalıdır.

Ayrıca ülkemizde tüberküloz başta olmak üzere enfek-siyonlar ABD gibi kontrol alınamamıştır; sigara bırakma oranları ABD’nin çok gerisindedir; henüz düzenli olarak ni-kotin yerine koyma tedavisi bile rutin sigara bırakma tedavisi kapsamına alınmamıştır; bu kadar büyük bütçeli araştırma-ların yapılması hayal bile edilemez; sağlık bilincinde azlık ve taramanın yan etkileri gibi pekçok nedenden dolayı akciğer kanserinin DDBT ile taraması tartışması çok erken olarak düşünülmektedir.

Kaynaklar 1. World Health OrganisationdWHO. Cancer. 2011. http://www.who.

int/mediacentre/factsheets/fs297/en/ (accessed 18 Feb 2013). 2. Sağlık Bakanlığı İstatistikleri. http://www.saglik.gov.tr. 2004. 6-2-2004. 3. Fidaner C, Eser SY, and Parkin DM. Incidence in Izmir in 1993-1994:

first results from Izmir Cancer Registry. Eur J Cancer 37:83-92, 2001. 4. Goksel T and Akkoclu A.pattern of lung cancer in Turkey, 1994-

1998. Respiration 2002; 69:207-210. 5. Patz, EF Jr, Goodman PC, and Bepler G. Screening for lung cancer.

N.Engl.J Med 343:1627-1633, 2000. 6. Humphrey LL, Teutsch S, and Johnson M. Lung cancer screening

with sputum cytologic examination, chest radiography, and computed tomography: an update for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 140:740-753, 2004.

7. Jett JR. Screening for Lung Cancer: No Longer a Taboo Subject. J Clin Oncol 20:1959-1961, 2002.

8. Melamed MR, Flehinger BJ, Zaman MB et al. Screening for early lung cancer. Results of the Memorial Sloan-Kettering study in New York. Chest 86:44-53, 1984.

9. Fontana RS, Sanderson DR, Taylor WF et al. Early lung cancer detection: results of the initial (prevalence) radiologic and cytologic screening in the Mayo Clinic study. Am Rev Respir Dis 130:561-565, 1984.

10. Kennedy TC, Proudfoot SP, Franklin W. A. et al. Cytopathological analysis of sputum in patients with airflow obstruction and significant smoking histories. Cancer Res 56:4673-4678, 1996.

11. Henschke CI, McCauley DI, Yankelevitz DF et al. Early Lung Cancer Action Project: overall design and findings from baseline screening. Lancet 354:99-105, 1999.

12. Fontana RS, Sanderson DR, Woolner LB et al. Screening for lung cancer. A critique of the Mayo Lung Project. Cancer 67:1155-1164. 1991.

13. Lung cancer screening: recommendation statement. Ann Intern Med 140:738-739, 2004.

14. Manser RL, Irving LB, Stone C. et al. Screening for lung cancer. Cochrane.Database.Syst.Rev. CD001991. 2004.

15. Saghir Z, Dirksen A, Ashraf H, et al. CT screening for lung cancer brings forward early disease. The randomised Danish Lung Cancer Screening Trial: status after five annual screening rounds with low-dose CT. Thorax 67:296-301, 2012.

16. Lam S, Kennedy T, Unger M. et al. Localization of bronchial intraepithelial neoplastic lesions by fluorescence bronchoscopy. Chest 113:696-702. 1998.

17. Kurie JM, Lee JS, Morice RC et al. Autofluorescence bronchoscopy in the detection of squamous metaplasia and dysplasia in current and former smokers. J Natl Cancer Inst 1-7-90:991-995, 1998,

18. Aberle DR, Adams AM, Berg CD, Black WC, Clapp JD, Fagerstrom RM, et al; National Lung Screening Trial Research Team. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med. 365:395-409, 2011.

12

AKCİĞER KANSERİNDE TARAMA

Canan Akman

Akciğer kanserinden ölümler, kansere bağlı ölümler arasında ilk sırada yer alır. Prognozu belirleyen önemli faktörlerden biri tanı evresidir. Erken tanı

genellikle tarama programları ile mümkün olur. Bir tarama programının başarıya ulaştığının göstergesi, aranan hastalık-tan ölümlerin azaltılmasıdır.

Akciğer kanserinde tarama programları ile ilgili 1960’lı yıllardan beri göğüs radyografileri ve balgam sitolojisi ile çeşitli projeler yürütülmüştür. En önemli çalışmalardan biri Mayo Akciğer Projesi (MAP)’ dir. Kontrol ve tarama grubu olarak iki koldan olgular değerlendirilmiştir. Tarama grubun-dakiler yılda 3 kez, kontrol grubundakiler ise yılda 1 kez göğüs radyografisi ve balgam sitolojisi ile takip edilmiştir. Tarama grubunda daha fazla kanser saptanmış ve sağ kalım süresinin daha uzun olduğu vurgulansa da her iki grupta da kanser-den ölüm oranları aynı bulunmuştur. Diğer çalişmalarda da (Çekoslavakya ve Doğu Alman projelerinde) benzer sonuçlar saptanmıştır. Gögüs radyografileri ve balgam sitolojisinin tarama için yararlı bir yöntem olmadığı kanaatine varılmıştır.

Tarama çalışmalarında daha fazla kanser olgusunun sap-tanmış olması, sağ kalım süresinin artmış gibi gözükmesine neden olsa da ölüm oranının değişmemesinin gereksiz tanıya bağlı olabileceği belirtilmiştir. Gereksiz tanı (“overdiagnosis”) tarama esnasında ölüme yol açmayacak bir patolojinin saptan-masıdır. Tarama projelerinde gereksiz tanı çalışmaların duyar-lılığını, özgüllüğünü ve pozitif öngörü değerini arttırmaktadır. Gereksiz tanı dışında ön zaman etkisi de (‘lead time bias’) sağkalım ile ölüm arasındaki çelişkili durumu açıklamada önemlidir. Ön-zaman etkisi kanserin daha erken yakalandığını ancak sonuçta ölüm zamanının değişmediğini gösterir.

Tarama testi olarak göğüs radyografisinin sınırlılıkları vardır. Lezyonların saptanabilmesi lezyonun boyutuna ve dansitesine bağlıdır. 1 cm’den küçük lezyon boyutu ya da dü-şük dansiteli daha büyük boyutlu lezyonlar kolaylıkla gözden kaçarlar. Diğer bir yalancı negatif ya da pozitif tanı sebebi de anatomik süperpozisyonlardır; lezyonlar atlanabilir ya da yalancı görünümlere sebep olabilir.

Bilgisayarlı Tomografide (BT) yeni gelişmeler, spiral BT teknolojisi ve düşük doz BT çekimleri ile kabul edilebilir ka-litede görüntü edilebilmesi sonucunda, birçok merkezde dü-şük doz BT ile akciğer kanseri tarama projeleri başlatılmıştır. Düşük doz BT ile yapılan ilk tarama sonuçları Japonya’ dan

Anti-Lung Cancer Association (ALCA) çalışmasından bil-dirilmiştir. Asemptomatik kişilerde erken evre (evre I), cerra-hi olarak rezektabl tümörlerin saptanabildiği gösterilmiştir.

1999 yılında New York Early Lung Cancer Action Project (ELCAP) çalışmasının sonuçları bildirilmiştir. 60 yaş ve üstü 10 paket-yıldan fazla sigara içmiş 1000 kişiyi kap-sayan çalışmada 233 kişide (%23) kalsifiye olmayan nodül saptanmıştır. Nodüllerin 27’si (%2,7) akciğer kanseri tanısı almıştır. Kanser saptanan olguların %85’i evre I tümör olup, bir tanesi dışında rezektabl kanserdir.

Mayo Klinik tarafından 1999 yılında başlayan, yüksek risk grubu 1520 kişiyi kapsayan ve 4 yıldan fazla yıllık tarama yapılan kişilerin %50 sinden fazlasında nodül saptanmıştır. 5 yıllık sürede % 74 olguda nodül saptanmış olup, 66 kişi kanser tanısı almıştır. İlk tarama BT’ sinde 31, daha sonrakilerde 35 (insidans) kanser saptanmıştır. Prevalans kanserler çoğunlukla adenokanser iken, insidans kanserler büyük oranda skuamöz hücreli kanser tanısı almıştır. Saptanan kanserlerin %61’ i evre I kanserdir. Önceki çalışmalar ile bu son çalışmalar karşılaş-tırıldığında, erken evrede yakalanan kanser oranlarında ista-tistiksel olarak anlamlı bir değişiklik olmadığı görülmektedir.

Kuzey Amerika, Avrupa ve Japonya’da yapılan birçok çalışma sonucunda da, BT tarama ile yakalanan kanserlerin çoğunun erken evre, tedavi edilebilir kanser olduğu ortaya çıkmıştır. Bu sonuçlar BT ile taramanın mortaliteyi düşüre-ceği yönünde varsayımlara yol açmıştır.

Düşük doz BT taramalarında radyasyon maruziyeti, gereksiz ek inceleme ve invazif işlemlere yol açacak çok sayıda benign nodül saptanması, maliyet gibi sorunlar söz konusudur. Ancak tüm bu sorunlara rağmen, taramanın mortalite oranını nasıl etkileyeceğini uzun vadeli sonuçlara göre söylemek mümkün olacaktır.

Amerika’da Ulusal Kanser Enstitüsü’nün sponsorluğunda Ulusal Akciğer Kanseri Tarama Çalışması (National Lung Cancer Screening Trial) 2002 yılında çok merkezli bir proje olarak başlamıştır. 55-74 yaş arası, yüksek riskli 53454 kişi tarama programına alınmıştır. 3 yıl boyunca bir grup düşük doz BT, diğer grup ise göğüs radyografisi ile tetkik edilmiştir. Ağustos 2011’de yayınlanan bu çalışmanın sonuçlarına göre, akciğer kanserine bağlı mortalitenin, BT ile tarama yapılan grupta göğüs radyografisi ile tarama yapılan gruba göre %20,3 oranında azaldığı bildirilmiştir.


Bu sonuçlar akciğer kanseri taraması ile ilgili ilk optimal olarak planlanmış bir çalışmanın sonuçlarıdır. Bu sebep-le Ulusal Kanser Enstitüsü’nün kriterlere uygun olan hasta

grubuna; halen yoğun sigara öyküsü olan ya da önceden içmiş (sigarayı son 15 yıl içinde bırakmış) 55-74 yaş arası, en az 30 paket-yıl sigara öyküsü olan kişilere tarama önerilmektedir.

Kaynaklar 1. Jerr JR, Midthun D. Screening for lung cancer: current status and

future directions. Chest 125:1588-1628, 2004. 2. CT screening for lung cancer: has the time come? ACR Bulletin

56:14-17, 2000. 3. Fontana RS, Sanderson DR, Woolner LB, et al. Screening for lung

cancer:A critique of the Mayo Lung Project. Cancer 67:1155-1164, 1991.

4. Uğur Topal. Akciğer kanseri taraması: Radyoloji. Toraks Dergisi 8(2): 115-118, 2007.

5. Kaneko M, Eguchi K, Ohmatsu H, et al. Peripheral lung cancer: screening and detection with low dose spiral CT versus radiography. Radiology 201(3):798-802, 1996.

6. Henschke CI, McCauley DI, Yankelevitz DF, et al. Early Lung Cancer Action Project: overall design and findings from baseline screening. Lancet 354(9173): 99-105, 1999.

7. Swensen SJ, Jett JR, Hartman TE, et al. CT screening for lung cancer: five-year prospective experience. Radiology 235(1):259-65, 2005.

8. The National Lung Screening Trial Research Team. Reduced Lung-Cancer Mortality with Low-Dose Computed Tomographic Screening. N Engl J Med 365(5):395-409, 2011.

14

AKILCI İLAÇ KULLANIMI

Ali Arıcan

Akciğer kanseri, gelişmiş ülkelerde sık görülen kan-serlerden birisi olup bazı ülkelerde de kanser ölüm-leri sıralamasında birincidir. Ülkemizde de kanser

ölümlerinde, birinci sırada sorumludur ve erkeklerde en sık görülen kanser tipidir . Bu denli önemli bir hastalık olmasına karşın, akciğer kanserinde uygulanan tedavilerin arzu edilen olumlu etkiyi sağladığını söylemek olası değildir. Yeni geliş-tirilen ve maliyetleri oldukça yüksek tanı ve tedavi yöntem-lerine karşın akciğer kanseri mortalite oranlarında, belirgin bir azalma görülmediği aşikardır. Dolayısıyla, akciğer kanseri önemli bir sağlık sorunu olması dışında sağlık ekonomisine de ciddi bir yük eklemektedir.

1995-1996 yılı A.B.D. verilerine göre kanserle ilişkili harcamalar 42 milyar dolar olup, bunun 5 milyar dolarını (%12) akciğer kanseri oluşturmaktadır. 2004 yılında ise kanser ile ilişkili harcamalar 72 milyar dolara, akciğer kanseri harcaması da 9.6 milyar dolara (%13.3) çıkmıştır. Akciğer kanseri tanısını takip eden bir yıl içerisindeki Medicare öde-mesi hasta başına ortalama 24 000 dolar olarak bildirilmiştir. Ülkemizde yapılan bir çalışmada, doğrudan tıbbi maliyetin

hasta başına 5 480 dolar olduğu ifade edilmiştir. Bu yüksek harcama giderine karşılık, hastaların çoğu tanıdan sonraki ilk iki yıl içerisinde kaybedilmektedir. Bu nedenle, kaynakların akciğer kanserinde de akılcı olarak kullanılması ve farma-koekonomik değerlendirilmelerin yapılması gerekmektedir. Dolayısı ile bu oturumda akciğer kanserinin ilaçla tedavisin-de akılcı yaklaşımlardan bahsedilecektir.

Kaynaklar 1. Thun MJ, Jemal A. Cancer epidemiology, prevention and screening.

Hollan-Frei Cancer Medicine. 7th edition, pp: 339-388, 2006. 2. IARC Globocan website: www.dep.iarc.fr 3. Şengelen M, Kutluk T, Fırat D. Cancer Statistics in Turkey and in The

World. 4. Kutikova L, Bowman L, Chang S, et al. The economic burden of lung

cancer and the associated costs of treatment failure in the United States.

5. Cancer Trends Progress Reports (NIH) Update, 2005. http://progressreport.cancer.gov/.

6. Edis EÇ, Karlıkaya C. Türkiye’de akciğer kanserinin maliyeti. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 55: 51-58, 2007.

15

AKILCI İLAÇ KULLANIMI

Lütfiye Erken Kılıç

Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), 1985 yılında Nairobi’de düzenlenen toplantıda akılcı ilaç kullanı-mını, kişilerin klinik bulgularına ve bireysel özellik-

lerine göre uygun ilacı, uygun süre ve dozda, en düşük fiyata ve kolayca sağlayabilmeleri olarak tanımlamıştır. Ayrıca ilaç-ların akılcı kullanımı için ulusal ilaç politikalarının geliş-tirilmesi ve geliştirilecek bu politikanın DSÖ temel ilaçlar politikası eksenli olması gerektiği ifade edilmiştir.

Akılcı olmayan ilaç kullanımı ise, yukarıda verilen tanıma göre akılcı kullanıma uygun olmayan ilaç kullanımını ifade etmektedir. Akılcı olmayan ilaç kullanımının yaygın örnek-leri; bir hasta için gereğinden fazla sayıda ilacın kullanılması (polifarmasi), hastalara gereksiz ilaç reçete edilmesi, uygun olmayan antibiyotik kullanımı, oral alım daha uygun olacak iken enjeksiyonun tercih edilmesi, klinik kılavuzlara uygun olmayan ilaçların reçete edilmesi, belirlenen ilaç tedavisine hastalar tarafından uyulmaması ve hastaların kendilerini –sıklıkla reçetesiz satılan ilaçlarla uygunsuz tedavi etme çabalarıdır.

Uygunsuz ilaç kullanımının en fazla olduğu ilaç gru-bu antibiyotiklerdir. Antibiyotiklerin %15-50’si tarım ve hayvancılıkta kullanılmaktadır. Antibiyotiklerin en fazla isabetsiz olarak yazıldığı hastalıklar üst solunum yolu en-feksiyonlarıdır. Üst solunum yolu enfeksiyonlarının %75’i viral olmasına karşın her faranjit vakası için antibiyotik ya-zılmaktadır. Hastanede kullanılan ilaçların %25- 40’ı antibi-yotiklerdir. Maalesef hastanelerde antibiyotik kullanımının %50’den fazlası isabetsizdir. Yine bir çalışmada ishallerin sa-dece %20’sinde antibiyotik verilmesi gerektiği bulunmuştur. Üçüncü olarak temiz cerrahi yaralara antibiyotik profilaksisi gerekmemesine rağmen 4-5 gün süreyle antibiyotik uygulan-maktadır. Oysa ki tek doz 1. kuşak sefalosporin, profilaksi için yeterlidir.

Yine bir başka araştırmada, hipertansiyon gibi sü-rekli tedavi gerektiren kronik bir hastalıkta, hastaların ancak %30’unun tedavilerini düzenli olarak kullandık-larını tespit etmişlerdir. Beş hastadan birisinin (%21) ise hiç ilaç kullanmadığını belirtmişlerdir. Bu bulgular, toplumumuzda ilaç kullanımının doğru olarak uygulan-madığı gerçeğini ortaya koymaktadır. İlaçların düzenli kullanılmadığı durumda, evlerde kullanılmamış ilaçların birikmesi kaçınılmazdır.

Akılcı ilaç kullanımı, ilaç tedavisinin etkili, güvenli ve ekonomik biçimde uygulanmasına olanak tanıyan planlama, yürütme ve izleme sürecidir. İlacın akılcı kullanımında temel yaklaşım, ilacın gerektiği zaman, gereken nitelikte, gerektiği kadar ve gerektiği biçimde kullanılmasıdır. Bu durum sağlık hizmetlerinin örgütlenmesi ve niteliği, hekimlerin ve toplu-mun eğitimi vb. gibi birçok konuyla yakından bağlantılıdır. İlacın akılcı kullanımı süreci, devletin, ilaç endüstrisinin, başta hekimler ve eczacılar olmak üzere sağlık çalışanlarının ve toplumun akılcı davranmasını gerektirmektedir.

Akılcı ilaç kullanımında hekim, eczacı ve hasta üçgeninin ilk basamağı hekimdir. Hekimin güvenli ilaç seçimi çok önemlidir. Hekimin güvenli ilaç seçiminde göz önüne alması gereken koşullar aşağıdaki gibi sıralanır: 1. Teşhisin doğru konulması, 2. Tedavide ilaç gerekip gerekmediğine karar verilmesi, 3. İlaçların etki mekanizmalarının, yan etkilerinin ve kont-

rendikasyonlarının ve etkileşmelerinin bilinmesi, 4. Hastaya uygun dozun ayarlanması, 5. Hasta uyuncunun dikkate alınması, 6. Tedavi maliyetinin hastanın satın alma gücü açısından

değerlendirilmesi, 7. İlacın kolay bulunabilirliği

Hastanelerde kalite hizmet standartları gereğince, akılcı ilaç kullanım ekibi oluşturulmalıdır. Yönetimi temsilen, ilaç ve hizmet alımından sorumlu başhekim yardımcısı, en az üç farklı branştan birer hekim, hastane baş eczacısı, hastane baş-hemşiresi, hastane farmakovijilans sorumlusu, hastane hasta hakları birimi sorumlusu, varsa farmakoloji alanında uzman-lığını yapmış veya doktorasını tamamlamış hekim, yoksa bu şartları sağlayan eczacı, varsa bir klinik eczacı olmalıdır. Bu ekip belirtilen kişilerden en az sekiz üye olmak koşuluyla oluşturulmalıdır. İhtiyaca göre katkı sağlayacağı düşünülen kişiler de ekibe dahil edilebilir. Akılcı ilaç kullanım ekibinin görevi hastanenin ilaç kullanım politikasını belirlemek, faali-yetlerini planlamak ve uygulanmasını sağlamaktır. Akılcı ilaç kullanımı ekibi düzenli olarak ekip sorumlusu başkanlığında 3 ayda bir veya ihtiyaca göre daha sık toplanmalıdır. Akılcı ilaç kullanımı ekibi, en az beş kişi ile toplantı yapmalı ve salt çoğunluk ile karar almalıdır.

Hastane formülleri ve terapötik kılavuzlar oluşturulma-lıdır. Hastane formüleri ve terapötik kılavuzlar akılcı ilaç


kullanımına sistematik bir boyut kazandırmaktadır. Ancak ülkemizde, özellikle üniversite hastanelerinde, doktorların, reçete yazarken yeni çıkan ilaçları yazmayı tercih etmeleri nedeniyle, gerçek anlamda işlerlik gösteren hastane formüle-ri bulunmamaktadır. Hastane formüleri, doktor ve eczacılar için referans niteliğinde olan, sağlık problemlerinin teda-visinde en etkin, güvenilir ve ekonomik ilaçların listesiyle birlikte reçete yazımı için gerekli temel ilaç bilgilerini içeren kaynaklardır. Formülerde, her ilacın akılcı kullanımına ait, özet farmakolojik ve terapötik bilgiler de yer almaktadır. İlaç tedavisiyle ilgili konulara, çocuk dozlarının nasıl hesap-lanacağı, acil durumlarda kullanılan ilaçların doz tabloları, sık kullanılan kısaltmalar, klinik açıdan önem taşıyan ilaç etkileşmeleri, ilaç zehirlenmelerinde acil tedavi ilkeleri gibi başlıklar örnek olarak verilebilir. Dolayısıyla, formülerlerin bir işlevi de sağlık çalışanlarının eğitimi olmaktadır.

Sonuç olarak akılcı ilaç kullanımı, toplum sağlığının geleceği için ve ülke ekonomisi için önem taşımaktadır. İlaç politikaları bu yönde şekillendirilmelidir. İlaçlardan beklenen faydalara ulaşılması ancak bu sayede mümkün olabilir.

Kaynaklar 1. Conference of Experts on the Rational Use of Drugs, World

Health Organization, Nairobi, Kenya, WHO/CONRAD/WP/RI, 25-29,1985

2. World Health Organization. WHO Policy perspectives on medicines. Promoting rational use of medicines: core components. Geneva, Sep 2002.

3. Le Grand A, Hogerzeil HV, Haaijer-Ruskamp FM. Inter-vention research in rationaluse of drugs: a review. Health Policy and Planning 14: 89-102, 1999.

4. Osman Gökalp, Hakan Mollaoğlu. Uygunsuz ilaç kullanımı. Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 10 ( 2 ) :17 - 20, 2003.

5. Dönmez L, Yüzgül N, Annaç C.C, Ödemiş Y, Özel F. Antalya merkez 6 nolu sağlık ocağı bölgesindeki hanelerde kullanılmayan ilaçların durumu 8. Halk Sağlığı Günleri, Halk Sağlığı ve Sosyal Bilimler Bildiri Özetleri. 23-25 Haziran Sivas, s.60, 2003.

6. Akılcı İlaç Kullanımı’nın Alfabesi, T.C. Sağlık Bakanlığı Sağlık Projesi Genel Koordinatörlüğü Rasyonel İlaç Kullanımı Bölümü, Ankara, (1993).

7. World Health Organization, “The Role Of The Pharmacist In The Health Care System:” Report of a WHO Consultative Group. WHO, Geneva, 1990.

8. TC Sağlık Bakanlığı Hastane Hizmet Kalite Standartları; Akılcı İlaç Kullanımı İle İlgili Kılavuz 06.10.2011

9. Erdoğan N. “Hastane Eczacılığı Hizmetlerinde Performans Geliştirme”, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Eczacılık İşletmeciliği ve Mevzuatı Programı Doktora Tezi, 32-33, 2001

17

KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE MÜLTİDİSİPLİNER YAKLAŞIM

Nezih Özdemir

Rezektabl akciğer kanserlerinin primer tedavisinin cer-rahi olduğu yıllardır kabul edilmektedir. Rezektabl olmasına rağmen cerrahi şansı olmayanlarda, primer

tümör ve bölgesel lenf bezlerinin bölgesel konrolü için genellikle, radyoterapi kullanılmakta ve kemoterapinin yeri sınırlı tutulmaktaydı. Sonraki gelişmelerde, kemoterapi ile, hem metastatik hem de lokal ileri akciğer kanserlerinde ba-şarılı sonuçlar, hatta tam yanıtlar alındığı ortaya konmuştur. Böylece kombine tedavi yöntemleri yaygın olarak kullanıl-maya başlanmış olup, sağkalımı uzatmaya yönelik yaklaşım-lar geliştirilmiştir.

Senkron tümörler, farklı organlar üzerinde farklı tipte tümörleri olduğu kadar, aynı organ üzerinde farklı tipte tümörler olarak tanımlanmaktadır. Senkron akciğer tümör-leri de, olguda akciğer kanseri tanımlandığı anda farklı ikinci bir akciğer kanserinin bulunmasıdır.

İlk kez 1924 yılında Beyreuther tarafından tanımlanmış-tır. 1932 yılında Waren ve arkadaşları ilk tanı kriterlerini yayınlamıştır. En önemli tanı kriteri ise 1975’te Martini ve Melamed tarafından bildirilmiştir. Bu kriterler günümüzde, 38 yıl sonra halen geçerliliğini korumaktadır. Son zamanlar-daki gelişmeler, bu konuya da yansımış ve 1991 yılında akım sitometresi ‘’flow sitometri’’ kullanımı Ichinose tarafından gündeme getirilmiştir. Böylece metastaz veya senkron tümör arasında ayrım rasyonelleştirilmiştir.

Yeni tanı yöntemleriyle birlikte tüm malignite insidan-sında artış olduğu gibi, senkron tümörler de toplumda daha sık görülmeye başlanmıştır. Prevelansı %1 ila %10 arasında değişkenlik göstermektedir. Senkron tümörlerin yaklaşık üçte biri operasyon sırasında insidental olarak saptanır.

Bu tümörlerin tanımlanması konusunda önceden de bahsedildiği gibi en geçerli kriterler, Martini ve Melamed’in yayınlamış olduğu kriterlerdir. Buna göre; tümörlerin farklı anatomik yerleşimde olmaları ya da farklı histolojik tipteki tümörler olması gerekmektedir. Ayrıca aynı segmentte yer alıp aynı histolojik tipte olmalarına rağmen; her iki tümörün ayrı ayrı karsinoma in situdan orjin almaları, ortak lenfatik drenaj yollarında karsinom olmaması ve tümörlerin saptan-dığı anda ekstrapulmoner metastazı olmaması durumunda da senkron tümörden bahsedilebilir.

Günümüzde ayrıca aynı histolojik tiplerdeki tümörlerde senkron – metastatik tümör ayrımında moleküler genetik

yöntemler de kullanılmaktadır. Bu yöntemler içerisinde p53 mutasyonu, PCR ile heterozigosite kaybı, mikrodiseksiyon ile DNA ekstraksiyonu ve ‘’flow sitometri’’ ile DNA yapı-sının ortaya konması sayılabilir. Akciğer kanseri ile birlikte ek nodül tanımlandığı anda bu yöntemlerle ayrım yapılmış ve olguların % 15’inde bu nodüllerin metastatik olduğu, senkron tümörlü olgularda sağkalımın metastatik tümörden daha fazla olduğu gösterilmiştir.

Detterback ve arkadaşları 2003 yılında moleküler genetik yöntemlerinin pratikte uygulanmasının zor olduğunu, bu nedenle uzak metastaz ve mediastinal lenf nodu tutulumu yoksa ikinci lezyonun senkron tümör lehine değerlendi-rilmesi gerektiğini belirtmişlerdir. Ancak aynı makalede bronkoalveoler karsinomun çok odaklı olmasından dolayı bu tümörlerin ayrı bir değerlendirme ile incelenmesi gerekti-ğinden bahsetmişlerdir.

Keogan, Tung ve Kaplan 1993 yılında Evre I ila IIIA ara-sındaki küçük hücre dışı akciğer kanserli hastalarda ek nodül saptanma sıklığını %16 olarak göstermişlerdir. Aynı çalışma-da bu nodüllerin %86’sının benign olduğu görülmüştür.

Senkron tümörlerin tedavisi tüm operabl bronş karsinom-larında olduğu gibi komplet rezeksiyondur. Kontralateral senkron tümörlerde önerilen 4 – 6 hafta arayla yapılan ar-dışık torakotomidir. Bu 4 – 6 haftalık süreç sonunda ikinci operasyon öncesi yeni toraks BT ile diğer tümörün son duru-mu değerlendirilmelidir. Ardışık torakotomide akla ilk gelen soru, önce hangi taraftan başlanması gerektiğidir. Bu konuda Rens ve arkadaşları ileri evreli ya da büyük kitleli tarafın öncelikli olduğunu belirtirken, Aziz ve arkadaşları, başka bir bakış açısıyla önceliğin tanı almamış tarafta olduğundan bahsetmiştir. Ancak ileri evreli tümörde pnömonektomi ön-görülüyorsa, karşı akciğerin operasyonunun zorlaşabileceği de unutulmamalıdır.

Kontralateral tümörlere cerrahi yaklaşımda diğer bir öneri olan median sternotomi, küçük periferik üst lob tü-mörlerinde uygun iken, alt lob tümörlerinde özellikle sol alt lob tümörlerinde önerilmez .

Senkron akciğer tümörleri cerrahisinde diğer bir sorun da solunum rezervi kısıtlı olan hastalardır. Olguların %40’ında biyopsi dışında cerrahi yaklaşım uygun değildir. Hastalar akciğer kanserlerinde preoperatif değerlendirmede değerlen-dirildiği gibi değerlendirilmeli ve sonucunda gerekirse sınırlı


rezeksiyonlar ile lezyonlar komplet olarak eksize edilmelidir. Anatomik rezeksiyonlar için solunum rezervleri yetersiz olan olgulara wedge rezeksiyon, kitlenin yeri wedge rezeksiyon için uygun olmayan durumlarda koter eksizyon yapılabilir.

Senkron tümörlerde cerrahi sonrası bildirilen beş yıllık sağkalım %20 civarındadır. Ancak sonuçlar yayınlandığı merkeze göre çok değişkenlik göstermektedir. Okada ve arkadaşları bu oranı %70 olarak belirtirken Mathisen ve ark. serisinde beş yıllık sağkalım sıfırdır.

Rens ve ark. yaptığı çalışmada, senkron tümörlerde yaş ve cin-siyetin sağkalıma etkisiz olduğunun gösterilmesi ilginçtir. Ayrıca

Martini ve Melamed senkron tümörlerde farklı hücre tiplerinin mevcudiyetinin iyi prognozu işaret ettiğini göstermişlerdir.

Sonuç olarak senkron akciğer tümörlerinde de primer akciğer tümörlerinde olduğu gibi en iyi seçenek cerrahidir. Akciğerde saptanan ikinci lezyonun aksi ispatlanmadıkça metastatik değil senkron tümör olarak ele alınması gerek-lidir. Her ne kadar sağkalım oranı metastatik tümöre göre yüksek olsa da, senkron tümörlerde cerrahi tedaviye rağmen sağkalım oranları düşüktür. Bunun en önemli nedeni geniş rezeksiyon endikasyonu olmasına rağmen zorunlu sınırlı rezeksiyonun fazla sayıda yapılmasıdır.

Kaynaklar 1. Beyreuther H. Mulipicate von carsinomen bei einem fall von sog.

2 schenecberger’ Lungenkrebs mit tuberkulose. Virchows Arc 250: 230-243, 1924

2. Waren S, Gates O. Multiple primary malignant tumors: a survey of the literature and statistical study. Am J Cancer 16:1358-1403, 1932

3. Martini N, Melamed MR. Multiple primary lung cancers. J Thorac Cardiovasc Surg 70:606-612, 1975

4. Ichinose Y, Ilara N, Ohta M. Synchronous lung cancers defined by deoxyribonucleic acid flow cytometry. J Thorac Cardiovasc Surg 102:418-424, 1991.

5. M.A. Razzuk, M. Pockey and H.C. Urschel, et al. Dual primary bronchogenic carcinoma. Ann Thorac Surg 17:425-430, 1974.

6. Detterbeck FC, Jones DR, Kernstine KH, Naunheim KS. Special treatment issues. Chest 123:244-258, 2003.

7. Okada M, Tsubota N, Yoshimura M, Miyamoto Y. Operative approach for multiple primary lung carcinomas. J Thorac Cardiovasc Surg 115:836-840, 1998.

8. van Rens MT, Eijken EJ, Elbers JR, et al. p53 mutation analysis for definite diagnosis of multiple primary lung carcinoma. Cancer. 94:188–196, 2002.

9. Pastorina U. Lung cancer: diagnose and surgery. Eur J Cancer 37: 75-90, 2001

10. Keogan MT, Tung KT, Kaplan DK et al. The significance of pulmonary nodules detected on CT staging for lung cancer. Clin Radiol 48: 94-96, 1993.

11. Rens MTM, Zanen P, de la Rivie’re AB et al. Survival after resection of metachronous non-small cell lung cancer in 127 patients. Ann Thorac Surg 71:309-313. 2001.

12. Aziz TM, Rasheed AS, Glasser J et al. The managment of second lung cancers. A single centre experience in 15 years. Eur J Cardiothorac Surg 21:527-533, 2002.

13. Deschamps C, Pairolero PC, Trastek VF et al. Multiple primary lung cancer results of surgical treatment. Thorac Cardiovasc Surg 99: 769-778, 1990.

14. Cooper JD, Perelman M, Todd TRJ et al. Precision cautery excision of pulmonary lesions. Ann Thorac Surg 41:51-53, 1986.

15. M.K. Ferguson, Synchronous primary lung cancers. Chest 103: 398-405, 1993.

16. Mathisen DJ, Jensik RJ, Faber LP, Kitle CF. Survival following resection for second and third primary lung cancers. J Thorac Cardiovasc Surg 88:502-510, 1984.

19

KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİNİN MULTİDİSİPLİNER YÖNETİMİGÖĞÜS HASTALIKLARI-TANI VE EVRELEME YAKLAŞIMI

Meral Gülhan

Akciğer kanseri şüphesi olan bir hastada tanı için kullanılabilecek bir çok yöntem mevcuttur. Bunlar içinde fleksibl bronkoskopi, görüntüleme rehberli-

ğinde transtorasik iğne biyopsisi ve balgam sitolojisi, plevral sıvısı olan hastalarda torasentez en sık kullanılan konvansiyo-nel yöntemlerdir. Akciğer kanserinde mediastinal evreleme, tedavi planlaması ve prognoz belirleme amacı ile mutlaka yapılması gereken bir işlemdir ve bunun için de geleneksel yöntem mediastinoskopidir. Servikal mediastinoskopi altın standart olarak görülmekle birlikte hospitalizasyon ve genel anestezi gerektiren invaziv bir işlemdir. Günümüzde endob-ronşiyal ultrasonografi teknikleri akciğer kanserinde daha az invaziv tanı ve evreleme işlemine izin vermektedir.

Bronkoskopi ile akciğer kanseri tanısı

1971-2004 yılları arasındaki çalışma sonuçlarına göre standart bronkoskopi ve bu yolla yapılan işlemlerle (endob-ronşiyal biyopsi, fırçalama, lavaj, standart transbronşiyal iğne aspirasyon biyopsisi (TBİAB)) akciğer kanseri tanısı koy-manın santral lezyonlar için sensitivitesi %88 (%67-%97), periferik lezyonlar için ise %78 (%36-%88) bulunmuştur. Primer lezyondan tanı oranını artırmaya yönelik yeni yön-temler geliştirilmektedir.

Bunlardan birisi elektromanyetik navigasyon bron-koskopidir (EMNB). Sistem; anatomik kayıt, bronkoskop, üç-boyutlu BT görüntüleri ve yönlendirilebilir bir probu kombine etmektedir. İşlem için öncelikle BT görüntüleri sistemin diz-üstü bilgisayarına yüklenerek üç boyutlu BT ve sanal bronkoskopi görüntüleri oluşturulur. Bronkoskopik görüntü üzerinde ana karina, sağ ve sol üst ve alt lob ay-rımlarıyla orta lob ayrım karinası gibi belirgin anatomik işaretler nirengi noktaları olarak kullanılır ve kayıt yapılır. Kayıt sırasında ayrıca BT görüntüsü üzerinde hedef lez-yon da işaretlenir. İşlem sırasında elektromanyetik alan yaratan bir levha bronkoskopi masasının altına yerleştirilir. Bu levha, düşük frekanslı bir elektromanyetik alan oluştu-rur. Sonrasında işleme geçilir ve mikrosensörlü kılavuz tel bronkoskopun çalışma kanalı boyunca ilerletilerek, daha önceden sanal bronkoskopik görüntüde işaretlenen nirengi noktalara prob ile dokunalarak endobronşiyal haritalama yapılır. Bronkoskopist nereye yöneldiğini, lezyona ne kadar uzaklıkta olduğunu üç boyutlu BT üzerinden ve ekranda-ki gerçek zamanlı bronkoskopik görüntüden takip ederek

hedef lezyona ulaşmaya çalışır. Prospektif yapılmış bir pilot çalışmada, periferik lezyonu veya patolojik lenf nodu olan, akciğer kanseri şüphelilerde EMNB’nin fizibilite ve güveni-lirliliği değerlendirilmiştir. Çalışmada tanısal doku elde etme oranı %80.3 (periferal lezyonlara uygulandığında %74, lenf nodlarında %100 olmak üzere) bulunmuştur.

Bir diğer tanı metodu endobronşiyal ultrasonografidir (EBUS). Biyopsi sırasında ses dalgaları ile lezyonlar daha iyi görüntülenir. Radiyal prob (RP) ve konveks prob (KP) olmak üzere başlıca iki tipi vardır. Radiyal prob EBUS’da probun ucunda rotasyonlu transduser varken, KP-EBUS’da bronkoskobun ucunda curvilineer prob mevcuttur. Konveks prob EBUS ile real-time görüntüleme imkanı mevcuttur. Periferal pulmoner lezyonların değerlendirilmesinde RP-EBUS ile ilgili bir metaanalizde akciğer kanseri tanısında sensitivite %73, spesifite %100 bulunmuştur. Prospektif randomize bir çalışmada ise RP-EBUS+EMNB birlikte kullanıldığında tanı oranı %88 bulunmuş ve bu sonucun tek başına kullanıldıklarında elde edilen sonuçlardan (%69-%59) daha iyi olduğu görülmüştür.

Akciğer Kanseri Evrelemesinde EBUSAkciğer kanseri evrelemesinde metastatik mediyastinal

lenf nodu konfirmasyonunda en az invaziv yöntem EBUS’tur. Potansiyel operabl akciğer kanserli hastalarda, mediastinal lenf nodu evrelemesinde, farklı 3 yöntemin (EBUS-TBİAB, PET ve BT) değerlendirildiği prospektif Japon çalışmasında doğruluk oranı en yüksek EBUS-TBİAB ile elde edilmiştir (sırası ile; %98, %72.5, %60.8). Bu konuda yapılmıış çok sa-yıda çalışma mevcuttur. Bunların ele alındığı bir meta-analiz-de 11 çalışma değerlendirilmiştir. Toplam 1299 hastanın ele alındığı bu meta-analizde metastatik mediastinal lenf nodu saptanmasında EBUS-TBİAB’nin sensitivitesi %93, spesifi-tesi %100 bulunmuştur. Sensitivite, öncesinde PET ve BT ile değerlendirilmiş ve değerlendirilmemiş hastalar ayrı ayrı ele alındığında, kombine yöntem kullanılan hastalarda daha yüksek bulunmuştur (%94’e %76). Başka bir meta-analizde ise 10 çalışma değerlendirmeye alınmış ve sensitivite %88, spesifite %100 bulunmuştur.

EBUS-TBNA’nın mediastinoskopi ile karşılaştırıldığı çalışma sayısı çok fazla değildir. Bu çalışmalara bakıldığında iki işlemin birbirini tamamlayıcı olarak kullanılmasının daha uygun bir yaklaşım olduğu görülmektedir. Rezektabl akciğer


kanseri şüphesi olan 241 hastanın ele alındığı prospektif ran-domize bir çalışmada, olgular iki kola randomize edilmiştir. Bir kola sadece cerrahi evreleme, diğer kola ultrasonografik evreleme sonrası pozitif lenf nodu yoksa cerrahi evreleme yapılmıştır. Tek başına cerrahi evreleme ile sensitivite %79 iken, iki işlemin tamamlayıcı olarak uygulandığı grupta sen-sitivite %94 bulunmuştur.

Akciğer kanserli hastaya tanısal yaklaşımda prensipler

National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2013 rehberine göre akciğer kanserine tanısal yaklaşım pren-sipleri aşağıda sıralanmıştır:

Risk faktörleri ve radyolojik bulguları doğrultusunda, evre I ve evre II akciğer kanserinden kuvvetle şüphe edilen olgularda cerrahi öncesi biyopsiye gerek yoktur. • Biyopsi zaman kaybı, ek maliyet ve işleme ait ek risk geti-

rir ve cerrahi tedavi kararını etkilemez. • İntraoperatif tanı zor ve çok riskli ise preoperatif biyopsi

yapılabilir. • Preoperatif tanısı olmayan hastalarda lobektomi öncesi

intraoperatif tanı konmalıdır.Bronkoskopi ayrı bir işlem olarak yapılmaktansa cerrahi

yaklaşımla aynı seansda yapılması daha uygundur. • Cerrahi rezeksiyondan önce bronkoskopi yapılmalıdır. • Ayrı yapılması tedavi kararını etkilemez. Ek maaliyet, za-

man kaybı ve işleme bağlı ek risk oluşturur. • Cerrahi yaklaşımın planlanması ve preoperatif hava yolu

hazırlığı için preoperatif yapılması daha uygundur.Kinik evre I ve II hastaların çoğunda cerrahi rezeksiyon

öncesi invaziv mediastinal evreleme yapılmalıdır. • Mediastinal evreleme, cerrahi işlemin ilk adımı olarak eş

zamanlı yapılmalıdır. • Güçlü N2, N3 hastalık şüphesi varsa veya intraoperatif

patolojik tanı imkanı yoksa cerrahi rezeksiyondan ayrı bir seansda ve öncesinde yapılmalıdır.Tanı için en uygun yaklaşımın ne olduğuna dair karar,

mediastinal veya metastatik hastalık varlığı durumuna, tü-mörün lokalizasyon ve büyüklüğüne, hastanın özellikleri (pulmoner patolojinin durumu ve/veya önemli komorbi-dite varlığı) ve klinisyenin tecrübe ve imkanlarına göre alınmalıdır.

• Optimal tanı yöntemini seçerken dikkate alınması gere-ken faktörler: - Beklenen tanısal duyarlılık - Spesifite, tanısal doğruluk, özellikle doğru negatifl ik - Tanı ve moleküler incelemeler için yeterli doku örneği - İşlemin invazivliği, riski - Değerlendirmenin etkinliği - İşleme ulaşım imkanı ve hızı - Eşzamanlı evreleme imkanı. Özellikle en üst evreye

çıkaracak lezyondan tanı (pulmoner lezyondan çok lenf nodu ve şüpheli metastazdan örnek)

- Teknolojik ve deneyim olarak erişilebilirlik • Optimal tanı yönteminin kararı multidisipliner olarak

(torasik radyolog, girişimsel radyolog, göğüs cerrahı) alınmalıdır. İmkan varsa tanı için ileri bronkoskopik yön-temleri de kullanabilecek göğüsçü olması ek yarar sağlar.

• En duyarlı ve en az invazif yöntem ilk tanısal yöntem ola-rak tercih edilmelidir. - Santral kitlesi olan ve endobronşiyal tutulumdan

şüphe edilen olgulara bronkoskopi yapılmalıdır. - Periferik nodüllü (1/3 dış kısım) hastalarda EMNB,

RP-EBUS veya transtorasik iğne biyopsisi (TTİB) yapılmalıdır.

- Şüpheli nodal hastalığı olanlar EBUS, EMNB veya mediastinoskopi ile örneklenmelidir.

- Klinik şüphe varlığında, özofagiyal ultrason rehberli-ğinde biyopsi, 5, 7, 8 ve 9 numaralı lenf nodu istasyon-larına ek ulaşım imkanı sağlar.

- Klinik şüphe varlığında, TTİB ve anteriyor medias-tinotomi, anterior mediastinal (5 ve 6 numaralı istas-yonlar) lenf nodlarına ek ulaşım imkanı sağlar.

- Plevral efüzyonun olduğu akciğer kanserli hastalara torasentez ve sitolojik inceleme yapılmalıdır. Bir kez negatif sitoloji sonucu plevra tutulumunu ekarte et-tirmez. Küratif amaçla bir tedavi başlamadan önce bir kez daha sitolojik inceleme yapılması ve/veya plevra-nın torakoskopik değerlendirilmesi gerekir.

- Soliter metastatik hastalık şüphesi varsa lokalizasyo-nun izin verdiği lezyonlarda, bu metastazdan doku konfirmasyonu yapılmalıdır.

- Metastatik hastalık düşünülen hastalarda uygun-sa bir metastatik bölgeden doku konfirmasyonu yapılmalıdır.

- Çok sayıda bölgede metastazı olan hastalarda, metas-taz yerinden biyopsi zor ya da riskli ise, primer akci-ğer lezyonu ya da mediastinal lenf nodundan biyopsi alınmalıdır.


Kaynaklar 1. Rivera P, Metha A, American College of Chest Physicians. Initial

diagnosis of lung cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 132:131–148, 2007.

2. Gildea TR, Mazzone PJ, Karnak D, Meziane M, Mehta AC. Electromagnetic navigation diagnostic bronchoscopy: a prospective study. Am J Respir Crit Care Med 174:982–989, 2006.

3. Karnak D, Çiledağ A, Ceyhan K, Atasoy Ç, Akyar S, Kayacan O. Periferik akciğer lezyonlarında ve mediastinal lenf nodlarında elektromanyetik navigasyon tanısal bronkoskopi. Tur Toraks Der 2011; 12: 51-6.

4. Sheski FD, Mathur PN. Endobronchial ultrasound. Chest 133:264–270, 2008.

5. Steinfort DP, Khor YH, Manser RL, Irving LB. Radial probe endobronchial ultrasound for the diagnosis of peripheral lung cancer: systematic review and meta-analysis. Eur Respir J 37:902–910, 2011.

6. Eberhardt R, Anantham D, Ernst A, Feller-Kopman D, Herth F. Multimodality bronchoscopic diagnosis of peripheral lung lesions: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 176:36–41, 2007.

7. Yasufuku K, Nakajima T, Motoori K, et al. Comparison of endobronchial ultrasound, positron emission tomography, and CT for lymph node staging of lung cancer. Chest 130:710–718, 2006.

8. Gu P, Zhao YZ, Jiang LY, Zhang W, Xin Y, Han BH. Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration for staging of lung cancer: a systematic review and meta-analysis Eur J Cancer 45:1389–1396. 2009.

9. Adams K, Shah PL, Edmonds L, Lim E. Test performance of endobronchial ultrasound and transbronchial needle aspiration biopsy for mediastinal staging in patients with lung cancer: systematic review and meta-analysis. Thorax 64:757–762, 2009.

10. Annema JT, van Meerbeeck JP, Rintoul RC, et al. Mediastinoscopy vs endosonography for mediastinal nodal staging of lung cancer: a randomized trial. JAMA 304:2245–2252, 2010.

11. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Non-Small Cell Lung Cancer Version 2 http://www.nccn.org/professionals/physician gls/pdf/nscl February 2013.

22

KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİNİN MULTİDİSİPLİNER YÖNETİMİNDE CERRAHİ

M. Zeki Günlüoğlu

Akciğer kanseri, yönetiminde hastalığın önlenmesi, toplumun taranması, hastalığın tanısı, evrelenme-si, hastaların tedavisi, semptomlarının palyasyonu,

takibi ve hastalara sosyal destek sağlanması gibi birçok aşamaları bulunan bir hastalıktır. Bütün bu aşamaların yürü-tülmesi sırasında çeşitli uzmanlık dallarının koordinasyonu gereklidir. Buna ek olarak tanı ve tedavi yöntemleri çok çeşitli ve hastalar farklı ko-morbiditelere sahip oldukların-dan standart bir yaklaşımın ortaya konması oldukça zordur. Bu nedenlerle akciğer kanseri yönetiminin multidisipliner olması şarttır.

Kanser, tanı ve tedavisi hızlı yapılması gereken bir has-talıktır. Tanı ve tedavide gecikme, prognoz üzerinde di-rekt etkili olmasa da hastada stres bozukluğu ve fonk-siyonel bozukluk yaratabilir. Çeşitli branşların tanıya birlikte odaklanmalarının kanserli hastalarda tanı gecikmesi ihtimalini azalttığı gösterilmiştir. Hastaya önerilecek teda-viye de göğüs hastalıkları, göğüs cerrahisi, tıbbi onkoloji ve radyasyon onkolojisi branşlarının temsil edildiği bir multi-disipliner değerlendirme sonrasında karar verilmesi doğru tedavi ihtimalini yükseltecektir. Akciğer kanseri için multi-disipliner kurul değerlendirmesinin hastaların sağkalımını iyileştirdiğini gösteremeyen bazı çalışmaların yanında, böyle bir avantajın var olduğunu düşündüren bazı zayıf kanıtlar da mevcuttur. Bu değerlendirme, daha fazla sayıda hastaya ra-dikal tedavi verilmesiyle ve daha fazla sayıda hastada cerrahi uygulanmasıyla sonuçlanmaktadır.

Akciğer kanseri yönetimin hemen her aşamasında cerra-hinin rolü bulunmakta ya da cerrahi sonuçları bu yönetim-den etkilenmektedir.

Akciğer kanserinin önlenmesi aşamasında en önemli adım olan sigaranın bıraktırılması, akciğer kanserli hastaların cerrahi sonrasındaki sonuçlarını da etkileyebilir. Preoperatif dönemde sigaranın bırakılmasının, postoperatif pulmoner komplikasyonları azaltma, yoğun bakım ya da hastanede kalış süresini kısaltma ve maliyeti azaltma konusunda etkin olacağı ile ilgili kanıtlar bulunmaktadır.

Tanı aşamasında çeşitli cerrahi işlemler gerekli olabilir. Mediastende veya hiler alanda yerleşmiş kitle ya da lenf nodu bulunan seçilmiş hastalarda mediastinoskopi ya da anterior mediastinotomi tanı amacıyla kullanılabilir. Video-yardımlı torasik cerrahi (VATS) da, santral veya periferik bir kitleden

ya da mediastinal lenf nodundan örnek alarak, tanıda kulla-nılabilecek, sensitivitesi yüksek (%97 -%100) bir yöntemdir.

Hem T, hem N, hem de M evreleme açısından, zaman zaman cerrahi girişim gerekli olabilir. T evreleme açısından, T3/T4 ayrımında VATS’ın önemli rolü olabilir. Nodal evre-leme açısından elimizde birçok yöntem bulunsa da, özellikle cerrahi için uygun görünen hastalarda mediastinoskopi, doğru evreleme için genellikle gereklidir. Standart medi-astinoskopiye ek olarak bazı hastalarda genişletilmiş medi-astinoskopi ya da mediastinotomi gibi cerrahi yöntemler gerekli olabilir. Bazı hastalar için de VATS yoluyla evreleme yapılabilir.

M evreleme açısından da cerrahinin yeri olabilir. Supraklavikular lenfadenomegali (LAM), kot, plevra veya akciğer metastazları şüphesinde cerrahinin M evrelemede rolü olabilir. Malign effüzyon düşünülmeyen hastaların bir kısmında (%4-6) rutin VATS ile, plevra metastazı saptanabi-lir. Buna karşın, malign effüzyon bulunduğu düşünülen has-taların birçoğunda da (%40), metastaz bulunmadığı VATS ile gösterilmiştir. Bu nedenle, plevra effüzyonu bulunan hastalar, sadece bu nedenle cerrahi tedavi dışı bırakılmama-lıdır. Akciğer kanserli hastaların bir çoğunda aynı veya karşı akciğerde küçük nodüller olabilir. Bunlar genellikle benign-dir. Bunlarda kesin tanı için cerrahi gerekli olabilir.

Antikanser tedaviAkciğer kanserinde kür hemen daima cerrahi rezeksiyona

bağlıdır. Bununla birlikte cerrahi tedavi yapma oranı ülkeden ülkeye değişmekte, cerrahi tedavi yapma oranının yüksek olduğu ülkelerde akciğer kanseri sağkalımı da daha yüksek bulunmaktadır. Bu durum, akciğer kanserinin multidisipli-ner yönetimi ile ilgili farklılıkların etkisini göstermektedir.

Akciğer kanserinde evrelere göre standart tedavi yak-laşımları farklıdır. Bununla birlikte her evre için tedavide cerrahi sözkonusu olabilir.

Erken evrelerde (Evre I-II) cerrahi rezeksiyon en yüksek kür ihtimali oluşturan yöntemdir. Bu nedenle cerrahi, erken evrede tercih edilen tedavi yaklaşımıdır. Biraz düşse de, evre III’te de cerrahi sonrası sağkalım kabul edilebilir düzeyde-dir. Evre III içinde göğüs duvarı invazyonu, Pancoast tümör varlığı, pulmoner arterin ya da ana bronşların invazyonu-nun varlığı, mediastinal lenfatik metastaz yoksa, cerrahiden


uzaklaştırmaz. Pancoast tümörlü hastalarda neoadjuvan ke-moradyoterapi (KRT) sonrasında cerrahi, faz 2 çalışmalarda iyi sağkalım sağlayabilmiştir. Vertebraların, karinanın, kalp ve büyük damarların invazyonu durumunda da evre T4 olsa da, mediastinal lenfatik metastaz olmadıkça cerrahi ile orta düzeyde sağkalım (%40 R0 rezeksiyon, %25-30 beş yıllık sağkalım) elde edilebilir. Klinik N2 varlığında standart te-davi definitif kemoradyoterapidir. Bununla birlikte, cerrahi morbidite ve mortalite düşük düzeyde tutulursa, bazı klinik N2’li hastalarda indüksiyon kemoradyoterapi sonrasında cerrahinin iyi sağkalımla sonuçlanması muhtemeldir.

Seçilmiş uzak metastazlı hastalarda da metastaz ve pri-merin cerrahi rezeksiyonu ile ilgili küçük, genellikle vaka su-numu düzeyinde çalışmalar mevcuttur. Primer ve metastazın rezeksiyonu sonrası %5-30 arasında 5 yıllık SK bildirilmek-tedir. Akciğerde, aynı taraflı aynı veya farklı lob metastaz-larında, başka metastaz olmaması şartıyla, cerrahi sonrası 5 yıllık sağkalım %30 civarındadır ve cerrahi önerilmektedir. Karşı akciğerde metastaz olanlarda da, başka metastaz olma-ması şartıyla, cerrahi sonrası sağkalım iyidir.

Akciğer rezeksiyonunun genişliğinin lobektomi düzeyinde olması tercih edilmektedir çünkü, daha sınırlı

rezeksiyon yapılanlara göre segmentektomi yapılanlarda lo-kal rekürrens oranı da, ölüm ihtimalleri de daha yüksektir.

Akciğer rezeksiyonu ile birlikte lenf nodlarının da çıka-rılması, en azından doğru evreleme ve eğer gerekirse adjuvan tedavi ihtiyacını belirleme açılarından önemlidir. Ancak sağ-kalımla ilişkisi açık değildir. Bu konudaki tek büyük randomi-ze çalışma olan ACOSOG Z0030 çalışmasında da, sağkalım faydasının, intraoperatif olarak N0 olduğu ‘’frozen section’’da gösterilen hastalar için bulunmadığı gösterilmiştir.

Lobektomi, videotorakoskopi (VATS) yoluyla da yapı-labilir. Bu yolla hem akciğer rezeksiyonu hem de lenfatik disseksiyon yapılması mümkündür. VATS yoluyla yapılan akciğer rezeksiyonu sonrası sağkalım, en azından torakotomi ile elde edilen kadar iyidir.

Cerrahi, bazı hastalarda semptom palyasyonu açısından da gerekli olabilir. Bu amaçla cerrahi en sık, plevral effüz-yonlu hastalarda kullanılmaktadır. Videotorakoskopi yoluyla plörodez sağlayıcı ajan kullanımı son yıllarda ön plandadır; çünkü bu yolla, tüp torakostomi yoluyla sklerozan ajan kulla-nımına kıyasla daha etkin plörodez sağlanabilir. Ancak genel durumu VATS için uygun olmayanlarda tüp torakostomi yoluyla talk verilmesi tercih edilebilir.

Kaynaklar 1. Cancer Guidance Group. Guidance on commissioning cancer

services: improving outcomes in lung cancer: the manual. London: NHS Executive; p. 26, 1998.

2. Gagliardi A, Grunfeld E, Evans WK. Evaluation of diagnostic assessment units in oncology: a systematic review. J Clin Oncol 22: 1126–1135, 2004.

3. Forrest LM, McMillan DC, McArdle CS, et al. An evaluation of the impact of a multidisciplinary team, in a singlecentre, on treatment and survival in patients with inoperable non-small-cell lung cancer.Br J Cancer. 93:977-978, 2005.

4. American College of Chest Physicians, Health and SciencePolicy Committee. Diagnosis and management of lung can-cer: ACCP evidence-based guidelines. American College of Chest Physicians. Chest. 123(suppl 1):1S-337S, 2003.

5. The Lung Cancer Working Party of the British ThoracicSociety Standards of Care Committee. BTS recommenda-tions to respiratory physicians for organising the care ofpatients with lung cancer. The Lung Cancer Working Party of the British Thoracic Society Standards of Care Committee. Thorax. 53(suppl 1):S1-S8, 1998.

6. Martin-Ucar AE, Waller DA, Atkins JL, Swinson D, O’Byrne KJ,Peake MD. The beneficial effects of specialist thoracic surgeryon the resection rate for non-small-cell lung cancer. Lung Cancer;46:227-232, 2004.

7. Vaporciyan AA, Merriman KW, Ece F, Roth JA, Smythe WR, Swisher SG, et al. Incidence of major pulmonary morbidity after pneumonectomy: association with timing of smoking cessation. Ann Thorac Surg 73(2):420-426, 2002.

8. Best LA, Munichor M, Ben-Shakhar M, Lemer J, Lichtig C, Peleg H. The contribution of anterior mediastinotomy in the diagnosis and evaluation of diseases of the mediastinum and lung. Ann Thorac Surg 43(1):78-81, 1987.

9. Mitruka S, Landreneau RJ, Mack MJ, Fetterman LS, Gammie J, Bartley S, et al. Diagnosing the indeterminate pulmonary nodule: percutaneous biopsy versus thoracoscopy. Surgery 118(4): 676-684, 1995

10. Sebastian-Quetglas F, Molins L, Baldo X, et al. Clinicalvalue of video-assisted thoracoscopy for preoperative staging of non-small cell lung cancer: a prospective study of 105 patients. Lung Cancer 42:297–301, 2003

11. Detterbeck FC, Jones DR, Alden Parker L Jr. Table 5-11. Reliability ofmediastinoscopy to assess N2,3 node involvement [table]. In: Detterbeck FC, Rivera MP, Socinski MA, Rosenman JG, editors. Diagnosis and treatment of lung cancer: an evidence-based guide for the practicing clinician. Philadelphia: W.B. Saunders. p. 85, 2001

12. Ginsberg RJ, Rice TW, Goldberg M, Waters PF, Schmocker BJ. Extended cervical mediastinoscopy. A single staging procedure for bronchogenic carcinoma of the left upper lobe. J Thorac Cardiovasc Surg 94(5):673-678, 1987.

13. Schreinemakers HH, Joosten HJ, Mravunac M, Lacquet LK. Parasternal mediastinoscopy. Assessment of operability in left upper lobe lung cancer: a prospective analysis. J Thorac Cardiovasc Surg 95(2):298-302, 1988

14. Roberts JR, Blum MG, Arildsen R, Drinkwater DC Jr, Christian KR, Powers TA, Merrill WH. Prospective comparison of radiologic, thoracoscopic, and pathologic staging in patients with early non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 68(4):1154-1158, 1999

15. Massone PPB, Lequaglie C, Magnani B, et al. The real impact and usefulness of video-assisted thoracoscopic sur-gery in the diagnosis and therapy of clinical lymphadenop-athies of the mediastinum. Ann Surg Oncol 10:1197–1202, 2003.

16. Feller-Kopman D, Lunn W, Ernst E. Autofluorescence bronchoscopy and endobronchial ultrasound: a practical review. Ann Thorac Surg 80: 2395–2401, 2005.

17. Keogan MT, Tung KT, Kaplan DK, Goldstraw PJ, Hansell DM. The significance of pulmonary nodules detected on CT staging for lung cancer. Clin Radiol 48(2):94-96, 1993.

18. 119 Kunitoh H, Eguchi K, Yamada K, Tsuchiya R, Kaneko M, Moriyama N, et al. Intrapulmonary sublesions detected before surgery in patients with lung cancer. Cancer 70(7):1876-1879, 1992.

19. Prognostic assessment of 2,361 patients who underwent pulmonaryresection for non-small cell lung cancer, stage I, II, and IIIA. Chest 117(2):374-379, 2000.

20. Makitaro R, Paakko P, Huhti E, Bloigu R, Kinnula VL. Prospective population-based study on the survival of patients with lung cancer. Eur Respir J 19(6):1087-1092, 2002.

21. Nesbitt J, Putnam J, Garrett L, et al. Survival in Early Stage Non-Small Cell Lung Cancer. Ann Thorac Surg 60: 466-472, 1995.


22. Rusch VW, Giroux DJ, Kraut MJ, Crowley J, Hazuka M, Winton T, et al. Induction chemoradiation and surgical resection for superior sulcus non-small-cell lung carcinomas: long-term results of Southwest Oncology Group Trial 9416 (Intergroup Trial 0160). J Clin Oncol 20;25(3):313-318, 2007.

23. Grunenwald DH,Mazel C, Girard P et al. Radical en bloc resection for lung cancer invading the spine. J Thorac Cardiovasc Surg 123:271-279, 2002.

24. de Perrot M,Fadel E, Mercier O,et al. Long-term results after carinal resection forcarcinoma: does the benefit warrant the risk?J Thorac Cardiovasc Surg 131:81-89, 2006.

25. Tsuchiya R,Asamura H, Kondo H,et al. Extended resection of the left atrium, great vessels, or both for lung cancer.Ann Thorac Surg57:960-965, 1994.

26. American College of Chest Physicians, Robinson LA, Ruckdeschel JC, Wagner H Jr, Stevens CW. Treatment of non-small cell lung cancer-stage IIIA: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition) Chest 132(3 Suppl): 243S-265S, 2007.

27. Albain KS, Swann RS, Rusch VW, Turrisi AT 3rd, Shepherd FA, Smith C, et al. Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial. Lancet 374(9687):379-386, 2009.

28. Collaud S, Stahel R, Inci I, Hillinger S, Schneiter D, Kestenholz P, Weder W. Survival of patients treated surgically for synchronous single-organ metastatic NSCLC and advanced pathologic TN stage. Lung Cancer 78(3):234-238, 2012.

29. Lee JG, Lee CY, Kim DJ, Chung KY, Park IK. Non-small cell lung cancer with ipsilateral pulmonary metastases: prognosis analysis and staging assessment. Eur J Cardiothorac Surg 33(3):480-484, 2008.

30. Tönnies M, Kollmeier J, Bauer TT, Griff S, Kaiser D. [Curative surgical treatment options for patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) and solitary pulmonary metastasis]. Pneumologie. 66(4):218-223, 2012.

31. Warren W, Faber P. Segmentectomy versus lobectomy in patients with stage 1 pulmonary carcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg 107: 1087–1094, 1994.

32. Ginsberg RJ, Rubinstein LV. Randomized Trial of Lobectomy Versus Limited Resection for T1 N0 Non-Small Cell Lung Cancer. Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg 60(3): 615–622, 1995.

33. Darling GE, Allen MS, Decker PA, Ballman K, Malthaner RA, Inculet RI, et al. Randomized trial of mediastinal lymph node sampling versus complete lymphadenectomy during pulmonary resection in the patient with N0 or N1 (less than hilar) non-small cell carcinoma: Results of the American College of Surgery Oncology Group Z0030 Trial. J Thorac Cardiovasc Surg 141(3):662-670, 2011.

34. Sugi K, Kaneda Y, Esato K. Video-assisted thoracoscopic lobectomy achieves a satisfactory long-term prognosis in patients with clinical stage IA lung cancer World J Surg Jan;24(1):27-30, 2000.

35. Cheng D, Downey R, Kernstine K, Stanbridge R,, et al. Video-Assisted Thoracic Surgery in Lung Cancer Resection. A Meta-Analysis and Systematic Review of Controlled Trials. 2(6):261-292. 2013

36. Shaw P, Agarwala P, Pleurodesis for malignant pleural effusion (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2004.

25

EVRE III KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KARSİNOMU (KHDAK) TEDAVİSİNDE ETKİN KEMOTERAPİ KULLANIMI

Hakan Bozcuk

Genel bilgiler ve prensiplerEvre 3 KHDAK, tüm yeni tanı KHDAK’ların yaklaşık

1/3’ ünü oluşturur. Bu sıklığa rağmen, evre III KHDAK tedavisi klinikte standartları tam tanımlamada zorluklar ya-şadığımız bir durumdur. Bunun çeşitli sebepleri vardır. İlkin, evre III hastalık oldukça heterojen alt gruplar içerir. Bu hetero-jenlik, kendini çok sayıda ve ‘’bulky’’ lenf nodları varlığından, tesadüfen fark edilen tek ve mikroskopik bir lenf nodu tutu-lumuna kadar geniş bir yelpazede gösterir. Ikinci olarak, evre III hastalıkta, radyoterapi, kemoterapi ve cerrahinin hemen hemen her kombinasyonunun etkin olduğu gösterilmiştir. Randomize klinik çalışmalarda standart kol oldukça değişken-lik göstermekte, bu da tedavi etkinliklerinin birbiri ile göreceli bir şeklilde etkinlik sıralamasının yapılmasını güçleştirmek-tedir. Üçüncü olarak, özelikle kemoterapi ve radyoterapi için gelişen tedavi yöntemleri ve yeni ajanlar konusunda da bilgi birikimi için henüz zamana ihtiyaç olduğu öne sürülebilir. Son olarak, bu alanda önemli sorulara cevap veren klinik çalışmalar genel olarak ufak ölçekli olup, sonuçları da oldukça hetero-jendir; bunlardan türeyen metaanalizler dahi bu sorunu tam çözememiştir. Bu sebeplerle, bu derlemede altgruplara göre ve kanıta dayalı bir yaklaşım içinde kalınması hedeflenmiştir.

Bu doğrultuda, evre III, 6 alt grupta tanımlanabilir: 1. Evre IIIA-0: N2 tutulumu yok (T3N1 veya T4N0-1) 2. Evre IIIA-1: Ameliyat patoloji örneğinde tesadüfi N2

tutulumu 3. Evre IIIA-2: Operasyon sırasında saptanan tek N2

tutulumu 4. Evre IIIA-3: Preoperatif saptanan tek veya çoklu N2 tu-

tulumu (PET/BT, mediastinoskopi, diğer nodal biopsi yöntemleri)

5. Evre IIIA-4: Büyük (bulky) ve çoklu N2 tutulumu 6. Evre IIIB: N3 tutulumu

Bu altgruplara gore genel olarak kabul gören ve kanıtlarla desteklenen esas tedavi seçenekleri şöyle özetlenebilir.

Altgrup 1-3: Cerrahi + adjuvan kemoterapi +/- adjuvan radyoterapi

Altgrup 4: Neoadjuvan kemoterapi + cerrahi +/- adjuvan radyoterapi veya kemoradyoterapi veya indüksiyon kemo-radyoterapi + cerrahi

Altgrup 5-6: Kemoradyoterapi

Adjuvan kemoterapinin faydası genel olarak tüm rezeke IIIA‘lara genelleştirilebilir. Original çalışmalarda IIIA alt-grupları genel olarak tanımlanlanmamış ya da tabakalandı-rılmamışlardır (stratifiye edilmemişlerdir).

Benzer şekilde neoadjuvan kemoterapinin etkisi için de bu şekilde bir genelleme yapılabilir. İndirekt analizler hangi IIIA altgrubunun neoadjuvan kemoterapiden daha fazla yarar gördüğünü söyletmemektedir.

Kemoradyoterapinin ise, özellikle kemoterapi radyoterapi ile eş zamanlı kullanıldığında ve sistemik dozlara çıkıldığında daha etkin olduğunu bilmekteyiz. Bu sorulara metaanalizlerle yeterli düzeyde cevap verebilmekteyiz. Ardışık kemoradyote-rapi ise, eşzamanlı kemoradyoterapiyi tolere edemiyecek has-talarda halen tek radyoterapiye daha etkin bir seçenek olarak karşımıza çıkmakta ve kullanılmaktadır. Kendi merkezimiz dahil, 5 referans hastanesindeki klinik pratikte, kemoradyo-terapi alan olguların %39’unun, ardışık kemoradyoterapi ile tedavi olduğunu gördük (basılmamış veri).

Evre III hastalıkta neoadjuvan kemoterapiNeoadjuvan kemoterapinin etkinliğine dair yapılan son 3

metaanaliz birbirinden farklı sonuçlar vermekle birlikte son metaanaliz pozitifdir. Bu metaanalizler ve ilgili özet verileri şöylece özetlenebilir;

Tablo 1. KHDAK’de neoadjuvan kemoterapi etkinliği; son metaanalizler.

Yayın Dergi RKÇ sayısı HR (ölüm riski)

Burdett, 2007 Cochrane analiz 7 0.82 (0.69-0.97)

Gilligan, 2007 Lancet 8 0.88 (0.76-1.01)

Song, 2010 JTO 13 0.84 (0.74-0.92)

Evre IIIA için, neoadjuvan etkinlik ise daha erken ev-relere göre daha da yüksek kabul edilir. 5 yıllık sağkalımda %7’lik bir artış oluşturması beklenir. tümör aşağı evreleme (downstaging) oranı %60’dır. İndüksiyon kemoterapisinin hangi evre ve hasta grubunda daha faydası olduğu bugün net olamamakla birlikte bir TOG akciğer grubu analizinde, evre III’de 3 eski ajanlı (veya eş etkinlikte yeni ajanlı protokolle-rin; örneğin modern platinli dobletler) protokollerle etkin-liğin daha yüksek olduğunu düşündüren veriler mevcuttur. Şekil 1’de detaylar verilmektedir.


Şekil 1. KHDAK’de indüksiyon kemoterapi etkinliği, ajan sayısı ve evre (7 numaralı referansdan alınmıştır)

Bugün, neoadjuvan kemoterapi ESMO ve NCCN kıla-vuzlarındaki standart yaklaşımlarından sayılmakla birlikte indüksiyon tedavisi ile ilgili yeni çalışmalara halen ihtiyaç vardır.

Evre III hastalıkda adjuvan kemoterapi

Genel olarak tüm evreler için adjuvant kemoterapinin sağ kalıma katkısı olduğu bilinmektedir. Son metaanalizlerde adjuvan kemoterapi ile, sadece cerrahiye nazaran, 5 yıllık sağ-kalıma %4 civarında mutlak bir katkı mümkün olmaktadır. Bu da, ölüm riskinde %11’lik bir azalma (HR=0.89 (0.82-0.96)) ile birliktedir.

Adjuvan kemoterapi rezeke evre IIIA’da ise ölüm riskinde %20’lik bir azalma ve 5 yıllık mutlak sağkalımda %15‘lik bir artış yapmaktadır. Adjuvan kemoterapi esas olarak evre 3 alt gruplarından 1, 2, 3’ü ilgilendiren bir yaklaşım olabilir.

2009’daki bir indirekt metaanalizde ise adjuvant kemo-terapinin neoadjuvan kemoterapi ile eş etkinlikte olduğu gösterilmiştir.

Evre III hastalıkda kemoradyoterapi

Kemoradyoterapinin esas rolü evre III 4, 5, 6 gruplar içindir. 2010 Auperin metaanalizinde ise ardışık uygulamaya göre konkomitan uygulamanın daha üstün sağkalımı berabe-rinde getirdiği (HR=0.84, 5 yıllık genel sağkalım farkı %5),

ancak daha toksik olduğu (3-4. derece ösofajit riski 5 kat daha fazla) gösterilmiştir. Öte yandan, performans statüsü uygun, kilo kaybı fazla olmayan, komorbidite profili konko-mitan yaklaşıma izin veren hastalar dışında kalanlar için ar-dışık tedavinin bir seçenek olduğu akılda tutulmalıdır. Zira, tek radyoterapiye gore daha üstün olduğu bilindiği gibi, IIIA hastalıkda, indüksiyon kemoterapisini takiben ,cerrahiye göre, radyoterapi ile aynı sağkalım sonuçları yakalanabilmiş-tir. Ardışık kemoradyoterapinin optimal kullanımı için, me-dikal onkoloji ve radyasyon onkolojisi klinikleri arasındaki iletişim ve organizasyon da önemli görünmektedir; çünkü, radyoterapi başlanmasındaki gecikmeler sağkalımı olumsuz etkilemektedir. Bu durum, grubumuzun yaptığı bir kantitatif derlemede ortaya konmuştur.

Şekil 2. Ardışık kemoradyoterapide radyoterapiye kadar geçen süre ve sağkalım (11 no’lu referansdan alınmıştır)

Ek olarak, trimodaliter yaklaşım etkinlik olarak bimoda-liter yaklaşıma eş sonuç vermiş olsa da, pnömonektomi ge-rektirmeyen hastalarda trimodaliter yaklaşımın daha üstün sağkalımla birlikte olabileceği öne sürülmektedir. Bu konuda daha fazla veri beklenmektedir.

Sonuç olarak, yukarıdaki tedavilerle toksisitenin de ol-dukça önemli olduğunu aklımızda tutmalıyız. Adjuvan ke-moterapi ile, febril nötropeni riski %9’ları bulmakta, ad-juvan veya neoadjuvan kemoterapi ile toksik mortalite %1 düzeyinde seyretmekte ve gene kemoradyoterapi şemaları ciddi morbidite kaynağı olabilmektedir. Uygun hasta seçimi, kanıta dayalı protokollerin kullanımı, olguların uzman mer-kezlerde tedavisi, multidisipliner toplantı ve uygulamaların bu grup hasta tedavisi için olmazsa olmaz kabul edilmesi, uygun destek tedavilerinin etkin bir şekilde kullanılabilmesi, bu hasta grubu tedavisinde klinik araştırma protokollerinin de geliştirilmesi ve uygulanması ile evre III KHDAK hastala-rının tedavi başarısının en yukarıya taşınacağı inancındayım.


Kaynaklar 1. Crino C, Weder W, van Meerbeeck J, et al. Early stage and locally

advanced (non-metastatic) non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 21 (5): 103-115, 2010.

2. NCCN Guidelines Version 3.0, 2012. Non Small Cell Lung Cancer. (www. nccn. Com)

3. Lim E, Harris G, Patel A, Adachi I, Edmonds L, Song F. Preoperative versus postoperative chemotherapy in patients with resectable non-small cell lungcancer: systematic review and indirect comparison meta-analysis of randomized trials. J Thorac Oncol 3: S56 (Abstr 150O), 2008.

4. Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using update data on individual patients from 52 randomised clinical trials. BMJ 311: 899–909. 1995;

5. Auperin A, Pichoux CL, Rolland F, et al. Metaanalysis of concomitant versus sequential chemotherapy in locally advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 28 (13): 2181- 2190. 2010

6. Song WA, Zhou NK, Wang W, et al. Survival benefit of neoadjuvant chemotherapy in non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 5: 510-516. 2010;

7. Bozcuk H, Abali H, Coskun S; Lung Cancer Committee of Turkish Oncology Group. The correlates of benefit from neoadjuvant chemotherapy before surgery in non-small-cell lung cancer: a metaregression analysis. World J Surg Oncol. 10 (1):161. doi: 10.1186/1477-7819-10-161. 2012.

8. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV. LACE Collaborative Group. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 26: 3552–3559, 2008.

9. Lim E, Harris G, Patel A, et al. Preoperative versus postoperative chemotherapy in patients with resectable non small cell lung cancer. J Thorac Oncol 4(11): 1680-1688, 2009.

10. van Meerbeeck JP, Kramer GW, Van Schil PE, et al. Randomized controlled trial of resection versus radiotherapy after induction chemotherapy in stage IIIA-N2 non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 99(6): 442-450, 2007.

11. Bozcuk H, Artac M, Ozdogan M. Correlates of benefit from neoadjuvant chemotherapy before radiotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analytical approach with meta-regression analysis. J BUON. 15(1): 43-50, 2010.

12. Albain KS, Swann S, Rusch VW, et al. Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage 3 non-small-cell lung cancer: a phase 3 randomised controlled trial. Lancet (374): 379-386, 2009.

28

EVRE III A - B KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE RADYOTERAPİ

Ethem Nezih Oral

Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinin (KHDAK) %30-%40’ı lokal ileri hastalıkla başvururlar. Bu ev-redeki hastaların tedavisinde cerrahi rezeksiyon, rad-

yoterapi (RT) ve kemoterapi (KT) tek başına veya birlikte çeşitli kombinasyonlarda kullanılır. Hedeflenmiş tedaviler ve RT kombinasyonları son yıllarda gündemde olan diğer bir konudur.

Evre IIIA hastalıkta önerilen tedavi yaklaşımları şöyle sınıflandırılabilir: 1. Cerrahi sonrası adjuvan tedavi 2. Definitif kemoradyoterapi ( KRT ) 3. Neoadjuvan tedavi sonrası cerrahi

Cerrahi sonrası adjuvan tedaviT3N1 olgularda önerilen tedavi cerrahidir. Rezektabl

lezyonları bulunan hastalarda cerrahi mediastinal lenf nodu disseksiyonu yapılmalıdır. Bu hastaların %25’inde cerrahi sırasında okült N2 hastalık saptanabilmektedir. İnsidental saptanan N2’lerde cerrahi yapılmış olması uygun bir tedavi-dir ve bu hastaların sağkalımları diğer N2’lerden daha iyidir.

Cerrahi yapılan olgularda postoperatif RT’nin (PORT) yeri tartışmalıdır. Postoperatif RT’nin yerini inceleyen 11 randomize çalışmanın yer aldığı PORT meta-analizinde de postoperatif RT’nin sağkalıma katkısı gösterilememiştir. Evre I-II olgularda postoperatif RT’nin tedaviye bağlı ölüm riskini arttırdığı ve sağkalımda %7 azalmaya neden olduğu bildirilmiştir. Evre IIIA (N2) olgularda ise RT uygulanan olgularda anlamlı olmayan bir sağkalım avantajı gösteril-miştir. Ancak bu meta-analizin hasta seçimi ve evreleme yönünden çok heterojen olması ve uygulanan RT’nin güncel teknoloji, doz ve fraksiyon kavramlarından farklı olmaları nedeniyle sonuçları tartışmalıdır. Güncel teknoloji ile yapı-lan çalışmalarda ise postoperatif RT’nin, evre II-III olgularda tedaviye bağlı ölüm oranının hastalık dışı beklenen ölüm oranından daha az olduğu gösterilmiştir. Tüm bu bulgularla pozitif cerrahi sınır varlığında, toraks duvarı tutulumunda tümör volumüne, N2 tutulumu olan olgularda ise mediasten ışınlaması önerilmekte ve pek çok merkezde uygulanmakta-dır. Erken evre olgularda ise postoperatif RT’nin yeri yoktur. SEER veritabanı üzerinden yapılan analizde ise evre II-III KHDAK olan 7465 hastanın verileri değerlendirilmiş ve N2 hastalarda sağkalım avantajı olduğu gösterilmiştir. Ancak yeterli düzeyde kanıt olmamasına rağmen bazı durumlarda

( hiler N1, bulky N1, perinodal yayılım olan N1 ) RT’nin uygulanması yönünde bir eğilim vardır.

Definitif kemoradyoterapiMediasteni pozitif olan evre IIIA veya evre IIIB hastalık-

ta prognostik faktörler uygunsa ilk tedavi seçeneği definitif KRT’dir. Kombine tedavi modaliteleri (RT ve KT), tek başına RT ya da KT’den daha üstündür. CALGB 8433 çalış-masında ardışık KRT kolunun tek başına RT’ye oranla daha iyi medyan ve 5 yıllık sağkalım sağladığı kanıtlanmış ve daha sonra yapılan çalışmalarda ise (RTOG 9410 ve West Japan Lung Cancer Study Group), eşzamanlı KRT’nin, ardışık KRT’den üstün olduğu gösterilmiştir. Ancak toksisitesi yük-sek olan bu kombine tedaviler genel durumu iyi, kilo kaybı çok olmayan hastalarda uygulanması gereken tedavilerdir. Bu kriterlere uygun olmayan hastalarda radikal RT uygulanması gereken diğer tedavi seçeneğidir.

Neoadjuvan tedavi sonrası cerrahi tedaviEvre IIIA ve histolojik olarak N2’si olan hastalar cerrah

tarafından teknik açıdan rezeke edilebilir olarak değerlen-dirilir ve operasyon planlanırsa, eşzamanlı KT/RT ya da preoperatif KT’den sonra opere edilebilir. Bu olgularda postoperatif morbidite ve mortalite yüksek olabilmektedir. Halen neoadjuvan KRT’nin tek başına KT’ye üstünlüğü tartışmalıdır. Bu konuda randomizasyon yapan RTOG0412 / SWOG 0332 çalışması hasta alımının az olması nedeniy-le erken kapanmış ve German Lung Cancer Cooperative Group çalışmasında ise kullanılan KRT standart olmadığı için kabul görmemiştir. Bu çalışmada patolojik tam cevap oranı KRT kolunda daha yüksek olduğu halde sağkalımda fark saptanmamıştır.

“North America Intergroup Trial 0139”un sonuçlarında ise KRT sonrası cerrahinin sadece KRT’den progresyonsuz sağkalım açısından daha üstün olduğu gösterilmiştir. Buna karşılık birinci kolda tedaviye bağlı ölüm oranı daha yüksek bulunmuştur. Alt grup analizlerde ise KRT sonrası medias-tenin negatif saptandığı olgularda cerrahi sonuçlarının daha iyi olduğu rapor edilmiştir. Bu çalışmada eşzamanlı KRT sonrası cerrahide sağ pnömonektomi yapıldığı takdirde mortalite oranı yüksek bulunmuş ve bu nedenle bu tedavi seçimi lobektomi yapılabilecek hastalarda tercih edilmesi önerilmiştir. Ancak daha sonra bildirilen çalışmalar bu


sonucu desteklememiş ve pnömonektemiyi de cerrahi bir seçenek olarak sunmuştur. Bu bilgiler ışığında neoadjuvan tedavi sonrasında cerrahi yapılmadan önce lenf nodlarının durumunun değerlendirilmesi önem kazanmaktadır.

Diğer bir çalışmada (EORTC 08941) evre IIIA “bulky” N2’li hastalarda sadece kemoradyoterapi “preoperatif KT ve cerrahi” ile karşılaştırılmış ve erken sonuçlara göre iki grup arasında anlamlı fark bulunmamıştır.

Henüz faz 3 çalışma sonuçları bildirilmemiş olsa da ret-rospektif ve faz 2 çalışmalar ışığında günümüzde preoperatif yüksek doz KRT sonrası cerrahi değerlendirme çalışma kap-samında yapılabileceği önerilmektedir.

Evre IIIB KHDAK; kontralateral mediastinal lenf nodu tutulumu olan tümörler(T1-3N3) ve T4N2-3 evresindeki hastalar unrezektabl hastalık olarak değerlendirildiği için cerrahi rezeksiyon önerilmemektedir. Eğer N2 ve N3 has-talık patolojik olarak konfirme edildiyse ya da unrezektabl T4 N0-N1 hastalarda konkomitan KRT standart tedavidir. Ancak mediastinoskopi sonrası nodal durumu N0-N1 olan rezektabl T4 tümörlerde önerilen tedavi seçenekleri, evre IIIA hastalıkla benzerdir. Cerrahi veya indüksiyon KT veya eşzamanlı KRT sonrası cerrahi yapılabilir.

Geçmişte preoperatif, postoperatif ya da definitif RT uygulamalarında en çekinilen nokta tedaviye bağlı mortalite oranlarının yüksek oluşuydu. Artık hem teknik açıdan cihaz-ların çok gelişmiş olması hem de RT alanlarındaki değişiklik-ler bu oranları düşürmektedir. Bu konuda ortaya konulan en temel konulardan biri V20 olarak tanımlanan ve 20 Gy ya da daha fazla radyasyon alan akciğer volümüdür. V20 değerinin önemi SWOG0023 çalışmasıyla anlaşılmıştır. Bu çalışmada definitif tedavi sonrası hastalar gefitinib ve plasebo kollarına randomize edilmiş ve beklenenin aksine sağkalım farkı göste-rilememiştir. RT dozlarına bağlı değerlendirme yapıldığında ise V20 değeri %35’in altında ve üstünde olmasına göre sağ-kalım farkı olduğu gösterilmiştir. Çalışmalar sonucunda V20 değeri tek başına RT yapılan hastalarda %40’a kadar izin verilebilse de özellikle KRT yapılan hastalarda bu değerin %35 üzerine çıkmamasına dikkat edilmesi önerilmektedir. Benzer değerler diğer kritik organlar için de söz konusudur.

RT’nin yüksek dozlarda kullanılmasına olanak sağlayan bir diğer nokta da elektif nodal RT (ENRT) yerine tutulu nodal alan RT (IFRT) alanlarının kullanılmasının ben-zer lokorejyonel kontrol oranları olduğunun gösterilmiş olmasıdır. Bu bilgiler RT alanının küçülmesine ve dolayısıyla daha yüksek dozların uygulanmasına olanak sağlamaktadır.

Kaynaklar 1. Albain KS, Swann RS, Rusch VW Kathy S, Turrisi AT, Shepherd FA,

Smith C, et al. Phase III comparison of concurrent chemotherapy plus radiotherapy (CT/RT) and CT/RT followed by surgical resection for Stage III(p,N2) non-small cell lung cancer:Initial results from intergroup trial 0139 (RTOG 93-09). Lancet 374:379-86,2009.

2. Aydıner A, Topuz E. Akciğer Kanseri Tanı - Tedavi – Takip.İstanbul Konsensusu 2006.

3. Curran WJ Jr, Paulus R, Langer CJ et al. Sequential vs Concurrent Chemoradiation for Stage III Non-Small Cell Lung Cancer: Randomized Phase III Trial RTOG 9410. J Natl Cancer Inst103(19):1452-60,2011.

4. Albain KS, Rusch VW, Crowley JJ,Rice TW,Turrisi AT,Weick JK,et al: Concurrent cisplatin/etoposide plus chest radiotherapy followed by surgery for stages IIIA (N2) and IIIB non-small-cell lung cancer: mature results of Southwest Oncology Group phase II study 8805. J Clin Oncol 13(8): 1880-92, 1995.

5. Dillman Ro, Seagren Sl, Herndon J Eaton Wl Green MR: Improved survival in stage III non-small-cell lung cancer: seven-year follow-up of cancer and leukemia group B (CALGB) 8433 trial. J NCI 88:1210-5,1996.

6. Kelly K, Chansky K, Gaspar LE, et al. Phase III trial of maintenance gefitinib or placebo after concurrent chemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non–small-cell lung cancer: SWOG S0023. J Clin Oncol.26:2450-2456,2008.

7. NCCN Non-Small Cell Lung Cancer v2.2013 http://www.nccn.org/professionals/ physician_gls/pdf/nscl.pdf

8. Perry MC. A phase III study of surgical resection and paclitaxel/carboplatin chemotherapy with or without adjuvant radiation therapy for resected stage III non-small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group B 9734 Clin. Lung Cancer 8(4):268-72,2007.

30

KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE EVRELEME

Fahri Oğuzkaya

Akciğer kanserinde evreleme, tedavi seçeneklerini be-lirleme ve beklenen yaşam süresini tahmin etmede olduğu kadar iletişim kolaylığı açısından da gerekli-

dir. Ne yazık ki yapılan evrelemeler, veri toplama ve verilerin değerlendirilmesindeki zorluklar sebebiyle ve yapılan evre-lemelerin sadece tümörün anatomik durumuna dayandığı için beklenen yaşam süresi tespitinde önemli yanılgılara yol açmaktadır. Bu da evreleme sistemlerinin yeniden gözden geçirilmesi ihtiyacını doğurmaktadır.

1997 yılında yayınlanan evrelemede 1975 ile 1988 yılları arasında Kuzey Amerika’da neredeyse hemen hepsine cerrahi tedavi uygulanmış 5319 hasta esas alınmıştı. Sadece cerrahi tedavi alan hastalardan oluşan selektif bir hasta populasyonu olduğundan, akciğer kanseri (AC Ca) olan tüm hasta gru-bunu temsil etmiyordu. Tümörlerin hepsinin klinik ve pa-tolojik sınıflaması vardı; ancak, belirleyicilerin hiçbiri bunu geçerli kılmıyordu. Hastalar sadece bir coğrafik bölgeden ol-duğundan uluslararası bir özellik içermiyordu. Bütün bu kı-sıtlamalar göz önüne alınarak TNM evrelemesinin revizyo-nunu uluslar arası koordinasyon ile yapabilmek için ilk adım, 1996 yılında Uluslararası AC Kanseri Çalışma Grubunun sponsorluğunda yapılan bir çalıştayda atıldı. Uluslararası AC Kanseri Çalışma Grubu 1998 yılında Uluslararası Evreleme Komitesini oluşturdu. Bu komitenin amacı tüm dünyadaki AC Ca olan hasta verilerini toplayıp analiz etmekti. 1990 ile 2000 yılı arasında AC Ca tanısı konulan hastalar çalışmaya dahil edildi. Sonunda 20 ülkeden, 45 merkezden toplam 100 869 vakanın bilgileri toplandı. Uygun olmayan vakaların çıkarılması ile 81 015 vaka değerlendirmeye alındı. Vakaların %16‘sı küçük hücreli AC Ca (KHAK), %84‘ü küçük hücreli dışı AC Ca (KHDAK) idi. Bu çalışmada T, N, M belirle-yicileri ve grupların belirlenmesinde sadece KHDAK olan hastalar değerlendirilmiştir.

KHDAK olgularının %58’i Avrupa, %21’i Kuzey Amerika, %4’ü Asya, %7’si Avustralya kaynaklı idi. Olguların %40’ı serilerden, %30’u hastane arşivinden, %30’u klinik de-neyimlerden alınmış idi. Serinin %41’i sadece cerrahi, %11’i sadece radyoterapi (RT), %23’ü sadece kemoterapi (KT), geri kalanı ise kombine tedavi alan hastalardı.

KHDAK evrelemesi, birçok kanserde olduğu gibi TNM sistemine göre yapılmaktadır. T belirleyicisi primer tü-mörün boyutunu, N belirleyicisi bölgesel lenf nodu (LN)

tutulumunu, M belirleyicisi ise uzak organ yayılımını gös-terir. Evreleme sistemi, hastalığın sadece anatomik yayılımı üzerine kurulmuştur. Klinik semptomlar veya tümörün mo-leküler biyolojik özellikleri gibi faktörler dâhil edilmemiştir. T değerinin artması tümörün daha büyük olduğunu veya periferal (visseral plevra, göğüs duvarı) veya santral yapıla-ra (lob, ana bronş veya mediasten) daha invaze olduğunu gösterir. AC kanserinde LN evrelemesi, tutulum olan LN lokalizasyonuna bağlıdır. M belirleyicisi ise uzak metastazlı hastalık olup olmadığını tanımlar.

T Belirteci: Öncesinde indüksiyon tedavisi almayan ve cerrahi rezeksiyon uygulanan 7335 hastada [(p) T1 ve T2 N0 M0 ve R0 ] tümör boyutu esas alınarak sağkalım analizi yapıldı. Bu değerlendirme sonunda 2 – 3- 5 ve 7 cm lezyon boyutları arasında istatistiksel olarak anlamlı sağka-lım farkı olduğu tespit edildi: 5 yıllık yaşam oranları; pT1 < = 2 cm %77, pT1 > 2 cm fakat < = 3 cm %71, pT2 > 3cm fakat < = 5 cm %58, pT2 > 5 cm fakat < = 7 cm, pT2 > 7cm % 35 olarak bulundu.

Herhangi bir nodal tutulum tipinde veya komplet veya inkomplet rezeksiyon yapılan hastalar incelendiğinde yu-karıdaki oranlar arasındaki farkın aynı olduğu görülmüştür.

Klinik T1 ve T2 N0 vakalarda aynı analiz yapıldığında da aynı farklar tespit edilmiş . Ancak cT1 < = 2 cm ve cT1 > 2 cm fakat < = 3cm olan iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark görülmedi fakat 5 yıllık sağkalım cT1 < = 2 cm olan grupta % 53 iken, diğerinde % 47 idi.

7 cm’den büyük olan en büyük T2 tümörler T3 ile kar-şılaştırıldılar. Tüm patolojik ve klinik populasyon çalışmala-rında 5 yıllık sağkalım benzerdi. Ancak pT3 ve pN0 komplet rezeksiyon yapılanlarda 5 yıllık sağkalım, pT2 >7 cm olanlar-dan daha iyiydi (% 41‘e %35).

Tümörler arasındaki 5 yıllık sağkalım oranları ise; pT3 (1224 hasta): %31, pT4 primer tümör ile aynı lobta ek no-duller olan (363 hasta): % 28, pT4 diğer faktörler (340 has-ta): % 22, pM1 aynı tarafta farklı lobta ek noduller olan (180 hasta): %22, pT4 plevral yayılım (245 hasta): %11.

İstatistiksel çalışmalar göstermiştir ki pT3 ile pT4 (primer tümör ile aynı lobta ek noduller) ve diğer faktörler nedeniyle pT4 olan ile pM1 (aynı tarafta farklı lobta ek noduller) aynı sağkalım oranlarına sahipken, pT4 plevral yayılım en kötü sağkalıma sahiptir. Bu 5 yıllık sağkalım, cT4


plevral yayılım ve diğer nedenlerle cT4 olan grupla karşılaştı-rıldığında daha belirgin olarak görülmektedir ve istatistiksel olarak anlamlıdır (%2 - %14).

Ek tümör nodüllerinin prognostik değeri ayrıca değerlendirildi.

Nodüller sadece farklı histolojik tip olduğunda veya bilgilerin alındığı kaynak tarafından senkron tümör olarak verilmiş ise senkron tümör olarak değerlendirildi.

Primer tümörle aynı lobta satellit nodüllerde T3 hastala-rın sağkalımına benzer sonuçlar elde edildiği için, önceden T4 iken yeni sınıflamada T3‘e alınmıştır. Bu hastaların sağ-kalımı (T3 satellit), major mediyastinal yapıların invazyonu nedeniyle, T4inv olan hastalardan istatistiksel olarak anlamlı derecede daha iyidir.

Ancak T4inv ile aynı taraf farklı lobta nodül nedeniyle T4ips nod olan hastaların prognozu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktur. Bu nedenle daha önce M1 olarak sınıflanan aynı taraf farklı lobta nodul varlığı yeni sınıflamada T4‘e alınmıştır.

Buna karşın plevral yayılım olan hastaların klinik evreleme-sinde T4inv veya T4ips nod ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak prognozu açık olarak kötüdür. Bu nedenle plevral yayılım olan hastalar yeni evrelemede M1a olarak değerlendirilmiştir.

Ayrıca aynı taraf farklı lobta nodulu olup rezeksiyon uygulanan hastaların (T4ips nod) 5 yıllık sağkalımı pT4ips nod N0 M0 R0 için % 48 iken, pT4ips nod N0 M0 herhangi bir R için ise %42’dir.

Mediyastinal yapıların invazyonu nedeniyle T4 olan hastalarda rezeksiyon sonrası 5 yıllık sağkalım pT4inv N0 M0 R0 için %35 iken, pT4inv N0 M0 herhangi bir R için ise %30 dur.

Rezeksiyon sonrası 5 yıllık sağkalım, pT4ips nod grubun-da T4inv grubuna göre daha yüksektir.

Ayrıca rezeksiyon uygulanıp plevral yayılım tespit edilen hastaların sağkalımı, T4inv veya T4ips nod olan hastalardan istatistiksel olarak farklı değildir ve oldukça iyi 5 yıllık yaşam oranları bulunmuştur:

pTany N0 M1a pl yayılım, R0 için %31; pTany N0 M1apl yayılım Rany için ise %24 (Tany: herhangiT ve Rany: herhangiR)

Yukarıdaki istatistiksel bilgilerin ışığında; - T1 ve T2’nin tümör boyutuna göre a ve b alt gruplarına

ayrılması, - 7 cm den büyük T2 tümörlerin T3 sınıfına yükseltilmesi, - Primer tümör ile aynı lobta ek nodüllerin T4 den T3 sını-

fına indirilmesi, - Aynı taraft a farklı lobta ek nodüllerin M1 den T4 sınıfına

indirilmesi, - Malign plevral eff üzyonun T4 den M1a sınıfına yüksel-

tilmesi kararlaştırılmıştır.N Belirleyicisi: KHDAK tanısı olan 68463 hastanın

38265’inin LN’larının klinik evrelemesi, cerrahi tedavi

uygulanan 28371 hastanın LN’larının patolojik evrelemesi hakkında bilgilere ulaşılabilmişti.

cN durumu bilinen popülasyonda 5 yıllık sağkalım şöyle-dir; cN0 %42, cN1 %29, cN2 %18, cN3 %7

Aynı azalma, cerrahi tedavi uygulanan ve hem klinik cN, hem de patolojik pN durumu bilinen hastalarda da görüldü:

cN0 %50 pN0 %56 cN1 %39 pN1 %38 cN2 %31 pN2 %22 cN3 %21 pN3 %6

Bütün farklılıklar istatistiksel olarak anlamlı idi.

2876 hastanın, pN1 ve pN2 tutulumu hakkında detaylı bilgi vardı ve bu bilgiler LN istasyonlarının birbirinden ayrı olarak prognoz üzerine etkilerini karşılaştırmak üzere değerlendirildi.

Asya ve diğer ülkelerin LN haritalarında farklılık oldu-ğundan optimal değerlendirme için yeni LN zonları ortaya konuldu. Tek bir N1 veya N2, LN diğer istasyonlar ile karşı-laştırıldığında prognoz üzerinde olumlu veya olumsuz bir et-kisi tespit edilmedi. LN zonları arasında sağkalım açısından anlamlı bir fark yoktu; ancak sadece periferal zon tutulumu, periferal ve hiler zon tulumu (tutulan LN istasyonu sayısına göre 28 -48 ay arası) ile karşılaştırıldığında, 51 ay ile en uzun ortalama sağkalıma sahipti. Farklı N2 zonları arasında, or-talama sağkalım açısından anlamlı bir fark tespit edilmedi.

Skip metastazlar (N1 LN tutulumu olmadan N2 tutulu-mu olması) da değerlendirildi.

N1 tutulumu olsun veya olmasın pN2 tutulumu olan sağ üst lob tümörleri arasında sağkalım açısından anlamlı bir fark tespit edilmedi.

Özellikle sadece 5 ve 6 numaralı LN tutulumu olan sol üst lob tümörleri ile, herhangi bir farklı lob ve farklı tek N2 tutulumu olan hastalar arasında sağkalım açısından bir fark tespit edilmedi.Tutulan LN zon sayısının prognostik etkisi var gibi görülmektedir. Sadece bir N1 zon tutulumu olan hastaların, 5 yıllık sağkalımı %48 iken, multi zon N1 tutulu-munda sağkalım %35 olarak tespit edilmiştir. Benzer şekilde sadece bir N2 zon tutulumu olan hastaların 5 yıllık sağkalımı %34 iken, multi zon N2 tutulumunda sağkalım %20 olarak tespit edilmiştir.

Tutulan LN zon sayısına göre 5 yıllık sağkalım değerlen-dirmesi yapıldığında 3 farklı prognostik grup saptandı; tek N1 zon: %48, multipl N1 veya tek N2 zon: %35 ve %34, multipl N2: %20. Bu üç grup arasındaki sağkalım, istatistik-sel olarak anlamlı idi.

Ancak N belirleyicisi ile ilgili bilgiler sadece Asya’dan geldiğinden ve tutulan LN zon sayısı alt gruplardaki hasta sayısı az olduğundan T belirleyicisi ile doğrulanamadı ve bu nedenle N evrelemesinde bir değişiklik yapılmadı.


M Belirteci: M belirleyicisinin değerlendirilmesinde toplam 6596 hasta analiz edildi:

Tümörle aynı tarafta farklı lobta nodülleri olan 1106 hasta: 5 yıllık sağkalım %16.

Plevral yayılım olan 771 hasta: 5 yıllık sağkalım %6. Karşı AC de nodülleri olan 369 hasta: 5 yıllık sağkalım %3. Uzak metastaz olan 4350 hasta: 5 yıllık sağkalım % 1.İstatistiksel analiz göstermiştir ki; tümörle aynı tarafta

ama farklı lobta nodülleri olan hastalar bu grupta en iyi sağkalıma sahipken, plevral yayılım olan veya karşı AC de nodülleri olan hastalar benzer sağkalım oranına sahiptir. Ayrıca uzak metastazı olan hastalar ise, plevral yayılım olan veya karşı AC de nodülleri olan hastalarla karşılaştırıldığın-da, anlamlı olarak daha kötü sağkalım oranlarına sahiptir.

Sağkalım oranlarındaki bu anlamlı farklılıklar göz önüne alınarak metastatik yayılım; intratorasik ve uzak metastaz olarak alt gruplara ayrılması önerilmiştir:

M1a: Plevral yayılım veya karşı AC de nodülleri olan M1b: Uzak metastaz Karşı AC de bir veya birden fazla nodül olmasının prog-

noza etkisi değerlendirilemedi.Multipl veya tek uzak organ metastazı olan hastalar ince-

lendiğinde ortalama yaşam süresi 5–6 ay ve 1 yıllık sağkalım, sırasıyla %20 ve %23 olarak tespit edildi. M1b alt grup sınıf-laması yapılmadı.

Yeni patolojik evrelemeye göre 5 yıllık yaşam oranları;Evre IA: %73Evre IB : %58Evre IIA: %46Evre IIB : %36Evre IIIA: %24 Evre IIIB: %9Evre IV: %13

Akciğer kanseri evrelemesinde TNM sınıflaması Primer tümör (T)

Tx: Primer tümörün belirlenememesi veya balgam ya da bronş lavajında malign hücrelerin tespit edilip görüntüleme teknikleri ya da bronkoskopi ile tümörün gösterilememesi

T0: Primer tümör belirtisi yokTis: Karsinoma in situT1: En geniş çapı 3 cm veya daha küçük, akciğer ve

visseral plevra ile çevrili, bronkoskopik olarak lob bronşun-dan daha proksimale (ana bronşa) invazyon göstermeyen tümör. Ana bronştan köken alan, bronş mukozası ile sınırlı bulunan herhangi bir boyuttaki yüzeyel tümörler, karinaya 2 cm’den daha yakın yerleşim gösterseler dahi T1 kabul edilirler.

T1a: Tümör < = 2 cm T1b: 2 cm < tümör < = 3 cm T2: Tümörün aşağıdaki özelliklerden birine sahip olması:

- En geniş çapının 3 cm’den büyük olması

- Ana bronşa invaze olması, ancak ana karinaya uzaklığının 2 cm veya daha fazla olması

- Visseral plevra invazyonu bulunmuş olması

- Hiler bölgeye ulaşan, ancak tüm akciğeri kapsamayan atelektazi ya da obstrüktif pnömoni olması

T2a: 3 cm < tümör < = 5 cmT2b: 5 cm < tümör < = 7cm T3: Tümör > 7 cm

Aynı lobta tümör nodülleri varlığı Tümörün aşağıdaki özelliklerden birine sahip olması:

- Tümörün herhangi bir büyüklükte olup göğüs duvarı (superior sulkus tümörleri dahil) diafragma, mediastinal plevra, parietal perikard, frenik sinir gibi yapılardan her-hangi birine direkt invazyon göstermesi;

- Karinaya 2 cm’den yakın ancak karinayı invaze etmeyen ana bronştaki tümör;

- Bütün bir akciğeri kapsayan atelektazi veya obstrüktif pnömoni ile birlikte olan tümör.

T4: Aynı taraf farklı lobta tümör nodülleri varlığı

Tümörün aşağıdaki özelliklerden birine sahip olması:

- Tümörün herhangi bir büyüklükte olup mediasten, kalp, büyük damarlar, trakea, özofagus, rekürren larengeal si-nir, vertebral kolon, karina gibi yapılardan herhangi biri-ni invaze etmesi.

Bölgesel lenf nodu (N)Nx: Bölgesel lenf nodlarının değerlendirilememesiN0: Bölgesel lenf bezi metastazı yokN1: Aynı taraf peribronşial ve/veya aynı taraf hiler lenf

bezlerine metastaz ve primer tümörün direk yayılması ile intrapulmoner bezlerin tutulması

N2: Aynı taraf mediastinal ve / veya subkarinal lenf bez-lerine metastaz

N3: Karşı taraf mediastinal, hiler; aynı veya karsı taraf supraklavikuler veya skalen lenf bezi metastazı

Uzak metastaz (M)M0: Uzak metastaz yokM1a: Karşı AC de tümör nodülleri varlığı plevral

yayılım (plevral nodül veya malign plevral veya perikardiyal effüzyon).M1b: uzak metastaz varlığı


TNM sistemine göre evrelendirme

Okült karsinom: TxN0M0Evre 0 (Karsinoma in situ) TisN0M0Evre IA T1N0M0 T1a,b N0 M0Evre IB T2N0M0 T2a N0 M0Evre IIA T1N1M0 T1a,b N1 M0 T2a N1 M0 T2b N0 M0Evre IIB T2N1M0, T3N0M0 T2b N1 M0 T3 N0 M0Evre IIIA T3N1M0, T1–2-3N2M0 T1–3 N2 M0 T3 N1 M0 T4 N0,1 M0Evre IIIB T4N0–1–2-3M0, T1–2-3N3M0 T4 N2 M0 T1–4 N3 M0Evre IV Herhangi T, Herhangi N, M Herhangi T, Herhangi N, M1a, b

Kaynaklar 1. Rami-Porta, Crowley J, Goldstraw P. The Revised TNM Staging

System for Lung Cancer. Ann Thorac Cardiovasc Surg 15: 81-89, 2009.

2. Detterbeck FC, Boffa DJ, Tanoue T. The New Lung Cancer Staging System. Chest 136: 260-271, 2009.

34

AKCİĞER KANSERİ EVRELEMESİNDE GÜNCEL DURUM

Tuncay Göksel

Yeni akciğer kanseri evreleme sistemi (2009)(The International Association for the Study of Lung Cancer)

T: Primer tümör

Tx: Primer tümör değerlendirilemedi, ya da balgam sitolojisinde veya bronsiyal lavajda malign hücreler tespit edildi ancak görüntüleme yöntemleriyle veya bronkoskopiy-le gösterilemedi.

T0: Primer tümöre ait bir bulgu yok.

T1: Tümörün en büyük çapı 3 cm veya daha küçük, ak-ciğer veya visseral plevrayla çevrilmiş, bronkoskopide lober bronştan daha proksimale ulaşmamış (ana bronşta tümör yok).

T1a: Tümörün en büyük çapı 2 cm veya daha küçükT1b: Tümörün en büyük çapı 2 cm’den daha büyük ,

ancak 3 cm’den daha büyük değil

T2: Tümörün en büyük çapı 3 cm’den büyük fakat 7 cm’den daha büyük değil; veya tümör aşağıdaki durumlardan birine sahip •Karinadan 2 cm veya daha uzak noktada ana bronş

tutulmuş •Visseral plevra invazyonu var •Hiler bölgeye ulaşan ancak tüm akciğeri kapsamayan ate-

lektazi veya obstrüktif pnömoni T2a: Tümörün en büyük çapı 3 cm’den daha büyük

fakat 5 cm’den değilT2b: Tümörün en büyük çapı 5 cm’den daha büyük

fakat 7 cm’den değil

T3: Tümörün çapı 7 cm’den büyük veya aşağıdaki aşağı-daki durumlardan birine sahip •Göğüs duvarı (superior sulkus tümörleri dahil), diyaf-

ragma, frenik sinir, mediastinal plevra, parietal perikard invazyonu

•Tümör ana bronşta karinayı tutmadan 2 cm’den daha ya-kın mesafede

•Akciğerin tamamını kapsayan atelektazi veya obstrüktif pnömoni

•Tümörle aynı lobta satellit nodül

T4: Aşağıdaki yapıları invaze eden herhangi bir büyük-lükteki tümör •Mediasten, kalp, büyük damarlar, trakea, rekürren larin-

geal sinir, özefagus, vertebra gövdesi, karina

•Primer tümörle aynı akciğerde fakat ayrı lobta satellit nodül.

N: Bölgesel lenf nodları

Nx: Bölgesel lenf nodları değerlendirilemiyor

N0: Bölgesel lenf nodu metastazı yok

N1: İpsilateral peribronşial ve/veya ipsilateral hiler ve intrapulmoner lenf nodlarında metastaz

N2: İpsilateral mediastinal ve/veya subkarinal lenf nod-larında metastaz

N3: Kontrlateral mediastinal ve/veya hiler, ipsilateral ve/veya kontrlateral skalen veya supraklaviküler lenf nodlarında metastazM: Uzak metastaz

M0: Uzak metastaz yokM1: Uzak metastaz var

M1a: Kontrlateral akciğerde metastatik nodül; malign plevral veya perikardial eff üzyon veya plevrada tümör nodülleri

M1b: Uzak organ metastazı

Evre Grupları

Gizli karsinom TX N0 M0

Evre 0 Tis N0 M0

Evre IA T1a,b N0 M0

Evre IB T2a N0 M0

Evre IIA T2b N0 M0

T1a,b N1 M0

T2a N1 M0

Evre IIB T2b N1 M0

T3 N0 M0

Evre IIIA T1a,b, T2a,b N2 M0

T3 N1, N2 M0

T4 N0, N1 M0

Evre IIIB T4 N2 M0

Herhangi bir T N3 M0

Evre IV Herhangi bir T Herhangi bir N M1


Görüntüleme yöntemlerinin evrelemedeki yeri Hastalığın lokal yayılımını en iyi gösteren yöntem toraks

BT’dir. Toraks BT’de tümörün toraks duvarına ya da me-diastane invazyonu olup olmadığı büyük oranda anlaşılır. Süperior sulkus tümörlerinde (Pancoast tümörü) toraks du-varı invazyonu olup olmadığını göstermede toraks MR daha yardımcıdır. Onun dışında torasik evrelemede MR’ın BT’ye ek katkısı olmamaktadır. Mediastinal lenf bezi metastazı prog-nozu ve tedavi kararını belirleyen önemli faktörlerden biridir. Mediastinal lenf bezi metastazı varsa cerrahinin tek başına sağkalıma katkısı olmamaktadır. Her lenf bezi büyümesi lenf bezinde metastaz anlamına gelmemektedir. Radyolojik olarak toraks BT’de kısa çapı 1cm’i aşan lenf bezlerinin metastatik olma ihtimali (duyarlılık) %51’dir. Kısa çapı 1 cm’den küçük lenf bezlerinde tümör olmama ihtimali (özgüllük) %86’dır. BT’de 1 cm’den büyük lenf bezi saptanan olgularda histolojik olarak doğrulama gerekir ancak lenf bezi büyümesi saptanma-yan olgularda çok büyük ihtimalle lenf bezi metastazı yoktur. Mediastinal evrelemede kullanılan diğer çok önemli yöntem PET-BT adı verilen pozitron emisyon tomografisi ve toraks BT kombinasyonudur. Bu yöntemle lenf bezleri hem ana-tomik hem de metabolik olarak değerlendirilir. F-18 işaretli florodeoksiglükoz (FDG) farmakositiğinin tümör hücrele-rindeki aktivitesi ölçülür. PET-BT’de FDG aktivitesinin po-zitif olmasının lenf bezlerindeki metastazı gösterme ihtimali (duyarlılık) %83, metastazı ekarte etme ihtimali (özgüllük) %92’dır. Toraks BT’den daha etkili olan PET-BT’nin dahi pozitif çıkması histolojik doğrulama gerektirir.

6. ve 7 sistem evreleme değişiklikleri tablosu

T ve M Değişiklikleri N0 N1 N2 N3

6. Sistem 7. Sistem EVRE EVRE EVRE EVRE

<=2cm T1 T1a IA IIA IIIA IIIB

>2 - <=3 cm T1b IA IIA IIIA IIIB

>3 - <=5cm T2 T2a IB IIA (IIB)

IIIA IIIB

>5 - <=7cm T2b IIA (IB)

IIB IIIA IIIB

>7cm T2 T3 IIB (IB)

IIIA (IIB)

IIIA IIIB

Toraks duvarı invazyon T3 T3 IIB IIIA IIIA IIIB

Aynı lobda satellit T4 T3 IIB (IIIB)

IIIA (IIIB)

IIIA (IIIB)

IIIB

Mediasten invazyonu T4 T4 IIIA (IIIB)

IIIA(IIIB)

IIIB IIIB

Aynı akciğerde satellit M1 T4 IIIA (IV)

IIIA (IV)

IIIB (IV)

IIIB (IV)

Plevral /perikardiyal effüzyon T4 M1a IV (IIIB)

IV (IIIB)

IV (IIIB)

IV (IIIB)

Karşı akciğerde satellit M1 M1a IV IV IV IV

Uzak metastaz M1 M1b IV IV IV IV

Değişen T ve M tanımları; Değişen evreler; 6. Sisteme özel tanımlar (italik); 7. Sistem özel tanımlar (bold)

Yeni Lenf Bezi Haritası

Superior mediastinal lenf nodları

İstasyon 1 Alt servikal, supraklavikular ve sternal çentik lenf nodları

Üst Zonİstasyon 2 Üst paratrakeal lenf nodları

İstasyon 3 Prevasküler ve retrotrakeal lenf nodları

İstasyon 4 Alt paratrakeal lenf nodları

Aortik lenf nodları

İstasyon 5 Subaortik (Aortikopulmoner pencere) lenf nodları Aortikopulmoner

Zonİstasyon 6 Paraaortik lenf nodları (Asendan aorta veya frenik)

İnferior mediastinal lenf nodları

İstasyon 7 Subkarinal lenf nodları Subkarinal Zon

İstasyon 8 Paraözefagial lenf nodlarıAlt Zon

İstasyon 9 Pulmoner ligaman lenf nodları

N1 lenf nodları

İstasyon 10 Hiler lenf nodlarıHiler Zon

İstasyon 11 İnterlober lenf nodları

İstasyon 12 Lober lenf nodlarıPeriferal Zon

İstasyon 13 Segmental lenf nodları

İstasyon 14 Subsegmental lenf nodları


Uzak metastaz taramada en etkili yöntem PET-BT’dir. PET-BT akciğer kanserinin en sık metastaz yaptığı bölgeler olan kemik, karaciğer, sürrenal ve karşı akciğerdeki metastaz alanlarını göstermede çok başarılıdır. Diğer sık metastaz ala-nı olan beyini değerlendirmede PET-BT yetersizdir. Beyin metastazları en iyi kraniyal MRG ile değerlendirilir.

MİNİMAL İNVAZİV EVRELEMETransbronşiyal İğne Aspirasyonu (TBİA)

4, 7, 10 ve 11 nolu lenf bezlerini örneklemek mümkün-dür. Ortalama mediastinal metastaz prevalansının %34 ve %81 olduğu iki ayrı çalışma gruplarının metaanaliz sonuçla-rına göre ortalama duyarlılığın sırasıyla %39 ve %78 olduğu belirtilmektedir.

Endobronşiyal Ultrasonografi (EBUS) – Endoskopik

(özefageal) Ultrasonografi (EUS)

EBUS ile 2, 3P, 4, 7, 10 ve 11; EUS ile 4L, 7, 8, 9 nolu lenf bezleri örneklenebilir. EBUS-TBİA’nın radyolojik tetkikler-le karşılaştırıldığı çalışmalarda akciğer kanserine bağlı medi-astinal ve hiler metastatik lenf nodlarının belirlenmesinde BT ve PET’den daha yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahiptir. Mediastinal hastalık prevalansının %98 olduğu serilerde, EBUS-TBİA’nın duyarlılığı %94, özgüllüğü %100 ve pozitif prediktif değeri %100 olarak verilmiştir. Yapılan metaa-nalizlerde EBUS-TBİA’nın konvansiyonel TBİA’dan daha üstün, en az mediastinoskopi kadar iyi duyarlılıkta olduğu belirtilmektedir. PET BT de FDG+ lenf bezi olan hastalarda malign hücre örneklenmediğinde mediastinoskopi gibi daha ileri invaziv işlemlere geçilmelidir.

Cerrahi evrelemeServikal mediastinoskopi: 2R, 2L, 4R, 4L ve 7 nolu

lenf bezlerinin örneklemesi yapılabilir.Genişletilmiş ser vikal mediastinoskopi:

Mediastinotomi ve anterior mediastinoskopinin alternatifi bir yöntem olup, 5 ve 6 nolu lenf bezlerine ulaşmayı sağlar.

Anterior mediastinoskopi: 5 ve 6 nolu lenf bezlerine ulaşmayı sağlar.

Transservikal mediastinal lenfadenektomi (TEMLA): 9 No’lu lenf nodu hariç tüm mediastinal istasyonlardaki lenf bezlerine ulaşmayı sağlar.

Anterior mediastinotomi: 4L, 5 ve 6 nolu lenf bezlerine ulaşmayı sağlar.

Video eşliğinde torakoskopi (VATS): Sağ hemitoraksta 2, 4, 7, 8, 9: sol hemitoraksta 5, 6, 7, 8, 9nolu ulaşmayı sağlar.

Kaynaklar 1. Goldstraw P. Staging Manual in Thoracic Oncology. Rx Press

Printing, Orange Park, FL, USA, 2009. 2. Detterbeck FC, Boffa DJ, Tanoue LT. The New Lung Cancer Staging

System. CHEST 136:260 –271, 2009. 3. Türk Toraks Derneği/ Akciğer ve Plevra Maligniteleri Çalışma

Grubu. Akkoçlu A, Savaş İ, Göksel T, Yılmaz U (Editörler). Akciğer Kanseri Tanı ve Tedavi Rehberi. Toraks Dergisi 7 (Ek2), 2006.

4. ACCP evidenced-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 132: Suppl.3, 2007.

5. Spiro SG, Huber RM, Janes SM (Editörler). Thoracic Malignancies, European Respiratory Monograph 2009.

6. NCCN Guidelines 2013. www.nccn.org.

37

NÜKLEER TIBBIN EVRELEMEDEKİ YERİ

Mustafa Ünlü

Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinin evrelemesinde rol oynayan en önemli Nükleer Tıp yöntemi PET/BT’dir. Bu yöntemin tıbbi onkoloji pratiğinde, bili-

nen, kolay ulaşılabilir, kolay uygulanabilir, sonuçları etkin ve bedel-etkin bir tetkik olarak yeni bir standart oluşturduğu söylenebilir. T evrelemenin PET/BT ile yapılması göğüs duvarı ve mediasten invazyonunun değerlendirilmesine ola-nak tanır. Akciğer kitlelerinin T evrelemesinde PET/BT’nin duyarlılığı %84 olarak bildirilmektedir ve bu değer hem yalnızca PET hem de yalnızca BT ile yapılan değerlendirme-lerden daha üstündür. Flor-18 FDG PET/BT konvansiyonel görüntülemeye oranla tümör tanısı, mediastinal lenf nodla-rının belirlenmesi ve uzak metastazların gösterilmesi açısın-dan en etkin yöntemdir. Atelektazi içindeki tümör alanının saptanması ve doğru radyoterapi alanının belirlenmesinde çok önemlidir. PET/BT bulguları radyasyon uygulanacak alanı %30-40 oranında değiştirebilmektedir. Bu durum aktif tümör alanının net olarak belirlenmesini sağlamaktadır. T evreleme açısından PET/BT çalışmalarında, özellikle sant-ral yerleşimli tümörlerde, intravenöz kontrast kullanımı ile BT yapılması, tümörün çevre damarsal yapılarla ilişkisinin daha doğru gösterilmesi açısından tercih edilebilir. PET/BT görüntülemede intravenöz (IV) kontrast kullanımı, oral kontrastlara oranla daha az artefakta neden olduğundan, gereken durumlarda kullanılmalıdır. T evrelemede PET görüntülemesinin en önemli sınırlılığı, küçük boyutlu tü-mörlerde parsiyel hacim etkisi nedeniyle tümör boyutunun olduğundan farklı görünebilmesidir.

Akciğer kanserlerinde cerrahi kararını etkileyen en önemli kriter mediastinal lenf nodlarının durumudur. Lenf nodu tutulumu olmayan (N0) ya da primer lezyon ile aynı taraflı lenf nodu tutulumu bulunan olgularda, cerrahi uy-gulanabilirken (N1-N2), kontralateral lenf nodu saptanan olgularda (N3) diğer tedavi protokolleri tercih edilmek-tedir. BT ve Manyetik Rezonans Görüntüleme’de (MRG) patolojik lenf nodu kriteri, lezyon boyutu ve şekliyle sınırlı kalmaktadır. Ancak histolojik incelemelerde, normal boyut-lardaki lenf nodlarında da tümör metastazlarına rastlanabil-mektedir. Flor-18 FDG PET/BT’nin lenf nodlarının değer-lendirilmesinde BT’den daha iyi bir yöntem olduğu pek çok klinik çalışmada gösterilmiştir. Nodal evreleme açısndan ise yalnızca PET bile, BT’ye oranla belirgin olarak üstündür. Bir meta-analiz çalışmasında, PET’in duyarlılık ve özgünlüğü %86 ve %95 BT’nin ise %65 ve %75 olarak bulunmuştur.

Ayrıca PET/BT’nin nodal evrelemede duyarlılık ve doğrulu-ğu en yüksek non-invazif yöntem olduğu Lardinois ve arka-daşları tarafından da gösterilmiştir. Bu çalışmada PET, BT, PET ve BT ve PET/BT incelemelerinin doğruluğu sırasıyla %59, %49, %59, %81 olarak bulunmuştur. Flor-18 FDG PET/BT’nin nodal evrelemedeki en önemli sınırlıkları, inf-lamatuar ve reaktif lenf nodlarının yüksek FDG tutulumu gösterebilmesi ve küçük lenf nodlaırındaki mikrometastazla-rın FDG tutulumu göstermemesidir. İnvazif bir yöntem olan mediastonoskopi, mediasten lenf nodu değerlendirmesinde altın standart olarak kabul edilmesine karşın, özellikle para-aortik ve aortikopulmoner lenf nodlarına ulaşmadaki zorluk-lar, yöntemin tanı değerini kısıtlayabilmektedir. Bu noktada PET/BT, mediastonoskopi gereksinimini azaltabilmekte ve nodal evrelemeye önemli katkılar sağlayabilmektedir. Metabolik görüntüleme, mediastinal lenf nodlarında BT’ye oranla daha doğru evrelemeye olanak vermektedir.

Genelde KHDAK’nin konvansiyonel olarak evreleme-sinde kontrastlı toraks ve üst abdomen BT, kemik sintigrafisi ve beyin MRG sıklıkla uygulanan yöntemlerdir. Ancak tüm vücut PET/BT kullanımı gerek tümörün, gerek lenf nodla-rının, gerekse uzak metastazların değerlendirilmesinde kısa sürede tamamlanabilen bir inceleme metodu olarak etkin bir alternatif olabilir. PET/BT’nin yardımı olmadan kollabe akciğer dokusundaki atelektazi alanında aktif tümör doku-sunun ayırt edilebilmesi zordur. Tüm vücudu görüntüleye-bildiği için Flor-18 FDG PET/BT akciğer kanserlerinin en sık uzak metastaz yaptığı bölgeler olan kemik, beyin, sürrenal bez ve karaciğerin yüksek duyarlılıkla değerlendirilebilmesi-ne olanak sağlar. PET/BT, beklenmeyen metastazların göste-rilmesi ve kemik sintigrafisi gibi diğer yöntemlerle saptanan lezyonların ayırıcı tanısının konulması açısından da etkin bir yöntemdir. 15 KHDAK olgusunu değerlendirdiğimiz bir çalışmada kuşkulu sürrenal metastazı BT ile %40 oranında saptanırken; PET/BT’de %73 orannda metastaz bulun-muştur. PET/BT’de akciğer kanserlerinin yoğun metabolik aktivite gösteren beyin metastazlarının ayırt edilebilmesi mümkündür . Ancak Flor-18 FDG’nin fizyolojik olarak aktif beyin tutulumu nedeniyle kuşkulu beyin metastazlarındaki etkinliği sınırlıdır. Hibrid sistemlerde BT lezyon karakteris-tiklerinin değerlendirilmesi uzak metastazların saptanma-sında katkı sağlayabilir. KHDAK’nin uzak metastazlarının saptanması açısından PET’in duyarlılığını, seçiciliğini ve


doğruluğunu inceleyen bir meta-analizde bu değerler sıra-sıyla %94, %97 ve %96 olarak hesaplanmıştır.

KHDAK bir olguda PET/BT füzyon görüntülerinde sağ akciğerde tümor ve sol sürrenal bezde metastaz izlenmektedir.

Akciğer kanserlerinde kemik metastazları çoğunlukla li-tik lezyonlar olarak karşımıza çıkmaktadır. Bu osteolitik me-tastazlar osteoblastik reaksiyonlara yol açmadıkları için diğer bir nükleer tıp yöntemi olan kemik sintigrafisinde saptana-mayabilirler. Oysa, F-18 FDG PET’in osteolitik metastaz-ların saptanmasındaki duyarlılığı oldukça yüksektir. Yine de Marom ve arkadaşları yeni tanı almış KHDAK olgularında kemik metastazının saptanması açısından kemik sintigrafisi ve PET’i karşılaştırdıkları çalışmalarında tanısal doğruluk açısından yakın değerler saptamışlardır (Kemik sintigrafisi: %87, PET: %98). Akciğer kanserlerinin evrelemesinde ke-mik metastazlarının saptanması açısından kemik sintigrafisi kolay uygulanabilen, etkinliği kanıtlanmış ucuz bir inceleme metodudur. Ancak özellikle osteolitik metastazların saptan-masında PET’in duyarlılığının daha yüksek olduğu görül-mektedir. Ayrıca PET incelemesinde, kemik dışındaki diğer organlardaki metastazların değerlendirilebilmesi, yöntemin daha etkin kullanım alanı bulmasın sağlamaktadır.

KHDAK bir olguda ilk evrelemede kemik sintigrafisi normal olarak görüntülenirken BT de kemiklerde izlenen litik lezyonlarda F-18 FDG tutulumu gözlenmektedir.

Akciğer kanserlerinde metastatik hastalığın ilk tanıda görülme sıklığı %30’dur. Metabolik aktivitenin bir göstergesi olarak Flor-18 FDG PET/BT, akciğer kanserinin fonksiyo-nel evrelemesine büyük katkı sağlamaktadır. KHDAK’de yapılan çalışmalar PET/BT kullanıldığnda, hastalarda tedavi yönlendirilmesinde ciddi oranda değişklik olduğunu göster-mektedir. Hibrid görüntülemenin ilk örneği olarak, PET/BT alanındaki gelişmeler çok kısa sürede büyük yol katetmiş bulunmaktadır. Her geçen gün PET/BT kullanım endikas-yonları genişlemektedir. Akciğer kanserleri tüm dünyada geri ödeme kurumları tarafından karşılanan ilk PET endi-kasyonudur. Sürdürülmekte olan çok merkezli çalışmaların gelecekte akciğer kanserlerinde PET/BT kullanınımının verimliliğini arttıracağı öngörülebilir.

Kaynaklar 1. Kligerman S and Digumarthy S. Staging of non small cell lung cancer

using integrated PET/CT. AJR 193:1203-1211, 2009. 2. Chapman JD, Bradley JD, Eary JF et al. Molecular imaging for

radiotherapy applications. Int J Radiat Oncol Biol Phys 55: 294-301. 2003.

3. Lardinois D, Weder W, Hany T et al. Staging of Non-small cell lung cancer with integrated PET-CT and CT. N Engl J Med 348:2500- 2508, 2003.

4. Antonch G, Stattaus J, Nemat A, et al. Non-small cell lung cancer: dual modality PET/CT in preoperative staging. Radiology 229:526-533. 2003.

5. Baum RP, Swietaszczyk C, Prasad V. FDG-PET/CT in lung cancer: an update. Schmittel H, Kaiser D, Hinkelbein W (eds): Controversies in the treatment of lung cancer. Front Radiat Ther Oncol. Basel, Karger, 42: 15-45, 2010.

6. Birim O, Kappetein AP, Stijnen T et al. Meta-analysis of positron emission tomographic and computed tomographic imaging in detecting mediastinal lymph node metastases in nonsmall cell lung cancer. Ann Thorac Surg 79(1): 375-382, 2005.

7. Bar-Shalom R, Yefremov N, Guralnik L, et al. Clinical performance of PET/CT in evaluation of cancer. J Nucl Med 44: 1200-1209, 2003.

8. Can N, Ünlü M, Kapucu LÖ, Karabacak N, Atasever T, Kitapç› MT. Evaluation of surrenal lesions in NSCLC patients using F-18 FDG PET/BT Eur J Nucl Med Mol Imaging 32: 144S, 2005.

9. Wynants J, Stroobans S, Doons C, Vansteenkiste J. Staging of lung cancer. Radiol Clin N Am 45: 609-625, 2007.

10. Marom EM, McAdams HP, Erasmus JJ, et al. Staging non small cell lung cancer with whole body PET. Radiology 112: 803-809, 2000.

11. Can N, Ünlü M. Performance and cost-effectiveness of PET/CT in surgical staging of non-small cell lung cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 35: 124S, 2008.

12. Narinder S, Sebastian Ley, Ur Metser. Optimal imaging protocols for lung cancer staging. Radiol Clin N Am 50: 935-949, 2012.

39

moleküler temelleri ve histopatolojik tip ile bağlantıları orta-ya konulmaya çalışılmaktadır. Subtiplerin ve tümöre katılım oranlarının belirlenmesi hedefe yönelik tedavilerin hasta bazında ele alınmasında önemli bir yer tutacaktır. Bu ned-enle patolojik incelemelerde subtipleme ve tadaviye yönelik tanımlanan moleküler belirteçlerin saptanması gerekli hal almıştır.

KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KARSİNOMUNUN DEĞİŞEN YÜZÜ

Dilek Yılmazbayhan

Akciğer kanserleri kanser ölümlerinin başında yer almaktadır. Prognozu belirleyen en önemli faktör evredir. Histopatolojik değerlendirmede, küçük

biyopsi ve sitolojik inceleme ile yaklaşımda, tedavinin yönlendirilmesinde önem taşıyan küçük hücreli/ küçük hücreli olmayan ayırımı uzun yıllar belirleyici olmuştur. Ancak moleküler biyolojinin ve teknolojinin gelişimi, yön-temlerin çeşitlenmesi, kanser oluşum mekanizmalarının daha iyi anlaşılmasını ve buna yönelik tedavilerin de or-taya çıkmasını sağlamıştır. Bu noktadan çıkarak akciğer karsinomlarının subtipleri önem kazanmış, moleküler be-lirteçler ile mikroskopik subtipler arasındaki bağlantılar araştırılmaya başlanmıştır. Özellikle heterojen bir grup olan akciğer adenokarsinomlarında Dünya Sağlık Örgütü (WHO) sınıflaması yetersiz kalmıştır. IASLC/ATS/ERS yeni bir adenokarsinom sınıflaması oluşturmuş, küçük biy-opsi ve rezeksiyon materyallerinde izlenmesi gereken adım-lar tanımlanmıştır. Son yıllarda bu zemin üzerinde çok sayıda araştırma ve derleme yapılmış olup akciğer kanserinin

Kaynaklar 1. Wislez M, Antoine M, Pradere M, et al. Non-mucinous and mucinous

subtypes of adenocarcinoma with bronchioloalveolar carcinoma features differ by biomarker expression and in the response to gefitinib. Lung Cancer 68 (2):185-191, 2010

2. Kerr KM. Pulmonary adenocarcinomas: classification and reporting. Histopathology 54(1):12-27, 2009.

4. Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, Nicholson AG, Geisinger KR, et al. International association for the study of lung cancer /American Thoracic Society/European Respiratory Society International multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol. 6(2): 244-285, 2011.

5. Yoshizawa A, Sumiyoshi S, Sonobe M, Kobayashi M, Fujimoto M, et al. Validation of the IASLC/ATS/ERS lung adenocarcinoma classification for prognosis and association with EGFR and KRAS gene mutations: analysis of 440 Japanese patients. J Thorac Oncol 8(1):52-61, 2013.

6. Von der Thüsen JH, Tham YS, Pattenden H, Rice A, Dusmet M, Lim E, Nicholson AG. P rognostic significance of predominant histologic pattern and nuclear grade in resected adenocarcinoma of the lung: potential parameters for a grading system. J Thorac Oncol 8(1):37-44, 2013.

Adenokarsinomda önerilen yeni sınıflamaIASLC/ATS/ERS 2010

Preinvazif lezyonlar İnvazif tümörler Varyantlar

* Atipik adenomatöz hiperplazi

* İnsitu adenoka (eski BAK)

müsinöz nonmüsinöz

Minimal invazif Adenoka 5 mm>lepidik %10 > invazyon

Lepidik baskın (nonmüsinöz BAK) Asiner

Papiller

Mikropapiller baskın

Solid baskın

(Müsinöz Lepidik paternli müsinöz adenoka BAK)Müsinöz kistadenokarsinom

Kolloidal adenokarsinom

Fötal adenokarsinom

(Düşük-yüksek derece)

Enterik adenokarsinom

40

AKCİĞER KANSERİNİN DEĞİŞEN YÜZÜRADYOLOJİDE YENİLİKLER

Nihat Kodallı

Son yıllarda akciğer kanseri tanısında, tedavi ve takipte kullanılan radyolojik modalitelerde olduğu kadar, özellikle akciğer kanserinin öncülü olan soliter, sub-

solid ve multipl nodüllerin radyolojik değerlendirme ve takibinde bir seri yeni gelişme olmuştur.

Bu yazıda:1. Solid ve subsolid nodüllerde takip2. Akciğer kanserinde MR’ın yeri ve yeni gelişmeler3. MR- PET konusuna değinilecektir.

1. Solid ve subsolid nodüllerde takipa) Soliter pulmoner nodülde takip

Akciğer bilgisayarlı tomografi (BT) incelemelerinde pul-moner nodüller sıklıkla saptanmaktadır. Özellikle ağır sigara içicilerinde, soliter nodüller erken evre akciğer kanseri ola-bilirler. Geniş serilerde yapılan çalışmalarda BT ile saptanan nodüllerin iki seneye kadar takibi önerilmektedir. 5 mm’den küçük nodüllerin kanser olma olasılığı %10’in altındadır. 20 mm’den büyük nodüllerde bu oran %50’ye ulaşmaktadır. Büyük nodüllerin malign olup olmadıkları özellikle biyopsi veya PET-BT ile büyük oranda saptanabilmektedirler. Asıl sorun olası malign küçük nodüllerin nasıl takip edileceğidir. Takip şeması nodül boyutuna göre olmaktadır. Aşağıda Fleischner Society’ nin (Tablo 1-2) milimetrik nodüller için önerdiği takip şeması verilmiştir.

TABLO 1. Düşük riskli hastalarda milimetrik nodüllerin takibi

Nodül Boyutu(Ortalama) Düşük Riskli Hastalar

≤ 4 mm İzleme gerek yok

>4-6 mm 12 ay sonra kontrol, değişiklik yoksa izlemden çıkar.

>6-8 mm 6-12. ayda kontrol, değişiklik yoksa 18-24 ayda kontrol

>8mm 3-9-24 ayda kontrol, dinamik kontrastlı BT, PET/PET-BT, Biyopsi

TABLO 2. Yüksek riskli hastalarda milimetrik nodüllerin takibi

Nodül Boyutu(Ortalama) Yüksek Riskli Hastalar

≤ 4 mm 12. ayda kontrol, değişiklik yoksa izlemden çıkar.

>4-6 mm 6-12. ayda kontrol, değişiklik yoksa 18-24 ayda kontrol

>6-8 mm 3-6. ayda kontrol, değişiklik yoksa 9-12-24 ayda kontrol

>8mm 3-9-24 ayda kontrol, dinamik kontrastlı BT, PET/PET-BT, biyopsi

b) Subsolid nodüllerde takipAdenokanserlerinin öncülleri olabilirler. Bununla

birlikte fokal buzlu cam, fokal enflamasyon, fokal fibrozis veya organize pnömonide de görülebilirler. Tanı ve takipte buzlu camın boyutu ve solid komponent gelişimi malignite tanısında anahtar rol oynamaktadır. Fokal buzlu cam atipik adenomatöz hiperplazi, bronkoalveolar karsinom ve mikst tip alveolar karsinoma sekonder olabilir. BT takibinde ge-niş serilerin sonuçlarına göre takip şemaları verilmektedir. 5 mm’nin altındaki buzlu cam odaklarının, büyük oranda atipik adenomatöz hiperplazi (AAH) olmalarından dolayı takibi önerilmemektedir. 5-10 mm arasındaki nodüllerin takibi gerekmektedir. 3 aydan fazla bir sürede küçülmeyen 1 cm’den büyük buzlu cam odakları bronkoalveolar hücreli karsinom olarak değerlendirilmekle birlikte cerrahi sonucu %20-25 oranında benign olmalarından dolayı, rezeksiyon endikasyonları büyüme, dansite artışı veya solid kompo-nent gelişimi olarak belirtilmektedir. Mikst solid kompo-nentleri olan lezyonların, yüksek malignite olasılıkları ne-deniyle rezeksiyonu önerilmektedir. Ayrıca subsolid nodül-lerdeki olası veya takipte gelişebilecek solid komponetin saptanmasında en fazla 1mm kesit kalınlığında incelenmesi gerektiğinin önemi vurgulanmaktadır. Aşağıda Fleischner Society’ nin (Tablo 3-4) soliter ve multipl subsolid nodül-ler için önerdiği takip şeması verilmiştir. Öneriler 2013 senesinde Naidich tarafından daha açık biçimde formüle edilmiştir.

TABLO 3. Soliter subsolid nodüllerde takip

Nodül tipi Yöntem önerileri Uyarılar

Soliter pür buzlu cam nodülü

≤ 5 mm BT takibi gereksiz 1mm kesit kalınlığında ardışık kesitlerle pür buzlu

cam olduğunu kanıtla

> 5mm 3 ay arayla 3 seneye kadar takip

PET-CT boyut açısında tanıda yetersiz

Kısmi solid nodül 3 ay aralıkla ilk kontrol, solid komponent > 5mm ise

3 seneye kadar kontrol. Sebat eden solid komponent ≤ 5 mm ise biyopsi veya

cerrahi rezeksiyon

10 mm den büyük solid komponent varsa PET-CT


Tablo 4. Mültipl subsolid nodüllerde takip

Nodül tipi Yöntem önerileri Uyarılar

Multiple subsolidnodüller

Pür Buzlu cam nodüller≤ 5 mm

2-4 sene ye kadarBT takibi

Pür Buzlu cam nodüller≤ 5 mm yapacak diğer nedenler?

Pür Buzlu cam nodüller >5mm dominant lezyon yok

3 ay sonra ilk BT, sebat ederse en az

3 sene takip

PET-CT sınırlı faydalı ve gereksiz

Dominant nodül (ler)Parsiyel solid veya solid komponent

3 ay aralıkla ilk kontrol,solid komponent.

Sebat ederse biyopsi veya cerrahi rezeksiyon

özellikle sebat > 5mm solid komponent +

10 mm den büyük solid komponent varsa PET-CT

2. Akciğer kanserinde MR’ ın yeri ve yeni gelişmeler

Son yıllarda PET-CT ve tüm vücut MR- difüzyon MR korelasyonu ile ilgili pek çok çalışma yapılmıştır. Günümüzde PET-CT TNM sınıflamasında altın standardı oluşturmaktadır. Plathow ve arkadaşlarının yaptığı ve ileri evre küçük hücre dışı akciğer kanserli 52 hastanın PET-CT ve tüm vücut MR sonuçlarının karşılaştırıldığı çalışmada T evrelemesinde tüm vücut MR’ ın N evrelemesinde PET-CT’ nin daha üstün olduğu saptanmış. Uzak metastaz konusunda her iki yöntemin de eşdeğer olduğu sonucuna

varılmıştır. Buna benzer çalışmalar olmasına rağmen şu an için PET-CT daha çok kabul görmekte ve güvenilir bulunmaktadır. Ohno ve arkadaşlarını yaptığı çalışmada difüzyon ağırlıklı tüm vücut MR’ın uzak metastazların saptanmasında PET-CT ile aynı değerde olduğu özel-likle beyin metastazlarında MR’ın daha üstün olduğu belirtilmektedir. Nomori ve arkadaşları, N evrelemesinde difüzyon MR’ın PET-CT’ den daha güvenilir olduğunu bildirmektedirler. Yi ve arkadaşlarının yaptığı ve tüm vücut MR ile tüm vücut MR sonuçları karşılaştırılmış ve tüm vücut MR’ın beyin ve karaciğer, PET-CT’nin yu-muşak doku ve lenf nodülü metastazlarında daha üstün olduğu sonucuna varmışlardır. Bunun yanı sıra Chen ve arkadaşları PET-CT’nin hem N, hem de M evrelemesinde tüm vücut difüzyon MR’dan daha üstün olduğu göster-mişlerdir. Primer tümör saptanmasında her iki yöntem de eşdeğerdedir. Tüm vücut MR incelemesi difüzyon dışındaki sekanslarla yapılınca PET-CT’ ye göre daha dü-şük değerde kalmaktadır.

3.MR- PET Yakın zamanda ilk örneklerini gördüğümüz MR-PET

incelemelerinin daha çok nöroradyoloji ve kardiyoloji alanında yer bulacağı düşünülmekle birlikte Karaciğer ve beyin metastazlarının saptanmasında PET-CT’ den daha üstün olduğu belirtilmektedir. Ayrıca radyasyon dozunun PET-CT’ ye göre çok daha düşük olduğu bildirilmektedir.

Kaynaklar 1. MacMahon H, AustinJH, Gamsu GM, Herold CJ, Jett JR, Naidich

DP, Patz EF et al. Guidleines for management of small pulmonary nodules detected on CT scans: A statement from the Fleischner Society. Radiology 237: 395-400.2005

2. Godoy C.B.G, Naidich DP. Subsolid pulmonary nodules and the spectrum of peripheral adenocarcinomas of the lung: Recommended Interim Guidelines for Assessment and Management. Radiology 253: 606-622, 2009

3. Tan B.B, Flaherty KR, Kazerooni E.A, Iannettoni MD. The solitary pulmonary nodule. Chest 123: 89-89, 2003

4. Naidich DP, Bankier AA, MacMahon H, Schaefer-Prokop CM, Pistolesi M, Goo JM et al. Management of subsolid pulmonary nodules detected at CT: A statement from the Fleischner Society. Radiology 266: 304-317, 2013

5. Plathow C, Aschoff P, Lichy MP, Eschmann S, Hehr T, Brink I, et al. Positron emission tomography/computed tomography and whole-body magnetic resonance imaging in staging of advanced nonsmall cell lung cancer—initial results. Invest Radiol 43: 290-297, 2008.

6. Ohno Y, Koyama H, Onishi Y, Takenaka D, Nogami M, Yoshikawa T, et al.Non-small cell lung cancer: whole-body MR examination for M-stage assessment--utility for whole-body diffusion-weighted imaging compared with integrated FDG PET/CT. Radiology; 248: 643-654, 2008.

7. Nomori H, Mori T,I keda K, Kawanaka K, Shiraisi S, Katahira K, Yamashita Y. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging can be used in place of positron emission tomography for N staging of non–small cell lung cancer with fewer false-positive results. J Thorac Cardiovasc Surg 135: 816- 822, 2008.

8. Yi CA, Shin KM, Lee KS, Kim BT, Kim H, Kwon OJ, et al. Non-small cell lung cancer staging: efficacy comparison of integrated PET/CT versus 3.0-T whole-body MR imaging. Radiology 248: 632-642, 2008.

9. Chen W, Jian W, Li HT, Li C, Zhang YK, Xie B, et al. Whole-body diffusion weighted imaging vs. FDG-PET for the detection of non-small-cell lung cancer. How do they measure up? Magn Reson Imaging 28: 613-670, 2010.

10. Schwenzer NF, Schraml C, Müller M, Brendle C, Sauter A, Spengler W et. Al. Pulmonary lesion assessment: comparison of whole-body hybrid MR/PET and PET/CT imaging—Pilot Study. Radiology 264:2 551-558, 2012.

42

AKCİĞER KANSERİNDE PATOLOJİK SINIFLAMADA YENİLİKLER

Serpil Dizbay Sak

1. Neden patolojik sınıflamanın yenilenmesi gerekti?

Dünyada akciğer kanserine bağlı ölümler tüm kanser ölümleri arasında ilk sırada yer almaktadır. Bir dekat öncesine dek akciğer kanseri patolojisi, cerrahi patolojinin oldukça du-rağan alanlarından biriydi. 1970’lerde küçük hücreli akciğer kanserinin kemoterapiye yanıtının iyi olduğu tespit edilmiş ve bu nedenle küçük hücreli karsinomanın diğer tiplerden ayrılması gerektiği ortaya çıkmıştı. Bu nedenle bir patoloğun özellikle tip ayırımının daha zor olduğu küçük biyopsi ma-teryallerinin tanısında tüm yapması gereken, malignite kuş-kusunu doğrulayıp; ‘küçük hücreli karsinoma’ ya da akciğerin diğer tüm karsinomlarını içine alan bir çöp kutusu kategorisi olan ‘küçük hücreli dışı karsinoma’ (KHDK) kategorileri arasında karar verebilmekten ibaretti. Ancak bugün akciğer kanseri tanısında patoloğun işlevi bununla sınırlı değildir. Bu değişikliğin nedeni, akciğer kanseri tedavisine yeni giren kemoterapötikler ve özellikle hedefe yönelik tedavi ajanlarıdır.

Akciğer kanserinde hedefe yönelik tedavi çağı büyük ölçüde epidermal büyüme faktörü reseptörüne (EGFR) yönelik tedavilerle başlamıştır. Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinin bir kısmında eksprese edilen bu gen bazen amplifiye durumdadır, bazen de geni aktive eden mutasyon-lar gösteririr. EGFR’ye yönelik tedaviler tirozin kinaz inhibi-törleri olan gefitinib, erlotinib ve monoklonal antikor olan ‘’cetuximab’’dır. Daha güncel olarak, irreversible pan-Her in-hibitörleri ile klinik denemeler de başlamıştır. Bu yeni ilaçlar için hasta seçimi kritik önem taşımaktadır. Çünkü tedaviye yanıt verenlerin çoğu EGFR geninde ekzon 19 ve 21’de mu-tasyonlar bulundurmaktadır. Bu hastalar çoğunlukla sigara kullanmayan, Asyalı ve adenokarsinoma histolojisi gösteren hastalardır. Gefitinib ve erlotinib tedavisine yanıtın, EGFR mutasyonuna sahip olan hasta gurubu ile kısıtlı olması ne-deniyle, EGFR mutasyonuna sahip hastaları tanımlayacak testlere ihtiyaç duyulmaktadır. Patoloji laboratuarlarında kolaylıkla kullanılan ve bu nedenle patologlar tarafından en çok tercih edilen yöntem olan immünhistokimyasal yöntem başlangıçta denenmişse de, ilk antikorların, mutasyonu tes-pit etmekte idealden uzak olduğu saptanmıştır. Yeni gelişti-rilen mutasyon spesifik EGFR antikorları gelecek için umut vaat etmektedirler; ancak, bugün itibarı ile klinik çalışmalar için valide olmadıklarından, moleküler testler rutin klinik

kullanıma girmiştir. Bu testler direkt sekanslama şeklinde olabileceği gibi, amplifikasyonun tayinine yönelik de olabilir.

Akciğer kanserinin patogenez ve prognozunda önem taşıyan bir başka gen de KRAS’dır. KRAS, EGFR sinyal yolu üzerinde yer alır ve KHDK olgularında %20-30 ora-nında K-ras mutasyonu ve buna bağlı K-ras aktivasyonu mevcuttur. Bu olgular EGFR’ye yönelik tedavilerden yarar görmeyen, kötü prognozlu olgulardır. Dolayısıyla EGFR’ye yönelik tirozin kinaz inhibitörlerinin kullanımından ya-rar görecek hasta profilini seçerken hem EGFR hem de KRASmutasyonlarının araştırılması yararlı olabilir. Ancak aslında EGFR ve KRAS mutasyonları aynı hastada bir-likte izlenmeyen mutasyonlardır. Asyalı ve Batılı hastalar; sigara kullananlar ve kullanmayanlar, bu mutasyonlar açı-sından önemli farklılıklar gösterirler. Batılılarda EGFR mu-tasyonları %10-15, KRAS mutasyonları %25-35 kadarken, Asyalılarda bu oranlar sırasıyla %35- 60 ve %3-8 kadardır.

Akciğer kanserlerinde hedefe yönelik tedavi alternatifleri EGFR inhibisyonu ile kısıtlı değildir. Örneğin anaplastik büyük hücreli lenfomalarda tespit edilmiş bir gen olan ve bir tirozin ki-naz reseptörü kodlayan ALK geninin küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde de rearranjmanları saptanmıştır. Bunlardan bir kısmı EML4-ALK füzyonu özelliğindedir. Bu füzyonu bulun-duran tümörler ALK kinaz aktivitesinin inhibisyonuna hassas olduklarından, ALK geni de akciğer kanseri tedavisinde potan-siyel bir hedef teşkil eder. Buna yönelik olarak geliştirilmiş ticari ilaç da mevcuttur (Krizotinib). ALK rearranjmanı gösteren tümörlerde EGFR mutasyonları gösterilmemiştir. Bu hastalar genç yaşta tanı konan, sigara içmemiş, evresi yüksek özellikte bir gruptur. Bu tümörlerin solid büyüme patterni gösterdiği ve intrasellüler müsin içerdiği dikkati çekmektedir.

Ayrıca akciğer adenokarsinomlarının küçük bir kısmında, en sık görüleni V600E ekson 15 mutasyonu olan BRAF mu-tasyonları izlenir. Bu mutasyon EGFR inhibisyonuna direnci açıklayan nedenlerden biridir.

Akciğer adenokarsinomlarında EGFR, KRAS, EML4-ALK, BRAF, ERBB2 dışında MEK ve NF1 mutasyonları da mevcuttur. Sayılan mutasyonlardan birinin bulunması, diğerlerinin bulunma olasılığını büyük ölçüde dışlar. Ancak bu mutasyonlara ek olarak, adenokarsinomlarda sayılan mutasyonlarla birlikte p53 (%30), LKB1 (%15) ve PIK3CA (%2) mutasyonları da izlenir.


Akciğerin yassı hücreli kanserlerinde hedefe yönelik teda-vi alternatifleri bugün için erken aşamadadır. Ancak bunların da, % 60’ından fazlasında muhtemel hedeflerin bulunabile-ceği ortaya konmuştur. Bu hedeflerden FGFR1/2, PIK3CA ve DDR2’ye yönelik çalışmalar sürdürülmektedir.

Bunlar dışında akciğer kanseri tedavisinde anjiogeneze yönelik tedaviler de kullanılmaktadır. Vasküler endotelial büyüme faktörüne karşı geliştirilmiş bir monoklonal antikor olan bevacizumab, skuamöz dışı tiplerin tedavisinde yararlı bulunmuştur. Skuamöz karsinomda ise ciddi kanamalara yol açabilmektedir.

Özetle akciğer kanserlerinde pek çok mutasyonlar tanımlanmış olmasına karşın olguların bir kısmında mutasyon durumu henüz ortaya konmamış, tedavi hedefleri belirlenmemiştir. Belirlenen hedeflerin de tümüne yönelik ilaçlar mevcut değildir. Dolayısıyla önümüzdeki bir-iki de-katta hedeflerin birbiri ardına belirlenip, hedefe yönelik tedavilerin ortaya konması ve bu tedavilerin etkinliğinin artırılması olasıdır.

Dünya Sağlık Örgütünün 2004 yılında basılmış olan son akciğer kanserleri sınıflaması bu gelişmeleri yansıtmamak-tadır. 2004 sınıflaması operasyon materyaline yönelik bir sınıflamadır. Oysa, akciğer kanserlerinin %70’i ileri evrede tanı aldıklarından ve operasyona gitmediklerinden tanı ve tedavi planlamasının küçük biyopsi örnekleri ya da sitolojik materyal üzerinden yapılması bir zorunluluktur. Bu nedenle özellikle küçük biyopsi materyalleri ve sitolojik materyalin nasıl ele alınacağı konusunda yol gösteren bir sınıflamaya ihtiyaç duyulmaktadır. Ayrıca hedefe yönelik tedaviler konu-sunda üzerinde en çok yol alınmış olan tip olan adenokarsi-noma 2004 sınıflamasına göre sınıflandığında, %90 kadarı mikst kategoriye girmekte ve moleküler bazı değişikliklerle paralel giden morfolojik görünümler tanıya yansımamak-tadır. Bu nedenle 2011 yılında multidisipliner bir grubun ürünü olarak ortaya çıkan IASLC/ATS/ERS klasifikasyonu yayınlanmıştır. Yeni sınıflama, hedefe yönelik tedavide son gelişmelere yönelik olarak hazırlanmış bir sınıflamadır ve en önemli katkısı küçük biyopsilerde tanı ve moleküler yönlendirmeler için yol gösterici özellikte olmasıdır.

2. IASLC/ATS/ERS sınıflamasında neler değişti?

a. Küçük biyopsiler ve sitolojik materyale yaklaşım:

Akciğer karsinomasında tanı materyalinin çoğunluğunu oluşturan küçük biyopsiler ve sitolojik materyalde adeno-karsinoma ya da yassı hücreli karsinoma tanısını koyabil-mek için yeterli glandüler ya da skuamöz morfoloji mevcut ise, bu tümörler eskiden olduğu gibi adenokarsinoma ve yassı hücreli karsinoma olarak raporlanmalıdır. Ancak bu tanılar için yeterli morfolojik kriter bulunmadığı taktirde, kısıtlı bir immünhistokimyasal panel ile tanının netleştirilmesi amaçlanmalıdır. Bunun için tek bir adenokarsinoma belirteci (TTF1 ya da napsin) ve tek bir skuamöz belirteç (p40, p63 ya da CK5/6) ve gerekli durumlarda müsin boyası kullanıla-rak: KHDK-adenokarsinoma lehinde, KHDK-yassı hücreli

karsinoma lehinde gibi daha spesifik bir tanı verilmesi öne-rilmektedir. Ancak bu inceleme ile netleştirilemeyen olgular-da KHDK-NOS tanısının kullanılmasına devam edilecektir. Bu yöntemle olguların ancak %5 kadarının sınıflanamayan grupta (KHDK-NOS) kalacağı düşünülmektedir. Buna göre EGFR mutasyonu ve ALK rearanjmanı araştırılması için aday olgular: adenokarsinom, KHDK-adenokarsinoma lehinde ve KHDK-NOS tanıları alan olgular olacaktır. Bu gün için henüz veriler yeterli olmamakla birlikte yakın gelecekte yassı hücreli karsinoma için tanımlanabilecek çeşitli moleküler hedeflerin ve bunlara yönelik testlerin de (FGFR1 amplikas-yonu ve DDR2 mutasyonu) gündeme girmesi söz konusudur.

b. Rezeksiyon materyalindeki değişiklikler

Bu alandaki değişikliklerin en önemlisi bronkioloalveolar karsinoma (BAK) tanısının kullanımdan kaldırılmasıdır. Eskiden BAK olarak tanımlanan ve farklı prognozlara sahip, farklı morfolojide çeşitli antiteleri tanımlamak için kullanıl-mış olan bu ifadenin artık kullanılmaması önerilmektedir. Yeni sınıflamada bu antiteler adenokarsinoma in situ (AİS), minimal invazif adenokarsinoma (MİA), lepidik baskın ade-nokarsinom, lepidik komponent içeren invazif adenokarsi-nom, invazif müsinöz adenokarsinom olmak üzere geniş bir yelpazeye yayılmış durumdadır.

i. AİS: Bu sınıflamada 3 cm altında boyuta sahip, lo-kalize ve sadece alveoller üzerinde dizelenen neoplastik pnömositlerden oluşan (lepidik yayılım patterni) ve stromal, vasküler, plevral invazyon içermeyen tümörler AİS olarak ta-nımlanmakta ve preinvazif lezyonlar arasına eklenmektedir. AİS tipik olarak non-müsinöz özelliktedir, ancak nadiren müsinöz AİS de saptanabilir. Bu özellikteki nadir tümörler tam olarak rezeke edildiklerinde %100 hastalıksız yaşam sağlanabilmektedir.

ii. MİA: 3 cm altında, lepidik büyüme patternine sahip ve 5 mm ya da daha dar alanda invazyon gösteren tümörler MİA olarak tanımlanmaktadır. MİA genellikle non-müsinöz özelliktedir; ancak nadiren müsinöz MİA da saptanabilir. Bu özellikteki nadir tümörler tam olarak rezeke edildiklerinde, %100 ya da buna yakın hastalıksız yaşam sağlanabilmektedir. Bir tümörde MİA ya da AİS tanısı verilebilmesi için tümö-rün tamamı incelenmiş olmalıdır.

iii. İnvazif adenokarsinom: AİS ve MİA nadir hastalıklardır ve rezeksiyon materyallerinde izlenen akciğer adenokarsinomlarının çok büyük kısmını invazif adenokan-serler oluşturur. Bu tümörler tipik olarak farklı organizasyon-lar gösteren heterojen tümörler şeklinde ortaya çıkarlar.Yeni sınıflamaya göre akciğer adenokarsinomlarında izlenebilecek patternler: lepidik, asiner, solid-müsin oluşturan, papiller ve mikropapiller patternlerdir. Yeni sınıflamada mevcut pat-ternlerin ayrıntılı incelenmesi ve eski sınıflamada heterojen patternli adenokarsinomalar için kullanılan “mikst suptip” tanımı yerine; patternlerin %5’lik dilimler şeklinde belirtil-mesi önerilmektedir. En yaygın olarak izlenen pattern baskın pattern olarak belirtilmelidir.


iv. İnvazif müsinöz adenokarsinom: İnvaziv müsinöz adenokarsinomlar, goblet hücreleri ya da kolumnar hücreler şeklinde, bol intrasitoplazmik müsin içeren hücrelerle karakterli tümörlerdir. Nonmüsinöz tümörler gibi lepi-dik, asiner, solid-müsin oluşturan, papiller ve mikropapiller büyüme patterni gösterebilirler. Müsinöz adenokanserlerde KRAS mutasyonu izlenmesi olasılığı yüksektir ve ağırlıkla EGFR mutasyonu bulundurmazlar. Bu nedenle bu tümör-ler yeni sınıflamada ayrı bir kategori olarak ele alınmış-tır. Müsinöz adenokarsinomların çoğu invazif özelliktedir. Ancak AİS ve MİA kriterlerini gösterdikleri taktirde bu gruplar içerisinde de sınıflanabilirler.

3. Histolojik/moleküler korelasyonAkciğer adenokanserlerinde lenfoma ya da sarkomlar-

dakine benzer net histolojik ve moleküler korelasyonlar mevcut değildir. İnvazif müsinöz kanserlerde izlenen sık KRAS mutasyonu ve EGFR mutasyon yokluğu en güçlü korelasyonu oluşturur. Ancak EGFR mutasyonlarının en sık olarak non-müsinöz lepidik ve papiller pattern ile; solid ade-nokanserlerin KRAS mutasyonları ile ve ALK rearanjman-ların da, taşlı yüzük hücresi içeren asiner/kribriform pattern ile ilişkisi bilinmektedir.

4. Patoloğa düşen yeni görevler nelerdir?Tanımlanan mutasyonların saptanması bugünkü koşul-

larda pahalı ve teknik olarak zor bir işlemdir. Her patoloji laboratuarının tüm mutasyonları saptayacak teknik donanımı sağlaması beklenemeyeceği gibi, bu büyük bir kaynak israfı anlamına da gelir. Ülke çapında, hedefe yönelik tedaviler için uygun hastaları belirleyecek ve her hastanın kendi hastalığına uygun tedaviyi almasını (ve uygun olmayan gereksiz tedavi-lerin de verilmemesini) sağlayacak büyük ve merkezi labo-ratuarların kurulması ve hastaların belirli bir plan dahilinde buralara yönlendirilmesi, herhalde en akla yakın yol olacaktır. Akciğer kanserinin moleküler profilinin ortaya konup, buna yönelik tedavilerin ortaya çıktığı bu süreçte, başka bir deyişle “hedefe yönelik tedaviler çağı”nda, patoloğa düşen birinci gö-rev akciğer kanserinin doğru olarak tiplendirilmesidir. Çünkü tanımlanan mutasyonların pek çoğunda mutasyon profili ile birlikte giden bir morfolojik tip söz konusudur. Yani belirli mutasyonlar belirli histolojik tiplerle az ya da çok korelas-yon göstermektedir. Dolayısıyla doğru bir tip tayini, hangi olgularda hangi mutasyonların bulunabileceğini öngören ve moleküler araştırma için yön gösteren bir rehber niteliğinde-dir. Akciğer kanserinde rezeksiyon materyalinde bu konuda önemli bir sorun yoktur. Ancak akciğer karsinomlarının önemli bölümü inoperable dönemde ortaya çıkar ve küçük biyopsi materyalleri ve sitolojik spesmenler ile tanı alır. Birkaç yıl öncesine kadar yeterli olan ‘küçük hücreli dışı karsinoma, NOS’ tanısı bugün artık kabul edilebilir bir tanı değildir ve sadece dokunun çok az ya da nekrotik olduğu durumlarda kullanılabilir. Materyalin küçüklüğü, tümörün bazı olgular-da indifferansiye olması ve akciğer kanserinde sık görülen morfolojik heterojenite zaman zaman önemli bir problem

olmakla birlikte; kesin tipleme için dokunun mevcut olduğu her durumda histokimyasal/immünhistokimyasal incelemeler yapılmalıdır. Müsin boyaları ile müsin sekresyonunun ortaya konması, TTF1, napsin, P40, p63, CK5/6, CK7 immünhis-tokimyasal belirteçlerinin kullanılması, tip tayininde önemli yardımcılardır. Akciğer kanserinin tedavisi alanında son dekat içerisinde oluşan gelişmeler, morfolojik sınıflamada da bazı değişiklikleri, özellikle adenokarsinomaların daha ayrıntılı değerlendirmesini gerektirmektedir. Bu değişiklikler önümüz-deki WHO klasifikasyonuna da yansıyacaktır. Patoloğun ilk görevi, histolojik tipi elindeki tüm imkanları kullanarak belirlemek olmalıdır. Tedaviye yönelik moleküler araştırmala-rın yapılamadığı durumlarda, morfolojik verilerin ayrıntılı ve mümkün olduğunca net olması, tedavi alternatiflerinin seçimi konusunda klinisyene önemli ve düşük maliyetli bir rehber olacaktır. Ancak ileri evre akciğer karsinomunda çok önemli başka bir konu da bazen çok zor olarak elde edilebilen küçük tümör dokusunun hasta tedavisini en iyi yönlendirecek şekilde kullanımıdır. Dokuyu iyi kullanmak için klinisyen, radyolog, cerrah, patolog ve moleküler testleri yapacak laboratuarların bir ortak yöntem belirlemeleri gerekir. Moleküler testler pa-rafin kesitler üzerinde yapılabilir. Tümör dokusu içeren 10-15 kadar kesit moleküler testler için çoğu kez yeterlidir. Bu amaç-la sitolojik sıvılardan hücre bloğu hazırlamak için maksimum çaba gösterilmesi, dokunun traşlanmaması, bütün kesitlerin cam üzerine alınarak saklanması, diagnostik boyaların gerekli olduğu kadar ve aşamalı olarak kullanılması yararlı olabilir. Kısaca patolog kendisinin doğru tanı vermesi ile işlemin bitmediğinin farkında olmalı ve moleküler testler için yeterli doku bırakmaya çok özen göstermelidir.

Kaynaklar 1. Rossi G, Pelosi G, Graziano P, et al. A Reevaluation of the Clinical

Significance of Histological Subtyping of Non-Small-Cell Lung Carcinoma: Diagnostic Algorithms in the Era of Personalized Treatments. Int J Surg Pathol 17(3):206-218, 2009.

2. Hirsch F R, Spreafico A, Novello, et.al. The Prognostic and Predictive Role of Histology in Advanced Non-small Cell Lung Cancer. A Literature Review. Journal of Thoracic Oncology 3(12):1468-1481, 2008

3. Gazdar AF. Should we continue to use the term non-small-cell lung cancer? Annals of Oncology 21 Suppl 7:vii225-229, 2010.

4. Perez-Moreno P, Brambilla E, Thomas R , et al. Squamous Cell Carcinoma of the Lung: Molecular Subtypes and Therapeutic Opportunities. Clin Cancer Res 18(9): 2443-2451, 2012

5. Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, et al. International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Classification of Lung Adenocarcinoma. J Thorac Oncol 6(2):244-85, 2011.

6. Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, et al. Diagnosis of Lung Cancer in Small Biopsies and Cytology Implications of the 2011 International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society Classification. Arch Pathol Lab Med 2012. Sep 12. [Epub ahead of print]

7. Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, et al. Diagnosis of Lung Cancer in Resected Specimens Implications of the 2011 International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society Classification. Arch Pathol Lab Med 2012 Sep 12. [Epub ahead of print]

8. Travis WD, Brambilla E, Riely GJ. New Pathologic Classification of Lung Cancer: Relevence for Clinical Practice and Clinical Trials. J Clin Oncol 2013 Feb 11. [Epub ahead of print]

45

MOLEKÜLER BİYOLOJİ LABORATUVARLARININ STANDARDİZASYONU

Hüseyin Baloğlu

Hastalıkların daha iyi anlaşılması ve daha etkin tedavi arayışları, moleküler patoloji uygulamalarının tanı, tedavi ve prognoz amacıyla rutin kullanım potan-

siyelini giderek genişletmektedir. Bu yönelim daha etkin bir sonuç için hastalığın ve hastanın ayrı ayrı değil de bir bütün olarak analiz edilmesini, yani kişiye özel hastalık yönetimi algoritmalarının uygulanmaya başlamasını sağlamıştır.

Genetik imzası bilinen hastalıkların tanısı, tedavi edilen hastalıkların takibinde minimal rezidüel hastalık durumu-nun saptanması, etkin tedavi ya da tedavi direncine ilişik mutasyonların belirlenmesi, tedavi dozunun belirlenmesine esas genetik hata yükünün saptanması yanı sıra, kişinin taşıdığı genetik mirasın nasıl bir sağlık/hastalık potansiye-lini ifade ettiği gibi kritik birçok uygulama, aslında nükleik asitleri kullanıldığı ve temelde 3 ana yönteme dayanan mo-leküler tanı teknikleridir: 1) Nükleik asitlerin çoğaltılması, 2) Nükleik asit dizilerinin sınıflanması ve 3) Hibridizasyon. Bu temel teknikler, giderek hızlanan bir biçimde amaca yönelik çok karmaşık uygulamalar ile mükemmelliği hedef-lemiş ve başarmış sistemler olarak kullanıma girmektedir: İleri kuşak nükleik asit dizi analiz sistemleri, kantitatif PCR uygulamaları, nükleik asitlerin amplifikasyon sırasında harf sırasının (varsa harf değişikliklerinin) büyük bir hassasiyetle saptanması, vb. Her sistem kendi içinde bilimsel temellere oturan test metotları kullanmaktadır. Çoğu patentli bu test sistemleri ticari kitler halinde kullanıma sunulmaktadır. Laboratuvarlar bu kitleri kullanabilecekleri gibi, kendi yön-temlerini de geliştirip uygulamaya koyabilmektedir. Hangi yöntem kullanılırsa kullanılsın, aynı test materyaline uygula-nan aynı testin sonuçlarının karşılaştırılabilir olması şarttır. Bu amaçla tıbbi bir karar oluştururken kullanılacak molekü-ler uygulamalar için belirli standartlar tanımlanmıştır.

Hedefi insan hastalıklarının tanısı, tedavisi ve koruyucu tıp uygulamaları olan, biyolojik tanı materyalinde esas olarak nük-leik asit ve protein yapılarını hedef alan testlerin uygulandığı, altyapı ve eğitimli iş gücüne sahip profesyonellerin çalıştığı laboratuvar ortamlarını içeren, alınan sonuçların amaca yöne-lik diğer verilerle integre edilerek yorumlandığı/bütünlendiği merkezler, anabilim dalıyla da ilişkilendirilerek,moleküler bi-yoloji, moleküler patoloji, moleküler onkoloji, moleküler biyo-kimya, moleküler mikrobiyoloji ya da moleküler genetik labo-ratuvarı olarak isimlendirilmektedir. Aslında benzer altyapı

ve donanım gerektiren bu laboratuvarlar test paneline göre özelleşmiş birer moleküler tanı merkezidir.

Moleküler tanı merkezlerinin

standardizasyonu

Günümüzde amaca yönelik 2000 kadar moleküler test tanımlanmıştır. Bu testlerin bir kısmı ticari marka/patent altında uygulanan testlerdir (Commercial kit). Bir kısmı da laboratuvarların kendi tanımlayarak uygulamaya koyduğu testlerdir (In-House).

Ticari kitlerin bir kısmı in-vitro tanı amaçlı sertifikalan-dırılmıştır (IVD). Bu testlerde başlangıç tanı materyali iyi tanımlanmıştır. Kitin hangi koşullarda ve ne kadar süreyle saklanabilir/kullanılabilir olduğu belirlenmiştir. Kit uygu-laması için gereken laboratuvar donanımı ve özellikleri iyi tanımlanmıştır. Yine testin nasıl uygulanacağı adım adım belirtilmiştir. Ancak bütün detaylarıyla tanımlanmış olan kit prosedürü uygulandığında alınan sonuçlar güven aralığı içinde olacaktır.

In-House uygulamalarda, yine kit uygulamalarında ol-duğu gibi, tüm detaylar yazılı olarak tanımlanmaktadır. Tanı materyalinin özellikleri, testin hangi laboratuvar donanımında ve hangi araçlarla kullanılacağı, adım adım test prosedürü, kullanılan kimyasal ve diğer sarf malzemelerinin özellikleri ve kaynağı gibi tüm detaylar yazılı hale getirilmiş-tir. Bu yazılı tanımlara uyulduğunda alınan sonuçların güven aralığında olduğu, yapılan tekrarlana bilirlik, özgünlük ve duyarlılık çalışmaları ve farklı yöntemlerle karşılaştırılmış sonuçlarıyla kanıtlanmıştır. Tüm bu veriler her bir test için dokümante edilmiştir.

Moleküler tanı laboratuvarın standardizasyonu için dünyada farklı uygulamalar görülmektedir. Bunların temel amaçları; Güvenli, tekrarlanabilir, farklı yöntemler kullanılarak bile kabul edilebilir paralellikte sonuçların üretildiği, yetersiz/geçersiz uygulama risklerinin ortadan kaldırıldığı, çalışan risklerinin en aza çekildiği, çevreye saygılı atık yönetimi olan, integrasyonu sürdürülebilir ve geliştirilebilir laboratuvarlardır.

ABD’de klinik laboratuvarlarının standardizasyonu çalış-maları 1940’ların sonlarında başlatılmıştır. Alanla ilgili FDA uygulamaları ise 1976 yılında başlamıştır. Laboratuvarda yapılan Klinik testlerin kalite standartlarının sağlanması


için 1988 yılında CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendment) oluşturulmuştur. CLIA’nın belirlediği kural-ların denetlemesi ise CMS (Center for Medicare&Medicaid Services) tarafından yapılmaktadır. CMS aynı zamanda CLIA dışında, akreditasyon faaliyeti gösteren 3 büyük orga-nizasyonu da tanımaktadır ve kullanmaktadır. Bunlar CAP (College of American Pathologist), JCAHO (The Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations) ve COLA’dır (The Commission for Office Laboratory Accreditation). CLIA kapsamında Moleküler Patoloji Laboratuvar akreditasyonu için özel bir tanımlama yoktur. Bu nedenle Moleküler Patoloji Laboratuvarlarının hemen tümünü CAP akredite eder. Ancak CLIA yaptırımları klinik test yapan tüm laboratuvarların sertifikasyonunu gerektirir. Buna yönelik olarak, CLIA genel laboratuvar sertifikasyonu ve daha spesifik laboratuvarların sertifikasyonu için ‘’yol gös-terici’’ kurallar ve dokümanlar içerir. Yine bazı özel bölgesel standart ya da kalite göstergesi olarak kullanılan uygulamalar da mevcuttur. Bunlardan biri sonuçlarını on line ya da genel bilimsel bir bildiri şeklinde yayınlayarak kendi gözetiminde-ki laboratuvarların güvenilirliğini de kamuoyuyla paylaşmak-tadır (American Proficiency Institute, NY bölgesi).

Avrupa uygulamaları farklılıklar göstermektedir. Klinik test uygulayan laboratuvarların akreditasyonu sonrasında moleküler patoloji uygulamalarını kapsayan PT uygulama-ları yok denecek kadar azdır. En gelişmiş kapsamlı program Almanya’da uygulanandır. Zorunlu olmayan gönüllülük esa-sına dayanan ilk PT Avrupa Patoloji Derneği (ESP) tarafın-dan uygulamaya konmuştur. KRAS ile başlayan bu uygu-lama EGFR’yi de kapsayan mutasyon taraması şeklindedir. Herhangi bir yaptırımı yoktur.

Ülkemizde bu standartlar temel olarak 2 yönetmelikle genelleştirilmiştir: 1) 10/6/1998 tarihli ve 23368 sayılı Resmi Gazetede yayımlanan Genetik Hastalıklar Tanı Merkezleri Yönetmeliği. 2) 25/08/2011 tarihli ve Resmi Gazetede yayımlanan Tıbbi Laboratuvarlar Yönetmeliği. Aslında bu 2 yönetmelik genel işleyişi ve fizik altyapıyla ilgili temel gereksinimlerini tanımlayan yönetmelikler-dir. Standardizasyon ve test sonuçlarının güvenilirliğine ilişik içeriği üst düzeyde değildir. Ülkemizde moleküler patoloji testleriyle ilgili hemen hiçbir laboratuvar akreditasyonu ve PT uygulaması yönünde standardizasyon yoktur. Laboratuvar alt yapısı ve işletimiyle ilgili standart-lar (Laboratuvar akreditasyonu) ve uygulanacak testlerle yönelik standartlarla (Proficiency testing) ilgili Patoloji Dernekleri Federasyonu (PDF) standardizasyon komitesi yetkilendirilmiştir. Çalışmalarını sürdürmektedir.

Akciğer kanserinde uygulanan moleküler patoloji testlerinin standardizasyonu

Akciğer kanseri özelinde bakıldığında uygulanan tanı te-davi ve prognoza yönelik moleküler patolojik verilerine ihti-yaç duyulmaktadır. Morfolojik sınıflamada adenokarsinom grubunda yer alan benzer mikroskobik görünümler, etyolojik (sigara ilişkili/ilişkisiz) ve tedavi yanıtı (iyi/zayıf) açısından farklılıklar göstermektedir. Akciğer adenokarsinomuna ait genetik veriler arttıkça, aslında bu kanserin EGFR geninde (özellikle de ekzon 18, 19, 20, 21) mutasyon gösteren ve göstermeyenler olarak ayrımlandığını, aktive edici mutasyon gösterenlerin anti-EGFR tedavisine iyi yanıt verdiğini, yanıt vermeyenlerin ya da kısa tedavi süresini takiben yanıtsızlık geliştiren olguların ise (baştan itibaren ya da sonradan kazanıl-mış) EGFR geninin 20. ekzonda T790M olarak tanımlanan bir mutasyon ve MAP mutasyonları taşıdıkları bilinmektedir. Bütün bu tiplerden bağımsız olarak küçük bir adenokarsinom grubu, EML4-ALK genleri arasında oluşan ve anormal bir protein sentezleten füzyon geni taşıyan ve ALK inhibitörle-rine iyi yanıt verdiği bilinen bir grup olarak bilinmektedir. Bu rasyonel ile akciğer kanseri paneli 3 grupta tanımlanabilir: 1) Zorunlu panel: EGFR, KRAS, EML4-ALK. 2) Genişletilmiş panel: AKT1, MET, ALK, NRAS, BRAF,

PIK3CA, CTNNB1, PTEN, MAP2K1, P53. 3) Hedef bilgi paneli: AKT1, ALK, APC, BRAF,

CTNNB1, EGFR, ERBB2, FBXW7, FGFR2, FGFR3, GNA11, HRAS, IDH2, KIT, KRAS, MET, PDGFRA, PIK3CA, PTEN, RET, SRC, P53.Bu mutasyon paneli için kullanılacak tanı materyalinin

ne olabileceği, bu materyal için hangi test tekniğinin yeterli olacağı, alınan sonuçların limitasyonları gibi pratikte hekim uygulamalarının önemli bir basamağını oluşturan tıbbi karar süreçleri için kritik olan konularda henüz standartlar tanımlı değildir. Ancak bilimsel verilere dayalı akılcı bir rasyonel hem hastaların sağlıklı yaşam hakkı hem de ülke ekonomisi için iyi bir denge oluşturabilecek kapsamda olmalıdır.

Kaynaklar 1. CLIA MM14A: Proficincy testing (External Quality Assessment)

for molecular medhods; Approved guideline. Volume 25. Number 24.ISSN 0270-3099. ISBN 1-56238-581-X. P:1-50

2. College of American Pathologists Accreditation Program All Common Checklist. 25.2012. www.cap.org09.

3. College of American Pathologists Accreditation Program. Molecular Pathology Checklist 09.25.2012. www.cap.org09.

4. Tıbbi laboratuvarlar yönetmeliği. Resmi Gazete, tarih: 25 Ağustos 2011, sayı:28036

5. Genetik Hastalıklar Tanı Merkezi Yönetmeliği. Resmi Gazete Sayı: 23368,1998.

6. Mattocks CJ, Morris MA, Matthijs G et al. (for the EuroGentest Validation Group): A standardized framework for the validation and verification of clinical molecular genetic tests. Eur J Hum Genet. 18(12): 1276–1288. 2010

47

KOAH’LI HASTADA PREOPERATİF DEĞERLENDİRME

Baykal Tülek

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) ve ak-ciğer kanseri tüm dünyada önde gelen morbidite ve mortalite nedenleridir. Her iki hastalık benzer

etyopatogenetik süreçlere sahip oldukları gibi, aynı zamanda birbirlerinin klinik süreç, tedavi ve prognozlarını karşılıklı olarak etkilemektedirler. Epidemiyolojik çalışmalar iki hasta-lık arasındaki ilişkiyi ortaya koymaktadır. KOAH’lı hastala-rın üçte birinde akciğer kanseri geliştiği ve akciğer kanserinin KOAH’lı hastalarda başta gelen mortalite nedenleri arasın-da olduğu gösterilmiştir. Akciğer kanserli hastaların ise %40-70’inde aynı zamanda KOAH’ın bulunduğu saptanmıştır.

Akciğer kanserli hastaların her ne kadar ancak %25 ka-darı cerrahi rezeksiyona uygun, erken evre olgulardan oluş-makta ise de, bu grupta sağkalım oranları diğerlerine göre anlamlı derecede yüksektir. Akciğer kanseri nedeniyle opere edilen hastalarda yapılan rezeksiyonun genişliği ile orantılı solunum fonksiyon kayıpları ortaya çıkmaktadır. Altta ya-tan hastalığı olmayan olgularda, pnömonektomi boyutuna kadar rezeksiyonlar tolere edilebilmektedir. Ancak hava-yolu kısıtlanması ve akciğer parankim hasarına neden olan KOAH’ın eşlik ettiği akciğer kanserli hastalarda, cerrahi sonrası komplikasyon ve solunum yetersizliği riski yüksektir.

Akciğer rezeksiyonu yapılacak KOAH’lı hastalarda posto-peratif dönemde pulmoner komplikasyon gelişimini öngöre-bilmek için, ayrıntılı bir preoperatuvar değerlendirme gerekli-dir. Anamnez ve fizik muayeneyi içeren klinik değerlendirme, preoperatif solunum fonksiyon testleri, predikte edilen posto-peratif (Ppo) solunum fonksiyon testlerinin hesaplanması, eg-zersiz testleri, arter kan gazları ve PA akciğer grafi preoperatif değerlendirmenin basamaklarını oluşturmaktadır.

Klinik değerlendirmeHastalar yaş, diğer akciğer hastalıkları, sigara içimi, genel

sağlık durumu, obezite, uyku apne sendromu, pulmoner hipertansiyon, üst solunum yolu infeksiyonu ve metabolik faktörler gibi hasta-ilişkili risk faktörleri açısından değerlen-dirilmelidir. KOAH alevlenmesi veya pnömoni durumunda cerrahi işlem ertelenmelidir. Fizik muayene bulguları risk yönünden değerlendirilmelidir.

Preoperatif solunum fonksiyon testleriSpirometri ve karbonmonoksit difüzyon kapasitesi

(DLCO)’nin torakotomi ile akciğer rezeksiyonu yapılan

hastalarda operasyona bağlı risklerin belirlenmesinde önemli katkılar sağladığı, uzun yıllardır çok sayıda çalışmada göste-rilmiştir . Ancak torakoskopik lobektomi yapılan hastalarda, zorlu ekspiratuar volüm 1. saniye (FEV1) ve DLCO’nun katkısı açık değildir. Akciğer rezeksiyonlarında yararlanı-labilen bir diğer test ise, maksimum volanter ventilasyon (MVV)’dur. MVV kas güçleri ve hava akımını bir arada de-ğerlendiren bir test olmakla birlikte hasta eforuna çok bağlı olması nedeniyle standart incelemeler arasında değildir.

FEV1 preoperatif değerlendirmede en sık kullanılan ve primer spirometrik değerdir. KOAH’lı hastalarda solunum bozukluğu ile koreledir ve solunum rezervinin iyi bir gösterge-sidir. DLCO da akciğer rezeksiyonlarında komplikasyonları öngörmede oldukça sık kullanılan ve retrospektif çalışmalarda, postoperatif mortalite ve komplikasyonların saptanmasında en önemli testlerden biri olduğu gösterilmiş bir parametredir.

Predikte edilen postoperatif solunum fonksiyonları

FEV1 ve DLCO’nun predikte edilen postop (Ppo) değer-lerinin saptanmasında preoperatif değerler, rezekte edilecek akciğer dokusunun miktarı ve bunun tüm akciğer fonksiyo-nuna katkısı dikkate alınmalıdır. Ppo FEV1 ve DLCO’nun ölçümünde sıklıkla kantitatif akiğer perfüzyon sintigrafisi veya toraks bilgisayarlı tomografisinden yararlanılmaktadır.

Arter kan gazlarıBazal PaO2 postoperatif komplikasyonlar ve mortalite-

nin iyi bir prediktörü değildir. Özellikle ventilasyon-perfüz-yon dengesizliğine yol açan endobronşial lezyonların rezek-siyonlarından sonra PaO2 de iyileşmeler görülebilmektedir. Benzer şekilde PaCO2 yüksekliği de tek başına cerrahi için kontrendikasyon değildir.

Kardiyopulmoner egzersiz testleriEgzersiz testleri, son yıllarda preoperatif değerlendir-

mede giderek daha çok önem kazanan ve kardiyopulmoner fonksiyonlar ve periferik dokulardaki oksijen kullanımı-nı bir arada değerlendirilmesine olanak veren testlerdir. Egzersiz testleri basit basamak çıkmadan, oksijen tüketimi, anaerobik eşik ve başarılan iş derecesi ölçümlerini içeren komple kardiyovasküler egzersiz testler gibi çok çeşitli formlarda olabilir.


Basamak çıkma uzun yıllardır rezeksiyon cerrahisi yapılan hastalarda preoperatif değerlendirme aracı olarak kullanılmak-tadır. Her ne kadar standardize edilmemişse de riskli hastaların saptanmasında yararlı olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur.

Kardiyopulmoner egzersiz testleri içinde postoperatif komplikasyon gelişimiyle korelasyon gösteren en önemli öl-çüm zirve oksijen tüketimi (VO2)’dir. İnvazif hemodinamik ölçümlerin ise zirve VO2’ye ek katkısı sınırlıdır. Zirve VO2 ml/kg/dk şeklinde veya yüzde predikte şeklinde ifade edilir.

Güncel rehberlerRezeksiyon cerrahisi konusunda çok sayıda uzlaşı raporu

yayınlanmıştır ve bunlardan güncel olan ikisi 2009 yılında European Respiratory Society / European Society of Thoracic Surgeons (ERS/ESTS) ve 2010 yılında British Thoracic Society / Society for Cardiothoracic Surgeons (BTS/SCTS) tarafından yayınlanan kanıta dayalı rehberlerdir. ERS/ESTS kılavuzunda, perioperatif mortalite ve postoperatif majör kar-diyopulmoner komplikasyonların saptanması hedeflenirken, BTS/SCTS kılavuzunda mortalite riski, miyokardiyal olaylar ve rezidüel dispne/bozulmuş yaşam kalitesinden oluşan üçlü risk değerlendirmesi amaçlanmaktadır. ERS/ESTS kılavuzun-da operasyona alınabilecek ya da dışlanacak hastanın belirlen-mesi hedeflenirken, BTS/SCTS kılavuzunda risk derecesinin belirlenmesi ve hastayla birlikte operasyon kararının değer-lendirilmesi önerilmektedir. Bu durumda hasta riskleri kabul ettiği ve bunların yaşam kalitesi üzerine etkilerini kabul ettiği takdirde operasyon önerilebilmektedir.

Her iki rehberde de öncelikle kardiyak değerlendirmenin yapılması önerilmektedir. Kardiyak anamnez, fizik muayene ve EKG ile revize kardiyak risk indeksi (RCRI) belirlenme-lidir. RCRI ≥3 olması durumunda spesifik kardiyak testler yapılması önerilmektedir.

Her iki rehberde ilk basamak solunum fonksiyon testle-rinin yapılmasıyla FEV1 ve DLCO değerlerinin saptanması-dır. İzleyen basamakta ERS/ESTS rehberinde bu ölçümlerin herhangi biri %80’in altındaysa kardiyopulmoner egzer-siz testlerinin yapılması önerilmektedir. Zirve VO2 değeri %35’in altındaysa hastada cerrahi tedavinin dışlanması, %75’in üzerindeyse pnömonektomiye kadar rezeksiyonun yapılabileceği, %35-75 arasında sonuç çıkması halinde ise Ppo FEV1, Ppo DLCO veya (bunlardan birinin <%30 ol-ması halinde) Ppo zirve VO2 ölçümüne göre karar verilmesi önerilmektedir (Şekil 1).

BTS/SCTS rehberinde ise, tüm hastalarda PpoFEV1 ve PpoDLCO ölçümlerinin (ventilasyon/perfüzyon sintigrafisi ile) algoritmanın başında yapılması, kardiyopulmoner egzer-siz testlerinin ise bu parametrelerden birinin <%40 olduğu durumlar için rezerve edilmesi önerilmektedir. Zirve VO2 <15 ml/kg/dk olması ise postoperatif dispne ve bozulmuş yaşam kalitesi için yüksek risk olarak değerlendirilmektedir (Şekil 2). Sonuç olarak pulmoner rezeksiyona giden hastaların fonksiyonel değerlendirmesinin ele alındığı yukarıda bahsedilen rehberler ve bu rehberlerin yayınlanmasını takiben çalışmalarla gösterilmiştir ki; • Geleneksel spirometri ve Ppo FEV1’in bu konuda katkısı

sınırlıdır. • DLCO’nun sistematik bir biçimde ölçümü önemlidir ve • Kardiyopulmoner egzersiz testleri ile tüm oksijen trans-

port sistemi değerlendirilmelidir.

Şekil 1. Akciğer rezeksiyonu öncesi kardiyopulmoner rezervin değerlendirilmesine yönelik ERS/ESTS algoritması (10 no’lu kaynaktan alınmıştır).

Şekil 2. Postoperatif dispne risk değerlendirmesi için BTS/SCTS algoritması (11 no’lu kaynaktan alınmıştır).


Kaynaklar 1. Metintaş M. Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı ve Akciğer Kanseri.

In: Gaye Ulubay ÖY, editor. Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı. Ankara: Rotatıp Kitabevi; p. 457-480, 2013.

2. Young RP, Hopkins RJ, Christmas T, Black PN, Metcalf P, Gamble GD. COPD prevalence is increased in lung cancer, independent of age, sex and smoking history. Eur Respir J. 34(2):380-386, 2009.

3. von Groote-Bidlingmaier F, Koegelenberg CF, Bolliger CT. Functional evaluation before lung resection. Clin Chest Med. 32(4):773-782, 2011.

4. Datta D, Lahiri B. Preoperative evaluation of patients undergoing lung resection surgery. Chest. 123(6):2096-2103, 2003.

5. Berry MF, Villamizar-Ortiz NR, Tong BC, Burfeind WR, Jr., Harpole DH, D’Amico TA, et al. Pulmonary function tests do not predict pulmonary complications after thoracoscopic lobectomy. Ann Thorac Surg 89(4):1044-51; discussion 51-52, 2010

6. Ferguson MK, Vigneswaran WT. Diffusing capacity predicts morbidity after lung resection in patients without obstructive lung disease. Ann Thorac Surg 85(4):1158-1164; discussion 1164-1165, 2008.

7. Dunn WF, Scanlon PD. Preoperative pulmonary function testing for patients with lung cancer. Mayo Clin Proc. 68(4):371-377, 1993.

8. Marshall MC, Olsen GN. The physiologic evaluation of the lung resection candidate. Clin Chest Med. 14(2):305-320, 1993.

9. Ribas J, Diaz O, Barbera JA, Mateu M, Canalis E, Jover L, et al. Invasive exercise testing in the evaluation of patients at high-risk for lung resection. Eur Respir J. 12(6):1429-1435, 1998

10. Brunelli A, Charloux A, Bolliger CT, Rocco G, Sculier JP, Varela G, et al. ERS/ESTS clinical guidelines on fitness for radical therapy in lung cancer patients (surgery and chemo-radiotherapy). Eur Respir J. 34( 1):17-41, 2009.

11. Lim E, Baldwin D, Beckles M, Duffy J, Entwisle J, Faivre-Finn C, et al. Guidelines on the radical management of patients with lung cancer. Thorax 65 (Suppl 3): iii1-27. 2010.

12. Salati M, Brunelli A. Preoperative assessment of patients for lung cancer surgery. Curr Opin Pulm Med. 18(4):289-294. 2012

50

ERKEN EVRE KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE TARTIŞMALI KONULAR CERRAHİ YAKLAŞIMLAR

Ilgaz Doğusoy

Tüm kanser türleri arasında en ölümcül kanser türü olan akciğer kanseri, tüm dünyada kanser türleri arasında, erkeklerde en sık ölüme neden olan birinci,

kadınlarda ise ikinci kanser türüdür ve tüm dünyada her yıl yaklaşık 1.3 milyon ölüme neden olmaktadır. Dünyada olduğu gibi ülkemizde de, erkeklerde en sık görülen kanser türü akciğer kanseridir. Kansere bağlı ölümler sıralamasın-da akciğer kanseri, erkeklerde birinci sırada yer almaktadır. Kadınlarda ise, görülme sıklığı giderek artmaktadır.

Tek bir lobun içindeki, lenf nodu metastazı yapmamış, küçük tümörler en iyi prognoza sahip KHDAK olgularıdır. Kanserli dokunun büyüklüğü 3 cm’den küçük ise T1N0M0 evresindedir. 2 cm’den küçük tümörler ise T1A olarak klinik tümörün en erken evresidir. 2–3 cm arasındaki tümörler IB olarak evrelendirilmektedir. IASLC’nin 2009’da kabul edi-len 7. revizyonunda patolojik evreleri IA ve IB olan olgular arasında, bariz 5 yıllık sağkalım oranları saptandığı bildiril-miştir. Mountain, van Rens, Naruke, Asamura ve arkadaşları ‘’database’’lerinde patolojik evre IA olan olgularda, cerrahi sonrası 5 yıllık sağkalımları %67, %63, %75 ve % 85 olarak bildirmişlerdir. Son 3 dekattır bu sonuçlar tek enstitü veya çok merkezli çalışmalar ile konfirme edilmiş olup, bazı mer-kezler daha da yüksek sağkalım oranları bildirmektedirler. Genel olarak 5 yıllık cerrahi sonrası sağ kalımlar %63 ile %85 arasında değişmekte, evre IB’de ise uzun süreli sağkalımlar %43 ile %78 arasında değişmektedir.

1939’da Churchill ve Belsey, 86 olguluk serilerinde ilk başarılı segmentektomilerini (lingulektomi) bildirdiler. Takip eden dekatlarda cerrahlar, akciğer kanseri için de segmentektomi uyguladılar ve başarılı sonuçlar yayınladılar. 1995’te Ginsberg ve arkadaşları tarafından yönetilen LCSG çalışması açıklandı. Bu 247 olguluk, prospektif, randomize bir çalışma idi ve 3 cm’den küçük olup parankim koruyucu operasyon (segmentektomi ve wedge rezeksiyon) yapılan olgularda, lobektomi yapılanlara kıyasla lokorejyonel nüks oranının 3 misli arttığı belirtildi. ”Limitli pulmoner re-zeksiyonlar lobektomi ile karşılaştırıldığında, daha iyi peroperatif morbidite ve mortalite veya geç postoperatif SFT sağlamazlar. Limitli rezeksiyonlara bağlı daha yük-sek ölüm oranları ve lokal nüksler görüldüğünden, T1N0 KHDAK‘inde lobektomi tercih edilen cerrahi yöntem olmalıdır.” Her ne kadar lokal nüksün ölüm sebebi olma-dığı ve yapılan çalışmanın her iki rezeksiyon türü arasında

sağkalım oranında bir farklılık saptamadığı konusunda eleş-tiriler olsa da, sonraki yıllarda KHDAK tedavisinde lobek-tomi altın standart olarak kabul görmüştür. Negatif sınırlar ile wedge rezeksiyon veya segmentektomi, kardiyopulmo-ner rezervi yetersiz olanlarda ve/veya periferik lezyonlarda uygulanmıştır.

Ancak küçük tümörler için segmentektomiye olan ilgi artmıştır. 1990’lı yıllarda özellikle Japonya’da bigisayarlı tomografi kullanılarak yapılan tarama programlarının sonu-cunda yüksek riskli grupta gittikçe artan sayıda daha küçük (1-2 cm) tümörler saptanmıştır. Ginsberg ve arkadaşlarının çalışmasında, olguların % 30’unun tümör büyüklükleri 2 cm’den büyük olduğu için, lobektominin segmentektomiye farkı istatistiksel olarak ortaya konmamıştır. Son yıllarda ya-pılan çalışmalar Evre IA, 2 cm’den küçük tümörlerin 5 yıllık sağkalım oranlarının 2-3 cm arasında olan tümörlere göre daha iyi olduğunu ortaya koymuştur. Yayınlanan çok sayıda klinik çalışmanın ve meta-analizlerin sonucunda T1 tü-mörler içerisinde 2-3 cm boyunda olan tümörlerin rekürens eğilimlerinin daha fazla olabileceği göz önüne alınarak, 2 cm’den küçük tümörlerin daha az radikal rezeksiyonlarla ba-şarılı olarak tedavi edilebileceği ortaya çıkmaktadır. Özellikle 1995’ten sonra kullanıma girmeye başlayan PET, PET-CT, EBUS, EUS gibi yeni evreleme modaliteleri, minimal invazif anatomik rezeksiyon için doğru hasta seçimi imkanlarını arttırmıştır. Sonuç olarak, özellikle dikkatli seçilmiş ve/veya kardiyopulmoner fonksiyonları yetersiz hastalar için seg-mentektomi önerilmektedir.

Pulmoner segmentektomi ufak, periferik KHDAK ol-gularında iyi bir cerrahi opsiyon olarak bulunmaktadır. Segmentektomi uygulanırken VATS yardımı ile yapmak, torakotomi ile yapılan işlemlere göre istatistiksel olarak morbidite, hastanede kalış ve iyileşme süresi, postoperatif so-lunum fonksiyon kapasitelerinin korunması ve gerekirse ad-juvan tedavinin tam olarak verilmesi açısından avantajlıdır. Bugüne kadar yapılan bir çok yayın olmakla beraber, büyük çoğunluğunun tek merkezli veya retrospektif çalışmalar olduğu görülmektedir.

Okada ve arkadaşları, 1992 – 2001 yılları arasında 2 cm veya daha küçük, periferik yerleşimli 567 olguyu prospektif olarak sublober rezeksiyon ve lobektomi guruplarına ayı-rıp opere etmişlerdir. 305 hastaya sublober rezeksiyon (30


wedge, kalanı segmentektomi), 262 hastaya ise lobektomi uygulanmıştır. %90 olgu adenokanser ve ortalama büyüklük 1.5 cm olarak saptanmıştır. 5 yıldan fazla takip edilen her iki grup arasında rekürens ve sağkalım farkı saptanmamıştır. (Sublober gurupta %5 ve %9, lobektomi gurubunda %7 ve % 10). Sublober grupta takiplerde solunum fonksiyon ka-pasitelerinin daha iyi olduğu saptanmış ve yazarlar periferik 2 cm’den küçük tümörlerde segmentektominin lobektomi kadar iyi bir opsiyon olduğunu belirtmişlerdir.

2004’te İwasaki ve arkadaşları, VATS lobektomi olan 100 hasta ve VATS segmentektomi olan 40 hastanın takip sonuç-larını yayınladılar. VATS segmentektomi grubunda, VATS lobektomi ile 5 yıllık sağkalımların aynı olduğu saptanmıştır (%77.8 - %76.7).

2012 de Yamashita ve arkadaşları (evre IA, KHDAK) VATS segmentektomi olan 90 hasta ve lobektomi olan 124 hastayı retrospektif olarak değerlendirdiler. Her iki grup yaş, cinsiyet, histolojik tip olarak eşit olup takip süreleri 30 aydan uzundur. Segmentektomi gurubunda T1A sayısı %84, lobektomi gurubunda ise %58 olarak saptanmıştır. Her iki grup arasında morbidite, 30 günlük mortalite, rekürens, hastalıksız sağkalım ve toplam sağ kalımlar arasında fark saptanmamıştır.

2011’de Wolf ve arkadaşları, 208 olguluk serilerinde 84 lobektomi ve 154 sublobar rezeksiyon (24 segmentektomi) yaparak yayınladılar. 154 sublobar rezeksiyon yapılan ol-gunun 109 (%71)’una mediastinal lenf nodu örneklemesi yapılmamıştır. Mediastinal lenf örneklemesi yapılan olgu-ların toplam sağkalım, rekürenssiz yaşam, ve lokal rekürens oranları lobektomi yapılan olgular ile aynı bulunmuştur. Lenf nodu örneklemesi yapılmayan grupta ise bütün oranlar istatistiksel anlamlı olarak düşük bulunmuştur. Yazarlara göre, bu analizin sonunda KHDAK cerrahisi yapılan bütün olgularda yeterli lenf nodu örneklemesinin yapılmasının önemi ortaya çıkmaktadır. Bu çalışmanın sonuçlarına göre patolojik lenf evrelemesi yapılamayan SBRT, RFA gibi ab-latif yöntemlerin MLN örneklemesi yapılan lobektomi veya sublobar rezeksiyonlara göre lokal nüks ve sağkalım değer-lendirildiğinde onkolojik sonuçlarının daha kötü olması beklenir.

Yayınlanan çalışmaların çoğunun retrospektif olduğu göz önüne alınırsa seçilen operasyon türünde cerrahın yön-lendirmesi potansiyeli göz ardı edilemez. Örneğin bazı

segmentektomi veya sublobar rezeksiyon yapılan gruplar, kontrol gruplarına göre ciddi komorbiditeler içeren hastalar arasından seçilmişlerdir. Bu sublober rezeksiyonların avan-tajlarının hafife alınması sonucunu yaratmış olabilir.

Birçok çalışmada da VATS grubunda kontrol grubuna göre daha küçük tümörler opere edilmiştir. Bu da VATS segmentektomi gibi sublobar rezeksiyonların sonuçlarının abartılması sonucunu yaratıyor olabilir.

Yayınlanan çalışmaların hiçbiri hastaların oluşan sekon-der (metakron) kanserlerinin rezeksiyonlarına olan tolerans-ları hakkında bilgi vermemektedir. Akciğer kanseri geçiren hastaların, hayatları boyunca %11.5’inin yeni bir primer akciğer kanseri oluşturabilecekleri unutulmamalıdır. VATS ile segmentektomi açık segmentektomiye kıyasla daha az travma oluşturur; ek olarak, lobektomiye kıyasla solunum kapasitelerini daha iyi korur. Minimal invazif yöntemlerle opere olan hastaların ikinci primer kanserleri için torakoto-mi geçiren veya lobektomi olan hastalara göre rezervlerinin ve toleranslarının daha iyi olacağı muhakkaktır.

Yayınlanan çalışmalarda operasyon sırasında yapılan lenf diseksiyonları bir kaç yayın dışında belirtilmemiştir. Gelecekteki çalışmalarda örneklenen veya diseke edilen lenf nodu sayılarının dökümantasyonu hassasiyetle yapılmalıdır.

Sublobar rezeksiyonların rolü, her ikisi de faz 3 kont-rollu çalışma olan “CALGB 140503” ve “JCOG0802/WJOG4607L”’nin sonuçları çıktığı zaman berraklık kazanacaktır.

CALGB 140503 çalışmasında primer hedef; 2 cm veya daha küçük, periferik, evre IA KHDAK olgularında lobek-tomi ile sublobar rezeksiyonların (wedge ve segmentektomi) hastalıksız sağkalımlarının karşılaştırılmasıdır.

JCOG0802/WJOG4607L çalışmasında ise amaç aynı olup bu çalışma wedge rezeksiyonu içermemekte sa-dece lobektomi ile segmentektominin karşılaştırılması amaçlanmaktadır.

Torakoskopik anatomik rezeksiyonları öğrenmek zor ol-makla beraber anatomik pulmoner rezeksiyonlarda gittikçe daha çok tercih edilen yöntem olmaya başlamıştır. Gelecekte minimal invaziv yöntemler küçük tümörü olan seçilmiş hastalarda (<2 cm), daha evvel akciğer rezeksiyonu geçirmiş hastalarda ve kardiyopulmoner rezervi sınırlı hastalarda daha sık kullanılacaktır.


Kaynaklar 1. World Health Organization. ( July 2008)Cancer, Fact sheet N°297,

Reviewed January 2013 2. Mountain CF.Revisions in the international system for staging lung

cancer. Chest 111:1710-1716, 1997. 3. vanRens MTM,et al. Prognostic assessment of 2,361 patients who

underwent pulmonary resection for non-small cell lung cancer stage I, II, and IIIA. Chest 117:374-379, 2000.

4. Naruke T, et al. Prognosis and survival after resection for bronchogenic carcinoma based on the 1997 TNM staging classification: the Japanese experience. Ann Thorac Surg;71:1759, 2001.

5. Asamura H, et al. A Japanese Lung Cancer Registry study: prognosis of 13,010 resected lung cancers. J Thorac Oncol 2003:46-56, 2008.

6. Churchill ED, Belsey R. Segmental pneumonectomy in bronchiectasis. Ann Surg 109:481–489. 1939.

7. Jensik RJ, Faber LP, Milloy FJ, et al. Segmental resection for lung cancer. a fifteen year experience. J Thorac Cardiovasc Surg 63:433– 438, 1973.

8. Peters RM. The role of limited resection in carcinoma of the lung. Am J Surg 143:706 –710,1982.

9. Ginsberg RJ, Rubenstein LV. Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1N0 non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 60:615-623. 1995.

10. Pedersen JH, Ashraf H, Dirksen A, et al. The Danish Randomized lung cancer CT screening trial - overall de-sign and results of the prevalence round. J Thorac Oncol 4:608 –614, 2009.

11. Baldwin DR, Duffy SW, Wald NJ, Page R, Hansell DM, Field JK. UK Lung Screen (UKLS) nodule management protocol. Modelling of a single screen randomised controlled trial of low-dose CT screening for lung cancer. Thorax 66:308-133, 2011.

12. Yoshikawa K, Tsubota N, Kodama K, et al: Prospective study of extended segmentectomy for small lung tumors: The final report. Ann Thorac Surg 73:1055-1059, 2002.

13. Chang MY, Mentzer SJ, Colson YL, et al. Factors predicting poor survival after resection of stage IA non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovac Surg 134:850-856, 2007.

14. Port JL, Kent MS, Korst RJ, et al. Tumor size predicts survival within stage IA non-small cell lung cancer. Chest 124: 1828 –1833, 2003.

15. Nicastri DG, Wisnivesky JP, Litle VR, et al. Thoracoscopic lobectomy: report on safety, discharge independence, pain, and chemotherapy tolerance. J Thorac Cardiovasc Surg 135:642-647, 2008.

16. Petersen RP, Pham D, Burfeind WR, et al. Thoracoscopic lobectomy facilitates the delivery of chemotherapy after resection for lung cancer. Ann Thorac Surg 83:1245-1250, 2007.

17. Okada M, Koike T, Higashiyama M, Yamato Y, Kodama K, Tsubota N. Radical sublobar resection for small-sized non-small cell lung cancer: a multicenter study J Thorac Cardiovasc Surg 132:769-775, 2006.

18. Iwasaki A, Shirakusa T, Shiraishi T, et al. Results of video-assisted thoracic surgery for stage I/II non–small cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 26:158-164, 2004.

19. Yamashita SI, Tokuishi K, Anami K, et al. Thoracoscopic segmentectomy for T1 classification of non-small cell lung cancer: a single center experience. Eur J Cardiothorac Surg 42(1):83-88, 2012.

20. Wolf AS, Richards WG, Jaklitsch MT, Gill R, Chirieac LR, et al. Lobectomy versus sublobar resection for small (2 cm or less) non-small cell lung cancers. Ann Thorac Surg 92: 1819-1825, 2011.

21. Schuchert MJ, Pettiford BL, Pennathur A, et al. Anatomic segmentectomy for stage I non–small– cell lung cancer. Comparison of video–assisted thoracic surgery versus open approach. J Thorac Cardiovasc Surg 138:1318-1325, 2009.

22. Shapiro M, Weiser TS, Wisnivesky JP, Chin C, Arustamyan M, Swanson SJ. Thoracoscopic segmentectomy compares favorably with thoracoscopic lobectomy for small stage I lung cancers. J Thorac Cardiovasc Surg 137:1388-1393, 2009.

23. Yamashita S, Chujo M, Kawano Y, et al. Clinical impact of segmentectomy compared with lobectomy under complete video-assisted thoracic surgery in the treatment of stage I non–small cell lung cancer. J Surg Res 166:46 –51. 2011.

24. Martini N, Bains MS, Burt ME, et al. Incidence of local recurrence and second primary tumors in resected stage I lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 109:120 –129, 1995.

25. M. Allen, D. A. Wigle, on behalf of the General Thoracic Surgery Club’s Robert Ginsberg Clinical Trials Meeting. Cooperative Group Clinical Trials in General Thoracic Surgery: Report from the 2012 Robert Ginsberg Clinical Trials Meeting of the General Thoracic Surgical Club Ann Thorac Surg 95:750–756, 2013.

26. Nakamura K, Saji H, Nakajima R, et al. A phase III randomized trial of lobectomy versus limited resection for small-sized peripheral non-small cell lung cancer ( JCOG0802/WJOG4607L). Jpn J Clin Oncol 40:271-274, 2010.

53

ERKEN EVRE AKCİĞER KANSERİNDE TARTIŞMALI KONULAR

Gökhan Demir, Nil Molinas Mandel

Akciğer kanseri dünyanın birçok endüstrileşmiş ül-kesinde hem kadınlarda, hem de erkeklerde kansere bağlı ölüm sebeplerinin ilk sıralarında yer almak-

tadır. Benzer durum Türkiye için de geçerlidir 2008 Sağlık Bakanlığı Kanserle Savaş Dairesi verilerine göre akciğer kan-serleri erkeklerdeki tüm kanserlerin %69.8’inden kadınlarda ise %8.4’ünden sorumludur.

Erken evre küçük hücreli dışı akciğer kanserinin (Evre IA-IIB) primer tedavisi cerrahidir. Bu hasta grubu, tüm hastaların ancak %20-25 kadarını oluşturmaktadır. Çeşitli sorunlar nedeniyle medikal yönden cerrahiye uygun olmayan hastalarda ise cerrahi yerine radyoterapi ile tedavi uygulan-maktadır. Özellikle küçük lezyonlarda stereotaktik radyote-rapi uygun bir seçenek olarak sunulmaktadır. Ancak, yalnız lokal tedavi uygulanan hastaların ne yazık ki yarısından faz-lasında ilk 2 yıl içinde lokal yineleme veya sistemik metastaz ortaya çıkmaktadır. 5 yıllık sağkalım oranları evre I, evre II ve evre IIIA hastalık için sırasıyla %60-70, %40-50 ve %15-30’dur. Yani, evre I hastaların bile üçte biri sistemik hastalıkla kaybedilmektedir. Klinik olarak nüks hastalığın tedavisi ise genellikle başarısız olmakta ve tedaviler yeterli küratif sonuca ulaşamamaktadır. Bu nedenle, hastalığın nüks etmesini en-gellemek veya geciktirmek için adjuvan tedavi önerilmekte, kalıntı canlı hücrelerin yok edilmesine çalışılmaktadır. 2003 yılından önce, küratif cerrahi yapılan hastalarda, rutin olarak adjuvan kemoterapi yapılmasını destekleyen pek az veri var-ken, daha sonra yayınlanan randomize çalışmalarla, adjuvan tedavi taraftarları artmıştır.

Evre IA tümörlerde (T1a,bN0) eğer cerrahi sınırlar nega-tif ise gözlem yeterli yaklaşımdır; eğer cerrrahi sınırlar pozitif ise rerezeksiyon veya radyoterapi gündeme gelir. T 2ab tü-mörlerde risk faktörleri varsa kemoterapi önerilmektedir. Bu risk faktörleri arasında kötü diferansiye tümörler, vasküler invazyon, “wedge” rezeksiyon ve 4 cm den büyük tümörler, viseral plevra tutulumu ve yetersiz lenf bezi örneklemesi gösterilmektedir. Eğer bu tümörlerde cerrahi sınır pozitifliği varsa, tekrar cerrahi ve kemoterapi veya radyokemoterapi uygulamaları önerilmektedir

Evre II hastalarda cerrahi sınır negatif ise adjuvan tedavi uy-gulanmalıdır. Cerrahi sınır pozitif olan hastalarda tekrar cer-rahi sonrası kemoterapi veya kemoradyoterapi uygulananbilir.

Eğer postoperatif patolojide, N2 pozitif ise kemoterapi son-rası radyoterapi uygulanması da değerlendirilmelidir.

Evre III hastalıkta da, evre IB ve II’de olduğu gibi platin dubletleri adjuvan tedavi olarak rezeke edilmiş hastalarda önerilmektedir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanserinin adjuvan kemotera-pisi ile ilgili olarak ilk meta-analiz 1995 yılında yayınlanmış ve 52 randomize klinik çalışmanın verileri irdelenmiştir. 9387 hasta içeren bu meta-analiz sonuçlarına göre, adjuvan olarak sisplatin içeren kombine kemoterapi uygulanmış olan, 8 çalışma değerlendirmeye alınmış ve 1394 hastada, 5 yıllık sağ kalımda %5’lik bir üstünlük görülmüş, ölüm oranında %13 azalma sağlanmış, ancak sonuç istatistik olarak anlamlı bulunmamıştır (p= .08). Ayrıca postoperatif platin içeren kemoterapi uygulananlarla, postoperatif yalnız radyoterapi yapılan hastalar kıyaslandığında da, ölüm riskinde %6 azal-ma olmuştur. (p= 0.46). Alkilleyici ilaçlarla tedavi edilenler-de herhangi bir yarar gösterilememiştir. Aradaki üstünlüğün istatistiksel olarak anlamlı olmamasına rağmen bazı araştırı-cılar adjuvan tedavinin yararı konusunda farklı yorumlar ge-tirmektedir; bu çalışmalarda, eski ilaçlar ile tedavi verilmiş ve küçük hasta grupları değerlendirilmiştir. Ayrıca evre I-IIIA total rezeke edilen tüm hastalar birlikte değerlendirilmiştir. Evreleme hataları ve cerrahi teknikte farklılıkların da sonuç-ları olumsuz etkilediği yorumları yapılmıştır.

Adjuvan kemoterapinin gerekli olduğunu belirleyecek özellikler üzerinde çeşitli araştırmalar yapılmışsa da, yol gösterici bir belirteç saptanamamıştır. K-RAS, P53, P27 mutasyonlarını sorgulayan çalışmalardan bir sonuç elde edilememiştir. Bir DNA tamir geni olan ERCC1 (excisi-on repair cross complementation group 1) ekpresyonuna bakılarak, sisplatin kullanımı için bir karar verilmesine çalışılmıştır. Bu amaçla IALT (The International Adjuvant Lung Cancer Trial) çalışmasında, sisplatin etkinliği hak-kında değerlendirme yapıldığında, ERCC1 ekspresyonu yüksek olanlarda sağkalımın daha kötü olduğu, buna karşılık ERCC1 ekspresyonu göstermeyen hastalar arasında, sispla-tin ile tedavi görenlerin belirgin şekilde daha uzun yaşadık-ları gösterilmiştir.

ANITA (Adjuvant Navelbine International Trialist Association) çalışmasında 367 hastaya, postoperatif sispla-tin ve vinorelbin ile adjuvan kemoterapi uygulanmış, 431


hasta ise kontrol grubuna alınarak, tedavisiz izlenmiştir. Bu hastaların %26’sı IB, %24’ü II ve %39’u da IIIA evresindedir. Hastaların %92’sinde nötropeni, %9’unda da febril nötrope-ni ortaya çıkmıştır; tedaviye bağlı %2 toksik ölüm bildiril-miştir. 76 aylık medyan takip sonunda sağkalım kemoterapi alanlarda 65.7 ay, takip kolunda ise 43.7 ay bulunmuştur. Kemoterapi uygulanan hastalarda ölüm riskinde belirgin azalma olmuş (HR: 0.80), 5 yıllık yaşam süresinde ise %8.6 artış sağlanmıştır.

CALGB (Cancer and Leukemia Group B) 9633 çalışmasında, 344 olgu randomize edilmiştir. Hastalara ya paklitaksel ve karboplatin ile 4 siklus kemoterapi uygulanmış ya da takip koluna ayrılmışlardır. Medyan 74 aylık takip so-nuçlarına göre, ilk genel analizde gruplar arasında sağkalım farkı gösterilememiştir. Ancak, alt grup analizleri yapıldığın-da, tümör çapı 4 cm ve üzerinde olanlarda, adjuvan tedavinin istatistiksel olarak yararlı olduğu ortaya konmuştur (p= 0.043). Buna göre evre IA hastalıkta adjuvant tedavinin yeri yoktur. Evre IB hastalıkta etkisi ise tartışmalıdır; ne LACE meta-analizi ve ne de diğer çalışmaların çoğu IB için kemote-rapi önermemektedir. Ancak, yeni evreleme sistemine göre, 4 cm üzerinde denilen tümörlerin çoğu (5cm üzeri), artık evre IIB olarak yorumlanmaktadır ve bu grup da kemotera-piden yarar sağlanmaktadır.

Total olarak rezeke edilmiş evre II ve III hastalıkta ise postoperative adjuvan kemoterapi önerilmektedir. Bu hasta-lara sisplatin içeren kemoterapinin yararlı olduğu, ANITA, IALT ve NCIC-CTC JBR 10 çalışmaları ile gösterilmiştir. Bu hastalarda adjuvan kemoterapi ile sağkalım üstünlüğü vardır (HR 0.89) ve sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p .005).

Bu randomize çalışmalara bakıldığında bazı hastaların tedaviden yarar gördüğü, ama bazı hastalarda yalnız cerra-hinin şifa sağlamak için yeterli olabileceği anlaşılmaktadır. Kemoterapiden yarar görecek alt grubun belirlenmesi ve böylece toksisiteden korunabilmek için, ERCC1 ile sispla-tinden yarar görmeyecek grup belirlenmesine çalışılmışsa da, daha ileri gidilememiştir. ANITA ve JBR.10 çalışmalarında adjuvan kemoterapide platinin yanına vinorelbin, CALGB 9633 çalışmasında paklitaksel, IALT çalışmasında vino-relbin, vinblastin, vindesin veya etoposid gibi anti-tubulin ajanlar eklenmiş ve 5 yıllık genel sağkalımda %5’lik bir artış sağlanmıştır. Anti-tubulin ilaçlardan fayda görecek alt grubu belirlemek için yapılan çalışmalarda, özellikle akciğer kan-serinde aşırı eksprese olan klas III beta tubulin (TUBB3) üzerinde çalışmalar yapılmıştır. Yapılan bazı araştırmalar, TUBB3 aşırı ekspresyonunun taksan ve vinorelbin direncine yol açtığı ve kötü prognoz işareti olduğu, bu kişilerde sağ-kalımın daha kısa olduğu yönünde sonuçlanmıştır. LACE-Bio Grup araştırıcıları, ANITA, CALGB 9633, IALT ve JBR-10 çalışmalarına katılan 1149 hastaya ait materyelde, immunhistokimya yöntemi ile boyanma derecesine bakarak TUBB3 skorlaması yapmışlardır. Tümörler düşük veya yük-sek TUBB3 olarak ikiye ayrılmışlar ve TUBB3’ün hastalıksız

ve genel sağkalım üzerindeki prediktif ve prognostik değer-lerine bakılmıştır. Sonuçta, TUBB3’ün prognostik değeri bulunduğu, ancak, tedavi seçimi konusunda prediktif değe-rinin gösterilemediği açıklanmıştır. Yani TUBB3 fazla eks-presyonu, genel sağkalımda olumsuz yönde etkiliyken ama, paklitaksel ya da vinorelbin kullanımı açısından yol gösterici olmayan bir biyomarkerdir.

Tablo 1: Akciğer kanseri için adjuvant kemoterapi çalışmaları

Hasta sayısı (n) HR (95% CI)

BMJ meta (4) 1394 0.70 (0.52-0.92)

IALT (11) 1867 0.62 (0.41-0.95)

ALPI (16) 1209 0.80 (0.60-1.07)

E3590 (17, 18) 488 0.79 (0.66-0.95)

NCIC JBR.108 (12) 482 0.74 (0.61-0.88)

CALGB 9633 (8) 330 0.62 (0.41-0.95)

0.80 (0.60-1.07)

ANITA (7) 1 840 0.79 (0.66-0.95)

UFT meta (19) 2003 0.74 (0.61-0.88)

Adjuvan sisplatin çalışmalarının yanı sıra, Japonya’da UFT tablet (Tegafur/Urasil) ile yapılan 6 adjuvant kemo-terapi çalışmasının sonuçları da metaanaliz olarak yayın-lanmıştır. Bu çalışmalarda bir ya da 2 yıl süreyle, oral olarak 400-600 mg/gün UFT verilmiş ve tek başına cerrahiye göre UFT alanlarda sağkalım üstünlüğü oluştuğu kanıtlanmıştır. Bu çalışmalarda, 2000 üstünde hasta randomize edilmiş ve UFT ile HR= 0.74 bulunmuştur (p= .001). Ancak, adju-van olarak uzun süreli oral fluoropirimidinler, Avrupa ve Amerika’da konfirme edici çalışmalara gerek bulunduğu ifa-de edilerek kullanılmamaktadır. Tablo I’de adjuvan çalışma sonuçları özetlenmiştir.

Son yıllarda özellikle hangi hastaların tedaviden fayda göreceklerine yönelik yapılan genetik çalışmalar yoğunlaş-mıştır. Evre I-III KHDAK 442 hasta üzerinde, 12 genlik set ile yapılan çalışmanın verileri ilgi çekicidir. Tang ve arkadaş-ları tarafından, adjuvan tedaviden yararlanacak hasta grubu-nu belirlemek üzere, rezeke edilmiş akciğer adenokanserli hastalarda prospektif olarak bir çalışma düzenlenmiştir. Bu çalışmada, JBR.10 klinik çalışma verilerine göre, 12 gen pre-diktif setle, faydalı olacağı anlaşılan hasta grubunda adjuvan KT uygulanmış ve sağkalım artışı olmuştur (p= 0.017); oysa gen testiyle yararsız olduğu düşünülen hastalarda ise kemo-terapinin sağkalım katkısı bulunamamıştır (p= 0.70). Ölüm riski oranı da (HR) sırasıyla 0.36 ve 0.80 bulunmuştur.

Rezeke edilmiş ve EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) mutasyonu bulunan evre IB-IIIA akciğer kanseri hastalarında, tirozinkinaz reseptör inhibitörleri (TKI)0olan geftinib ve erlotinib ile adjuvan tedavi çalışmaları yapılmış-tır. İleri evre hastalıktaki olumlu sonuçlar, ne yazıktır ki, erken evre hastalığın adjuvan tedavisinde elde edilememiştir. BR.19 çalışmasında, erken ever opere KHDAK hastalarında,


adjuvan olarak 2 yıl boyunca gefitinib tablet 250 mg ile pla-sebo kıyaslanmıştır. Bu çalışmada, hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım, plasebo kolu daha iyi bulunmuştur. Çok merkezli faz II bir çalışma olan SELECT çalışmasında ise, EGFR mutasyonu saptanan opere erken evre akciğer kanse-rinde, standart adjuvan tedavisini (kemoterapi ve/veya rad-yoterapi) tamamlamış hastalara, 2 yıl süreyle erlotinib tablet

150mg ile adjuvan tedavi verildi. Eski çalışmalarda bulunan %70’lik sağkalım yerine, hastalıksız sağkalım %94 olarak bulundu. Ancak tedavi kesildikten sonra, erken nükslerin görülmesi, ilacın sitostatik etkili olduğunu düşündürdü. Bu sonuçlara göre, erken evre opere akciğer kanserinin adjuvan tedavisinde EGFR TKI kullanılmasının uygun olmadığı düşünüldü 0.93 (0.74-1.18).

Kaynaklar 1. Gibbons D, Pisters KM, Johnson F, Eapen GA. Non small cell lung

cancer. In The MD Anderson Manual of Medical Oncology. Eds: Kantarjian HM, Wolff R, Koller CA. Second ed. McGraw-Hill Companies, Inc. China. pp: 346-381, 2011.

2. Detterbeck FC, Boffa DJ, Tanoue LT, et al. The new lung cancer staging system. Chest 136 (1): 260-271, 2009.

3. Blum RH. Adjuvant chemotherapy for lung cancer-A new standard of care. N Engl J Med 350: 4-5, 2004.

4. Schrump DS, Carter D, Kelsey CR, Marks LB. Non-small cell lung cancer. In DeVita , Hellman, Rosenberg’s Cancer Principles & Practice of Oncology. Eds: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, 9th edition, Wolters Kluvver Health, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA pp 820-825, 2011.

5. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: A meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Br Med J 311:899-909, 1995.

6. Schiller JH, Adak S, Feins RH, et al: Lack of prognostic significance of p53 and K-ras mutations in primary resected non-small-cell lung cancer on E4592: A laboratory ancillary study on an Eastern Cooperative Oncology Group prospective randomized trial of postoperative adjuvant therapy. J Clin Oncol 19:448-457, 2001.

7. Olaussen KA, Dunant A, Fouret P, et al: DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 355:983-991, 2006.

8. Douillard JY, Rossel R, De Lena M, et al. Adjuvant vinorelbin plus cisplatin versus observation in patient with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA] ): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 7(9): 719-727, 2006.

9. Strauss GM, Herndon JE, II, Maddaus MA, et al. Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage IB non–small-cell lung cancer: CALGB 9633 with the Cancer and Leukemia Group B, Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment Group Study Groups. J Clin Oncol 26: 5043-5051, 2008.

10. Pignon JP, Tribodet E, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 26(21): 3552-3559, 2008.

11. Douillard JY, Tribodet H, Aubert D, et al. Adjuvant cisplatin and vinorelbin in patient for completely resected non-small-cell lung cancer. Subgroup analysis of the Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation. J Thorac Oncol 5: 220-228, 2010.

12. Arriagada R, Bergman B, Dunant A, et al: Cisplatin based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non–small-cell lung cancer: The International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT) Collaborative Group. N Engl J Med 350 (4): 351-360, 2004.

13. Winton T, Livingston R, Johnson D, et al. Vinorelbin plus cisplatin vs observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 352: 2589-2597, 2005.

14. Besse B, Le Chevalier T. Adjuvant chemotherapy for non–small-cell lung cancer: A fading effect? J Clin Oncol 26: 5014-5017, 2008.

15. Seeve P, Isaac S, Tredan O, et al. Expression of class III (beta)-tubulin is predictive of patient outcome in patients with nonsmall cell lung cancer receiving vinorelbine based chemotherapy. Clin Cancer Res 11(15): 5481-5486, 2005.

16. Reiman T , Lai R, Veillard AS, et al fort he LACE-Bio group. Cross-validation study of class III beta-tubulin as a predictive marker for benefit from adjuvant chemotherapy in resected non-small-cell lung cancer: analysis of four randomized trials. Ann Oncol 23: 86-93, 2012.

17. Scagliotti GV, on behalf of the Adjuvant lung Cancer Project Italy/European Organization for Researche and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group. The ALPI Trial: The Italian/European experience with adjuvant chemotherapy in resectable non-small cell cancer. Clin Cancer Res 11 (13 suppl): 5011s-5016s, 2005.

18. Keller SM, Adak S, Wagner H, et al. Prospective randomized trial of postoperative adjuvant therapy in patients with completely resected stages II and IIIa non-small cell lung cancer: an Intergroup Trial (E3590). ASCO meeting abst 1793, 1999.

19. Hamada C, Tanaka F, Ohta M, et al: Meta-analysis of postoperative adjuvant chemotherapy with tegafur-uracil in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 23:4999-5006, 2005.

20. Chen HY, Yu SL, Chen CH, et al. A five-gene signature and clinical outcome in non-small cell lung cancer. N Eng J Med 356: 11-20, 2007.

21. Cappi P, Volante M, Saviozzi S, et al. Squamous cell carcinoma of the lung compared with other histotypes shows higher messenger RNA and protein levels for thymidilate synthase. Cancer 1589-1596. 2006.

22. Strauss GM, Herndon JE 2nd, Maddaus MA, Johnstone DW, Johnson EA, et al. Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage IB non-small-cell lung cancer: CALGB 9633 with the Cancer and Leukemia Group B, Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment Group Study Groups. J Clin Oncol 26(31):5043-5051, 2008.

23. Tang H, Xiao G, Behrens C, Schiller J, Allen J, et al. 12-Gene Set Predicts Survival Benefits from Adjuvant Chemotherapy in Non-Small-Cell Lung Cancer Patients. Clin Cancer Res. Epub 28 Jan 2013.

24. Janjigian YY, Park BJ, Zakowski MF, Ladanyi M, Pao W et al. Impact on disease-free survival of adjuvant erlotinib or gefitinib in patients with resected lung adenocarcinomas that harbor EGFR mutations. J Thoracic Oncol 6 (3): 569-575, 2011.

25. Goss GD, Lorimer I, Tsao MS, O’Callaghan CJ, Ding K,et al. A phase III randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the epidermal growth factor receptor inhibitor gefitinb in completely resected stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC): NCIC CTG BR.19. J Clin Oncol 28:18s (suppl; abstr LBA7005), 2010.

26. Neal JW, Pennell NA, Govindan R, Lanuti M, Greenerger RP, et al. The SELECT study: A multicenter phase II trial of adjuvant erlotinib in resected epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 30: (suppl; abstr 7010), 2012.

56

ERKEN EVRE KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE TARTIŞMALI KONULAR: RADYASYON ONKOLOJİSİ

Ufuk Abacıoğlu

Evre I küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (KHDAK) cerrahi sonrası 5 yıllık sağkalım oranları %60-80 ara-sındadır. Lobektomi veya pnömonektomi, sublober

rezeksiyonlara göre daha iyi sonuç vermekle beraber bir çok hasta komorbiditeleri nedeniyle standart bir rezeksiyon için uygun olmayabilmektedir. Medikal inoperabl hastada stereotaktik vücut radyoterapisi (SBRT) yeni standart teda-vi yaklaşımı olmuştur. SBRT konvansiyonel radyoterapiye (RT) göre doz, fraksiyonasyon, alan boyutu ve hedef tayini konusunda farklılıklar göstermektedir. SBRT çok daha kısa sürede ve hasta için daha uygun şekilde yapılırken, konvansi-yonel RT’den daha iyi lokal kontrol ve sağkalım sağlamakta ve toplam maliyetleri de düşürmektedir. SBRT ile kansere özgü tedavi sonuçları cerrahiyle benzer olmakla beraber, her iki grupta tedavi edilen hastalar arasındaki farklılıklar nede-niyle bire bir karşılaştırmak uygun olmamaktadır. İnoperabl gruptaki hastaların komorbiditeleri, operabl gruba göre çok daha fazladır. Bu hastaların üçte bire yakını komorbiditeleri nedeniyle kaybedilmektedir. Halen evre I hastalıkta operabl hastalarda standart tedavi cerrahi olarak kabul edilmektedir.

Erken evre inoperabl KHDAK’de SBRT

Erken evre KHDAK’de konvansiyonel RT yetersiz doz verilmesi nedeniyle hayal kırıklığı yaratmıştır. Konvansiyonel 60 Gy RT ile 5 yıllık sağkalım oranları <2 cm tümörlerde %38, 2-3 cm arası %22, 3-4 cm arası %5, daha büyük tü-mörlerde %0 olarak bildirilmektedir. Daha yüksek dozlarda genellikle daha iyi sonuçlar bildirilmiştir. Biyolojik ve ista-tistiksel yöntemlerle yapılan hesaplamalarda %50 oranında nükssüz sağkalım elde edebilmek için 80-90 Gy arası dozlara çıkmak gerekmektedir, ki bu doza konvansiyonel yöntem-lerle çıkmak pek mümkün değildir. Günümüzde uygulanan konvansiyonel dozlar 60-74 Gy arası değişmektedir. SBRT ile ise, çok daha yüksek eşdeğer dozlar (83-150 Gy arası) verilmektedir. Bununla beraber doğru Biyolojik Eşdeğer Doz (BED) tam olarak belirlenmemiştir. Bir çok çalışmada BED>100 Gy eşik değerin üzerinde dozlar verildiğinde, %90-95 civarı lokal kontrol sağlandığı görülmüştür. Doz yanıt eğrisi bu seviyede bir plato yapmaktadır. Yine, bu de-ğerler konvansiyonel RT’de elde edilen %50-60 düzeylerin-deki yanıt oranlarına göre çok yüksek olduğundan, SBRT ile RT’yi karşılaştıran çalışmalara ilgi duyulmamaktadır.

SBRT ile ablatif etkide çok yüksek dozlar verilmesinden dolayı, radyocerrahi olarak da tanımlanmaktadır. Lezyonun hemen yakınındaki dokuların radyasyondan etkilenmesi, o dokunun paralel veya seri organ olmasına göre önem ar-zetmektedir. Ablasyon veya rezeksiyon sonrası, eğer yeterli miktarda fonksiyonel organ korunması mümkünse akciğer, böbrek veya karaciğer gibi paralel organlar fonksiyonunu devam ettirebilmektedir. Barsak veya spinal kord gibi seri organlarda ise herhangi bir noktadaki hasar o noktanın dista-linde fonksiyon kaybına yol açabilmektedir. Akciğer paralel bir organ olmakla beraber, trakea ve proksimal bronş ağacı gibi seri yapılar barındırmaktadır. Proksimal bronş ağacının 2 cm’lik kısmındaki tümörler santral, uzağındakiler periferal olarak tanımlanmaktadır.

Periferal tümörler Periferal tümörler sadece paralel dokularla çevrilidir ve

SBRT ile tedavilerinde maksimum nokta doz sınırı bulun-mamaktadır. 2010 yılında yayınlan RTOG 0236 çalışma-sında medikal inoperabl %80’i evre IA (T1), %20’si evre IB (T2) 55 hasta SBRT ile tedavi edilmiştir. Hastalara 3 fraksi-yonda 60 Gy (BED 180 Gy) küçük bir emniyet payı ile veril-miştir. Heterojenite düzeltmesi ile verilen doz daha sonra 54 Gy (3x18 Gy) olarak hesaplanmıştır. Ortanca 34 aylık izlem sonrası sadece bir hastada lokal başarısızlık görülmüştür (lokal kontrol oranı %97.6). Üç hastada aynı lobda nüks (3 yıllık lokal kontrol oranı %90.6), 2 hastada nodal başarısızlık (3 yıllık lokorejyonel kontrol oranı %87.2) ve 11 hastada uzak metastaz (3 yıllık uzak başarısızlık oranı %22.1) geliş-miştir. Üç yılın sonunda sağkalım %50 civarındadır ve bu oran konvansiyonel RT’ye göre oldukça yüksek bir rakam-dır. Yirmi altı ölümün sadece 10’u akciğer kanserine bağlı, diğerleri inme veya miyokard enfarktüsü gibi komorbide-telere bağlıdır. Bu nedenle, böyle frajil bir hasta grubunda tedavi sonuçlarını genel sağkalım oranları ile değerlendirmek doğru olmayacaktır. Bu çalışmada yan etkiler çok az oranda görülmüştür. Grad 3 ve üzeri hipoksi, pnömoni, solunum fonksiyon testi (SFT) değişiklikleri gibi pulmoner kompli-kasyonlar 7 hastada görülmüştür. SFT değişiklikleri yan etki olarak değerlendirilse de, zemininde zaten KOAH bulunan bu hastalarda tedavi dışı nedenlerle KOAH alevlenmesi ya-şanabileceğini hatırlamak gerekmektedir. Başka çalışmalarda da SFT değerlerinde bazı hastalarda bozulma görülürken,


bazılarında da iyileşme olduğu bildirilmektedir. Tüm hasta-ların SFT değerlerini genel olarak değerlendirildiğinde ise majör bir değişklik görülmemektedir.

RTOG 0236 çalışması ile 3 fraksiyonda 60 Gy SBRT (BED 180 Gy) ile mükemmele yakın bir lokal kontrol sağlanabileceği gösterilmiştir. Doz yanıt eğrisinin 100Gy BED’de plato yapmasından dolayı bu kadar yüksek dozun gerekliliği sorgulanmaktadır. Yakın zamanda tamamlanmış RTOG 0915 çalışmasında 4 fraksiyonda 48 Gy ile tek frak-siyonda 34 Gy karşılaştırılmaktadır. Bu çalışmanın sonuçları açıklandığında doz ve fraksiyonasyon ile ilgili yeni bilgiler oluşacaktır.

Santral tümörlerSantral tümörler hem paralel (akciğer), hem seri (trakea,

bronş ağacı ve özofagus), hem de tam kategorize edileme-yen (kalp ve ana damarlar) dokulara yakın bulunmaktadır. Santral tümörlerin ayrı değerlendirilmesi gerektiğinin ortaya çıktığı çalışma erken bir Faz II çalışma olmuştur. Bu çalışma-da tüm hastalara yerleşim farkı gözetmeksizin 3 fraksiyonda 60-66 Gy SBRT uygulanmıştır. İki yıllık izlemde santral tümörlü hastalarda grad 3 ve üzeri toksisite %46, periferik tümörlü hastalarda %17 oranında görülmüştür. Altı tedaviye bağlı ölümden dördü bakteriyel pnömoni, biri perikardiyal efüzyon, biri de daha sonra karinada nükse bağlı olduğu saptanan hemoptizi nedeniyledir.

Diğer çalışmalarda daha düşük fraksiyon başı doz kulla-nılarak toksisiteyi arttırmadan başarılı sonuçlar elde edile-bilmiştir. İlk yapılan Japon çalışmalarında bu dozlarla santral ve periferik tümörler arasında toksisite farkı görülmemiştir. Hollanda kökenli bir çalışmada 60 Gy/8 fraksiyon (7.5 Gy/gün) ile üç yılda %90’ın üzerinde lokal kontrol sağlan-mıştır. Halen RTOG çalışmasında santral tümörlerde doz eskalasyonu araştırılmaktadır. Bu çalışmada 5 fraksiyonda 50 Gy’den 60 Gy’e çıkılması değerlendirilmiş ve en üst doz olan 60 Gy’e toksisite artışı olmaksızın erişilebilmiştir.

Güvenlik ve tolerabiliteGenel olarak SBRT medikal inoperabl hastalarda gerek

santral gerekse de periferik tümörlerde iyi tolere edilebil-mektedir. Pulmoner fonksiyonlar üzerinde minimal veya hiç olumsuz etki göstermemektedir. Radyasyon pnömonisi akciğer dokusu üzerinde radyasyonun yapabileceği enflama-tuar bir reaksiyondur ve kendini kuru öksürük, ateş ve nefes darlığı şeklinde gösterebilir. Bir çok SBRT serisinde %5’in al-tında bildirilmektedir. Pnömoni riskini belirleyen en önemli

faktör olarak hedefin etrafında hızlı doz düşüşünü gösteren konformite indeksidir.

Göğüs duvarı toksisitesi kosta fraktürü, ağrı ya da cilt değişiklikleri şeklinde ortaya çıkabilir. Genellikle 30 Gy’in üzeri dozların bu dokulara verilmesi durumunda görülebilir. Brakiyal pleksopati apikal tümörlerde brakiyal pleksus’un BED 100 Gy üzerinde doz alması durumunda görülebilmektedir.

SBRT sonrası radyolojik değişiklikleri yorumlamak güç olabilmektedir. Çoğu kez yüksek doz alan akciğer dokusun-da fokal fibrozis görülebilmektedir. Abartılı radyolojik görü-nümüne rağmen semptomlar nadirdir. Bazen nüksle ayrımı PET/CT’ye rağmen zor olabilmektedir.

Operabl hastalar Operabl hastalarda halen cerrahi standart tedavi kabul

edilmekle beraber inoperabl hastalardaki başarılı sonuçlar nedeniyle operabl hastalarda da SBRT’nin yeri araştırılmak-tadır. Bir Japon çalışmasında 87 operabl hastaya evre I hasta-lık nedeniyle SBRT uygulanmış ve 55 ay süreyle izlenmiştir. T1 tümörlerde lokal kontrol oranı lobektomiye benzer şekil-de %92 olmuştur. T2 tümörlerde bu oran %73’tür. Beş yıllık sağkalım oranları yine cerrahi serilere benzer şekilde evre IA için %72, IB için %62 olarak hesaplanmıştır. Yine benzer şe-kilde Hollanda çalışmasında %40’ı evre IB olan 177 hastaya risk adaptif bir doz şeması (60 Gy/ 3, 5 veya 8 fraksiyonda) kullanılarak SBRT uygulanmıştır. Üç yıllık lokal kontrol ora-nı %93, genel sağkalım %85 gibi oldukça iyi bir sonuç elde edilen bu serideki grad 3 ve üzeri radyasyon pnömonisi oranı %2, kosta fraktürü %3 oranındadır. Bir faz 2 çalışma olan RTOG 0618 çalışmasına 33 operabl hasta alınarak çalışma 2010’da kapatılmış, sonuçların açıklanması beklenmektedir.

Operabl hastalarda SBRT’nin cerrahinin yerine uygula-maya geçmesi için, benzer çalışmaların artması, daha uzun süreli izlemlerin gerçekleşmesi gerekmektedir. Tartışılan ko-nular arasında mediastinel evrelemenin yapılmaması, bazı serilerde doku tanısının olmaması, tedavi sonrası yanıt değer-lendirmesindeki güçlükler gelmektedir.

Sınırda operabl hastalarda cerrrahi ile SBRT’yi karşılaş-tıran faz 3 bir çalışma olarak RTOG 1021 çalışmasına 420 hasta alınması hedeflenmektedir. Bu çalışmada 4 cm’den küçük tümörlü sınırda operabilite kriterlerine sahip hasta-larda sublober rezeksiyon +/- brakiterapi ile 3x18 Gy SBRT karşılaştırılmaktadır.


Kaynaklar 1. Smolle-Juettner FM, Maier A, Lindenmann J, Matzi V, Neuböck

N. Resection in stage I/II non-small cell lung cancer. In: Heide J,Schmittel A, Kaiser D, Hinkelbein W (eds) Controversies in the Treatment of Lung Cancer. Karger, Basel, Switzerland, 71–77, 2010.

2. Stephans K. Stereotactic body radiotherapy for stage I non–small cell lung cancer. Cleve Clin J Med 79 E-Suppl 1:eS26-31, 2012.

3. Noordijk EM, vd Poest Clement E, Hermans J, Wever AMJ, Leer JWH. Radiotherapy as an alternative to surgery in elderly patients with resectable lung cancer. Radiother Oncol 13:83–89, 1988.

4. Mehta M, Manon R. Are more aggressive therapies able to improve treatment of locally advanced non-small cell lung cancer: combined modality treatment? Semin Oncol 32(2 suppl 3):S25–S34, 2005.

5. Park C, Papiez L, Zhang S, Story M, Timmerman RD. Universal survival curve and single fraction equivalent dose: useful tools in understanding potency of ablative radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 70:847–852, 2008.

6. Timmerman R, Paulus R, Galvin J, Michalski J, Straube W, Bradley J, et al. Stereotactic body radiation therapy for inoperable early stage lung cancer. JAMA 303:1070–1076, 2010

7. Timmerman R, McGarry R, Yiannoutsos C, Papiez L, Tudor K, DeLuca J, et al. Excessive toxicity when treating central tumors in a phase II study of stereotactic body radiation therapy for medically inoperable early-stage lung cancer. J Clin Oncol 24:4833–4839, 2006.

8. Onishi H, Shirato H, Nagata Y, et al. Hypofractionated stereotactic radiotherapy (HypoFXSRT) for stage I non-small cell lung cancer: updated results of 257 patients in a Japanese multi-institutional study. J Thorac Oncol 2(7 suppl 3):S94–S100, 2007

9. Nagata Y, Takayama K, Matsuo Y, et al. Clinical outcomes of a phase I/II study of 48 Gy of stereotactic body radiotherapy in 4 fractions for primary lung cancer using a stereotactic body frame. Int J Radiat Oncol Biol Phys 63:1427–1431, 2005.

10. Haasbeek CJ, Lagerwaard FJ, Slotman BJ, Senan S. Outcomes of stereotactic ablative radiotherapy for centrally located early-stage lung cancer. J Thorac Oncol 6:2036–2043, 2011.

11. Dunlap NE, Cai J, Biedermann GB, Yang W, Benedict SH, Sheng K, et al. Chest wall volume receiving > 30 Gy predicts risk of severe pain and/or rib fracture after lung stereotactic body radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:796–801, 2010.

12. Forquer JA, Fakiris AJ, Timmerman RD, Lo SS, Perkins SM, McGarry RC, et al. Brachial plexopathy from stereotactic body radiotherapy in early-stage NSCLC: dose-limiting toxicity in apical tumor sites. Radiother Oncol 93:408–413., 2009.

13. Onishi H, Shirato H, Nagata Y, Hiraoka M, Fujino M, Gomi K, et al. Stereotactic body radiotherapy (SBRT) for operable stage I non-small-cell lung cancer: can SBRT be comparable to surgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys 81:1352–1358, 2011.

14. Lagerwaard FJ, Verstegen NE, Haasbeek CJ, Slotman BJ, Paul MA, Smit EF, et al. Outcomes of stereotactic ablative radiotherapy in patients with potentially operable stage I non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 83:348-53, 2012.

59

T4 N0-1 KÜÇÜK HÜCRE DIŞI AKCİĞER KANSERLERİNDE CERRAHİNİN YERİ

Ahmet Önen, Hasan Ersöz

Günümüzde küçük hücre dışı akciğer kanserlerinde (KHDAK), hastanın medikal operabl, tümörün ise cerrahi operabl olması durumunda kabul edilen

standart tedavi yöntemi cerrahidir.

Konunun tartışmaya açık olan kısmı ise, hastanın radyo-lojik incelemelerinde Ro rezeksiyon konusunda şüphelerin olduğu olgulardır. Bu hastalarda mediastinal plevra, pul-moner vaskuler yapılar, visseral perikard, aort, vena cava superior, frenik sinir, özofagus, rekürren larengeal sinir, atri-um, trakea, karina veya vertebra invazyonlarından bir ya da birkaçı mevcuttur. Bu olgular, TNM evrelemesine göre T4 olarak sınıflanırlar.

T4 tümörler, uzak metastazı olmayan tüm KHDAK’ nin yaklaşık %13’ünü oluşturmaktadır (Tablo 1). Lenfatik ve uzak metastazı olmayan tüm KHDAK içindeki yerinin ise %7 olduğu görülürse hiç de azımsanacak düzeyde değildir (Tablo 2).

Tablo 1. N0-3 M0 KHDAK’ de T4’ün sıklığı (4).

Tablo 2. N0 M0 KHDAK’ de T4’ün sıklığı (4).

Radyolojik olarak T4 tümörlerin operabl olup olma-dığının değerlendirilmesi için bazı kriterler mevcuttur. Toraks bilgisayarlı tomografisinde (BT), mediasten invaz-yonu %60-90 arasında değişen oranlarda doğru sonuçla gösterilebilmektedir.

BT’de; • Tümör ile mediasten arasında temasın 3 cm’den fazla olması

veya tümörün 180 º’ den daha fazla mediastene dayanması, • Kitle ile mediasten arasında yağ planlarının izlenememesi, • Kitlenin mediastene doğru belirgin kitle etkisi oluşturması, • Kitle komşuluğundaki perikard ve plevrada kalınlaşma-

nın mevcudiyeti, • Kitlenin aortayı 90º’den fazla çevrelemesi mediastinal in-

vazyonun varlığını gösterir ve bu tümörlerde cerrahiden kaçınılmalıdır. Tanımlanan kriterlerin birden fazlasının varlığında, doğru

tanı koyma oranı artmaktadır. BT ile mediastinal ve vasküler invazyon hakkında kesin karar verilemeyen olgularda manye-tik rezonans görüntüleme (MRI) endikasyonu doğmaktadır.

Önceden de bahsedildiği üzere T4 tümörlerde cerra-hinin yerini değerlendirmede en önemli ölçüt R0 rezeksi-yon yapılıp yapılamayacağının belirlenmesidir. Cerrahi kararı vermede ikinci sırada ise N faktörü gelir. T4 N2-3 olgular “International Association for the Study of Lung Cancer” in 2009 yılında yayınlamış olduğu evrelemeye göre Evre IIIB kabul edilmektedir. Buna göre kabul edilen standart tedavi eş zamanlı definitif kemoradyoterapidir. T4 N0-1 olgular ise evre IIIA kabul edilmekte ve önerilen standart tedavi, tümör rezektabl ise cerrahidir. Bu nedenle, olguların N faktörü açı-sından doğru değerlendirilmeleri sağ kalımları açısından çok önemlidir. Toraks BT’de 1,6 cm veya üzerindeki lenf nodla-rında malign olma olasılığı %21 iken, bu değerin altındaki lenf nodlarında bu oran %5’tir. Bu değer göz önüne alındığında Pozitron Emisyon Tomografisinde (PET) fluorodeoksiglukoz tutulumu olan ve / veya BT’de 1,6 cm veya üzerinde lenf nodu olan olgularda, invazif mediastinal evreleme yapmak gerekli-dir. Evreleme sonucunda lenf nodlarında tümör saptanması durumunda hastanın eş zamanlı definitif kemoradyoterapiye yönlendirilmesi gerekli iken tümör saptanmaması durumunda cerrahi uygulamak, hastanın sağkalımı ve hayat kalitesi üzerin-de olumlu sonuçlar doğuracaktır.

Cerrahi, operabl olgularda tüm rehberlerde kabul edil-diği üzere altın standart tedavidir. Zira kemoterapi ve / veya radyoterapiye göre sonuçlar çok daha yüz güldürücüdür. Bu nedenle N faktörü operasyona uygun olarak değerlendirilen olgular, lokal ileri T4 olarak adlandırılmalı ve mümkün olduğunca inoperabl kabul edilmemelidir. Yapılacak genişle-tilmiş komplet rezeksiyonlar ile hastaya kür şansı tanınabilir.


Yapılan incelemeler sonucunda tümörün rezektabl olma-dığı düşünülürse indüksiyon tedavisi sonrası cerrahi uygun seçenek değildir. Bu olgulara definitif kemoterapi ve / veya radyoterapi uygulanmalıdır.

Yıldızeli, Dartavelle ve arkadaşlarının 2008 yılında yayın-ladıkları çok merkezli çalışmada 1981 ila 2006 yılları arasında T4 tümörlü 271 olgu ele alınmıştır. Olguların %42’si N0, %35’i ise N1 olarak saptanmış, olguların % 92’sine komplet rezeksiyon yapılmıştır. Yine olguların %28’ine neoadjuvan tedavi verilmiştir. Bu çalışma sonucunda 5 yıllık sağkalım % 38, 10 yıllık sağkalım % 26, median sağkalım 28 ay, 30 günlük mortalite %4, morbidite %35 olarak izlendiğinde sonuçların ne kadar yüz güldürücü olduğu açıkça görülmek-tedir. Superior sulkus tümörleri, karinal tutulum, mediastinal tutulum ve superior vena cava tutulumu arasında 5 yıllık sağ-kalımlar ele alındığında anlamlı farklılık görülmemiştir. Aynı çalışmada neoadjuvan tedavi alanların 5 yıllık sağkalımlarının %37, almayanların ise %39 olduğu görülmüştür. Komplet rezeksiyon yapılanlarda 5 yıllık sağkalım %40 iken, R1 rezek-siyon yapılanlarda %16 olması cerrahi kararı vermede, rezek-tabilitenin önemini gözler önüne sermiştir. Cerrahi öncesi de-ğerlendirilmede önemli diğer faktör olan N faktörünün önemi de bu çalışmada açıkça görülmektedir. N0-1 olan olgularda 5 yıllık sağkalım %43 iken N2-N3 olanlarda %18’dir.

Neoadjuvan tedavi önerilmemesinde, yararının gösterile-memesi dışında diğer bir faktör de postoperatif komplikas-yonlardaki artışın gösterilmesidir. Roberts ve arkadaşlarının yaptığı 101 olguluk çalışmada pnömoni, entübasyon ihtiya-cı, trakeostomi ve mortalite açısından neoadjuvan paklitak-sel / karboplatin alan grup ile sadece cerrahi yapılan grup kıyaslanmıştır. Neoadjuvan tedavi alan grup daha küçük bir grup olmasına rağmen (n=34); postoperatif major komp-likasyon %55 olarak saptanırken, diğer grupta (n=67) %9 olması T4 tümörlerde indüksiyon tedavisinden kaçınılması konusunda tatmin edicidir.

Son olarak T4 tümörler ile ilgili kendi kliniğimizdeki deneyimimizi paylaşmak istedik. Olguların dördü kadın ol-mak üzere toplam 36 olgu opere edildi. Olguların ortalama yaşı 60,6 idi (43-79). Onyedi sağ, 19 sol torakotomi yapıldı. Dokuz sağ akciğerden, beş sol akciğerden olmak üzere top-lam 14 lobektomi uygulanırken, 22 pnömonektomi (14 sol, 8 sağ) operasyonu uygulandı. Dokuz olgumuz patolojik N2 olarak raporlanırken, 26 olgu N1 ve yalnızca bir olgumuz N0 olarak raporlandı. Sekiz olgumuz neoadjuvan tedavi sonrası opere edildi. Olgularımızın beşi aort olmak üzere dokuzunda büyük damar, dokuzunda atrium, 19 viseral perikard ve sekiz vertebra invazyonu mevcuttu. İki olgu haricinde tüm olgularımıza komplet rezeksiyon uygulandı. Sonuçlar 5 yıllık sağkalım açısından ele alındığında bu oran % 22,2 idi. Median sağkalım 28 ay, 30 günlük mortalite %8,3, postoperatif komplikasyon ise %36,1 (en sık kardiyak aritmi) saptandı. Neoadjuvan tedavi uygulanan olguların 5 yıllık sağkalımının olmaması düşündürücüdür. Yine ne-oadjuvan tedavi uygulanan olgularda 30 günlük mortalite %12,5 olmasıyla genel ortalamadan yüksektir. Postoperatif komplikasyonlar ise neoadjuvan tedavi uygulananlarda %25 olması ile, ortalamanın altında olmasına rağmen grubun küçük olmasının etkisi unutulmamalıdır.

Sonuç olarak söylemek istediklerimiz birkaç cümlede özetlenebilir. T4 tümörler ileri inceleme yöntemleri ile değerlendirilmeden inoperabl kabul edilmemelidir. R0 re-zeksiyon operasyonun en önemli noktasını oluşturur. Bu ne-denle cerrah, ameliyatı R0 rezeksiyon ile sonlandırmak için rezeksiyon sınırlarını zorlamalıdır. Operasyonun diğer bir önemli noktası da N faktörüdür. İncelemeler sonunda karar direk cerrahi ya da kemoterapi ve / veya radyoterapi olmalı-dır. Zira, neoadjuvan tedavi sonrası cerrahi uygulananlarda sonuçlar yüz güldürücü olmadığı gibi komplikasyon oranları daha fazladır.

Kaynaklar 1. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines

in Oncology, Non-Small Cell Lung Cancer (Version 2.2013), 2013. 2. European Respiratory Society Early stage and locally advanced (non-

metastatic) non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 21 (suppl 5): v103-v115, 2010.

3. The American College of Chest Physicians Treatment of non-small cell lung cancer stage I and stage II: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition), 2007.

4. Rami-Porta R, Ball D, Crowley J, Giroux DJ, Jett J, Travis WD et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the T descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2(7):593-602, 2007.

5. Uzunlulu N. Akciğerde malignite şüphesi olan kitlesel lezyonların karakterizasyonunda multidedektör toraks bilgisayarlı tomografi, yüksek çözünürlüklü toraks bilgisayarlı tomografi ve transtorasik inceiğne aspirasyon biyopsisi bulgularının karşılaştırılması. Yayınlanmamış uzmanlık tezi, Dr. Siyami Ersek Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 2009.

6. Jardin MRG, Remy J. In: Spiral CT of the Chest. 1st ed. Berlin: Springer; 74-76, 1996.

7. Langen AJ, Raijmakers P, Riphagen I, Paul MA, Hoekstra OS. The size of mediastinal lymph nodes and its relation with metastatic involvement: a meta-analysis. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 29: 26 – 29, 2006.

8. Doddoli C, Barlesi F, Trousse D, Robitail S, Yena S, Astoul P et al. One hundred consecutive pneumonectomies after induction therapy for non-small cell lung cancer: an uncertain balance between risks and benefits. J Thorac Cardiovasc Surg. 130(2):416-425, 2005.

9. Yildizeli B, Dartevelle PG, Fadel E, Mussot S, Chapelier A. Results of primary surgery with T4 non-small cell lung cancer during a 25-year period in a single center: the benefit is worth the risk. Ann Thorac Surg. 86(4):1065-75, 2008.

10. Roberts JR, Eustis C, Devore R, Carbone D, Choy H, Johnson D. Induction chemotherapy increases perioperative complications in patients undergoing resection for non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 72(3):885-888, 2001.

61

T4N0-1 EVRE KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE (KHDAK) STANDARTLAR DEĞİŞİYOR MU?

Müge Akmansu

Bilindiği gibi akciğer kanserlerinde TNM evrelemesi 7.kez yeniden yapılandırıldı. Bu yapılandırmada en dikkat çekici düzenlemelerden birisi de T4N0-1

evresinde olan tümörlerin eskiden evre IIIB iken yeni ev-relemede evre IIIA’ya ‘’down-stage’’ edilmesi idi. Aslında 1990’larda araştırmacılar evre IIIB’deki tümörlerde subgrup analizi yaptıklarında, T4N0-1M0 evresindeki tümörlere kemoradyoterapiyi takiben cerrahi yapılan grupta progno-zun daha iyi olduğunu belirtmekte idiler. SWOG (South West Oncology Group) yaptığı retrospektif analizlerde de bunu desteklemekte idi. Bu grubun çalışmasına göre, 2 yıllık sağkalım analizlerinde tek başına kemoradyoterapi ile kemo-radyoterapiyi takiben cerrahi yapılan grupta 2 yıllık sağkalım analizleri %64 vs %33 kemoradyoterapi+C (Cerrahi) lehine idi.

Aslında çoğu T4 hastanın aynı zamanda mediastinal tu-tulumu da vardır. Bunlar evre IIIB ve klasik olarak kemorad-yoterapiyi hak eden hastalardır. Ancak T4 hastaların arasın-da mediastinal tutulum olmayan az sayıda seçili grup vardır ve bu grup aslında cerrahiye aday olması gereken gruptur.

T4 tümör herhangi bir boyutta ancak kalp, özofagus gibi mediastinal yapıları invaze etmiş veya hava yolundaki tm ola-rak tanımlandığında aslında tümörün primer olarak ilk anda cerrahiye uygun olmayacağı açıktır. Bu grup tümörler aslında lokal oldukça ileri tümörlerdir ve primer olarak kemoterapi yanında radyoterapide de yüksek doza çıkılmasını hak eden tümörlerdir. Bu grup için son zamanlarda yapılan prospektif bir çalışmada 60Gy sonrası mediastinal tam cevap veren ve primer tümörü 5cm den küçük rezidif kalan hastalara, SBRT ile boost yapılmış ve iyi sonuç alınmıştır. Bu çalışmaya göre periferal tümörlere 10Gy X 2fraksiyon (fr), medial tümörlere ise 6.5GyX3fr boost SBRT tekniği ile yapılmış ve radyasyon pnömonisi gelişim oranlarına bakılmıştır. 13 aylık takipte konvansiyonel kemoradyoterapi sonrasında SBRT ile doz eskalasyonu uygun bulunmuştur.

Bir başka yeni çalışmada da evre III KHDAK hastalarına tedavi öncesi ve tedavi 40Gy olduğunda PET-BT ile tekrar radyoterapi planlaması yapılmış ve 40 Gy konvansiyonel dozda radyoterapi uygulandıktan sonra 40Gy sonrası çekilen PET-BT üzerinden PTV küçültülerek geç dönem akselere hiperfraksiyone RT uygulanmış ve ortalama 66Gy doza

çıkılmıştır. Ortalama 17 aylık takipte; 1yıllık ortalama sağka-lım %74.7 ve 2 yıllık ortalama sağkalım %34.6 bulunmuştur.

Yukarıda da, NCCN-2012 rehberlerine göre öne-rilen tedviler görülmektedir ki; burada da öneri olarak uygun vak’alarda kemoradyoterapiyi takiben cerrahi T4 tümörler için yerini almıştır.

Ancak en iyi serilerde bile %7.6 oranında operasyo-na bağlı mortalite mevcuttur ve bu nedenle cerrahiye uygun olgular dikkatli seçilmelidir.

Üst torasik spinal tutulumu yaparak gelişen superor sulcus tümörleri için de kemoradyoterapiyi takiben hatta vertebra rezeksiyonu ile beraber yapılan radikal cerrahi önerilmektedir.

Sonuç olarak; gelişen cerrahi teknikleri ve ilerle-yen radyoterapi teknikleri sayesinde preoperatif değil standart dozda radyokemoterapi sonrası küratif cerrahi rezeksiyon yalnızca superior sulcus tümörleri için değil seçilmiş diğer T4N0-1 olan hasta grupları içinde stan-dart olmaya aday tedavilerdir.

Kaynaklar 1. Chida M. Ann Thorac Cardiovasc Surg 2012;18:186-187. 2. Feddock J,Arnold SM, Shelton BJ. Et al. Int J Radiat.Oncol Biol Phys

(article in press, DOI: 10.1016/j.ijrobp. 11.011.) pp:1-7, 2012. 3. Ding X, Li H, Wang Z, Huang W et al. Technol Cancer Res Treat.

(article in press, DOI: 10.7785/tcrt.2012.500310) Dec 26: 2012 4. NCCN Guidelines Version 2.2013. http://www.nccn.org/

professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf

62

IASLC’nin 2005 yılında önerdiği tanım, son yıllarda çok kabul gören ve yazarın kendi pratiğinde son derece katı bir şekilde uyguladığı komplet rezeksiyon tanımıdır. Bu tanıma göre: 1. Cerrahi sınırlar mikroskopik olarak negatif olmalı 2. Sistematik lenf nodu disseksiyonu yapılmalı 3. Mediastinal nodal invazyon saptanırsa invazyon intrano-

dal olmalı 4. En üst mediastinal istasyon (#2) negatif olmalı

Bu tanımlamadaki dört koşulun bir tanesi tümörün temiz sınırlarla çıkartılması iken, diğer üç koşul tümörün nodal yayılım şekline ile ilgilidir. Bu açıdan bakıldığında, bir tümörün cerrahi olarak rezeke edilmesi halinde sağkalıma yapılacak katkı, en azından preoperatif dönemde verilen ka-rar açısından, bu koşulların sağlanabileceğinin öngörülmesi ile mümkündür. Bu durum, elbette, tüm evrelerde önem taşımaktadır ama girişimin taşıdığı riskler açısından, T4 tü-mörlere yapılacak bir cerrahi girişim söz konusu olduğunda çok daha dikkatli olmayı gerektiren bir durumdur.

Elbette nodal yayılım surviyi olumsuz etkileyen faktör-lerin başında geldiği gibi mediastinal lenf nodlarına (N2) yayılım yapmış bir T4 tümörde tüm çabalara rağmen kayda değer bir survi elde etme olasılığı çok düşüktür. Bu grubu (T4N2), diğer T4 lerden (T4N0-1) ayırmak gerekir. Ancak, karinal invazyon yapmış bir tümörde komşu lenf nodların-da pozitiflik olması halinde, bu N2 leri birçok durumda tümörün kendisinden ayırmak oldukça zordur. Bu sebeple komşuluk yoluyla nodal yayılım yapmış bir tümörü, lenfatik kanallardan geçerek mediastene yayılmış bir tümörden ayır-mak gerekliliğini vurguladıktan sonra, T4 tümörlerde N2 pozitifliğinin, cerrahiye engel bir durum olduğunu söylemek yanlış olmayacaktır.

Bu noktada cTNM açısından bakıldığında PET/BT önemli bir evreleme yöntemidir. Çünkü klinik pratiğimizde PET/BT’nin negatif prediktif endeksi literatür rakamların-dan daha yukarıda olduğu için (%97), PET/BT’ de mediasti-nal yayılım saptanmamış olgular ileri bir inceleme yapılmak-sızın cerrahiye aday olarak kabul edilmektedir. Kliniğimizin bu uygulaması dünyada ve yurdumuzdaki pek çok kliniğin yaklaşımından farklılık göstermektedir.

Her türlü evreleme enstrümanın kullanılmasına, PET/BTnin nodal yayılımdaki klinik pratiğimize rağmen, cT4

T4N0-1 EVRE KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞERKANSERİNDE (KHDAK) CERRAHİNİN YERİ

Cemal Asım Kutlu

IASLC’nin son yaptığı revizyonla 2009 yılında yayımla-nan evreleme sistemine göre, T4 tümörler toraks içinde vital organlara invaze olan tümörler olarak sınıflandı-

rılmıştır. Bu duruma ek bir T4 tanımı, akciğer tümörünün bulunduğu hemitoraksta, diğer lobda ek bir nodülün bulun-ması durumudur. Dolayısıyla, tanım gereği T4 tümörlerin cerrahisi tanıma bağlı olarak diğer rezeksiyonlara göre daha yüksek mortalite ve morbidite riski içermektedir.

Yine aynı sistemdeki evreleme sitemine baktığımızda akciğer kanseri tedavisinde, erken evrelerde cerrahinin çok önemli bir rolü vardır. Hastaya bağlı özel durumlar dışında bu evrelerde cerrahi temel tedavi yöntemidir. İleri evrelerde de hemen hiçbir durumda cerrahinin rolünden söz edilemez. Ancak ara evrelerde cerrahi ancak seçilmiş hastalarda sağka-lıma katkı yapacak bir konumdadır. T4 tümörlerin bir bölü-mü hemen hiç cerrahi yapılmaması gereken grup ile, ancak seçilmiş olgularda cerrahinin yapılabileceği bir tümör grubu-dur. Bu açıdan bakıldığında cerrahın temel sorumluluğu, bu grup hasta içinden cerrahiye aday olabilecekleri ayırmaktır. Dolayısıyla T4 tümörlerin cerrahisi tartışıldığında hasta seçi-minin ameliyatı yapmaktan çok daha önemli gözükmektedir.

O zaman “cerrahi yaklaşım hangi süreçleri izleyerek ve hangi bilimsel dayanaklara oturtularak ilerlemelidir?” soru-suna cevap vermek temel yaklaşımın belirlenmesinde çok büyük önem taşımaktadır. Akciğer kanserinin tedavisinde, cerrahi ancak belli koşulların sağlanması halinde sağkalıma katkıda bulunabilir. Bu koşulların oluşmadığı cerrahi giri-şimler hastaya yararlı olmamanın yanı sıra, diğer tedavilerin yapılmasını da engellediği veya geciktirdiği için zararlı olabi-lirler. Özellikle T4 tümörler gibi, sadece çok seçici hasta gru-bu konuşulduğunda bu durum daha da büyük bir önem taşır.

Dolayısıyla sadece hasta seçim kriterleri açısından değil, hastanın tüm tedavi sürecinde, tedavinin çeşitli aşamala-rında ve evreleme yöntemlerinin seçiminde temel rol oyna-yan tercih hangi cerrahi girişimin komplet sayıldığıdır. Bu tanım aslında cerrahi girişimle ne yapılmak istendiğinin de göstergesidir. Sınırları açıkça çizilmiş böyle bir tanımla, ameliyat sırasında alınacak kararların temeli, aynı zamanda bilimsel dayanağı oluşturulmuş olur. Bu açıdan bakıldığında “komplet rezeksiyon” akciğer kanseri tedavisinde cerrahinin yerini belirlemede en önemli ve ilk adım olarak karşımıza çıkmaktadır.


olarak evrelenmiş bir tümörün pT4 olduğundan emin ol-mamız neredeyse imkansızdır. Karina tümörlerinde yayılımı göstermek için evreleme amacı ile kullanılan bronkoskopi ve mediastinoskopiyi bir yana bırakırsak, diğer T4 lerde yaygın-lığı belirlemenin tek yolu BT ve bazı özel durumlarda MR kullanmaktır. Literatür bilgisi her iki yöntemin de duyarlılık ve özgüllüğünün son derece sınırlı olduğunu göstermekte-dir. Bildirilen oranlarda, BT’nin T faktörünün evreleme-sinde güvenilirliği neredeyse yazı-tura atmaya eşdeğerdir. Dolayısıyla damar içinde trombüs gelişmesi gibi mutlak invazyonu gösteren bulgular dışında, sınırda invazyon yap-mış olgularda T4, ancak cerrahi girişim ile ortaya koyulabilir.

Bu durum, cerrahi yapılmış serilerle onkolojik tedavi yapılmış serilerde, sağkalımların karşılaştırılmasını olanaksız hale getirmektedir. Bir başka deyişle; T4N0-1 bir tümörün tedavisinde cerrahi girişimin mi yoksa onkolojik tedavinin mi daha önde olması gerektiğini bilmek mümkün değildir. Çünkü cerrahi serilerde T3 tümörler T4 tümörlerden ayrıl-mıştır. Biliyoruz ki, cT4 olan tümörlerin bir kısmı pT3, bir kısmı da pT4 dür. Herhangi bir sebepten cerrahi yapılmamış bir cT4 grubu ile gerçek pT4 leri karşılaştırmak mümkün de-ğildir. Ayrıca cerrahi yapılmış tüm olgular, görece olarak ek sorunu olmayan ve iyi kondisyonlu hastalardan seçilmiştir. Daha da ötesi bu hastalar en azından cN0-1 dir. Oysa ki, on-kolojik tedavi yapılanlar içinde, çeşitli sebeplerle cerrahi giri-şim uygulanmayanlar ve ek olarak c/pN2’ler bulunmaktadır. Sonuçta her iki kolda hasta profilinin bu kadar farklı olması sonuçların da karşılaştırılması olanaksız hale getirmektedir.

O zaman ne yapmak gerek? Her hekimin hemen her kararında dengelemesi gereken fayda-zarar ilişkisi T4 tümörlerin cerrahi tedavisinde de büyük bir önem ta-şımaktadır. Hastanın doğru ve gereken tedaviyi alması sürecinde kararların günlük yaşamda alışık olduğumuz bilimsel temeller üzerinden götürülmesi son derece zor olduğundan, bu sürece sadece bilgi-beceri, deneyim değil, bir hekimde varlığı tartışma götürmeyecek etik değerler de etki etmektedir.

Kaynaklar 1. Goldstarw P. Staging manual in thoracic oncology. International

Association for the study of lung cancer. Florida, p.57 2009. 2. Foucault C, Mordant P, Grand B, Achour K, Arame A, Dujon

A, Barthes FL, Riquet M. Unexpected extensions of non-small-cell lung cancer diagnosed during surgery: revisiting exploratory thoracotomies and incomplete resections. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2013

3. Kutlu CA, Olgac G. How does definition of ‘complete resection’ conduct surgical management of non-small cell lung cancer? Interact Cardiovasc Thorac Surg 5(5):643-649, 2006

4. Complete Resection Subcommittee of the IASLC Staging Committee. Complete Resection In Lung Cancer Surgery: Proposed Definition. Lung Cancer 49(1):25-32, 2005

5. Bernard A., Risk analysis and long term survival in patients undergoing resection of T4 lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 20:344-350, 2001.

6. Tasci E, Tezel C, Orki A, Akin O, Falay O, Kutlu CA. The role of integrated positron emission tomography and computed tomography in the assessment of nodal spread in cases with non-small cell lung cancer. Interact Cardiovasc Thorac Surg 10(2):200-207, 2010

7. Reed C., Silvestri GA. Diagnosis and staging of lung cancer. Shields TW. Ed. General Thoracic Surgery. Phialdelphia, pp. 1375-1386, 2009.

64

T4N0-1 KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİ’NDE TARTIŞMALI KONULAR: PRİMER KEMORADYOTERAPİ SONRASI KEMOTERAPİ YAPILMALI MI?

İlhan Öztop

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) tüm ak-ciğer kanserlerinin yaklaşık %80-85’ni oluşturmakta olup, bunun da %25-30 kadarını lokal ileri hastalık

oluşturmaktadır. UICC tarafından yapılan son düzenleme doğrultusunda oluşan 7. sınıflamada lokal ileri hastalığın evrelendirmesinde de değişiklikler meydana gelmiştir. Buna göre, mediastinal lenf nodu tutulumu olmayan ya da N1 olan T4 tümörler (T4N0-1M0) ile T3N1M0 tümörler yeni sınıflamada evre IIIA içinde yer alırken, T4N2-3 tümörler evre IIIB’de yer almıştır. Konumuz olan T4N0-1M0 tü-mörlere bakıldığında mediasten, kalp, ana damarlar, trakea, rekürren sinir, özefagus, trakea ve vertebra invazyonu olan tümörler ile, aynı taraf akciğerde farklı lobda tümör olanlar T4 kapsamında değerlendirilmekte ve bu grup içinde yer almaktadır.

Evre IIIA KHDAK’nin tedavisi multimodal yaklaşım gerektiren en önemli hastalıklardan biridir. Bu yaklaşım içinde hastalığın durumuna bağlı olarak cerrahi, radyoterapi (RT) ve kemoterapi (KT) temel tedavi yaklaşımları olarak yer almaktadır. Bugün için en önemli tartışma konusu bu yaklaşımlardan hangisi ya da hangilerinin, hangi hastada ve hangi sırayla uygulanacağıdır. Ayrıca tedavi yaklaşımını be-lirlemeden önce yapılacak iyi bir evreleme işlemi (radyolojik ve invaziv evreleme) büyük önem taşımaktadır. Multimodal yaklaşım içinde kemoterapi, evre IIIA hastalıkta adjuvan, neoadjuvan, radyoterapi ile ardışık olarak, radyoterapi ile birlikte eş zamanlı olarak ve kemoradyoterapi (KRT) sonrası konsolidasyon amacıyla uygulanmaktadır.

Adjuvan kemoterapi

Erken evre KHDAK’li hastalarda küratif amaçlı uygula-nan cerrahi tedavilerden sonra anlamlı oranda relaps meydan gelmesi araştırmacıları adjuvan kemoterapi gibi risk azaltıcı yaklaşımlara yöneltmiştir. Çoğunluğu evre I-IIIA hastalar-dan oluşan bu çalışmalarda özellikle evre II ve IIIA hasta-lıkta adjuvan kemoterapinin yararı açıkça ortaya konmuş ve olumlu sonuçlar iki metaanalizde de desteklenmiştir. Bu çalışmalarda uygulanan kemoterapi rejimleri platin-temelli rejimlerden oluşmakta olup, sırasıyla vinorelbin, etoposid ve paklitaksel en sık eşlik eden ajan olarak dikkati çekmektedir. Bu sonuçlar doğrultusunda evre IB (belirli olumsuz özel-liklere sahip)’den itibaren evre IIIA hastalığa kadar adjuvan kemoterapi yaygın olarak uygulanmaktadır.

Neodjuvan kemoterapiİlk preoperatif kemoterapi çalışmaları 1990’lı yıllara

dayanmakta olup, çoğunluğu evre IIIA olan, küçük hasta gruplarında gerçekleştirilen faz III çalışmalarda cerrahi önce-si uygulanan platin-temelli kemoterapinin, yalnız cerrahiye göre anlamlı sağkalım avantajı sağladığı bildirilmiştir. Ancak bu çalışmalar hem az sayıda hastada gerçekleştirilmiş olmala-rı ve cerrahi öncesi optimal mediastinal değerlendirmedeki eksikleri itibariyle hem de cerrahi sonrası uygulanan adjuvan tedavilerdeki heterojenite nedeniyle yoğun eleştiriye maruz kalmıştır. Daha sonraki dönemde yeni jenerasyon kemote-raptik ajanlarla yapılan faz II çalışmalarda %40 ila 70 arasın-da yanıt oranı, %50’ye yakın radikal cerrahi rezeksiyon oranı, yine %50 dolayında lenf nodlarında patolojik ‘’downstage’’ ve 18 ila 33 ay arasında değişen median sağkalım oranları elde edildiği saptanmıştır. Yine evre IB-IIIA hastaların dahil edildiği faz III çalışmalarda ise, preoperatif kemoterapinin sağkalım açısından yararlı sonuçlar sağladığı gösterilmiştir. Bunlardan EORTC 08941 çalışmasında N2 hastalığa sahip KHDAK’li hastalardan indüksiyon kemoterapisini takiben kısmi yanıt elde edilenler radyoterapi ya da cerrahi koluna randomize edilmiştir. Sonuçta her iki kol arasında anlamlı sağkalım farkı bulunmamıştır. Cerrahi kolda operatif mor-bidite ve mortalitenin makul sınırlarda olduğu gözlenmiştir. Etkinliği artırmak amacıyla kemoterapötik ajanların üçlü kombinasyon şeklinde kullanımı ise, çelişkili sonuçlar ortaya koymuştur. Yakın dönemde yapılan iki metaanalizde ise pre-operatif kemoterapinin anlamlı sağkalım avantajı sağladığı rapor edilmiştir. Ancak indüksiyon kemoterapisi sonrası tam yanıt elde edilmeyen hastalardaki sağkalım sonuçlarının, önce cerrahi uygulanıp ardından adjuvan kemoterapi uy-gulanan hastalara göre daha kötü olma eğiliminin olması neodajuvan kemoterapi ile ilgili çekinceleri oluşturmaktadır.

Radyoterapi ile eşzamanlı olarak kemoterapiRezektabl evre IIIA hastalıkta cerrahi temel tedavi yak-

laşımı olup, radyoterapi ve kemoterapi değişik uygulama şekilleriyle tedavide yer almaktadır. Bunlardan eşzamanlı KRT, evre IIIA hastalıkta neoadjuvan amaçlı olarak araştırıl-mıştır. Ancak evre IIIA KHDAK heterojen bir grup olması nedeniyle bu grup hastalarda gerçekleştirilen neoadjuvan KRT çalışmaları da heterojen özellik arz etmektedir. Bu ça-lışmalarda median sağkalım 13 ay ila 25 ay, 5-yıllık sağkalım


da %22 ila %37 arasında değişmektedir. Ayrıca %46 oranın-da nodal temizlenme (N0) sağladığı bildirilmektedir. Bu çalışmalarda kullanılan kemoterapi rejimlerinin çoğunluğu sisplatin-temelli rejimlerden oluşmaktadır. Son yıllarda ke-moterapi ve radyoterapi alanındaki gelişmeler N2 hastalıkta kemoradyoterapi ve bunu takiben cerrahi uygulamasının tekrar gözden geçirilmesine neden olmuştur. Bu alandaki en önemli çalışmalardan biri olan Intergroup 0139 çalışma-sında, definitif kemoradyoterapi ile indüksiyon kemorad-yoterapi ve ardından cerrahi yaklaşımları karşılaştırılmıştır. Progresyonsuz sağkalım indüksiyon KRT kolunda daha iyi bulunurken, genel sağkalımdaki avantaj istatistiksel anlam-lılığa ulaşmamıştır. Daha sonra yapılan analizde indüksi-yon KRT sonrası pnömonektomi yapılanlarda, lobektomi yapılanlara göre sağkalımın daha kötü olduğu gözlenmiş ve ancak lobektomi yapılacaksa hastaların cerrahiye verilme-sinin daha uygun olacağı kanaatine varılmıştır. Bugün için özellikle mediastinal yükü fazla olan, iyi performans durumu ve solunum rezervine sahip hastalarda indüksiyon tedavisi olarak eşzamanlı kemoradyoterapi önerilmektedir.

Kemoradyoterapi çalışmalarında en sık kullanılan rejim-lerin sisplatin-temelli rejimler olduğu ve etoposidin de en sık eşlik eden kemoterapötik ajan olduğu dikkati çekmektedir. Bu anlamda özellikle cisplatin/etoposid rejiminin yanı sıra cisplatin/vinblastin ve carboplatin/paklitaksel rejimleri yay-gın olarak kullanılmaktadır.

Kemoradyoterapi sonrası konsolidasyon olarak kemoterapi

İrrezektabl evre III hastalıkta eşzamanlı KRT ile elde edilen olumlu sonuçları daha artırmak amacıyla çeşitli ke-moterapötik ajanlarla konsolidasyon çalışmaları yapılmıştır. Bunlardan biri olan SWOG 9504 faz II çalışmasında, sispla-tin/etoposid ile eşzamanlı uygulanan KRT sonrası hastalara, 4 kür dosetaksel ile konsolidasyon kemoterapisi uygulanmış ve median sağkalım 26 ay, 5-yıllık sağkalım da %29 düzey-lerine ulaşmıştır. Ancak Hoosier Oncology Group (HOG)

tarafından gerçekleştirilen ve aynı çalışma tasarımının ran-domize faz III olarak araştırıldığı çalışmada, dosetaksel ile konsolidasyon kemoterapisinin anlamlı bir yararının olma-dığı sonucuna varılmıştır. Yakın zamanda Japonya’da yapılan bir faz II çalışmada da evre III hastalara sisplatin/vinorelbin ile konkomitan kemoradyoterapiyi takiben S-1 ile konsoli-dasyon tedavisi uygulanmış, ancak historik kontrollere göre konsolidasyon tedavisinin anlamlı bir yararı gösterileme-miştir. Ayrıca konsolidasyon tedavisini tamamlama oranı da düşük bulunmuştur. Dolayısıyla irrezektabl evre III hasta-lıkta eşzamanlı KRT en etkin tedavi yaklaşımı olarak yerini korurken, konsolidasyon kemoterapisinin yeri tartışmalı konumunu devam ettirmektedir.

Sonuç olarak, konumuz olan T4N0-1M0 KHDAK te-davisine baktığımızda T4 olguları superior sulkus tümörü (T4) olanlar, göğüs duvarı invazyonu, proksimal hava yolu ya da mediasten invazyonu olanlar ile irrezektabl olan ol-gular olarak ayırmak suretiyle tedavi yaklaşımı belirlenmesi önerilmektedir. Superior sulkus tümörlerinden sınırda re-zektabl olanlar önce neoadjuvan konkomitan kemoradyo-terapi uygulanıp ardından cerrahi için değerlendirilmekte, opere olanlara daha sonra adjuvan kemoterapi verilirken, opereasyona uygun olmayanlara ise definitif kemoradyote-rapi uygulanmaktadır. Göğüs duvarı invazyonu, proksimal hava yolu ya da mediasten invazyonu olanlarda ise öncelikle cerrahi yaklaşım önerilmekte, cerrahiye uygun olmayan hastalarda konkomitan kemoradyoterapi ya da kemoterapi tedavi seçenekleri arasında yer almaktadır. Bu tedavilerin ardından, tekrar cerrahi için değerlendirme yapılması ve uygunsa cerrahi uygulanmasıi önerilmektedir. Tüm bu ol-gularda, daha önce kemoterapi almamışsa, bu tedavilerin ardından kemoterapi verilmesi önerilmektedir. İrrezektabl tümörü olan T4N0-1M0 olgularda ise definitif konkomi-tan kemoradyoterapi yapılması ve ardından izleme alınması önerilirken, konkomitan tedavi sırasında tam doz kemo-terapi almamışsa, takiben 4 kür kemoterapi verilmesinde yarar olduğu belirtilmektedir.

Kaynaklar 1. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, CA Cancer J Clin

57(1): 43-66, 2007. 2. Kawaguchi T, Takada M, Kubo A, Matsumura A, Fukai S, Tamura

A, et al. Performance status and smoking status are independent favorable prognostic factors for survival in non-small cell lung cancer: a comprehensive analysis of 26,957 patients with NSCLC. J Thorac Oncol 5: 620-630, 2010.

3. Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, Giroux DJ, Groome PA, Rami-Porta R, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM Classification of malignant tumours. J Thorac Oncol 2: 706-714, 2007.

4. Crino L, Weder, W, vanMeerbeeck J, Felip E, Early stage and locally advanced (non-metastatic) non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v103–v115, 2010.

5. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using update data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ 311: 899–909, 1995.

6. Felip E, Massutti B, Alonso G et al. Surgery alone, or surgery followed by adjuvant (adj) paclitaxel/carboplatin (PC) chemotherapy (CT) or preoperative (preop) PC followed by surgery, in early stage non-small cell lung cancer: results of the multicenter, randomized, phase III NATCH trial. J Clin Oncol 27 (15 Suppl): 382 (Abstr 7500), 2009.

7. Douillard JY, Rosell R, De Lena M, Carpagnano F, Ramlau R, Gonzáles-Larriba JL, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 7: 719–727, 2006.

8. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, Douillard JY, Shepherd FA, Stephens RJ, et al. LACE Collaborative Group. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 26: 3552–3559, 2008.

9. Stewart LA et al. on behalf of the NSCLC Collaborative Group –Surgery and Adjuvant Chemotherapy compared to surgery alone in non-small cell lung cancer: meta-analyses using individual patient data (IPD) from randomized clinical trial (RCT). J Clin Oncol, 25 (18 Suppl): 397 (Abstr 7552), 2007.


10. Hotta K, Matsuo K, Ueoka H, Kiura K, Tabata M, Tanimoto M, et al. Role of adjuvant chemotherapy in patients with resected non-small cell lung cancer: Reappraisal with a meta-analysis of randomised controlled trials. J Clin Oncol, 22: 3860–3867, 2004.

11. Rosell R, Gomez-Codina J, Camps C, Javier Sanchez J, Maestre J, Padilla J, et al. Preresectional chemotherapy in stage IIIA non-small-cell lung cancer: a 7-year assessment of a randomized controlled trial. Lung Cancer, 26: 7-14, 1999.

12. Roth JA, Atkinson EN, Fossella F, Komaki R, Bernadette Ryan M, Putnam Jr JB, et al. Long-term follow-up of patients enrolled in a randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage IIIA non-small-cell lung cancer. Lung Cancer, 21: 1-6, 1998.

13. Depierre A, Milleron B, Moro-Sibilot D, Chevret S, Quoix E, Lebeau B, et al. Preoperative chemotherapy followed by surgery compared with primary surgery in resectable stage I (except T1N0), II, and IIIa. non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 20: 247-253, 2002.

14. Van Zandwijk N, Smit EF, Kramer GW, Schramel F, Gans S, Festen J, et al. Gemcitabine and cisplatin as induction regimen for patients with biopsy-proven stage IIIA N2 non-small-cell lung cancer: a phase II study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. Lung Cancer Cooperative Group (EORTC 08955). J Clin Oncol, 18: 2658 – 2664, 2000.

15. O’Brien ME, Splinter T, Smit EF, Biesma B, Krzakowski M, Tjan-Heijnen VC, et al. Carboplatin and paclitaxel (Taxol) as an induction regimen for patients with biopsy-proven stage IIIA N2 non-small cell lung cancer. an EORTC phase II study (EORTC 08958) . Eur J Cancer 39: 1416 –1422, 2003.

16. Biesma B, Manegold C, Smit HJM, Willems L, Legrand C, Passioukov A, et al. Docetaxel and cisplatin as induction chemotherapy in patients with pathologically-proven stage IIIA N2 non-small cell lung cancer: a phase II study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC 08984) . Eur J Cancer, 42: 1399 – 1406, 2006.

17. Jan P. van Meerbeeck, Gijs W. P. M. Kramer Paul E. Y. Van Schil, et al. Randomized controlled trial of resection versus radiotherapy after induction chemotherapy in Stage IIIA-N2 non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst, 99: 442 – 450, 2007.

18. Burdett S, Stewart L, Rydzewska L. A systematic review and meta-analysis of the literature: chemotherapy and surgery verus surgery alone in non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol, 1: 611–621, 2006.

19. Berghmans T, Paesmans M, Meert AP Mascaux C, Lothaire P, Lafitte JJ, Sculier JP. Survival improvement in resectable non-small cell lung cancer with (neo)adjuvant chemotherapy: results of a metaanalysis of the literature. Lung Cancer, 49: 13–23, 2005.

20. Albain KS, Rusch VW, Crowley JJ, Rice TW, Turrisi AT 3rd, Weick JK, et al. Concurrent cisplatin/etoposide plus chest radiotherapy followed by surgery for stages IIIA (N2) and IIIB non-small cell lung cancer: mature results of Southwest Oncology Group phase II study 8805 . J Clin Oncol, 13: 1880 – 1892, 1995.

21. Farray D, Mirkovic N, Albain KS. Multimodality therapy for stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 23: 3257–3269, 2005.

22. Albain KS, Swann RS, Rusch VW, Turrisi AT, Shepherd FA, Smith C, et al. Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial. Lancet 374: 379-386, 2009.

23. Gandara DR, Chansky K, Albain KS, Gaspar LE, Lara PN, Kelly K, Crowley J, Livingston R, Long-term survival with concurrent chemoradiation therapy followed by consolidation docetaxel in stage IIIB non–small-cell lung cancer: A phase II Southwest Oncology Group Study (S9504). Clinical Lung Cancer, 8: 116-121, 2006.

24. Jalal SI, Riggs HD, Melnyk A, Richards D, Agarwala A, Neubauer M, Ansari R,et al. Updated survival and outcomes for older adults with inoperable stage III non-small-cell lung cancer treated with cisplatin, etoposide, and concurrent chest radiation with or without consolidation docetaxel: analysis of a phase III trial from the Hoosier Oncology Group (HOG) and US Oncology. Ann Oncol, 23: 1730-738, 2012.

25. Kawaguchi T, Takada M, Ando M, Okishio K, Atagi S, Fujita Y, et al. A multi-institutional phase II trial of consolidation S-1 after concurrent chemoradiotherapy with cisplatin and vinorelbine for locally advanced non-small cell lung cancer. Eur J Cancer 48: 672-677, 2012.

67

METASTATİK AKCİĞER KANSERİNDE NEREYE KADAR KEMOTERAPİ

Feyyaz Özdemir

1-2 siklus kemoterapi sonrası tedaviye yanıt veren veya stabil hastalığı bulunan hastalara toplam 4-6 siklus kemote-rapi verilmelidir. Daha fazla kemoterapi verilmesinin sağka-lıma katkı sağlamadan toksisiteyi arttıracağı ve elde edilen yararın azalmasına neden olacağı kabul edilmekteydi. Ancak son yıllarda yürütülen çok sayıda idame çalışmasından elde edilen sonuçlar, bu yaklaşımı değiştirmektedir. İdame teda-visinde amaç, progresyonu geciktirmek ve yaşam kalitesini bozmadan sağkalım süresini uzatmaktır. Fidias tarafından JCO da 2009 da yayınlanan çalışmaya 566 kemoterapi-naif evre 3/4 KHDAK hasta dahil edilmiş ve bu hastalara 4 siklus gemsitabin - karboplatin uygulanmış ve sonrasında prog-resyon olmayan hastaların 153’üne zaman geçirilmeksizin dosetaksel, 156’sına ise gecikmiş olarak dosetaksel ‘’switch maintenance’’ olarak uygulanmıştır. Çalışmanın sonucunda, bekletilmeden dosetaksel uygulanan kolda sırasıyla med-yan PSK (progresyonsuz sağkalım) 5.7, medyan SK (genel sağkalım) 12.3 ay iken gecikmiş dosetaksel alanlarda med-yan PSK 2.7 ve medyan SK 9.7 ay olarak bulunmuş olup, PSK açısından istatistiksel anlamlılığa ulaşılmıştır. Diğer bir ‘’switch maintenance’’ çalışmasında da, daha önceden gem-sitabin, dosetaksel veya paklitaksel ile kombine olarak sisp-latin veya karboplatin uygulanmıştır. Progresyon olmayan ve randomize edilen hastaların bir kolundaki 441 evre 3/4 KHDAK hastaya, idame olarak pemetreksed 500mg/m2 dozda 21 günde bir ve destek tedavi uygulanmış, diğer kola ise plasebo ve destek tedavisi verilmiştir. Çalışma sonunda, pemetreksed alan koldaki nonskuamöz histolojili hastala-rın PSK’i 4.4 ay, SK’ı 15.5 ay bulunmuş ve plaseboya göre belirgin üstün etki rapor edilmiştir. Skuamöz KHDAK’li hastalarda ise hiçbir PSK ve SK avantajı gözlenmemiştir. Bir başka ‘’switch maintenance’’ çalışması olan SATURN çalış-masında 1949 kemoterapi-naif hasta dahil edilmiş ve bu has-talara 4 siklus platin içeren ikili rejimler uygulanmıştır. Daha sonra progresyon olmayan 889 hastaya, 1:1 randomizasyon şeklinde, progresyona kadar ya 150 mg/gün dozda erlotinib yada plasebo verilmiştir. SATURN çalışmasının sonucunda erlotinib alan hastalar, plasebo kolundaki 11 aya karşılık 12 aylık sağkalıma sahip olmuştur; HR:0.81 ve p değeri 0.0088 olarak rapor edilmiştir. Saturn çalışmasındaki bu faydalı et-kinlik EGFR statusundan bağımsız bulunmuştur. Miller ve arkadaşlarınca yürütülen erlotinib ve bevacizumabın birlikte ‘’switch maintenance’’ olarak kullanıldığı diğer bir çalışma

olan ATLAS çalışmasında, SATURN çalışmasında olduğu gibi birinci basamakta sisplatin veya karboplatin içeren ikili rejimler 4 siklus uygulanmış ve nonprogressif 768 hastaya, bevacizumab 15mg/kg ve erlotinib 150 mg birlikte ya da sa-dece aynı dozda bavacizumab ve plasebo progresyona kadar uygulanmıştır. Bu çalışmada bevacizumab + erlotinib kolu, bevacizumab + plasebo kolundan üstün bulunmuştur (HR: 0.72 p: 0.0012).

Diğer bir idame tedavi şekli de birinci basamakta başla-nan ve tedaviden faydalanan hastalarda aynı tedavinin veya tedaviyi oluşturan kombinasyondaki ilaçlardan biriyle teda-viye devam edildiği aralıksız idame veya ‘’continu-mainte-nance’’ tedavidir. Bu çalışmalarda en sık kullanılan ilaçlardan biri olan gemsitabinle yapılan 2 ayrı tek ajan idame çalışma-sının sonuçları çelişkili çıkmıştır. Bir çalışma olumluyken diğeri olumsuz sonuç vermiştir. Önemli bir çalışma olan PARAMOUNT çalışmasında ise 939 ileri evre nonskuamöz KHDAK’li hastaya pemetreksed + sisplatin uygulanmış ve nonprogressif hastaların 359’una pemetreksed ve destek tedavisi verilirken, 180 hastaya plasebo ve destek tedavisi ve-rilmiştir. Sonuç olarak, pemetreksed alan hastalarda 4.1 aylık PSK elde edilirken, plasebo kolunda 2.8 ay PSK elde edilmiş olup bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (HR: 0.62, p:0.00006). Yan etki açısından değerlendirildiğinde, halsizlik, anemi ve nötropeni, plaseboya göre pemetreksed kolunda daha fazla izlenmiştir.

Sonuç olarak 1-2 siklus kemoterapi sonrası tedaviye yanıt veren veya stabil hastalığı bulunan hastalara toplam 4-6 kür kemoterapi verilmelidir Daha fazla kemoterapi verilmesinin sa[kalıma katkı sağlamadan toksisiteyi arttıracağı ve elde edilen yararın azalmasına neden olacağı kabul edilmekteydi. Ancak son yıllarda yürütülen çok sayıda idame çalışma-sından elde edilen sonuçlar bu yaklaşımı değiştirmektedir. ‘’Continu maintenance’’ olarak nonskuamöz KHDAK’li hastalara pemetreksed + sisplatin sonrası tek ajan pemetrek-sed etkili bulunmuştur. Bununla birlikte ‘’switch maintenan-ce’’ olarak tüm KHDAK’ların idamesinde tek ajan erlotinib ve dosetaksel etkili bulunurken, erlotinib-bevacizumab kom-binasyonu da faydalı bulunmuştur. Yine ‘’switch maintenan-ce’’ olarak nonskuamöz KHDAK‘ ların idamesinde tek ajan pemetreksed ile olumlu yanıt alındığı görülmüştür.


Kaynaklar 1. Gebl AF, Tashkin DP, Epstein JD et al. Physiologic Characteristics of

Malignant Unilateral Main-Stem Bronchial Obstruction. Diagnosis and Nd-YAG Laser Treatment. Am Rev Respir Dis 138(6):1382-1385, 1988.

2. Souquet PJ, Chauvin F, Boissel JP et al. Polychemotherapy in advanced non small cell lung cancer: a meta-analysis. Lancet 342(8862): 19-21, 1993

3. Giaccone G. Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors in the Treatment of Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 23(14):3235-3242, 2005.

4. Sandler AB, Gray R, Brahmer J, et al. Randomized phase II/III trial of paclitaxel (P) plus carboplatin (C) with or without bevacizumab (NC #704865) in patients with advanced nonsq uamous non-small lung cancer (NSCLC): an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) trial-E4599. ASCO Annual Meeting. Abstract LBA4, 2005.

5. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in Previously Treated Non Small- Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 353(2):123-132, 2005.

6. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized Phase III Trial of Pemetrexed Versus Do- cetaxel in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Chemothe rapy. J Clin Oncol. 22(9):1589-1597, 2004.

6. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, ve ark. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small- cell lung cancer. J Clin Oncol 26(21):3543-3551, 2008.

69

REZEKE EDİLEBİLEN METASTATİK KÜÇÜK HÜCRE DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE TEDAVİ

Ender Kurt

Küçük hücre dışı akciğer kanserleri metastatik hale geldiğinde inkürabl olan malignitelerdir. Toraks dışı metastazlar sıklıkla beyin, adrenal gland, kemik ve

karaciğere olmaktadır.Oligometastatik hastalık: Metastazların organ tropiz-

minde gerek primer tümörün genetik natürü ve biyolojik agresifliği, gerekse konak organın anatomik, nutrisyonel yapısı, büyüme faktörlerinin etkileri ve doku oksijenasyonu başta gelen faktörlerdir ve metastaz sayısında rol oynarlar. Tüm metastatik akciğer kanserleri içinde oligometastaz adı verilen sınırlı sayıdaki metastatik odak (1-5 odak) yaklaşık %3 oranında görülür. Bu hastalar prognostik olarak lokal-lokorejyonel hastalıkla, yaygın metastatik hastalık arasında yer alırlar. Oligometastatik hastalıkta %20-30’a varan 5 yıllık sağkalım oranları mümkün hale gelebilmekte ve bu şekilde elde edilen oranlar evre IIIA’ya uyabilmektedir.

Prognoz: Tek veya oligometastatik hastalıkta metastatik bölgeye ve primer tümöre ait bir çok bileşen prognoz tayininde rol oynar. Öncelikle primer tümör-metastaz gelişiminin zaman-laması önemlidir. Primer tümör-metastaz saptanması süresi 6 ayın altında olan senkron metastazlarda prognoz, 6 ayın üzerin-de zaman dilimi sonrası saptanan metakron metastazlara göre daha kötüdür. Prognozu belirleyen başlıca faktörler şunlardır:

1- Tutulan bölge sayısı: Oligometastaz için belirtilen 1-5 metastatik bölge sayısı içinde 1 ve 2 bölge, 3-5 bölgeye göre daha iyi prognozlu

2- Torasik hastalık yükü: Akciğerdeki primer tümörün ev-resi, hem sağkalımı hem de potansiyel küratif modalitelerin uygulanımını belirleyen ana etkendir. Tümör ve nod evresi düşük olanlarda sağkalım daha iyidir ve evre I-II hastalıkta sağkalım evre III’e göre daha iyidir.

3- Tümör histolojisi: Adenokarsinom histolojilerinde daha iyi sağkalım bir çok seride rastlanan bir bulgudur

ve ilave olarak normal CEA seviyeleri de iyi prognostik belirteçtir.

4- Diğerleri: Hastanın performansı, metastazın senkron-metakron oluşu, adrenal metastazlarda metastatik glandın ipsilateral-kontralateral oluşu gibi faktörlerdir.

Tedavi: Tedavide primer tümörün kontrol edilebilirliği en önemli faktördür. Beyin gibi bölgelerde metastatik fo-kusun yarattığı semptom ve bulgular az sayıdaki metastaz varlığı, cerrahiyi çoklukla gerekli kılar. Bu cerrahiyi de sık-lıkla tüm beyin radyoterapisi izler. Stereotaktik radyo-cer-rahi (SRS) gerek tüm beyin radyoterapisi boostu, gerekse cerrahi olarak çıkarılamayan lezyonlarda cerrahi alternatifi olarak oldukça popüler yere sahiptir. Metastaza yapılan mü-daheleyi takiben senkron vakalarda primer tümör evresine göre torasik hastalığın definitif tedavisi planlanır. Genel bir kural olarak T1-3 ve/veya N0-1 hastalıkta cerrahi, T4 ve/veya N2-3 hastalıkta radyoterapi/kemoradyoterapi uygun seçimlerdir. Çoğu klinisyen olası bir hastalık progresyonunu gözlemlemek açısından küratif cerrahi öncesi belli sayıda kemoterapiyi (2-3 kür) uygulama eğilimindedir. Adrenal tümörlerde de benzer yaklaşım söz konusudur. Özellikle, gö-receli olarak uzun bir hastalıksız dönemle ilişkili metakron beyin ve adrenal metastazları oldukça iyi prognoz gösterebi-lirler. Normalde multipl metastatik alanı ilgilendiren küçük hücre dışı akciğer kanserlerinde sadece kemoterapi ile %3’ün altında bir 5 yıllık sağkalım söz konusu iken, agresif küratif yaklaşımların uygulandığı oligometastatik hastalıkta %20-30 sağkalım oranları yakalanabilmektedir.

Sonuç: Pozitron emisyon tomografisi (PET) ile etkin bir şekilde evrelenen oligometastatik akciğer kanserli hastalarda, metastaz ve primer tümörün agresif multimodal tedavisi, daha erken evredeki hastalara yakın sağkalım oranlarına olanak verir.


Kaynaklar 1. Ettinghausen SE, Burt ME. Prospective evaluation of unilateral

adrenal masses in patients with operable non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 9:1462–1466, 1991.

2. Villarreal-Garza C, de la Mata D, Zavala DG, Macedo-Perez EO, Arrieta O. Aggressive treatment of primary tumor in patients with non–small-cell lung cancer and exclusively brain metastases. Clin Lung Cancer 14:6-13, 2013.

3. Daniel R. Gomez DR, Niibe Y, Chang JY. Oligometastatic disease at presentation or recurrence for nonsmall cell lung cancer. Pulm Med ID 396592,1-6, 2012.

4. Pfannschmidt J, Dienemann H. Surgical treatment of oligometastatic non-small cell lung cancer. Lung Cancer 69:251–258, 2010.

5. Salama JK, Chmura SJ, Mehta N, et al. An initial report of a radiation dose-escalation trial in patients with one to five sites of metastatic disease. Clin Cancer Res 14:5255–5259, 2008.

6. Salah S, Tanvetyanon T, Abbasi S. Metastatectomy for extra-cranial extra-adrenal non-small cell solitary metastases: systematic review and analysis of reported cases. Lung Cancer 75:9–14, 2012.

7. Bonnette P, Puyo P, Gabriel C, et al. Surgical management of non-small cell lung cancer with synchronous brain metastases Chest 119:1469–1475, 2001.

8. Iwasaki A, Shirakusa T, Yoshinaga Y, Enatsu S, Yamamoto M. Evaluation of the treatment of non-small cell lung cancer with brain metastasis and the role of risk score as a survival predictor. Eur J Cardio-thorac Surg 26:488–493, 2004.

9. Liza C. Villaruz LC, Kubicek GJ, Socinski MA. Management of Non-Small Cell Lung Cancer with Oligometastasis. Curr Oncol Rep 14:333-341, 2012.

10. Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, Flanders AE, Gaspar LE, et al. Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet 363:1665–1672, 2004.

71

BİLATERAL SENKRON AKCİĞER KANSERLİ HASTALARDA CERRAHİ TEDAVİ

Adem Güngör

Akciğer kanseri hastalarında, iki veya daha fazla pri-mer akciğer kanserinin eş zamanlı bulunmasına senkron akciğer tümörü ismi verilmektedir. Gerçek

sıklığı tam olarak bilinmemekle birlikte literatürde %0.8 - %14.5 arasında bildirilmiştir. Senkron hastalığı metastatik hastalıkla karıştırmak, hastanın küratif rezeksiyon şansını yok edebilir. Bu nedenle ayrımı çok önemlidir.

Multipl akciğer kanseri ilk kez, Beyreuther tarafından 1924 yılında tüberkülozlu bir olgunun otopsisinden sonra tanımlanmıştır. Waren ve Gates 1932’de ilk teşhis kriterlerini yayınlamıştır. Senkronize akciğer kanseri teşhisi koyabilmek için Martini ve Melamed’in 1975’te ortaya attıkları teşhis kriterleri vardır: 1. Tümörlerin fiziksel olarak birbirinden uzak ve ayrı lob-

larda olması, 2. Histolojik Tipler:

A. Ayrı,B. Aynı, fakat farklı segment, lob veya akciğerde bulun-

malı. Eğer:I. Karsinoma insitu düzeyinde ise,II. Ortak lenf drenaj yollarında kanser yoksa,III. Teşhis anında ekstrapulmoner metastaz yoksa

senkron tümör teşhisi konabilir.İchinose 1991 yılında metastaz-senkron ve rekürens- me-

takron ayrımında akım- sitometrisi (flow-cytometry) kullan-mıştır. 1995’te Antakli ve arkadaşları bu kriterleri modifiye etmişlerdir:

A. Farklı histolojik yapı, B. Aynı histoloji ve aşağıdakilerden en az 2 maddenin

bulunması:I. Anatomik olarak ayrı,II. Premalign lezyonla bağlantılı,III. Sistemik metastaz yok,IV. Mediastinal lenf tutulumu negatifV. Farklı DNA ploidi.

Bir kişinin bir akciğerinde kanser varsa ve karşı akciğe-rinde başka bir nodül varsa, histolojileri farklı ise bilateral senkron tümör kabul edilmelidirler. Aynı histolojiye sa-hipse akım sitometrisi veya moleküler genetik çalışmalar yapılmalıdır. DNA ploidi çalışmalarında, iki tümörün farklı olduğunu göstermek için, tümörlerden bir tanesinin DNA yapısının diploid, diğerinin anöploid olması veya her iki tümörün anöploid olması durumunda, anormal klonların farklı DNA indekslerinin değerlendirilmesi gerekmektedir.

Eğer tümörlerin ikisi de diploid veya anöploid ise, anormal klonların aynı DNA indeksinde olması halinde, tümörlerin birbirleriyle bağlantılı kabul edilmesi gerektiği bildirilmek-tedir. Senkron tümörlerde sağkalım metastatik tümörlerden fazladır.

Senkronize MPAK radyolojik ve bronkoskopik inceleme-ler ile teşhis edilebilir. Olguların %70’ine operasyon öncesi dönemde toraks bilgisayarlı tomografisi (BT), transtorasik ince iğne biyopsileri (TTİİB), bronkoskopi ve transbronşiyal iğne biyopsileriyle tanı konulmaktadır. Zaman zaman cer-rahi sırasında veya postoperatif patolojik incelemelerle tanı konulabilir. Radyolojik tetkiklerde böyle bir şüphe olmasa da, tüm hastalara yapılacak preoperatif bronkoskopi teşhis edilmemiş bir senkronize akciğer tümörünü ortaya koyabilir.

Senkron tümörlere özgü TNM sınıflaması yoktur. Bu hastalar her bir tümör için ayrı ayrı evrelendirilmeli ve hasta kayıtları yüksek evreli tümöre göre yapılmalıdır.

Senkronize MPAK hastalarını metastatik hastalıktan ayırt edebilmek için mediastinal lenf nodu tutulumunun ay-rıntılı değerlendirilmesi gerekmektedir. Bu yüzden de invazif mediastinal lenf nodu değerlendirilmesi önerilmektedir. N2 varlığında tümörlerden bir tanesinin primer, diğerlerinin metastatik olarak değerlendirilmesi gerektiğini savunan ya-zarlar vardır. Birçok makalede DNA akım sitometresi kul-lanımı hakkında bilgi verilmesine rağmen, klinik kullanımı pek de yaygın değildir.

Cerrahi tedaviye hazırlıkDiğer pulmoner rezeksiyonlara hazırlıktan farklı olma-

masına rağmen, senkronize primer tümörlerde rezeksiyon uygulanacak doku miktarının fazla olması sebebiyle özellikle kardiyak ve solunum fonksiyonları açısından daha dikkatli yaklaşmak gerekir. Bu hastalarda solunum fonksiyon test-leriyle (SFT) birlikte kantitatif ventilasyon ve perfüzyon sintigrafisi, sınırda solunum fonksiyon testleriyle ameliyata alınacak hastalarda egzersizle maksimal oksijen tüketimi testleri uygulanılması önerilmektedir. Kardiyak açıdan has-talara rutin olarak hikaye, fizik muayene ve EKG değerlen-dirmesi yapılmalı, şüpheli hastalarda ileri değerlendirmeye gidilmelidir.


Cerrahi tedaviSenkron akciğer kanseri düşünülen hastalara ACCP’nin

önerisi: ekstratorasik görüntüleme (Kranial BT/MRG, tüm abdomen BT, kemik sintigrafisi veya kranial BT/MRG ile PET-BT) ve invazif mediastinal evreleme sonrası, küratif cerrahi rezeksiyon yapılması önerilmektedir. Mediastinal veya uzak organ metastazının olması durumunda rezeksiyon kontrendikedir. Geniş rezeksiyon endikasyonu olmasına rağmen, sınırlı solunum rezervi, sınırlı rezeksiyon yapılma-sını gerektirebilir. Serilerde solunum fonksiyonlarının bozuk olmasına bağlı olarak segmentektominin yüksekliği dikkat çekmektedir. Bilateral senkronize tümörlerde, evrelemesi daha yüksek olan tarafa önce olmak üzere, 4-6 haftalık arayla, aşamalı torakotomiyle rezeksiyon yapılması öneril-mektedir. Bilateral periferik üst lob kanserlerinde median

sternotomi ile yaklaşarak wedge rezeksiyon önerilen bir giri-şimdir; ancak alt lob ve santral yerleşimli tümörlerde tercih edilmemesi gerekir. Bilateral senkron akciğer tümörlerinden bir taraftaki kesin kanser tanısı almış, diğer taraftakine histopatolojik tanı konulmamışsa öncelik tanı konulmamış tarafta olmalıdır. Senkron kanserlerde %40 gibi önemli bir grupta biyopsi dışında başka bir cerrahi işlem uygun değildir.

Sonuçlar5 yıllık sağkalım oranları %0-76 arasında verilmektedir.

Sağkalımdaki bu farklı oranların nedenleri; tanı güçlükleri, karsinoid tümör ve satellit nodüllü olguların dahil edilmesi, olgu sayısının az olması ve 2. kanserin bazen metastaz ola-bilmesidir. Mingyon, bilateral senkron tümörlü hastalarda 5 yıllık %75.8 sağkalım bildirmiştir. Adebonojo, bu hastalarda cerrahi sonrası 5 yıllık sağkalım elde edememiştir.

Kaynaklar 1. Yılmaz A, Bayramgürler B, Ünver E, Okur H. Senkron Primer

Akciğer Kanseri. Toraks Dergisi 2(1):53-55. 2001. 2. De Leyn, Moons J, Vansteenkiste J, Verbeken E, Van Raemdonck

D, Nafteux PD, Lerut T. Survival after resection of synchronous bilateral lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg. 34(6):1215-1222, 2008.

3. Aziz TM, Rasheed AS, Glasser J et al. The managment of second lung cancers. A single centre experience in 15 years. Eur J Cardiothorac Surg 21:527-533, 2002.

4. Önen A, Şanlı A. Senkron ve Metakron Akciğer Kanserlerinde Cerrahi Tedavi. Türk Toraks Gergisi. 5 (3): 201-207, 2004.

5. Toker A, Kalaycı G. Metastatik ve İkinci Primer Akciğer Kanserinde Cerrahi Tedavi. In: Hasturk S, Yuksel M. Akciğer Kanseri. Bilmedya Grup Yayınevi, İstanbul, pp: 259-272, 2000.

6. Ichinose Y, Hara N, Ohta M. Synchronous lung cancers defined by deoxyribonucleic acid flow cytometry. J Thorac Cardiovasc Surg 102 (3): 418-424, 1991

7. Antakli T, Schaefer RF, Rutherford JE, Read RC. Second primary lung cancer. Ann Thorac Surg 59:863-867, 1995.

8. Pastorina U. Lung Cancer Diagnosis and Surgery. Eur J Cancer. 37 (7): 75-90, 2001.

9. Shen KR, Meyers BF, Larner JM, Jones DR; American College of Chest Physicians. Special treatment issues in lung cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest. 132(3 Suppl): 290S-305S, 2007.

10. Mingyon Mun, MD, and Tadasu Kohno, MDSingle-Stage Surgical treatment of synchronous bilateral multiple lung cancers. Ann Thorac Surg 83:1146 –1151, 2007.

11. Adebonojo SA, Moritz DM, MD, Danhy CA. The results of modern surgical therapy for multiple primary lung cancers. Chest 112; 693-701, 1997.

73

CERRAHİ YAPILMALI MI?

Şükrü Dilege, Serhan Tanju

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) tanısı alan hastaların yaklaşık %30’unun Evre IIIA’da oldu-ğu saptanmaktadır. Erken evre KHDAK’inde tedavi

algoritmasında cerrahi tedaviler ilk sırada yer alırken Evre 3A KHDAK’inde tedavi yaklaşımları halen tartışma konusu ol-maya devam etmektedir. Evre IIIA’nın en önemli kısmını N2 hastalık oluşturmaktadır. Metastatik istasyon sayısı ve lenf nodunun invazyon düzeyi gibi değişken parametreler N2 hastalığı heterojen bir grup haline getirmektedir. Son yıllar-da N2 hastalıkta trimodal tedaviler önerilmeye başlanmıştır fakat henüz tedavi algoritması standardize edilememiştir. American Association of Chest Physicians (ACCP)’nin ya-yınladığı klinik tedavi algoritmasında preoperatif N2 hasta-lığın kanıtlandığı hastalarda kemoradyoterapi sonrası cerrahi yaklaşım sadece klinik araştırmanın bir parçası dahilinde uygulanması gerektiği önerilmektedir.

N2 hastalıkta trimodalite tedavi, merkezlerin tecrübesine ve eğilimlerine göre değişiklik göstermektedir. Bunun yanın-da, N2 hastalıkta multi istasyon tutulumu, kapsül invazyonu olması veya “bulky” lenf nodu olması gibi değişkenler de te-davi seçimini etkilemektedir. Genel olarak kabul edilen tedavi yaklaşımı, “bulky” ve fikse olmayan tek istasyon N2 hastalıkta ve rezeke edilebilir tümörü olan olgularda indüksiyon ke-moterapisi ya da kemoradyoterapisi sonrası uygun hastalarda cerrahi tedavi eklenmesidir. Bu konuda yapılan ilk çalışmalar-dan biri olan ve 1995 yılında yayınlanan 126 olguluk seride, postoperatif morbidite ve mortalite oranını azaltmak için ter-cih edilen radyoterapi dozu 45 Gy olarak tespit edilmiştir. Bu çalışmada N2 hastalık açısından tam yanıt alınan hastalarda 3 yıllık sağkalım oranı %37 olarak bildirilmiştir. Bir çok merkez, yıllar içersinde bu protokolu uygulamış ve mediastinal tam yanıt alınan hastalarda beklenen sağkalımın daha iyi olduğu ve kemoradyoterapi sonrası, cerrahinin kabul edilebilir mor-bidite ve mortalite oranları ile uygulanabileceği bildirilmiştir.

Radyoterapi dozunun 45Gy olmasının en önemli deza-vantajı, tedavi sonrası tekrar mediastinal değerlendirildiğin-de, N2 hastalığın gerilemediği kanıtlanan olgularda küratif RT dozuna çıkılamamasıdır. Bunu sonucu olarak medias-tinal hastalıkta tam yanıt alınma ihtimali azalmaktadır. Bu nedenle küratif dozda (> 60Gy) radyoterapi sonrası akciğer rezeksiyonu sonuçları bildirilmeye başlanmıştır. Sonett JR ve arkadaşlarının 2004 yılında yayınladıkları 40 olguluk çalış-mada, küratif dozda radyoterapi sonrası 18 olguda patolojik

tam yanıt alındığı, postoperatif mortalitenin görülmediği ve major morbiditenin %5 olduğu bildirilmiştir. Küratif dozda kemoradyoterapi sonrası kabul edilebilir morbidite ve mor-talite ile akciğer rezeksiyonunun yapılabildiğini gösteren 56 olguluk başka bir faz II çalışmada, %63 oranında mediasti-nal tam yanıt alındığı ve bu hastalar içersinde 3 olguda (%8) patolojik tam yanıt (T0/N0) görüldüğü bildirilmiştir.

N2 hastalıkta küratif dozda kemoradyoterapi sonrası cer-rahi değerlendirme, son yıllarda yapılan çalışmalarda sıklıkla kullanılan tedavi algoritması olmaya başlamıştır. Bunun en önemli nedeni, küratif dozda tedavi sonrası mediastinal yanıt oranlarının artması ve cerrahi mortalite ve morbiditenin kabul edilebilir oranlarda olmasıdır. Fakat N2 hastalığın aslında heterojen bir grup olduğu hatırlandığında, tedavi sonrası, seçilmiş hastalarda cerrahi uygulanması gerektiği unutulma-malıdır. Bu konuda yapılmış en önemli çalışmalardan biri Cerfolio ve arkadaşlarının 2008 yılında yayınladıkları 402 olgunun dahil edildiği çalışmadır. Cerfolio ve arkadaşları N2

Tablo 1. N2 hastalıkta tedavi algoritması (7)

Şüpheli veya Biyopsi ile kanıtlanmış N2 Hastalıklı hastalar

Mediastinoskopi veya EUS veya EBUS ile N2’nin kanıtlanması ve

N3 hastalığın dışlanması

Geniş “bulky” - çok istasyonlu N2

“Non bulky” çevre yapılara fikse olmayan veya mobil N2 notlar

Radyoterapi ve Kemoterapi Küratif dozda Radyoterapi (60-70 Gy) ve eşzamanlı

Kemoterapi

Radyoterapi ve Kemoterapinin son dozundan en az 4 hafta sonra

PET ve BT’nin tekrarı

Uygun hedeflerin Biyopsisi, eğer başlangıçta pozitif idiyse

EUS veya EBUS yoluyla N2 notların re-biyopsisi

EUS ve EBUS ile N2 negatif bulunmuşsa, hasta cerrahi için

yeterince fit ise, veya özel seçilmiş inatçı N2 fakat cevap vermiş olan ve lobectomy yapılabilecek olanlarda

cerrahi rezeksiyon


hastalığı tanımlamış ve Tablo 1’deki tedavi algoritmasının so-nuçlarını bildirmişlerdir. Beş yıllık sağkalımın, küratif tedavi sonrası parsiyel yanıt alınan 65 hastada %43, tam yanıt alınan 34 hastada %53 olduğu bildirilmiştir. Tedaviye yanıt alınan ve opere edilebilen hastalar ile tedaviye yanıt olmadığı için akciğe rezeksiyonu uygulanamayan hastalar karşılaştırıldığında, 5 yıllık sağkalım oranının, istatistiksel olarak cerrahi uygulanan-larda daha yüksek olduğu saptanmıştır (47% vs %8, p: 0.001).

Küratif kemoradyoterapi ile mediastinal tam yanıt oran-ları artmaya başlamıştır. Bu hasta grubunda primer kitlede tam yanıt oranı mediastinal tam yanıt oranından daha düşüktür. Yapılan çalışmalar göstermiştir ki, mediastinal tam yanıt alınan seçilmiş hastalarda, deneyimli merkezlerde kabul edilebilir morbidite ve mortalite oranları ile akciğer rezeksiyonu yapılabilmekte ve tatmin edici sağkalım oranları elde edilebilmektedir.

Kaynaklar 1. National Cancer Institute. Surveillance, epidemiology and end results

(SEER) data. 2. Alberts WM; American College of Chest Physicians. Diagnosis and

management of lung cancer executive summary. Chest 132:1S–19S, 2007.

3. Tiue BH, Sanborn RE, Thomas CR. Neoadjuvant therapy for resectable non-small cell lung cancer with mediastinal lymph node involvement. Thorac Surg Clin 18:403-415, 2008.

4. Albain KS, Rusch VW, Crowley JJ, et al. Concurrent cisplatin/etoposide plus chest radiotherapy followed by surgery for stages IIIA (N2) and IIIB non-small-cell lung cancer: mature results of Southwest Oncology Group phase II study 8805. J Clin Oncol 13:1880-1892.,1995.

5. Sonett JR, Suntharalingam M, Edelman MJ, Patel AB, Gamliel Z, Doyle A, Hausner P, Krasna M. Pulmonary resection after curative intent radiotherapy (>59 Gy) and concurrent chemotherapy in non-small-cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 78:1200-1205, 2004.

6. Suntharalingam M, Paulus R, Edelman MJ, Krasna M, Burrows W, Gore E, Wilson LD, Choy H. Radiation Therapy Oncology Group protocol 02-29: a phase II trial of neoadjuvant therapy with concurrent chemotherapy and full-dose radiation therapy followed by surgical resection and consolidative therapy for locally advanced non-small cell carcinoma of the lung. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1;84(2):456-63. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.11.069. Epub 2012.

7. Cerfolio RJ, MD, Maniscalco L, and Ayesha BS. The treatment of patients with stage IIIA non-small cell lung cancer from N2 disease: Who returns to the surgical arena and who survives. Ann Thorac Surg 86:912-920, 2008.

75

KÜRATİF KEMORADYOTERAPİ SONRASI MEDİASTİNAL TAM YANIT ALINAN KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI HASTALARDA CERRAHİ YAPILMALI MI?

Uğur Selek, Erkan Topkan

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olgu-larının ilk tanıda %30’unun lokal bölgesel ileri evre III olması, bu grubun kendi içinde T1aN2 hastalık-

tan T4N3’e uzanarak heterojen olması, tedavi yaklaşımları konusunda sınırların net çizilmesinde standardın belirlen-mesi tartışmalarının sürmesine yol açmıştır. Küratif amaçlı kemoradyoterapi önerilen olguların önemli kısmını N2 ve N3 hastalık oluşturmaktadır; cerrahinin de tedavi algorit-masında erken evrede olan etkinliğini, lokal bölgesel ileri hastalıkta da uygulama çabası, farklı çalışmaları tetiklemiştir. Bu çerçevede son yıllarda lokal bölgesel ileri hastalıkta tedavi algoritmaları içinde yalnızca evre IIIA olgularda N2 hasta-lıkta kemoradyoterapi ve cerrahiden oluşan trimodal tedavi yaklaşımının etkinliği tartışılmaya başlanmıştır. Aslında has-ta seçiminin tanıda başladığı gereğinden yola çıkarak, baştan rezektabl ve rezektabl olmayan hastaları aynı kefeye koymak ve cerrahiyi bu olguların tümü üzerinden tartışmak anlamlı değildir. Küratif kemoradyoterapi için radyasyon onkoloji-sine yönlendirilen ve cerrahiden uzaklaşılan olguların çok büyük kısmı, başlangıçta irrezektabl ya da medikal inoperabl olan, multipl N2-N3 istasyon tutulumu bulunan olgulardır. Bu olguların tedavisinde baştan amaçlanan, tüm definitif tedavinin cerrahisiz yapılmasıdır; bu olgularda, cerrahinin eklenmesinin genel popülasyonda katkısı net değildir.

Lokal bölgesel ileri evre KHDAK olgularında standart yaklaşım eş zamanlı kemoradyoterapidir. Eşzamanlı uygu-lamalar ilk olarak faz III prospektif randomize evre I-III olguları içeren Schaake-Koning ve arkadaşlarının EORTC çalışması ile başlamıştır. Günlük sisplatin ile eşzamanlı rad-yoterapinin yalnız radyoterapiye karşı anlamlı sağkalım üstünlüğü gösterilmiştir (3 yıllık genel SK, %16 vs. %2, p= 0.009); elde edilen daha iyi lokal kontrol oranlarının, sağka-lıma da katkısı olduğu belirtilmiştir. Eşzamanlı kemoterapi ile birlikte hiperfraksiyone radyoterapinin de güvenilir olabi-leceği faz III randomize çalışma eski Yugoslavya’dan bildiril-miştir. Evre III olguları içeren bu çalışmada hiperfraksiyone 69.6 Gy radyoterapi standart kol olarak alınırken, diğer kol-da hiperfraksiyone radyoterapi ile eşzamanlı karboplatin ve etoposit uygulanmıştır; eşzamanlı kolda, lokal rekürenssiz ve genel sağkalım anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Evre III olguları içeren kemoterapi ile ardışık radyoterapi şema-larının eşzamanlı kemoradyoterapi ile karşılaştırıldığı ilk faz III prospektif randomize çalışma bir Japon çalışmasıdır.

Standart kolda indüksiyon kemoterapisine ardışık 56 Gy konvansiyonel radyoterapi, diğer kolda ise aynı kemoterapi şeması ile eş zamanlı, ancak zaman aralıklı 56 Gy (28 Gy+28 Gy) radyoterapi reçete edilmiştir. Eşzamanlı kemoradyote-rapi kolunda, zaman aralıklı radyoterapi verilmesine karşın sağkalım ardışık kola göre anlamlı olarak daha uzundur. Evre II-III olguları içeren faz III RTOG (94-10) çalışması arka-dan gelmiştir. Standart kol sisplatin-vinblastin indüksiyon kemoterapisini takip eden 63 Gy konvansiyonel radyoterapi, eşzamanlı sisplatin-vinblastin kemoterapisi verilen diğer iki kol ise 63 Gy radyoterapi ve hiperfraksiyone 69.6 Gy radyo-terapi olarak randomize edilmiştir. Medyan sağkalım her iki eşzamanlı kemoradyoterapi kolunda da ardışık kola oranla daha iyi izlenmiştir. Evre III olgularda eşzamanlı kemorad-yoterapinin ardışık şemalara üstünlüğünü faz III bir Çek çalışması da desteklemiştir. Standart kol sisplatin-vinorelbin indüksiyon kemoterapisi sonrası 60 Gy konvansiyonel rad-yoterapi olmuş, diğer kol eşzamanlı sisplatin-vinorelbin ile birlikte 63 Gy radyoterapi uygulamıştır, anlamlı bir sağkalım avantajı kaydedilmiştir.

Bu çalışmalar lokal bölgesel ileri evre KHDAK tanılı, genel durumu iyi, performansı yüksek olgularda, eşzaman-lı kemoradyoterapinin standart tedavi olması yaklaşımını yaygınlaştırmıştır. Ayrıca teknik gelişmelerin etkisi ve doz toksisite eşiğinin kritik organlar için daha iyi tanımlanmış olması, doz artırmanın lokal kontrol ve sağkalım üzerindeki olumlu katkısı çerçevesinde, lokal bölgesel kontrolü daha iyi sağlayacağını gördüğümüz dozlar olan 70-74 Gy radyotera-pi, günümüz küratif tedavileri için kabul edilir olmaktadır.

Cerrahinin evre III hastalıktaki yeri de farklı çalışmalarla değerlendirilmiştir. Ancak seçim kriterleri ve trimodalite yaklaşımı özellikle N2 hastalıkta merkezlerin tecrübesine ve cerrahi grubun eğilimine bağımlı olmaktadır, standart değil-dir. Sıkça yapılan kavram kargaşası, tanı anında cerrahinin yeri olmadığı bilinen olgularla, rezektabl ve aslında cerrahiye baştan gidebilecek ama adjuvan tedavi gereği de olduğu gö-rülen olguların aynı kefede değerlendirilmeye çalışılmasıdır. Çoklu N2 istasyon tutulumu, belirgin ‘’bulky’’ lenf nodu ya da lenf nodlarının çevre invazyonu / kapsül invazyonu olma-sı, daha baştan bu olguları cerrahi grubun dışına itmektedir. Başlangıçta bulky ve fikse olmayan tek istasyon N2 hastalığa eşlik eden rezektabl tümörlü olgularda, indüksiyon kemo-terapisi ya da kemoradyoterapisi sonrası, seçilmiş hastalarda


cerrahi eklenebilmektedir. INT-0139, The German Lung Cancer Cooperative Group Trial, EORTC 08941 çalışma-ları, ağırlıkla baştan rezektabl olan olgulara odaklanmıştır. Mediastinal tam yanıt alınan hastalarda, beklenen sağkalı-mın daha iyi olduğu ve kemoradyoterapi sonrası cerrahi, eğer pnömonektomi olmayacaksa uygulansın ortak noktasında buluşan bu çalışmalarda, düşük doz radyoterapi ve kemote-rapiye yanıt alınan ve aslında küratif dozlara ilerlendiğinde, daha yüksek sağkalım beklenebilecek olgular cerrahiye yön-lendirilip, yetersiz gerileme izlenen ve daha kötü seyretmesi beklenebilecek olgular, bugün yeterli kabul etmediğimiz radyoterapi dozları ile izlenmektedir. Ayrıca baştan rezektabl kabul edilen olguların bile çok azı, neoadjuvan tedavi sonrası cerrahilerden sonraki patoloji raporlarındaki iyi prognos-tik faktörlere dayalı olarak iyi seyredebilmektedir; bu da, yine bir çok olumlu alt grup analizi ile bulunan iyi kritere

bağımlıdır. Küratif dozlara çıkılan ve baştan tam yanıt alınan olguların cerrahi ile ne kazanacağı konusu net değilken, as-lında lokal bölgesel kontrolün daha zayıf olacağı, beklenecek neoadjuvan tedaviye iyi yanıt alınmayan olgularda cerrahi konusunun bu olgulara ne katacağı pek araştırılmamaktadır.

Gelişen modern tekniklerle eskiden küratif kabul edilen, ancak şimdi yeterli kabul edilmeyen 60 Gy kemoradyoterapi sonrası, seçilmiş olgularda cerrahi rezeksiyonlar gerçekleş-tirilebilmekle birlikte, bugünün teknik olanaklarıyla, daha yüksek ve güvenli dozlara çıkabildiğimiz kemoradyoterapi serilerine göre, yetersiz gördüğümüz 60 Gy artık ancak neoadjuvan kabul edilmektedir. Küratif kemoradyoterapi uygulanan tedavilerden sonra ise mediasten negatifleştiğinde zaten iyi seyretmesi beklenen grupta cerrahinin yükleyeceği yüksek morbidite ve mortalite riski dışında ne katkısı olaca-ğının bilinmediğini de belirtmek yanlış olmayacaktır.

Kaynaklar 1. Schaake-Koning C, van den Bogaert W, Dalesio O, Festen J,

Hoogenhout J, van Houtte P, Kirkpatrick A, Koolen M, Maat B, Nijs A, et al.: Effects of concomitant cisplatin and radiotherapy on inoperable non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 326:524-530, 1992.

2. Jeremic B, Shibamoto Y, Acimovic L, Milisavljevic S: Hyperfractionated radiation therapy with or without concurrent low-dose daily carboplatin/etoposide for stage III non-small-cell lung cancer: a randomized study. J Clin Oncol 14:1065-1070, 1996.

3. Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M, Nishikawa H, Takada Y, Kudoh S, Katagami N, Ariyoshi Y: Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 17:2692-2699, 1999.

4. Curran WJ, Scott CB, Langer CJ, Komaki R, Lee JS, Hauser S, Movsas B, Wasserman T, Sause W, Cox JD: Long-term benefit is observed in a phase III comparison of sequential vs concurrent chemo-radiation for patients with unresected stage III nsclc: RTOG 9410 Proc Am Soc Clin Oncol 22:621 (abstr 2499), 2003.

5. Zatloukal P, Petruzelka L, Zemanova M, Havel L, Janku F, Judas L, Kubik A, Krepela E, Fiala P, Pecen L: Concurrent versus sequential chemoradiotherapy with cisplatin and vinorelbine in locally advanced non-small cell lung cancer: a randomized study. Lung Cancer 46:87-98, 2004.

6. Bradley J, Graham M, Suzanne S, Byhardt R, Govindan R, Fowler J, Purdy J, Michalski J, Gore E, Choy H: Phase I results of RTOG L-0117; a Phase I/II dose intensification study using 3DCRT and concurrent chemotherapy for patients with inoperable NSCLC. Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 23(7063A):16S, 2005.

7. Schild S, McGinnis W, Graham D, Hillman S, Fitch T, Northfelt D, Garces Y, Shahidi H, Tschetter L, Schaefer P: Results of a phase I trial of concurrent chemotherapy and escalating doses of radiation for unresectable non-small-cell lung cancer. International Journal of Radiat Oncol Biol Phys 65:1106-1111, 2006.

8. Socinski M, Rosenman J, Halle J, Schell M, Lin Y, Russo S, Rivera M, Clark J, Limentani S, Fraser R, et al: Dose-escalating conformal thoracic radiation therapy with induction and concurrent carboplatin/paclitaxel in unresectable stage IIIA/B non-small-cell lung carcinoma. Cancer 92:1213-1223, 2001.

9. Kong FM, Ten Haken RK, Schipper MJ, Sullivan MA, Chen M, Lopez C, Kalemkerian GP, Hayman JA: High-dose radiation improved local tumor control and overall survival in patients with inoperable/unresectable non-small-cell lung cancer: long-term results of a radiation dose escalation study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 63:324-333, 2005.

10. Machtay M, Bae K, Movsas B, Paulus R, Gore EM, Komaki R, Albain K, Sause WT, Curran WJ: Higher biologically effective dose of radiotherapy is associated with improved outcomes for locally advanced non-small cell lung carcinoma treated with chemoradiation: an analysis of the Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 82:425-434, 2012.

11. Machtay M, Paulus R, Moughan J, Komaki R, Bradley JE, Choy H, Albain K, Movsas B, Sause WT, Curran WJ: Defining local-regional control and its importance in locally advanced non-small cell lung carcinoma. J Thorac Oncol 7:716-722, 2012.

12. Wang L, Correa CR, Zhao L, Hayman J, Kalemkerian GP, Lyons S, Cease K, Brenner D, Kong FM: The effect of radiation dose and chemotherapy on overall survival in 237 patients with Stage III non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 73:1383-1390, 2009.

13. Tieu BH, Sanborn RE, Thomas CR, Jr.: Neoadjuvant therapy for resectable non-small cell lung cancer with mediastinal lymph node involvement. Thorac Surg Clin 18:403-415, 2008.

14. Albain KS, Swann RS, Rusch VW, Turrisi AT, 3rd, Shepherd FA, Smith C, Chen Y, Livingston RB, Feins RH, Gandara DR, et al: Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial. Lancet 374:379-386, 2009.

15. Thomas M, Rube C, Hoffknecht P, Macha HN, Freitag L, Linder A, Willich N, Hamm M, Sybrecht GW, Ukena D, et al: Effect of preoperative chemoradiation in addition to preoperative chemotherapy: a randomised trial in stage III non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 9:636-648, 2008.

16. van Meerbeeck JP, Kramer GW, Van Schil PE, Legrand C, Smit EF, Schramel F, Tjan-Heijnen VC, Biesma B, Debruyne C, van Zandwijk N, et al: Randomized controlled trial of resection versus radiotherapy after induction chemotherapy in stage IIIA-N2 non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 99: 442-450, 2007.

17. Cerfolio RJ, Maniscalco L, Bryant AS: The treatment of patients with stage IIIA non-small cell lung cancer from N2 disease: who returns to the surgical arena and who survives. Ann Thorac Surg 86:912-920; discussion 912-920, 2008.

77

3. Gomez DR, Niibe Y, Chang JY. Oligometastatic disease at presentation or recurrence for non-small cell lung cancer.Pulm Med 2012: 396592, 2012.

OLGULAR EŞLİĞİNDE OLİGOMETASTATİK HASTALIĞA YAKLAŞIM

Murat Kıyık

Oligometastatik hastalık (OMH), küçük hücre dışı akciğer kanserlerinde sık rastlanmayan bir durum olup (insidens %2 kadar bildirilmektedir) senkron

veya metakron olarak görülebilir. OMH tek (soliter, izole) metastazı ifade eder. Beyin, sürrenal, karaciğer, kemik, aynı taraf veya karşı taraf akciğer metastazı olabilir. Cerrahi rezek-siyon yapılabilen veya stereotaktik radyoterapi (SBRT) ya da stereotaktik ablasyon radyofrekans (SABR) tedavileri birlik-te uygulanabilen olgularda, yaygın metastazlı diğer evre IV hastalara göre daha iyi sağkalım süreleri bildirilmektedir. Bu durumda OMH evre IV hastalığın definitif tedavi alabilen

bir alt grubu gibi tanımlanabilir. Yapılan çalışmalarda torasik hastalığı evre I ve II olanlarda, evre III olanlara göre daha iyi sağkalım süreleri bildirilmiştir. Bu nedenle akciğerde loka-lize erken evre (I-II) KHDAK olgularda, hem primer lokal hastalık hem de OMH için iki ayrı tedavi planı yapılabilir.

Beyin metastazlı olgularda konvansiyonel kranial radyo-terapi ile median sağkalım 3-6 ay ve 1 yıllık sağkalım %8 ci-varında iken SABR veya SBRT yapılan olgularda 5 yıllık sağ-kalım %13.2-%21 arasında bulunmuştur. Adrenal metastazı ve diğer metastazlarla ilgili literatür sayısı az olmakla birlikte seçilmiş olgularda cerrahi, SBRT veya SABR önerilmektedir.

Kaynaklar 1. Jabbour SK, Daroui P, Moore D, Licitra E,Gabel M, Aisner J. A novel

paradigm in the treatment of oligometastatic non-small cell lung cancer. J Thorac Dis. 3(1): 4–9, 2011.

2. Patel PR, Yoo DS, Niibe Y,Urbanic JJ, Salama JK.A call for the aggressive treatment of oligometastatic and oligo-recurrent non-small cell lung cancer. Pulm Med. 2012:480961, 2012.

78

OLİGOMETASTAZLARDA STEREOTAKSİK RADYOTERAPİNİN YERİ

Rıza Çetingöz

Akciğer kanserlerinde radyoterapi (RT), gerek küratif gerekse de palyatif amaçla, çok yaygın olarak kulla-nılmaktadır. Kombine tedaviler ve mültidisipliner

yaklaşımlarla günümüzde uzun süreli sağkalımlar elde edil-miş ve bu hastalarda yakın izlemler ve modern görüntüleme yöntemleriyle tek veya az sayıda metastazlar giderek daha sık saptanmaya başlanmıştır. Bu grup hastalığa oligometastaz adı verilmektedir.

Akciğer kanserlerinin soliter metastazlarında cerrahi standart olarak yer almaktadır. Ancak, akciğer kanserlerinde rezeke edilebilir hastalıkta bile çoğu zaman medikal inope-rabilite söz konusu olup, farklı tedavi yaklaşımlarına gerek-sinim duyulmaktadır. Bilindiği üzere, yaygın metastatik evre IV hastalıkta kemoterapi standart tedavi yaklaşımıdır, ancak cerrahi uygulanabilen oligometastazlarda olumlu sonuçlar alındığı bilinmektedir.

Son yıllarda bilişim teknolojisindeki büyük ve hızlı ilerlemeler tedavi alanına da yansımış ve yeni radyoterapi aygıtlarının ve uygulama şekillerinin gelişmesine neden olmuştur. Günümüzde artık 2 boyutlu radyoterapiler ne-redeyse terkedilmiş ve 3 boyutlu konformal radyoterapi, dozun yoğunlaştırılabildiği yoğunluk ayarlı radyoterapi (IMRT) ve tümör hareketlerinin izlenebildiği 4 boyutlu tedaviler sıklıkla kullanılmaya başlanmıştır. Lineer hızlan-dırıcıların yüksek performans kazandığı, ark tedavilerinin sıklıkla uygulanabildiği günümüzde CyberKnife gibi aygıt-larla robotik tedaviler ve protonların tedavilerde kullanıla-bilmesi mümkün olmuştur.

Lokal hastalık ile yaygın metastatik hastalık arasında yer alabilecek olan oligometastatik hastalıkta tümör yükü çok fazla olmadığından bu tümörün bir şekilde ortadan kaldırılması, uygulanacak kemoterapinin de etkisini art-tıracak ve uzun süreli sağkalımlar elde etmek mümkün olabilecektir. Örneğin adrenalektomi uygulanmış adrenal metastazlı KHDAK’de, %25 oranında 5 yıllık sağkalım elde edilebilmiştir. Beyin metastazı nedeniyle metastazektomi ve akciğer rezeksiyonu uygulanmış hastalarda 5 yıllık %25 ve 10 yıllık %15 oranında sağkalımlara ulaşılabilmiştir. Ayrıca beyin metastazı nedeniyle metastazektomi sonrası tüm beyin RT’si ile yalnızca tüm beyin radyoterapisinin karşılaştırıldığı randomize çalışmalarda medyan sağkalım oranlarında artış gözlenmiştir.

Oligometastazlarda uygulanması mümkün olan teda-vi seçeneklerinden biri de stereotaksik radyocerrahidir. Radyocerrahi ilk kez 1951’de Leksell tarafından tanımlan-mıştır. Tek doz ablatif radyoterapinin beyin lezyonlarına stereotaksik olarak uygulaması işlemine bu isim verilmiştir. Stereotaksi ise; koordinat sistemleri kullanılarak tümör yer-leşiminin belirlenmesi anlamında kullanılmaktadır.

Stereotaksik yöntemlerle tümör dozu arttırılabilirken, çevre sağlam dokular mümkün olduğunca korunabilmekte-dir. Stereotaksik radyoterapi uygulanacak hastaların, metas-tazektomiye aday hastaların benzer özelliklere sahip olmaları gerekmektedir. Bunlar arasında; hastanın iyi performansa sahip olması, primer tümörün kontrol altında olması, sınırlı sayıda metastaz bulunması, metastazların 4 cm’den küçük olması sayılabilir.

Stereotaksik radyoterapi uygulanırken, fraksiyon başına alışılagelen dozlardan (1.8-2 Gy) daha yüksek dozlar uygu-lanacağından, tedavi alanının çok sınırlı tutulması oldukça önemlidir. Bu amaçla görüntü kılavuzluğunda radyoterapi olanaklarından yararlanılması gerekmektedir. Günümüzün radyoterapi aygıtlarında bu ek aksamlar standart olarak sunulabilmektedir. Bu olanaklar sayesinde tümör damar yapısında bozulma ve hasar yaratabilecek yüksek fraksiyon dozlarını uygulamak mümkün olabilmektedir.

Toplam dozlar, stereotaksik radyoterapi yöntemiyle, tek fraksiyon (stereotaksik radyocerrahi (SRC)) veya birkaç fraksiyondan oluşan hipofraksiyone şemayla (streotaksik be-den radyoterapisi (SBRT)) verilebilmektedir. Bu yöntemle beyin, akciğer, adrenal ve karaciğer metastazları başarılı bir şekilde tedavi edilebilmektedir.

Beyin metastazlarında SRC ile cerrahi riski olmaksızın cerrahiye benzer sonuçlar elde etmek mümkündür. Bu amaç-la GammaKnife ya da lineer hızlandırıcılardan yararlanılır. Bu organ metastazlarında SRC ya tek başına ya da tüm beyin RT’si sonrası ek doz (boost) amacıyla veya cerrahi ya da tüm beyin RT’si sonrası progresif hastalığın kurtarma tedavisin-de kullanılır. Hafif yorgunluk ve sınırlı saç dökülmesi gibi erken yan etkilerin yanında radyonekroz gibi ciddi geç yan etkiler ile karşılaşılması olasıdır. Ancak bu olasılık %5’in al-tında olup, steroid ya da cerrahi rezeksiyon gerektirebilir. Bu tedavi seçeneğiyle yapılan çalışmalarda %97-100 oranında lokal hastalık kontrolü sağlanabilmektedir. SRC’nin, yatış


gerektirmeyen ucuz ve başarılı bir yöntem olarak cerrahiye benzer lokal kontrol sağlaması dikkat çekicidir. Maksimum tolere edilebilen dozların değerlendirildiği RTOG 90-05 çalışmasında tolere edilebilen bu dozun; 2 cm’den küçük tümörlerde 24 Gy, 2.1-3 cm’lik tümörlerde 18 Gy ve 3.1-4 cm boyutundaki tümörlerde ise 15 Gy olduğu belirlenmiştir. İyi performansın, aktif sistemik hastalığın bulanmayışının ve metastazın geç gelişmesinin prognozu olumlu etkilediği düşünülmektedir.

Adrenal metastazlarda stereotaksik beden radyoterapisi (SBRT) uygulanan, sınırlı sayıda (7-48) hasta içeren, bir kaç çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmalarda 1-10 fraksiyon ile toplam 16-45 Gy doz verilmiş olup, herhangi önemli bir toksisite olmaksızın, %55-90 arasında lokal hastalık kontro-lü sağlanabilmiştir.

Karaciğer metastazlarında stereotaksik RT’nin rolü ko-nusundaki deneyim en fazla kolorektal kanserlerin karaciğer metastazlarından elde edilmiş olup, akciğer kanserlerinin ka-raciğer metastazlarına ilişkin deneyim, sınırlı sayıda hasta ve-rilerine dayanmaktadır. Çalışmalarda 2-30 Gy’lik fraksiyon dozları ve 10-60 Gy total dozlar kullanılmış olup, %40-100 oranında 1 yıllık lokal kontrol sağlanmıştır.

Akciğer metastazların tedavisinde SBRT ile minimal toksisite ile çok iyi lokal kontrol sağlanabilmektedir. Siva’nın 2010 yılında yaptığı derlemede farklı stereotaksik RT yön-temlerinin uygulandığı belirtilmiştir. Bu çalışmadan da an-laşılacağı üzere, primer akciğer kanseri de dahil olmak üzere, farklı primer tümörlerin akciğer metastazları tek veya hipofraksiyone SBRT ile tedavi edilmiştir. Genellikle akciğer, karaciğer, meme, GİS ve baş-boyun tümörlerinin akciğer metastazları, 15-30 Gy’lik tek fraksiyon ya da 3-10 fraksiyonda toplam 30-60 Gy’lik dozlar ile ışınlanmıştır. Tek fraksiyonluk SRC ile 2 yılda %78.6 lokal kontrol ve %50.3 sağkalım elde edilmiştir. Grad 3 ve üzeri yan etki %2.6 has-tada gözlenmiştir. Hipofraksiyone SBRT ile ise 2 yıllık lokal kontrol %79.7 ve %53.7 oranında sağkalım saptanmış ve %4 hastada grad 3 ve üzeri yan etki görülmüştür.

Genel olarak irdelendiğinde, oligometastazlarda SBRT’nin rolünün tam olarak belirlenebilmesi için prospek-tif randomize çalışmalara gereksinim duyulmakla birlikte, yüksek lokal kontrol ve düşük toksisite oranları umut veri-cidir. Ancak en uygun fraksiyon şemasının ve toplam doz-ların henüz kesin olarak belirlenmediğinin akılda tutulması gereklidir.

Kaynaklar 1. Weichselbaum RR, Hellman S. Oligometastases revisited. Nat Rev

Clin Oncol 8:378-782, 2011 2. Tanvetyanon T, Robinson LA, Schell MJ et al. Outcomes of

adrenalectomy for isolated synchronous versus metachronous adrenal metastases in non-small cell lung cancer: a systematic review and pooled analysis. J Clin Oncol 26:1142-1147, 2008

3. Magilligan D., Duvernoy C, Malik G et al. Surgical Approach to Lung Cancer with Solitary Cerebral Metastasis: Twenty-Five Years’ Experience Ann of Thor Surg 42 (4):360-364, 1986

4. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW et al. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. N Eng J Med 322:494-500, 1990

5. Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Noordijk EM et al. Treatment of single brain metastases: radiotherapy alone or combined with neurosurgery? Ann Neurol 33:583-590, 1993

6. Leksell L. The stereotaxic method and surgery of the brain. Acta Chir Scand 113:37-49, 1997

7. Chi A, Komaki R. Treatment of brain metastases from lung cancer. Cancers 2:2100-2137, 2010

8. Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW et al. Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: phase III results f the RTOG 9508 randomized trial. Lancet 363:1665-1672, 2004

9. Chougule PB, Burton-Williams M, Saris S et al. Randomized treatment of brain metastases with gamma knife radiosurgery, whole brain radiotherapy or both. Int J Radiat Oncol Biol Phys 48 (Suppl 1):114, 2000

10. Kondziolka D, Patel A, Lunsford LD et al. Stereotactic radiosurgery plus whole brain radiotherapy versus radiotherapy alone for patients with multiple brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 45:427-434, 1999

11. Shaw E, Scott C, Souhami L et al. Single dose radiosurgical treatment of recurrent previously irradiated primary brain tumors and brain metastases: final report of RTOG protocol 90-05. Int J Radiat Oncol Biol Phys 47:291-298, 2000

12. Boda-Heggemann J, Dinter D, Weiss C et al. Hypofractionated image-guided breath-hold SABR (Stereotactic Ablative Body Radiotherapy) of liver metastases- clinical results. Radiation Oncology 7:92-101, 2012

13. Siva S, MacManus M, Ball D. Stereotactic radiotherapy for pulmonary oligometastases: A systematic review. J Thor Oncol 5(7):1091-1099, 2010

80

AKCİĞER KANSERLERİNDE OLİGOMETASTATİK HASTALIK

Kaan Oysul

Oligometastatik hastalık, sınırlı metastatik tümör yü-künü tanımlamaktadır. Değişik çalışmalarda farklı tanımlanmasına rağmen, klinik olarak en belirgin

özelliği bu hastalarda küratif tedavinin uygulanabilmesidir. Dolayısıyla geçmiş yıllarda oligometastatik malignitesi olan hastalardan primer hastalığı kontrolde olan hastalarda, op-timal tedavi stratejilerinin ve uzun süreli sağkalım amacıyla uygulanan agresif lokal tedavilerdeki prognostik faktörlerin belirlenmesi için, birçok çalışma yapılmıştır.

Birçok çalışmacı, oligometastatik hastalığın biyolojik mekanizmasını açıklamak için çalışma yapmıştır ve bu ça-lışmalar Hellman ve Weichselbaum tarafından yapılan iki derlemede gayet iyi özetlenmiştir. Bu çalışmalarda yazarlar metastazın mikroçevre ve tümör çeşitliliği gibi faktörler-den etkilenen çeşitli basamaklarını tanımlamışlardır. Bu basamaklar; a) agresif fenotip, b) invazivite gibi ön koşullar, c) anjiyogenezis ve inflamasyon gibi faktörlere bağlı uygun mikro çevre, d) intravazasyon, e) gelişmiş vasküler adhezyon ve platelet ilişkisine bağlı vücuttaki yolculuğunda artmış yaşam oranı, f ) uygun bir uzak çevre, g) metastatik odakta hedef arama, h) motilite ve vasküler remodelling yoluyla ekstravazasyon, i) uzak noktada sağkalım, j) stromanın kan-serizasyonu ve uzak noktada kolonizasyondur.

Metastatik hastalığın gelişiminde bu basamaklar göz önü-ne alındığında bireysel hastada (mikro çevre) ve tümörde her bir basamağın oluşabilmesi için gerekli kapasite ve zaman çizelgesinin histolojiye, organ sistemine ve eşzamanlı girişime göre değişiklik gösterebileceği söylenebilir. Örneğin akciğer kanseri beyin, akciğerler, adrenal glandlar, kemik ve karaciğere metastaz yapma eğilimindeyken mesane, pankreas, kolon gibi yapılara metastazı nadirdir. Bu eğilim hem kanserin hem de mikroçevrenin (vasküler adhezyon kapasitesi, hipoksi seviyesi, vb) o noktadaki genomik doğasına bağlıdır. Yachida ve arka-daşları, terminal pankreatik kanseri olan 7 hastadan hızlı otop-silerin yapıldığı çok merkezli bir çalışma yapmışlardır. Bütün hastalarda, en az 2 metastatik odakta metastatik depozitler bu-lunmuştur. Yazarlar metastatik odaktaki lezyonun mutasyon durumunu primer lezyon ile karşılaştırmışlar ve sonuçta iki farklı mutasyon bulmuşlardır: “kurucu” mutasyon hastadan alınan tüm örneklerde mevcutken, “geliştirici” mutasyonlar bir veya daha fazla metastazda mevcut iken primer lezyonda bulunmamıştır. Bu bilgilere dayanarak yazarlar, her hastanın malignitesinin değerlendirici haritasını oluşturabilmişlerdir.

Verilmiş bir lokasyondaki metastazların benzer mutasyonla-ra sahip olduğunu ve subklonların, tümör progresyonu için değerlendirici bir yol kuran sıralanmış bir hiyerarşi içinde yerleştirilebileceğini bulmuşlardır. Yani pankreatik kanseri göz önüne alırsak, primer tümörün jeografik olarak ayrı subklonların bir karışımı olduğu ortaya çıkmakta ve spesifik subklonların varlığının uzanım, lokasyon ve metastaz za-manlamasını gösterebileceği ortaya çıkmaktadır. Bu bulgular oligometastaz için metastatik hastalığın ayrı bir antitesi için temel oluşturmaktadır.

Oligometastaik akciğer kanserinde prognostik faktörler1. Odakların sayısı. Oligometastatik hastalık olarak sınıf-

landırılan odak sayısı 1-5 odak açısından tanımladıkları için değişkenlik göstermektedir. Ancak bir çok çalışma, hastada odak sayısı ne kadar fazlaysa sağkalımın daha kötü olduğunu göstermiştir. Genel olarak metastazda Şikago Üniversitesinden araştırmacılar F-18 FDG PET taraması ile tanımlanan ‘’baseline’’ tüm vücut metabolik tümör yükünün kötü prognozla ilişkili olduğunu göster-mişlerdir. Lokal terapi ile tedavi edilen oligometastatik hastalıkta Salama ve arkadaşları, 1-5 metastatik hastalık odağı bulunan ve en az 3 ay yaşam beklentisi olan hasta-larda Stereotaktik Ablatif Beden Radyoterapisi (SABR) bulgularını rapor etmişlerdir. Primer odaklar akciğer, baş-boyun, meme, kolon/rektum ve böbreği içermektedir. Yazarlar 1-2 lezyonu olan hastaların sağkalım oranlarının 3-5 metastatik hastalığı olanlardan daha iyi olduğunu bul-muşlardır. Sonuçlar, aynı merkezin sadece küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan hastaları incelemesiyle güncel-lenmiş olup, yazarlar 2 odaktan daha fazla hastalığın daha kötü progresyosuz sağkalım ile ilişkili olduğunu bulmuş-lardır. Rodriguez ve arkadaşlarının yaptığı, oligometasta-tik beyin metastazlarında radyoterapiyi değerlendiren bir çalışmada kümülatif beyin metastaz volümünün intrakra-niyal kontrol açısından sınırda önemli olduğunu bulmuş-lardır. Metastatik odak sayısı ne kadar az olursa hastalığın prognozu da o kadar iyi olmaktadır. Oligometastaz odak-larının sayısına ek olarak tutulan organın da klinik sonuç üzerine etkisi önemlidir. Yayınlanan veri sınırlı olmakla beraber genelde karaciğer ve kemik tutulumunda prog-noz adrenal ve beyin ile karşılaştırıldığında daha kötüdür.


2. Torasik hastalık yükü (T ve N evresi). Bir çok çalışma erken T ve N evresine sahip hastaların oligometastatik hastalık sağkalım oranının daha iyi olduğunu göstermiş-tir. Örneğin MD Anderson Kanser Merkezinden araş-tırmacılar soliter beyin metastazlı, yeni tanı konulmuş 84 küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastayı incelemiş-lerdir. Yazarlar, primer odağa agresif tedavi uygulanan evre I hastalarda, beyin metastazı olmayanlarla karşılaş-tırılabilir sağkalım oranları bulmuşken, evre III hastalık ve soliter beyin metastazı olan hastalarda sadece evre III hastalığı olanlara göre sağkalım oranlarının daha düşük olduğunu bulmuşlardır. 98 tanesinde tek beyin metasta-zı bulunan metastatik beyin metastazı olan 103 hastanın analiz edildiği başka bir çalışmada Bonette ve arkadaşları, düşük T ve N evre hastalarda daha iyi sağkalım oranları bulmuşlar ve mediastinal lenf nodu tutulumu olmayan bu hastalarda primer odağa agresif tedavi yapılmasının gerektiği sonucuna varmışlardır. Evre IV küçük hücre dışı akciğer kanseri hastalığı olup, ekstrakraniyal ve ekstraad-renal metastazlar için metastazektomi yapılan hastalarda cerrahinin rolünü değerlendiren bir çalışmada Salah ve arkadaşları, 5 yıllık sağkalım oranını evre III intratorasik hastalıkta %0, buna karşılık evre II ve evre I hastalıkta sı-rasıyla %77 ve %63 olarak bulmuşlardır.

3. Histoloji. Diğer akciğer kanserlerine paralel olarak ade-nokarsinoma oligometastatik hastalıkta daha iyi prog-noza sahiptir. Bonette ve arkadaşlarının yatığı çalışmada, adenokarsinomalı hastalarda diğer histolojik subtiplere göre daha iyi sağkalım oranları bulunmuştur. Iwasaki ve arkadaşları, hem akciğer hem beyin lezyonlarına rezek-siyon uygulanan akciğer kanseri ve beyin metastazı olan hastalarda, prognostik kriterleri değerlendirmek için yaptıkları çalışmada, nod negatif ve normal karsinoemb-riyonik antijen seviyesi olan hastalarda, adenokarsinoma histolojisinin risk faktörü olarak değerlendirilmesi gerek-tiğini bulmuşlardır.

Farklı metastatik bölgelere göre agresif tedavi sonuçları1. Beyin. Nodal durum, histoloji ve hastalığın eşzamanlı-

farklı zamanlı olması gibi bir çok prognostik faktör sağ-kalım oranlarıyla ilişkili olduğu bulunmuştur. Ek olarak, hem primer hem de oligometastatik odağa agresif yakla-şım seçilmiş hastalarda, uygun ve başarılı olup soliter be-yin metastazı olan hastalarda rezeksiyon veya radyocerra-hi ile sistemik tedavinin düşünülmesini önerebiliriz. İleri nodal hastalığı olanlarda ise, sistemik tedaviye iyi yanıt alınırsa böyle bir yaklaşım düşünülebilir.

2. Adrenal gland. Oligometastazlı akciğer kanserli hasta-larda adrenal glandın agresif tedavisini değerlendiren bir çok küçük çalışma bulunmaktadır. 10 yayın ve 114 hastayı içeren bu çalışmalar aynı havuzda toplanmış ve Tanvetyanon ve arkadaşları tarafından analiz edilmiştir. Şu sonuçlar bulunmuştur: %42 hastada eşzamanlı metas-taz ve geri kalanında farklı zamanda ortaya çıkan lezyon

mevcuttur. Hastalıksız sağkalım süreleri, her iki grupta sırasıyla 0-12 aydır. Bu hastalarda adrenelektomiye bağlı ciddi komplikasyonlar nadirdir. 1 ve 2-yıllık toplam sağ-kalım oranları farklı zamanlı lezyonlarda %80, %52, eşza-manlı oligometastatik hastalıkta %45 ve %30 olup 5-yıl-lık sağkalım oranları her grup için yaklaşık %25 olarak bulunmuştur. Çalışmalar, küçük çaplı olduğu için izole adrenal metastazlardaki prognostik faktörler açısından bilgi mevcut değildir. Fakat 5 yıllık sağkalım oranları %5-%50 arasında değişmektedir ve beyin ve diğer bölgelerde-ki oligometastazda gözlenen benzer prognostik faktörler, adrenal gland için de geçerlidir.

3. Diğer bölgeler. Birçok çalışma, primer odağın ve lokas-yonuna bakılmaksızın tüm oligometastaz odaklarının tedavisinin sonuçlarını incelemiştir. Hanagiri ve arka-daşları, 1995-2008 yılları arasında 1-5 metastatik hasta-lığı bulunan ve primer odağa cerrahi rezeksiyon uygula-nan 36 tane, evre IV akciğer kanserli hastanın verilerini retrospektif olarak incelemişlerdir. Metastatik odaklar beyin, adrenal gland, aksiller enf nodları, karaciğer ve karşı akciğer metastazıdır. 5-yıllık toplam sağkalım oranı bu grup hastalarda %26.8 olup istatistiksel olarak analiz edilmemiş olmakla beraber tedavi sırasında lenf nodu negatif hastalarda toplam sağkalımın daha iyi olduğu gö-rülmüştür (%28.3 karşı %20.4). Agresif lokal tedavinin rolünü prospektif değerllendiren tek çalışma, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center’da yapılan faz II çalışma-dır. Bu çalışmada eş zamanlı soliter metastazı bulunan 23 hastaya mitomisin, vinblastin ve sisplatin içeren 3 kür kemoterapi verildikten sonra tüm hastalık odaklarının rezeksiyonu yapılmış ve sonrasında 2 kür daha vinblas-tin ve sisplatin tedavisi verilmiştir. 12 hasta indüksiyon kemoterapisini tamamlamış ve bu hastaların 8’inde R0 rezeksiyon uygulanmıştır. 5 hastaya ise R0 rezeksiyon in-düksiyon tedavisi tamamlanmadan yapılmıştır. Medyan sağkalım 11 ay olup, 2 hasta 5 yıl hastalıksız olarak ya-şamıştır (>%10). Toplam sağkalıma bakılarak, bu tedavi stratejilerinin üstün olmadığı kararına varılmıştır.Bu çalışmadan sonraki 10 yılda radyasyon teknikleri, yo-

ğunluk ayarlı radyoterapi ve stereotaktik beden radyoterapisi gibi gelişmiş modalitelerle ilerleme göstermiştir. Sonuç olarak, kombine cerrahi rezeksiyon ve radyoterapi teknikleri hastalı-ğın reziduel odaklarını tedavi etmek ve toksisiteyi azaltmak açısından daha etkili olarak kullanabilmektedir. Ayrıca hedef-lenmiş tedaviler tümörün moleküler özelliklerine bağlı olarak tedavi seçeneği olmakta ve tedavi sonuçlarını iyileştirmektedir. Örneğin randomize faz III çalışmalar “epidermal büyüme faktör reseptörü (EGFR)” mutasyonuna sahip hastalarda, sağkalım oranını standart kemoterapiye göre daha uzun ol-duğunu göstermiştir. Benzer gelişmeler ALK genin yeniden düzenlendiği durumlarda etkili olan “anaplastik lenfoma kinaz (ALK) inhibitörleri” için de gösterilmiştir. Son olarak idame kemoterapisinin metastatik akciğer kanserli hastalarda sağ-kalım yararlılığı sağladığı, hem aynı ilaç idamesinde hem de değiştirilen idame tedavilerinde gösterilmiştir.


Bu gelişmeler oligometastatik akciğer kanseri tedavisi için fırsatlar yaratmaktadır. Oligometastatik akciğer kanse-rinin biyolojik ve klinik olarak, yaygın metastatik hastalık-tan farklı olduğu ve gerek metastatik hastalıkların gerekse primer hastalığın agresif tedavisinin hastanın sağkalımına

olumlu etki gösterebileceği düşüncesinin prospektif ran-domize çalışmalar ile değerlendirilmesi gerekmektedir. Bu yazı Daniel R. Gomez ve ark. Pulmonary Medicine dergisinin 2012 cildinde yayınlanan yazıdan faydalanılarak yazılmıştır.

Kaynaklar 1. S. Hellman and R. R. Weichselbaum, “Oligometastases,” Journal of

Clinical Oncology, vol. 13, no. 1, pp. 8–10, 1995. 2. R. R. Weichselbaum and S. Hellman, “Oligometastases revisited,”

Nature Reviews Clinical Oncology, vol. 8, no. 6, pp. 378– 382, 2011. 3. S. Yachida, S. Jones, I. Bozic et al., “Distant metastasis occurs late

during the genetic evolution of pancreatic cancer,” Nature, vol. 467, no. 7319, pp. 1114–1117, 2010.

4. S. Liao, B. C. Penney, H. Zhang, K. Suzuki, and Y. Pu, “Prognostic value of the quantitative metabolic volumetric measurement on 18F-FDG PET/CT in Stage IV nonsurgical small-cell lung cancer,” Academic Radiology, vol. 19, no. 1, pp. 69–77, 2012.

5. J. K. Salama, S. J. Chmura, N. Mehta et al., “An initial report of a radiation dose-escalation trial in patients with one to five sites of metastatic disease,” Clinical Cancer Research, vol. 14, no. 16, pp. 5255–5259, 2008.

6. G. Rodrigues, W. Eppinga, F. Lagerwaard et al., “A pooled analysis of arc-based image-guided simultaneous integrated boost radiation therapy for oligometastatic brain metastases,” Radiotherapy and Oncology, vol. 102, no. 2, pp. 180–186, 2011.

7. C. Hu, E. L. Chang, S. J. Hassenbusch et al., “Nonsmall cell lung cancer presenting with synchronous solitary brain metastasis,” Cancer, vol. 106, no. 9, pp. 1998–2004, 2006.

8. P. Bonnette, P. Puyo, C. Gabriel et al., “Surgical management of non-small cell lung cancer with synchronous brain metastases,” Chest, vol. 119, no. 5, pp. 1469–1475, 2001.

9. Iwasaki, Shirakusa T, Yoshinaga Y, Enatsu S, Yamamoto M. “Evaluation of the treatment of non-small cell lung cancer with brain metastasis and the role of risk score as a survival predictor,” Eur J of Cardio Thor Surgery, 26(3): 488–493, 2004.

10. Niibe Y, Nishimura T, InoueT et al., “Oligometastases of brain only in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with stereotactic irradiation (STI): a multi- institutional study,” International Journal of Rad Oncol Biol Physics 78 (suppl 3): S497, 2010.

11. Tanvetyanon T, Robinson LA, Schell MJ et al., “Out-comes of adrenalectomy for isolated synchronous versus metachronous adrenal metastases in non-small-cell lung cancer: a systematic review and pooled analysis,” J Clin Oncol 26 (7):1142–1147, 2008.

12. T. Hanagiri, M. Sugaya, M. Takenaka et al. Preoperative CYFRA 21-1 and CEA as prognostic factors in patients with stage I non-small cell lung cancer, Lung Cancer 13(3): 220–224, 2011.

13. Downey RJ, Ng KK, Kris MG et al. “A phase II trial of chemotherapy and surgery for non-small cell lung cancer patients with a synchronous solitary metastasis, Lung Cancer 38(2): 193–197, 2002.

83

AKCİĞER KANSERİNDE OLİGOMETASTATİK HASTALIĞA YAKLAŞIM: ADRENAL METASTAZ

Ahmet Demirkaya

Akciğer kanseri, halen kansere bağlı ölümlerin en sık nedenidir ve Amerika Birleşik Devletlerinde 2010 yı-lında yaklaşık 157300 hastanın bu hastalıktan hayatını

kaybettiği bildirilmiştir. Akciğer kanseri tedavisinde tümörün histopatolojik tipi, hastalığın evresi ve hastanın performansı belirliyici olmaktadır. Akciğer kanserinde evreleme, hastaların tedavi şeklini ve prognozu etkileyen en önemli faktördür.

IASLC’nin (International Association for the Study of Lung Cancer) uluslararası evreleme veritabanından alınan verilerin ışığında tümör patolojisi, lenf nodu tutulumu, uzak metastaz (TNM) evrelemesi cerrahi olarak rezeke edilen kü-çük hücreli dışı akciğer kanserinde en önemli prognostik fak-tördür. 2009 yılında TNM evreleme sistemi güncellenmiş ve uluslar arası evreleme veritabanındaki 67725 vakanın değer-lendirilmesi sonucunda yedinci sınıflama kullanıma girmiştir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastaların %60 kadarı ne yazık ki, ilk başvuru anında metastatik hastalık olarak tanı almaktadır ve evreleme tekniklerinin her geçen gün daha ge-lişmesi nedeniyle bu oranın artacağı beklenmektedir. İleri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserinde sağkalım oranı maalesef düşüktür ve tedavi seçenekleri arasında cerrahi oldukça minör bir rol oynar. Cerrahi, bu grup hastada ancak seçilmiş durumlar-da multimodal tedavi yaklaşımının bir parçası olarak yer alabilir.

Adrenal bez metastazlarının çoğu semptomsuz olmaları nedeniyle, toraks bilgisayarlı tomografide (BT) adrenal bez-leri de kapsayacak şekilde üst batını da içermelidir. Yapılan çalışmalarda başlangıç aşamasındaki KHDAK’de çekilen BT’de %5.8-10 oranında sürrenal metastaz tespit edilir-ken, otopsi serilerinde sürrenal metastazı görülme oranının, %10-59 gibi geniş bir aralıkta olduğu bildirilmiştir. Genel popülasyonda, adrenal adenomlar %2-5 oranında görülür ve tipik olarak homojen, iyi sınırlı, çapı 3 cm’den küçük lezyonlardır. BT’de yağ içeriği düşük olması ile tanınabi-lirler. Akciğer kanserinin tüm evre ve hücre tiplerini içeren 1000’den fazla hastadan oluşan bir meta analizde metastaz prevalansı (%6.9), adenomlardan (%2.1) daha fazla bulun-muştur. İzole sürrenal metastazlar hematojen yayılımla ola-bildiği gibi, lenfojen yayılımla da olabilmektedir. Magnetik rezonans (MR) ile görüntüleme ve PET-BT tekniğindeki yeni gelişmeler, adrenal adenomları metastazlardan ayırmada yardımcıdır. Adrenal kitlelerinde malign-benign ayırımında FDG-PET’in duyarlılığı ve özgüllüğü sırasıyla %100 ve %80 olarak bildirilmiştir. Dolayısıyla FDG-PET’in normal

olduğu hastalarda perkütan biyopsiye gerek kalmamakta ve direk küratif akciğer cerrahisine geçilebilmektedir. FDG tu-tulumu gösteren adrenal kitlelerine ise USG (ultrasonografi) eşliğinde ince iğne aspirasyon biyopsisi uygulanmalıdır.

Oligometastazılı hastalarda, cerrahi öncesi araştırılması gereken en önemli faktör mediastinal lenf nodu tutulumudur (N2-3). Bu radyolojik, bronkoskopik veya cerrahi yöntemlerle yapılabilmektedir. Mediastinal lenf nodu tutulumu var ise, oli-gometastatik hastalar rezeksiyon için uygun değildirler. Klinik evrelemede yapılan mediastinal lenf nodu metastazı araştırma-sı, daha çok görüntüleme yöntemlerine dayanmaktadır (BT, MR, PET-BT) ve bu görüntüleme yöntemleri tek başlarına çok güvenilir değildirler. PET-BT yalancı pozitif sonuçlar ver-diği gibi nadir de olsa yalancı negatif sonuçlar da bildirdiği unutulmaması gerekmektedir. Bu grup hastalarda mutlaka cerrahi öncesi mediastinal evrelemede invaziv evreleme ve tanı yöntemlerinin kullanılması gerekmektedir. Eğer bu görüntüle-me yöntemleri ile patolojik boyutlu lenf nodları tespit edilirse, evreleme için, EBUS (endobronşial ultrasonografi) ve EUS (endoskopik ultrasonografi) ile daha az invazif girişim imka-nı sağlanabilir. Çalışmalarda endoskopik yöntemler ile ilgili makul ölçüde sensitivite oranları bildirilmiştir; ancak, servikal mediastinoskopi ile karşılaştırıldığında, negatif prediktif oran-lar açısından endoskopik girişimler daha düşük başarı göster-mektedir. Günümüzde diğer tekniklerle karşılaştırıldığında altın standart ‘’servikal mediastinoskopi’’dir.

İzole adrenal metastazların retrospektif olarak analiz edildiği ve 26 adrenalektominin incelendiği bir çalışmada 6 aylık hastalıksız sürenin, uzun sağkalım için bağımsız belirleyici bir faktör olduğunu ve 5 yıllık sağkalım oranının %49 olduğu bildirilmiştir. Bunun tam tersi olarak 6 aydan daha kısa hastalıksız dönem geçiren hastaların hepsi rezeksi-yon sonrası 2 yıllık dönemde hayatlarını kaybetmiştir.

Bu bakımdan, literatürdeki sınırlı veriyi değerlendirdi-ğimizde cerrahi, özellikle senkron tümörler için geçerli bir girişim olarak düşünülebilir. Ayrıca metakron tümörlerde de eğer hasta hastalıksız 6 aydan uzun bir dönem geçirmiş ise, bu grup için de cerrahi girişim düşünülebilir.

Sınırlı metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri vakalarında multimodal tedavi seçeneklerine cerrahinin ek-lenmesinin bir katkısı olup olmayacağının saptanabilmesi için prospektif randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.


Kaynaklar 1. National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology and End

Results (SEER). http://seer.cancer.gov. Accessed July 28, 2010 2. Tomaszek SC, Wigle DA.Surgical management of lung cancer. Semin

Respir Crit Care Med 32(1):69-77, 2011. 3. Chansky K, Sculier JP, Crowley JJ, et al. International Staging

Committee and Participating Institutions. The International Association for the Study of Lung Cancer Staging Project: prognostic factors and pathologic TNM stage in surgically managed non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 4(7):792–801, 2009.

4. Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, et al; International Association for the Study of Lung Cancer International Staging Committee; Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM Classification of malignant tumours. J Thorac Oncol 2(8):706–714, 2007.

5. Bretcha-Boix P. Surgical treatment of lung cancer with adrenal metastasis Lung Cancer 27: 101–105, 2000.

6. Kerim Sönmezoğlu. Akciğer Kanserlerinde Fluorodeoksiglukoz ile Pozitron Emisyon Tomografi (FDG-PET) Uygulamaları Journal of Clinical and Analytical Medicine Published Online: 31.10. 2010.

7. Hillers TK, Sauve MD, Guyatt GH. Analysis of published studies on the detection of extrathoracic metastases in patients presumed to have operable non-small cell lung cancer. Thorax 49:14-17. 1994.

8. Ökten F, Özcan A, Önal M, Şimşek C. ve ark. İkiyüzsekiz akciğer kanseri olgusunda uzak metastazların değerlendirilmesi. Solunum Hastalıkları 16: 60-65, 2005.

9. Medford AR, Bennett JA, Free CM, Agrawal S. Mediastinal staging procedures in lung cancer: EBUS, TBNA and mediastinoscopy. Curr Opin Pulm Med 15(4): 334–342, 2009.

10. Tanvetyanon T, Robinson LA, Schell MJ, et al. Outcomes of adrenalectomy for isolated synchronous versus metachronous adrenal metastases in non-small-cell lung cancer: a systematic review and pooled analysis. J Clin Oncol 26(7):1142–1147, 2008.

11. Devesa SS, Bray F, Vizcaino AP, et al. International lung cancer trends by histologic type: male:female differences diminishing and adenocarcinoma rates rising. Int J Cancer 117:294–299. 2005.

85

GERİATRİK HASTAYA YAKLAŞIM (70 YAŞ ÜZERİ)

Esra Kaytan Sağlam, Özlem Er

Sigara içimi ile orantılı olarak artan akciğer kanseri hastalarının yaklaşık %30’unu 70 yaş ve üzerindeki hastalar oluşturmaktadır. Akciğer kanserinden ölüm

oranlarında ise özellikle 70 yaş üzerindeki hastalarda artış görülmektedir.

Yaşlı hastaların genel durum bozuklukları ve tedaviyi to-lere edememeleri nedeniyle bu grup hastada destek tedaviler dışında yaklaşımlar sıklıkla uygulanamamaktadır. Klinik çalışmalarda da 70 yaş hasta grubu dışlanmaktadır.

Yaşlı hastaların değerlendirilmesinde özellikle komor-bidite ve performans durumu esas belirleyici olduğu için bu hastalarda bireysel değerlendirme yaparak tedavi kararı verilmelidir.

Erken evre küçük hücreli dışı akciğer kanserli yaşlı hasta-larda son yıllarda uygulanmaya başlanan stereotaktik radyo-terapi (SBRT) önemli bir tedavi seçeneği olmuştur. Cerrahi medikal nedenlerle yapılamayan, yaşlı, erken evre tümörlerde SBRT ile %85-90’lara varan lokal kontrol oranları bildiril-miştir. Yaşlı hastalarda da ciddi yan etki gözlenmeden, kısa sürede tedaviyi bitirme imkânı vermesi önemli bir avantaj-dır. Özellikle periferik yerleşimli tümörlerde uygulanması önerilmektedir.

Geriatrik hasta grubunda cerrahi yapılma oranı düşüktür. Buna rağmen cerrahi yapılan hastalarda adjuvan radyotera-pi (RT) sıklıkla önerilmemektedir. Bununla beraber hasta performans durumu ve eşlik eden hastalıkları ile beraber değerlendirilmelidir. Sadece uygun hastalarda N2 hastalık varlığında adjuvan tedavi seçeneği hasta ile paylaşılarak uygulanabilir.

Yetmiş yaş üzeri lokal ileri hastalık varlığında en sık uuy-gulanan tedavi seçeneği RT’dir. RT kişisel olarak değerlendi-rilerek palyatif veya radikal dozlarda uygulanabilir.

Son dönemlerde 2 boyutlu RT’den 3 boyutlu RT’ye geçilmesiyle beraber, akciğer kanseri tedavisinde de normal dokuların aldığı dozlar düşmüş ve normal dokuları koruma oranı artmıştır. Özellikle yaşlı hastalarda tedaviye bağlı yan etkiler çok önemli olup daha genç gruba göre daha erken dozlarda, daha fazla görülmektedir. Bu sebeple 70 yaş üze-rinde mutlaka 3 boyutlu RT uygulanması önerilmektedir. Bu yaş grubunda günlük pratikte sıklıkla radikal RT tek başına uygulanabilmektedir. Kemoterapi (KT) ile beraber

uygulamalarda sağkalım avantajı gösterilmiş olsa da, hastala-rın tedaviyi tamamlayabilme oranları düşüktür.

Küçük hücreli akciğer kanserinde de 70 yaş üzeri hasta-larda yapılmış çalışma çok az olup, kanıta dayalı yaklaşım yapılamamaktadır. Sınırlı evrede eş zamanlı KT ve RT bi-reysel hastanın değerlendirilmesi sonrası yapılabilmektedir. Genellikle ardışık tedaviler uygulanmaya çalışılmakta olup palyatif çözümler ön planda kullanılabilir.

Kapsamlı geriatrik değerlendirme, multidisipliner olarak yaşam beklentisinin ve kansere bağlı morbidite riskinin be-lirlenmesidir. Yaşlı hastaların yandaş hastalığı gençlere göre daha fazladır ve kemoterapi tolerabiliteleri daha sınırlıdır. Kemoterapi yan etkilerinin bazıları kronolojik yaşla ilişkili-dir. Bu nedenle genç hasta gruplarında yapılan klinik çalışma sonuçlarının yaşlı hastalar için aynen kullanılması doğru de-ğildir. Standart veya doz-ilaç modifikasyonu yapılmış tedavi yöntemini belirlemek için hasta seçimi önemlidir. NCCN rehberinde genel olarak tüm kanserlerde yandaş hastalıklar, geriatrik sendromlar ve sosyoekonomik durum değerlendir-mesi sonucu, risk faktörü yoksa tanı ve evreye uygun standart tedavinin uygulanması önerilmektedir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) tedavisin-de, cerrahi için yapılmış prospektif randomize çalışma sayısı sınırlıdır. Cerrahiye uygun olarak seçilen yaşlı hastaların, bunu iyi tolere ettiği retrospektif serilerde görülmüştür. Pnömonektomi gerektiğinde dikkatli olunmalıdır. Uygun hastalarda stereotaktik radyoterapi uygulaması ile, tedavisiz izlemde kalan hasta sayısı azalmaktadır. Adjuvan kemotera-pinin etkisi yaş gruplarında benzerdir. Lokal ileri KHDAK tedavisinde kombine tedavi yöntemleri etkili olmakla bir-likte mukozit, özofajit, kemik iliği baskılanması daha fazla olabilmektedir. İleri evre hastalıkta, genç hastalarda olduğu gibi yaşlı hastalarda da kemoterapi yaşam kalitesine olumlu katkıda bulunmaktadır. Platin içeren kombinasyonlar seçil-miş hastalarda tedavide kullanılmalıdır. Sisplatin dozunun azaltılarak kullanıldığı faz II çalışmalarda etkinliği gösteril-miştir, faz III çalışmalara gereksinim vardır. Performansı dü-şük ya da yandaş hastalıklar gibi risk faktörü olan hastalarda ise gemsitabin, vinorelbin veya taksanlar ilk sıra tedavide tek ajan olarak seçilebilir. EGFR inhibitörlerinden erlotinib ve gefitinibin yaşlı hastalarda kullanımı ile ilgili güvenlik soru-nu bildirilmemiştir. Ancak VEGF inhibitörü bevacizumabın


kullanımı ile ilgili çelişkili veriler mevcuttur. ECOG 4599 retrospektif alt grup analizi ve SEER verilerinin incelenmesi sonucu, karboplatin/paklitaksel kombinasyonuna bevaci-zumab eklenmesinin yaşlı hasta grubunda etkinliği sınırlı kalmıştır.

Küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) tedavisinde stan-dart doz platin ile etoposid kombinasyonu yaşlı hastalarda etkindir; ancak, kemik iliği baskılanması daha belirgindir. Doz azaltımı etkinliği olumsuz anlamda etkilemektedir, bu nedenle kaçınılmalıdır. Sisplatin ve karboplatin benzer

etkinlik gösterir. Sisplatin/etoposid ile eşzamanlı radyoterapi sonuları, genç hastalardakine benzerdir; fakat, yaşlı hastalar-da toksisite daha belirgindir.

Sonuç olarak ileri yaş tek başına etkin kanser tedavisinin yapılmasına engel olmamalıdır. 70 yaş üzeri akciğer kanseri hastaları heterojen bir grubu oluşturmaktadır. Kapsamlı ge-riatrik değerlendirme uygun tedavi seçiminde yardımcı ola-cak önemli araçlardan biridir. Tümörün patolojik, moleküler ve genetik özellikleri ile hastanın fizyolojik özelliklerine ve tercihlerine göre en uygun tedavi seçeneği belirlenmelidir.

Kaynaklar 1. Senior adult oncology. NCCN Guidelines Version 1.2013. 2. Suemitsu R, Yamaguchi M, Takeo S, Ondo K, Ueda H, Yoshino I,

Maehara Y.Favorable surgical results for patients with nonsmall cell lung cancer over 80 years old: a multicenter survey. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 14(3):154-160, 2008.

3. Pepe C, Hasan B, Winton TL, Seymour L, Graham B, Livingston RB, et al. Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderly patients: National Cancer Institute of Canada and Intergroup Study JBR.10.J Clin Oncol. 25(12):1553-1561, 2007.

4. Schild SE, Stella PJ, Geyer SM, Bonner JA, McGinnis WL, Mailliard JA, et al. The outcome of combined-modality therapy for stage III non-small-cell lung cancer in the elderly. J Clin Oncol. 21(17):3201-3206, 2003.

5. Maione P, Rossi A, Sacco PC, Bareschino MA, Schettino C, Ferrara ML, et al.Treating advanced non-small cell lung cancer in the elderly. Ther Adv Med Oncol. 2(4):251-260, 2010.

6. Ramalingam SS, Dahlberg SE, Langer CJ, Gray R, Belani CP, Brahmer JR, et al; Eastern Cooperative Oncology Group. Outcomes for elderly, advanced-stage non small-cell lung cancer patients treated with bevacizumab in combination with carboplatin and paclitaxel: analysis of Eastern Cooperative Oncology Group Trial 4599. J Clin Oncol. 1;26(1):60-65, 2008.

7. Jackman DM, Yeap BY, Lindeman NI, Fidias P, Rabin MS, Temel J,et al.Phase II clinical trial of chemotherapy-naive patients > or = 70 years of age treated with erlotinib for advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 25(7):760-766, 2007.

8. Wheatley-Price P, Ding K, Seymour L, Clark GM, Shepherd FA. Erlotinib for advanced non-small-cell lung cancer in the elderly: an analysis of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.21. J Clin Oncol. 10;26(14):2350-2357, 2008.

9. Ardizzoni A, Favaretto A, Boni L, Baldini E, Castiglioni F, Antonelli P, et al. Platinum-etoposide chemotherapy in elderly patients with small-cell lung cancer: results of a randomized multicenter phase II study assessing attenuated-dose or full-dose with lenograstim prophylaxis--a Forza Operativa Nazionale Italiana Carcinoma Polmonare and Gruppo Studio Tumori Polmonari Veneto (FONICAP-GSTPV) study. J Clin Oncol. 20;23(3):569-575, 2005.

10. Rossi A, Di Maio M, Chiodini P, Rudd RM, Okamoto H, Skarlos DV, et al. Carboplatin- or cisplatin-based chemotherapy in first-line treatment of small-cell lung cancer: the COCIS meta-analysis of individual patient data. J Clin Oncol. 10;30(14):1692-1698, 2012.

87

GERİATRİK HASTADA AKCİĞER KANSERİNİN TANISI

Erhan Dinçer

Akciğer (AC) kanseri dünyada en çok ölüme sebep olan kanser türüdür. Her yıl ortalama 1.3 milyon in-san akciğer kanserinden hayatını kaybederken, teda-

visi için de yaklaşık olarak 10.3 milyar dolar harcanmaktadır. Akciğer kanseri genellikle orta ve ileri yaşlarda görülmek-tedir. Dünya Sağlık Örgütünün istatistiklerine göre, 2006 yilinda hayatta olan akciger kanser hatalarinin %81’i 60 yaş ve üzeri olarak bildirilmiştir. Genel olarak bütün akciğer kanseri hastaları ele alındığında hastaların %47’si 70 yaş ve üzeri, %15’i 80 yaş ve üzeridir. American Cancer Society’nin 2012 yılı istatistiklerine göre Amerika Birlesik Devletlerinde akciğer kanserinden ölen hastaların sayısı yılda yaklaşık 160 000 kişidir. Akciğer kanseri erkekte prostat, pankreas ve kolon kanserinin toplamından, kadında ise meme, pankreas ve kolon kanserinin toplamından daha fazla ölüme sebep olmaktadır. Akciğer kanseri erkeklerde daha fazla görülen bir kanser türü idi; ancak sıklığı son yıllarda kadın hastalar-da artmakta, erkeklerde azalmaktadır. Genel olarak, akciğer kanseri ilk tanısı konulduğunda ileri evrededir (% 50-60) ve yaşam beklentisi de azdır (5 yıllık yaşam beklentisi %5-10).

Son yıllarda akciğer kanserini erken yakalamayı amaçla-yan birçok çalışma yapılmıştır. The National Lung Screening Trial (NSLT) verileri Ağustos 2011’de New England Journal of Medicine dergisinde yayınlanmıştır ve bu sonuçlara göre akciğer kanseri için yüksek riskli hasta grubuna düşük dozlu BT taraması önerilmektedir.

Yaşlı hastalarda akciğer kanseri, klinik arastırmalarda az oranda temsil edilmiştir. Yaşlı hastalar, genç hastalara göre yüksek ilaç toksisite oranı, tedaviyi kısıtlayıcı veya hayatı tehdit edici diğer komorbid hastalıkların varlığı, sağlık hizmeti alamama veya tercih gibi nedenlerden ötürü daha az agresif tedavi görmektedirler. Genel olarak, kronolo-jik yaş, hastanın tedaviye toleransını göstermez. National Comprehensive Cancer Network ve International Society of Geriatric Oncology geriatrik hastaların kanser tedavisinden önce geniş kapsamlı olarak değerlendirilmesini önermek-tedir (Comprehensive Geriatric Assessment). Bu değer-lendirme, hastaların tedaviye uygunluğunu tespit etmekte-dir. Değerlendirilen kriterler, fiziksel fonksiyon kapasitesi (Karnofsky veya ECOG), diğer hastalıkların varlığı, zihinsel fonksiyon, beslenme, psikoloji, sosyal ve ailevi yardımın var-lığıdır. Yaşlı hastalar eğer bu değerlendirmeye göre herhangi

bir tedavi göremeyeceklerse, tanısal girişimlerin yapılmaması düşünülmelidir.

Geriatrik hastada akciğer kanser tanısı bireysel olmalıdır ve diğer hastalıkların varlığı göz önüne alinarak, en kolay ve en az invazif yöntem seçilmelidir. Kanser tanı yöntemleri ikiye ayrılır: 1. İnvazif olmayan yöntemler: Balgam testi, bilgisayarlı to-

mografi (BT) ve pozitron emisyon tomografisi (PET). 2. İnvazif yöntemler: Transtorasik iğne aspirasyonu

(TTIA), bronkoskopi, torasentez ve plöroskopi, cerrahi yöntemler (mediastinoskopi, video-assisted thoracosco-pic surgery (VATS) gibi).

BalgamBalgam sitolojisi kolay, hızlı ve ekonomik bir tanı yönte-

midir. Duyarllılığı düşük olduğu için (%4) deneyimli sitolog gerekmektedir. Özgüllüğü periferik akciğer kanserlerinde %50 iken, sentral kanserlerde %80’lere ulaşabilir. Balgamda otomatik imaj sistemi ile DNA ölçümü, duyarllılığı %80’e yükseltir. TP53, KRAS ve P16 gibi genlerin balgamda ana-lizlerinin AC kanser tanısındaki duyarlılığı %70 civarındadır (4). Balgam sadece %5 oranında bronşial epitel hücresi içerdiği için en iyi sonuç alınabilmesi için, balgam sabahın ilk balgamı, bronckoskopi sonrası veya uyarılmış olarak top-lanmalıdır. ‘’Laser micro dissection’’ veya ‘’magnetic assisted cell sorting’’ zenginleştirme yöntemleri tanı duyarlılığını 3 kat arttırır.

Radyolojik yöntemler: Bilgisayarli tomografi (BT)

Histolojik tanı yöntemleri ile karşılaştırıldığında AC kanserinin tanısında %50 doğru, %25 yanlış pozitif ve %25 yanliş negatif sonuç verir.

Pozitron Emisyon Tomografisi (PET)Rezolüsyonu kötü olduğu için anatomik değeri BT ile

kıyaslandığında daha kötüdür. Ancak primer kanserin ve metastazların tanısında %84 duyarlılık ve %89 özgüllüğü ile daha etkilidir. PET ve BT kombinasyonu evrelemede %90-95 doğruluk oranı vardır. PET, inflamasyon (sarko-idoz, romatoid artrit gibi) ve infeksiyon varlığında (TBC veya mantar gibi) yanlış pozitiflik, küçük kanserlerde (tü-mör <1cm), adenokarsinoma in-situ, karsinoid, müsinöz


adenokanserlerde ise yanlış negatif sonuç verebilir. Yanlış pozitif sonuçlar, histolojik verifikasyonu gerektirmektedir.

Transtorasik iğne aspirasyonu (TTIA)BT veya ultrason eşliğinde yapılabilir. AC lezyonunun

lokalizasyonu, bu yöntemin seçiminde önemlidir. Genel olarak AC kanseri tanı değeri, lezyonun boyut ve derin-liğine bağlı olup, %75-90 civarındadır. TTİA’da görülen komplikasyonlar pnömotoraks ve kanamadır. Pnömotoraks oranı %25’e kadar çıkabilir; ancak %4-18 hastada göğüs tüpü gerekmektedir. Pnömotoraks riski iğne uzunluğu, lezyonun derinliği ve alınan örnek adetine bağlıdır. Kanama %1-10 oranında görülür. ‘’Automated biopsy device’’ (ABD) ince iğne aspirasyonu ile kaşılastırıldığında tanı değeri daha iyidir (%97 vs %82). Yanlış negatiflik ABD ile (%2) alınan biyop-silerde, ince iğne aspirasyonuna (%17) göre daha düşüktür.

BronkoskopiKonvansiyonel bronkoskopinin (lavaj, firçalama veya

forseps biyopsisi) floroskopi kullanılarak veya kullanılmadan AC kanserindeki tanı değeri, %10 ile %50 arasında olup bronkoskopistin tecrübesine göre değismektedir.

Transbronsial iğne aspirasyonu (TBNA) 1949’dan beri kullanılmakta olan güvenli ve uygun maliyetli bir yöntemdir. Tanı değeri %20-90 arasındadır. Endobronşial ultrason (Linear EBUS) ile kıyas edildiğinde TBNA %74 ile, özel-likle 7. istasyonun örneklenmesinde, yüksek tanı değeri vardır. Diğer istasyonlarda ise EBUS’tan daha düşük değeri vardır (%84 vs %58). EBUS ile gerçek zamanlı biyopsi alına-bildiği için kanser evrelemesinde duyarlılığı %93, özgüllüğü %100’dür. Radyolojik olarak (PET ve BT ile) negatif olan lenf nodları, EBUS ile örneklendiğinde %10-17 kanser için pozitif sonuç verirler. EBUS 5, 6, 8 ve 9 istasyonlarına ulaşamaz. Nadir de olsa, EBUS komplikasyonu olarak pnö-motoraks, vokal kord hasarı, perikardit, mediastinal abse ve bakteriemi görülebilir.

Endoskopik ultrason (EUS) istasyon 8 ve 9 a ulaşan tek endoskopik yöntemdir. Ayrıca sol adrenal ve sağ adrenal bezleri %97 ve %20 oranlarında ulaşılabilir. Genel olarak, bu yöntemin kanser tanı ve evrelenmesindeki duyarlılığı %83-95, özgüllüğü %81-87 oranında değişmektedir. EUS, EBUS ile beraber kullanıldığında mediastinoskopinin yerini alabilir ve tanı duyarlılığı %93 dür. EUS istasyon 4, 5, 6, 7, 8, 9’a, EBUS istasyon 2, 4, 7, 10, 11 ve 12’ye ulaşabilir. Radyal EBUS ultrason probunun kullanılması ile periferik lezyon-lara ulaşmaya yardımcı olur. Bu yöntemin kanser tanısındaki duyarlılığı %73 ve özgüllüğü %100’tür ve lezyonun boyutu-na ve yerine göre değişir.

Elektromanyetik bronkoskopi (EMB) ile birlikte kul-lanıldığında tanı değerinin %10 oranında arttırır. EMB ince kesimli BT görüntülerini kullanarak bronşlarda 3 boyutlu ve gerçek zamanlı sanal yol haritası çıkartarak periferal lezyon-lara ulaşmayı sağlar. Günümüzde iLogic superDimension, Lung Point ve Veran sistemleri bu amaçla kullanılmaktadır.

EMB pahalı ve gelişmekte olan bir teknolojidir. Tanı değeri lezyonun yeri, boyutu ve bronkus belirtisinin varlığına göre değişmekte olup %69-74 arasındadır. Yüksek kanser riskli hastalarda EMB kullanılmamalıdır. Çünkü biyopsi sonuçları negatif ise, kanser varlığını yok ettirmez ve sonuç negatif de pozitif de olsa hasta, cerrahiye gönderilir.

Ultrathin (çok ince) bronkoskopi, 2.8 mm lik çapı ile daha derin lezyonlara ulaşılmasını sağlar ve doğrudan biyop-si alınmasına imkan sağlar. BT yardımı ile kullanıldığında tanı değeri %80, floroskopi ile %55-62’dır.

Torasentez ve plöroskopi: Plevral sıvının varlığı ve kanser hücrelerinin gösterilmesi torasentez veya plöroskopi ile sağlanabilir. Tanı değerleri: plevral sıvı sitolojisi (%62), kapalı iğne biyopsisi (%44), plevral sıvı sitolojisi ve iğne biyopsi beraber %74, plöroskopi %95-97 dir. Kapalı iğne (Cope ve Abrams iğneleri) biyopsisi eskisi kadar çok kulla-nılmamaktadır. Plöroskopi hafif sedasyon altında endoskopi ünitesinde yapılabilir ve plevral kavitenin direkt gözlemlen-mesine imkan sağlar. Parietal plevral lezyonlar güvenli bir se-kilde örneklenebilir. Plevral tutulum 7. TNM evrelemesinde 4. evre olarak gösterilmiştir. Plöroskopi yardımı ile plörodez ve tünelli göğüs tübü kateteri takılabilir. Plevral kavitenin yokluğu, hastanın intoleransı, solunum yetersizliği, düzel-tilemeyen koagulopati ve ateş kesin kontrendikasyonlardır. Plöroskopinin komplikasyonları cilt altı amfizemi (%0.6-1.3), ampiyem (%2-4), kanama (%0.4-2.3), re-ekpansiyon ödemi %2.2), gaz embolizmi (%0.2) ve ölümdür (%0.09).

Cerrahi yöntemler

Mediastinoskopi: Mediastinoskopi tanı ve evrelemede en iyi yöntemdir. Duyarlılığı %78-90, özgüllüğü %100 ve yanlış negatiflik oranı ~%10’dur. İstasyon 7, 8, 9, 10 ve 11’e ulaşamaz. Endoskopik yöntemlere göre daha invazif olup mortalite oranı %0.02 ve morbidite oranı %2.5 tur. Mediastinoskopi, EBUS ve EUS ile karşılaştırıldığında tanı ve evrelemede eşit duyarlılığa sahiptir. Haıirlanmalıdır ki, eğer EBUS negatif ise ve kanser pre-test olasılığı yüksek ise mediastinoskopi yapılmalıdır; çünkü bu hastalar, %5-7 ora-nında pozitiftir.

VAMLA (video-assisted mediastinal lymphadenec-tomy): İstasyon 1, 2, 3, 4, 7 rezeksiyonuna imkan sağlar. 8 ve 9’dan da örneklemeye olanak sağlar. Yanl negatiflik oranı %3-5’dir. Avantajı tam mediastinal evrelemeye imkan ver-mesidir. Dezavantajı ise daha yüksek komplikasyon oranı ve daha uzun ameliyat süresidir.

TEMLA: (transcervical extended mediastinal lympade-nectomy): İstasyon 1’den 8’e kadar her iki tarafta lenf nodu rezeksiyonuna imkan sağlar. Yanlış negatiflik oranı sıfırdır.

Anterior torakotomi: artık pek kullanılmıyor. İstasyon 5, 6 ve anterior tümörlerde eğer mediastinoskopi sonuçsuzsa kullanılabilir. Mortalite oranı daha yüksektir.


Yeni gelisşmelerConfocal laser endomicroscopy: Lazer teknolojisi ile

saniyede 12 imaj yaratır. Miniproblar (300 mic ve 1.8 mm) yardımı ile biyopsi yapmadan lezyonun yakınına gelinerek, mikroskopik görüntüleme sağlar. Her ne kadar AC hasta-lıklarında yaygın olarak kullaniımasa da, gastroenterolojide daha yaygın olarak kullanılmaktadır.

Ciz1 proteni: AC kanserinin erken tanısında kullanılmak üzere araştırılan bir serum proteindir. Bütün AC kanser-lerinde duyarlılığı %75 ve özgüllüğü %85, yanlış pozitiflik oranı %53’tür.

Nefes testi: Nefeste pentan, butan ve isopren gibi uçucu organik birleşimleri ölçerek AC kanserinin erken tanısında kullanılması araştırılmaktadır.

Kaynaklar 1. http://www.lung.org/lung-disease/lung-cancer/resources/facts-

figures/lung-cancer-fact-sheet.html 2. The National Lung Screening Trial Research Team. Reduced lung

cancer mortality with low dose computed tomography screening. NEJM 375; 395-409, 2011.

3. Extermann, M. Comprehensive geriatric assessment basics for the cancer professional. J Oncol Manag 12(2):13-17, 2003.

4. Kemp RA, Reinders DM, Turic B. Detection of lung cancer by automated sputum cytometry. J Thorac Oncol; 2(11):993-1000, 2007.

5. De Wever W., Ceyssens S., Mortelmans L., Stroobants S., Marchal G., Bogaert J., Verschakelen J.A.: Additional value of PET-CT in the staging of lung cancer: comparison with CT alone, PET alone and visual correlation of PET and CT. Eur Radiol. 17: 23-32, 2007.

6. Yuan DM, Lu YL, Yao YW, Liu HB, ark. Diagnostic efficiency and complication rate of CT-guided lung biopsy. Chin Med J. 124(20): 3227-3231, 2011.

7. Hiraki T, Mimura H, Gobara H, et al. Incidence of and risk factors for pneumothorax and chest tube placement after CT fluoroscopy guided percutaneous lung biopsy: retrospective analysis of the procedures conducted over a 9-year period. Am J Roentgenol.194: 809–14, 2010.

8. Gu P, Zhao YZ, Jiang LY, Zhang W, Xin Y, Han BH. EBUS TBNA for staging of lung cancer. Eur J Canc 45(8): 1389-1396, 2010.

9. Hergott CA, Tremblay A. Role of bronchoscopy in the evaluation of solitary pulmonary nodules. Clin Chest Med 31(1): 49-63, 2010.

10. Solli P, Spaggiari L. Indications and development of VATS in the treatment of lung cancer. The Oncol 12(10): 1205 -1214, 2007.

11. Annema JT, van Meerbeeck JP, Rintoul RC, Dooms C, ark. Mediastinoscopy vs endosonography for mediastinal nodal staging of lung cancer. JAMA 24; 304(20): 2245-2252, 2010.

90

YAŞLI AKCİĞER KANSERLİ HASTALARDA SİSTEMİK TEDAVİ

Yeşim Eralp

Yaşlı bireylerde akciğer kanseri, ortalama yaşam süre-lerinin uzadığı toplumlar için, giderek daha önemli bir sorun haline gelmiştir. Kuzey Amerika’da yeni

tanısı konan akciğer kanserlerinin %68’i 65 yaşın üzerinde ve yaklaşık %37’si 75 yaşın üzerindedir. Akciğer kanseri kaynaklı ölümlerin üçte ikisi 65 yaşın üzerindeki hastaları içermektedir. Bunun yanı sıra, son 10 yıl içinde 50 yaşın al-tındaki hastalar için akciğer kanserine bağlı insidans ve ölüm oranları azalırken, 70 yaş ve üzerindeki hastalar için her iki oran da artış göstermiştir (1-3). Yaşlı hastalar için akciğer kanseri sorunu bu denli artmış olmasına karşın, çalışmalarda yeteri kadar temsil edilmemiş olmaları bu grup hastaların tedaviden yoksun kalmalarına neden olmaktadır. Bu durum yaşlılarda akciğer kanserine bağlı ölüm oranının yüksekliğini açıklayabilir. Yine de klinik çalışmalara dahil edilen iyi per-formans durumu olan ve komorbiditeleri olmayan hastalar gerçek yaşamda karşılaştığımız hastaları temsil etmekten çok uzaktır. Bu nedenle sınırlı sayıda retrospektif verilere dayanan sonuçları her zaman hastalarımıza uyarlamamız mümkün görünmemektedir.

İleri evre hastalık

Son birkaç yıl içinde elde edilen veriler yaşlı hasta-larda kemoterapinin akciğer kanserli hastalarda hemen hemen tüm hastalık evrelerinde uygulanabilir olduğu-na işaret etmektedir. Bunlardan en yeni olan Fransız IFCT çalışmasında 70-89 yaş arası ileri evre hastalar, günümüzde standart yaklaşım olan tek ajan gemsitabin veya vinorelbin koluna veya deneysel olarak, haftalık paklitaksel-karboplatin kollarına randomize edilmiş-lerdir. Sonuç olarak kombine kolda progresyonsuz sağklaım (6.0 ay [5.5–6.8] vs 2.8 ay [2.6–3.7]; ve genel sağkalım (10.3 ay [95% CI 8.3–12.6] vs 6.2 ay [5.3–7.3]; p<0.0001) avantajı gösterilmiştir. Deneysel kolda %4 ölüm oranı görülen bu çalışmada iyi PS; histolojik alt grup adenokarsinom, günlük yaşam skoru 6 olması (<6 kötü prognoz) ve %5’in altında kilo kaybı iyi prog-nostik kriterler olarak gösterilmiş; ancak bu faktörlerin prediktif değeri olmadığı vurgulanmıştır.

Yaşlı hastaların tedavisinin araştırıldığı 3 başka çalışma-nın da verileri incelendiğinde günümüzde uygun seçilmiş

yaşlı hastalarda karboplatin-bazlı kemoterapi standart olarak kabul edilebilir. Yine de özellikle 80 yaş ve üzerinde olan, bir veya daha fazla komorbid durumu olan, daha frajil hastalarda kombine kemoterapinin rolünün belirlenmesi için ayrıntılı geriatrik değerlendirmeleri içeren yarar-zarar dengesi hesap-ları yapılmalıdır.

Biyolojik tedavilerSon yıllarda neredeyse tüm kanser türlerinde olduğu

gibi akciğer kanserinde de hedefe yönelik tedaviler kişisel-leştirilmiş tedavi kapsamında gündemdeki yerini korumak-tadır. Biyolojik tedaviler uygun moleküler hedefleri içeren kanserlerde birinci seçim tedavide daha fazla yanıt oranları, artmış sağkalım ve daha az yan etki avantajı ile kemotera-piye alternatif tedavi seçeneği haline gelmişlerdir. Ancak, kemoterapi konusunda da olduğu gibi biyolojik ilaçların da yaşlı popülasyona ait verileri çok kısıtlıdır. Bu verilerin çoğu EGFR tirozin kinaz inhibitörlerine aittir. Kemoterapi sonra-sı nüks hastalıkta erlotinibin plaseboya oranla daha iyi yanıt ve sağkalım oranı sağladığını gösteren BR 21 dışında, biyo-belirteç analizine göre tedavi seçeneği belirleyen BATTLE çalışmasında da benzer sonuçlar gösterilmiştir. Bunun yanı sıra EGFR ifadesi bulunan AC kanserli yaşlı hastalarda yapı-lan bir faz II çalışmada birinci seçimde gefitinib ile %74 yanıt oranı ve 12 ayı aşan sağkalım ile daha genç hastalarda olduğu gibi yaşlı hastalarda da EGFR hedefli tedavilerin başlangıçta da ideal tedavi seçeneği olduğu ifade edilmiştir.

Erken evre hastalık

Yaşlı hastalarda gerek post-operatif dönem, gerekse lokal ileri hastalıkta tedavi seçenekleri konusunda bizleri yönlendirecek yaşa özel planlanmış çok az çalışma bulunmaktadır. Evre III hastalıkta 70 yaşın üzerinde has-talarda radyoterapi ile eşzamanlı uygulanan düşük doz günlük karboplatin (30 mg/m2 5/7 gün haftalık) ile sağkalım avantajı gösterilmiş olup (HR: 0.68, p:0.01), PS 0-1 olan ve kilo kaybı %5’in altında olan uygun has-talarda standart tedavi seçeneği olarak kabul edilebilir.

Akciğer kanseri nedeniyle opere edilmiş olan hastalar-da ise yaşlı gruba özel herhangi bir faz III veri bulunma-makla birlikte, büyük randomize çalışmaların alt grup-larında sağkalım avantajı bildirilmiştir. Gerçek pratik


verilerinin rapor edildiği Ontario grubu raporunda ise adjuvan kemoterapinin daha yaygın kullanım alanı bul-duğu zaman aralığında, 4 yılda mutlak %2.8’lik sağkalım farkı saptanmıştır. Hastaların tedavi toleranslarının iyi olduğu ifade edilse de LACE metanalizinde 70 yaş üstü hastalarda kanser dışı ölümlerin bu sağ kalım farkının üzerine çıkabileceği ifade edilmiş olup; bu ve bunun gibi

retrospektif değerlendirmelerde çalışmaya dahil edilen ideal hasta koşullarının günlük pratiğe yansımasının benzer olmayabileceği yönünde görüşler bildirilmiştir. Adjuvan olarak hedefe yönelik tedavilerin etkinliği ko-nusunda elimizde yaşlı popülasyona atfedilebilecek her-hangi bir veri bulunmamaktadır. Sonuçta 70 yaş üstü hastalarda adjuvan tedavi kararı bireyselleştirilmelidir.

Kaynaklar 1. Howlader N, Noone AM, Krapcho N, et al. SEER Cancer Statistics

Review 1975–2008, National Cancer Institute. Bethesda, MD. http://seer.cancer.gov/ csr/1975_2007/ based on November 2010 SEER data submission, posted to the SEER web site, 2011.

2. Havlik RJ, Yancik R, Long S, Ries L, Edwards B. The National Cancer Institute on Aging and the National Cancer Institute SEER. Collaborative study on comorbidity and early diagnosis of cancer in the elderly. Cancer. 74(suppl 7):2101-2106, 1994.

3. Wingo PA, Cardinez CJ, Landis SH, et al. Long term trends in cancer mortality in the United States. Cancer. 97(suppl 12):3133-3275, 2003.

4. Davidoff AJ, Tang M, Seal B, Edelman MJ. Chemotherapy and survival benefit in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 28: 2191–2197, 2010.

5. Quoix E, Zalcman G, Oster J-P, et al, on behalf of Intergroupe Francophone de Cancerologie Thoracique. Carboplatin and weekly paclitaxel doublet chemotherapy compared with monotherapy in elderly patients with advancednon-small-cell lung cancer: IFCT-0501 randomised, phase 3 trial. Lancet 378; 1079-1088, 2011.

6 Frasci G, Lorusso V, Panza N, et al. Gemcitabine plus vinorelbine versus vinorelbine alone in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 18: 2529–2536, 2000.

7. Gridelli C, Perrone F, Gallo C, et al. Chemotherapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: the Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study (MILES) phase III randomized trial. J Natl Cancer Inst 95: 362–372, 2003.

8. Maione P, Perrone F, Gallo C, et al. Pretreatment quality of life and functional status assessment signifi cantly predict survival of elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer receiving chemotherapy: a prognostic analysis of the multicenter Italian Lung Cancer in the elderly study. J Clin Oncol 23: 6865–6872, 2005.

9. Abe T, Yokoyama A, Takeda K, et al. Randomized phase III trial comparing weekly docetaxel (D)-cisplatin (P) combination with triweekly D alone in elderly patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): an intergroup trial of JCOG0803/WJOG4307L. J Clin Oncol 29: 7509 (abstr), 2011.

10. Wheatley-Price P, Ding K, Seymour L, Clark GM, Shepherd FA. Erlotinib for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer in the Elderly: An Analysis of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.21. J Clin Oncol 26:2350-2357, 2008.

11. Tsao AS, Liu S, Lee JJ, et al. Clinical Outcomes and Biomarker Profiles of Elderly Pretreated NSCLC Patients from the BATTLE Trial. J Thorac Oncol. 7: 1645–1652, 2012.

12. Maemondo M, Minegishi Y, Inoue A , et al. First-Line Gefitinib in Patients Aged 75 or Older With Advanced Non–Small Cell Lung Cancer Harboring Epidermal Growth Factor Receptor Mutations : NEJ 003 Study J Thorac Oncol. 7: 1417–1422, 2012.

13. Shinji Atagi, Masaaki Kawahara, Akira Yokoyama et al. Thoracic radiotherapy with or without daily low-dose carboplatin in elderly patients with non-small-cell lung cancer: a randomised, controlled, phase 3 trial by the Japan Clinical Oncology Group ( JCOG0301). Lancet Oncol 13: 671–678, 2012.

14. Pepe C, Hasan B, Winton TL, et al: Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderly patients: National Cancer Institute of Canada and Intergroup Study JBR.10. J Clin Oncol 25:1553-1561, 2007.

15. Fruh M, Rolland E, Pignon JP, et al: Pooled analysis of the effect of age on adjuvant cisplatin-based chemotherapy for completely resected non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 26:3573-3581 , 2008.

92

YETMİŞ YAŞ ÜZERİ AKCİĞER KANSERLİ HASTALARDA RADYOTERAPİ

Ayşe Nur Demiral

Kanser tanısı konulan hastalarda geriatrik yaş gru-bunun oranı her geçen gün artmaktadır. Akciğer kanseri de bu durumun en çok geçerli olduğu malig-

nitelerden biridir. Yeni tanı konan küçük hücreli dışı akciğer kanserli (KHDAK) hastaların yaklaşık %30-40’ı 70 yaş üzerindedir. Benzer şekilde yeni tanı konan küçük hücreli akciğer kanserli (KHAK) hastaların %32’si 70 yaş üzerinde, %10’u da 80 yaş üzerindedir. Ortalama yaşam süresinin uza-ması ve 50-60 yaşlarda halen sigara içmekte olanların varlığı nedeniyle gelecekte 70 yaş üzeri akciğer kanser sıklığı daha da artacaktır.

İleri yaşın beraberinde getirebildiği fizyolojik değişiklik-ler, olası komorbidite ve görece performans düşüklüğü, eşlik edebilecek geriatrik sendromlar (demans, depresyon, kemik fraktürleri, vb), sosyal desteğin niteliği ve beslenme düzeyi gibi nedenlerle yaşlı hasta grubunda gerek tanı, gerek tedavi, gerekse izlem yönünden daha genç hastalara göre bazı fark-lılıklar oluşabileceği düşünülmektedir. Akciğer kanserinin kendisinin ve tedavide kullanılan cerrahi, radyoterapi (RT) ve kemoterapinin (KT) yol açabileceği semptom ve bul-gular göz önüne getirildiğinde, konunun önemi daha fazla anlaşılmaktadır.

İleri yaş akciğer kanserli hastaların prognoz ve tedavisi ile ilgili nesnel sonuçlara ulaşabilmek için bu hasta grubunu içeren çok sayıda klinik çalışmaya gereksinim vardır. Ancak 70 yaş üzeri hastaların klinik çalışmalara yeterince alınmadı-ğı gözlenmektedir. Bu olgunun nedenleri; klinik çalışmanın

tasarımı (komorbidite ve organ yetmezliği ile ilgili sınırlama-lar), hekimin kaygısı (yaş ve komorbidite), hastaların bilgi ve yönlenme eksikliği ve hasta yakınlarının ileri yaş hastalarla ilgili beklentileridir.

Akciğer kanserinde komorbidite ve performans duru-mu, prognozu belirlemede yaş faktöründen daha önemlidir. Fırat ve arkadaşlarının evre III KHDAK’li olguları içeren 4 RTOG çalışmasının retrospektif çok değişkenli analizini yaptığı çalışmasında Karnofsky performans skorunun (KPS) <70 olması ve komorbidite şiddetinin >2 olması bağımsız prognostik faktör olarak saptanırken, ileri yaşın bağımsız prognostik etkisi gösterilememiştir. Benzer şekilde yine Fırat ve arkadaşlarının cerrahi veya RT ile tedavi edilen evre I KHDAK’li olgularda yaptığı çok değişkenli analizde de KPS ve komorbidite şiddetinin bağımsız prognostik faktörler ara-sında yer aldığı izlenirken yaşın anlamlı etkisi izlenmemiştir. Sınırlı evre KHAK’li olguların retrospektif çok değişkenli analizinde de Ludbrook ve arkadaşları düşük KPS, LDH yüksekliği, plevral efüzyon ve 4 kürden az sayıda KT alma-nın sağkalımı azalttığını, ileri yaşın ise sağkalım üzerinde olumsuz etki yapmadığını göstermişlerdir.

KHDAK’de küratif RT’yi kullanan EORTC randomize çalışmalarının toplu analizinde 50 yaş üzeri hastalar arasın-da, >70 yaş olan altgrupta daha genç olanlara göre akut ve geç yan etkiler açısından fark olmadığı daha önce ortaya konmuştu.

Tablo 1. Son 10 yılda ileri yaş erken evre KHDAK’li hastaları içeren ya da yalnızca ileri yaş grubunda yapılmış Faz II stereotaktik RT çalışmalarının sonuçları.

Çalışma Tedavi Hasta sayısı

Yaş aralığı (medyan)

> Derece 3 yan etki

Yerel kontrol Sağkalım

Onishi H, 2004 18-75 Gy (1-22 fx) 245 35-92 (76) pulmoner %2.4özofagus %0.8cilt %0.8kot frakt. %0.8

TY+KY %85 5-y GS %475-yHÖS %78

Kopek N, 2009 45/67.5 Gy(3 fx)

88 47-89(73)

KPS %18dispne %13kot frakt. % 8

4-y YK %89 5-y GS %21

Haasbeck CJA, 2010

60 Gy(3/5/8 fx)

193 75-91 (79) pulmoner %2.1kot frakt. %1.6

3-y YK %89 3-y GS % 453-y HSK % 73

Van Zyp NC, 2010 45-60 Gy(3-6 fx)

38 80-90 (82) pulmoner %16 2-y YK %100 2-y GS % 44

Fx: fraksiyon; TY: tam yanıt; KY: kısmi yanıt; 5-y: 5 yıllık; GS: genel sağkalım; HÖS: hastalığa özgü sağkalım; KPS: Karnofsky Performans Skoru; YK: yerel kontrol; HSK: hastalıksız sağkalım


Tablo 2. Son 10 yılda ileri yaş yerel ileri evre KHDAK’li hastaları içeren ya da yalnızca ileri yaş grubunda yapılmış Faz III definitif RT çalışmalarının retrospektif analizleri.

Çalışma Tedavi kolları

Hasta sayısı

Yaş aralığı

> Derece 3 yan etki

Sağkalım

Schild SE, 2007NCCTG 94-24-52 ve 94-24-51

CON-QD vs CON-SPLITBID

QD vsBID vs

CON-BID----------------

RT vsKRT

37129

> 65

%32%90

p<0.01

5-y GS

%5.4%14.7

p:0.05

Atagi S, 2012 JCOG 0301

RT vsKRT

100100

>70 KRT’de RT kolundan belirgin daha yüksek

Medyan GS16.9 ay22.4 ay

p:0.018

Jalal SI, 2012HOG-LUN01-24 <70 yaş 70+

CON-QD vs CON-QD KT

151 52

NA Ösofajit Dehidr.

%15 %7%23 %15

p<0.05

Medyan GS

22.8 ay17.1 ay p:0.15

CON: eşzamanlı kemoradyoterapi; QD: günde tek fraksiyon RT; SPLITBID: aralıklı şema içeren günde iki frk’lu RT; KRT: eşzamanlı kemoradyoterapi; GS: genel sağkalım

Yukarıdaki sonuçlar ışığında performansı yüksek ve ko-morbiditesi az olan 70 yaş üzeri akciğer kanserli hastalarda tedavi amacı (küratif/palyatif ), tedavi şekli, şiddeti ve sü-resi konularında yalnızca yaş etkenine bakılarak kısıtlama yapılmamalıdır. İleri yaş hastalarda tedavi kararı öncesinde mutlaka kapsamlı bir geriatrik değerlendirme yapılmalıdır.

İleri yaş erken evre KHDAK’li hastaların stereotaktik RT’siyle ilgili son 10 yılda yapılmış çalışmalar Tablo 1’de izlenmektedir.

Bu çalışmaların bazılarının yalnızca ileri yaş grubu için tasarımlanmamış olması, yalnızca ileri yaş grubunda yapılan Faz II çalışmaların ise az sayıda olması göz önüne alınmalıdır. Ancak çoğu medikal inoperabl ve komorbiditeleri bulunan bu hastalarda genel sağkalım daha genç hastalardaki kadar yüksek olmamakla birlikte stereotaktik RT ile sağlanan yerel kontrol %85 üzeri olup tedaviye bağlı ciddi yan etkiler de kabul edilebilir düzeydedir .

Bugüne dek yapılan metaanaliz ve randomize çalışma-larda KHDAK’de cerrahi sonrası adjuvan RT’nin genel sağkalımı arttırdığına ilişkin bir sonuç ortaya çıkmamıştır. Ancak, evre IB-IIIA KHDAK’li opere hastalarda adjuvan KT’nin rolünün araştırıldığı ANITA çalışmasının alt grup analizinde, N2 hastalıkta postoperatif RT eklenmesinin sağ-kalımı arttırdığı izlenmiştir. Öte yandan yalnızca 70 yaş üzeri yaş grubunu içeren herhangi bir adjuvan RT çalışması henüz mevcut değildir. Bütün bu veriler ışığında, 70 yaş üzeri yaş grubu evre I-IIIA KHDAK’de adjuvan RT rutin değildir; ancak komorbiditesi olmayan, performansı yüksek, seçilmiş hastalarda özellikle pN2 hastalıkta düşünülmelidir.

Yetmiş yaş üzeri yerel ileri evre KHDAK’li hastaların definitif RT’siyle ilgili son 10 yılda yapılmış çalışmalar Tablo 2’de izlenmektedir.

Lokal ileri evre KHDAK’de son 10 yılda yapılmış olan, kollarından en az birinde eşzamanlı KRT bulunan faz III çalışmaların retrospektif alt grup analizlerinde, 70 yaş üzerinde olanlarda daha fazla akut toksisite görülme-sine karşın genel sağkalım benzerdir. Ek olarak ileri yaş hasta grubunda tek başına RT’ye göre eşzamanlı KRT ile ciddi yan etki olasılığında artış olmasına rağmen genel sağkalım daha uzundur. Lokal ileri evre KHDAK’de özel-likle performansı yüksek, kilo kaybı <% 5 olan, komor-biditesi olmayan seçilmiş 70 yaş üzeri hastalara standart tedavi olan eşzamanlı KRT verilebilir. Ancak bu durumda hastanın yaşam kalitesini düşürmemek adına; yakın izlem ve gereğinde hospitalizasyon olanağı bulunması, yan etki-lerden koruyucu medikal tedaviler, IGRT eşliğinde 3-D konformal RT ve IMRT ve ciddi akut toksisitelerde KT doz modifikasyonu ve RT’nin geçici olarak durdurulması önem kazanmaktadır.

Sınırlı evre KHAK’de eşzamanlı torasik KRT ile ilgili olarak ileri yaş grubunda yalnızca 2000 yılı öncesi yapılmış çok az sayıda küçük Faz II çalışma bulunmaktadır; profilak-tik kranyal ışınlama (PKI) için ise bu yaş grubuna özel yapıl-mış herhangi bir çalışma yoktur. Bu nedenle bu yaş grubunda şimdilik kanıta dayalı olarak gerek sınırlı evrede eşzamanlı torasik RT için gerekse sınırlı ya da yaygın evre KHAK’de profilaktik kranyal ışınlama (PKI) için kesin çıkarımlara varılması sözkonusu değildir.


Ancak sınırlı evre KHAK tanılı çok seçilmiş 70 yaş üzeri hasta alt grubunda eşzamanlı KT yoğunluğu azaltılarak tora-sik RT yalnızca klinik çalışma kapsamında verilebilir. Benzer şekilde bu yaş grubunda yanıt vermiş sınırlı ya da yaygın evre KHAK’de PKI standart değildir. PKI kararı, tedaviye tam yanıt, yaşam beklentisi, tedavi toleransı, baz nörokognitif yetmezlik varlığı ve hasta tercihi ışığında bireyselleştirilerek alınmalıdır.

Özetle, akciğer kanserinde 70 yaş üzeri hastalarda tedavi ile ilgili doğru çıkarımlar yapabilmek için yalnızca ileri yaş

akciğer kanserli hastalar grubuna yönelik düzenlenmiş faz III randomize çalışmalara şiddetle gereksinim vardır.

İleri yaş akciğer kanserli hastaları bekleyen riskler, olması gerekenden daha az tedavi uygulanması sonucu sağkalımda azalma ya da standart tedaviye bağlı yan etkiler nedeniyle oluşabilecek morbidite ve mortalitede artıştır. Bu nedenlerle, ileri yaş hastalarda tedavi kararı öncesinde, mutlaka kapsamlı bir geriatrik değerlendirme yapılmalı ve tedavi kararı birey-selleştirilerek verilmelidir.

Kaynaklar 1. Firat S, Byhardt RW, Gore E. Comorbidity and Karnofksy

performance score are independent prognostic factors in stage III non-small-cell lung cancer: an institutional analysis of patients treated on four RTOG studies. Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 54(2):357-364, 2002.

2. Firat S, Bousamra M, Gore E, Byhardt RW.Comorbidity and KPS are independent prognostic factors in stage I non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 52(4):1047-1057, 2002.

3. Ludbrook JJ, Truong PT, MacNeil MV, Lesperance M, Webber A, Joe H, et al. Do age and comorbidity impact treatment allocation and outcomes in limited stage small-cell lung cancer? a community-based population analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 55(5):1321-1330, 2003.

4. Onishi H, Araki T, Shirato H, Nagata Y, Hiraoka M, Gomi K, et al. Stereotactic hypofractionated high-dose irradiation for stage I nonsmall cell lung carcinoma: clinical outcomes in 245 subjects in a Japanese multiinstitutional study. Cancer 101(7):1623-1631, 2004.

5. Kopek N, Paludan M, Petersen J, Hansen AT, Grau C, Høyer M. Co-morbidity index predicts for mortality after stereotactic body radiotherapy for medically inoperable early-stage non-small cell lung cancer. Radiother Oncol. 93(3):402-407, 2009.

6. Haasbeek CJ, Lagerwaard FJ, Antonisse ME, Slotman BJ, Senan S. Stage I nonsmall cell lung cancer in patients aged > or =75 years: outcomes after stereotactic radiotherapy. Cancer 116(2):406-414, 2010.

7. van Zyp V, van der Holt B, van Klaveren RJ, et al. Stereotactic body radiotherapy using real-time tumor tracking in octogenarians with non-small cell lung cancer Lung Cancer 69: 296–301, 2010.

8. Douillard JY, Rosell R, De Lena M, Carpagnano F, Ramlau R, Gonzáles-Larriba JL, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial.Lancet Oncol. 7(9):719-727, 2006.

9. Schild SE, Mandrekar SJ, Jatoi A, McGinnis WL, Stella PJ, Deming RL, et al. The value of combined-modality therapy in elderly patients with stage III nonsmall cell lung cancer. Cancer. 110(2):363-368, 2007.

10. Atagi S, Kawahara M, Yokoyama A, Okamoto H, Yamamoto N, Ohe Y, et al. Japan Clinical Oncology Group Lung Cancer Study GroupThoracic radiotherapy with or without daily low-dose carboplatin in elderly patients with non-small-cell lung cancer: a randomised, controlled, phase 3 trial by the Japan Clinical Oncology Group ( JCOG0301). Lancet Oncol. 13(7):671-678, 2012..

11. Jalal SI, Riggs HD, Melnyk A, Richards D, Agarwala A, Neubauer M, et al. Updated survival and outcomes for older adults with inoperable stage III non-small-cell lung cancer treated with cisplatin, etoposide, and concurrent chest radiation with or without consolidation docetaxel: analysis of a phase III trial from the Hoosier Oncology Group (HOG) and US Oncology. Ann Oncol. 23(7):1730-1738, 2012.

95

HEDEFE YÖNELİK TEDAVİLERDE GÜNCEL DURUM

Ufuk Yılmaz

Tütün ile ilişkili sağlık sorunlarının başında akciğer kanseri gelmektedir. Akciğer kanseri de tüm dünyada kanserler arasında en ölümcül olanlarından biridir.

2005 yılı verilerine göre, akciğer kanseri ülkemizde erkekler arasında görülen kanserler arasında 1. sırada, kadınlarda ise 4. sırada yer almaktadır. Ülkemizde her yıl yaklaşık 33.000 kişiye akciğer kanseri tanısı konmaktadır. Bu hastaların %80’i ileri evrede tanı almaktadır. Evre ve kanser tipi gözetil-meksizin yapılan değerlendirmelerde, bu hastaların yaklaşık %15’i, 5 yıl yaşamaktadır. Çoğu da akciğer kanseri nedeniyle hayatını kaybetmektedir. Akciğer kanserinin %80-90’ı sigara kullanımına bağlıdır. Bu nedenle, akciğer kanserinin önlen-mesinde, en etkin yöntem, sigaranın hiç başlanmaması ya da bırakılmasıdır. Sigara içme süresi ve günlük içilen sigara sayısı arttıkça akciğer kanseri gelişme riski de artar. Sigarayı bırakmış olanlarda, bıraktıktan 10 yıl sonra bile akciğer kan-seri riski ancak %50 civarında azalır. Erken evre akciğer kan-serli hastalarda, cerrahi tedavi ile uzun süre yaşam şansının yüksek olduğu da bilinmektedir. Ancak, metastatik hastalığa sahip olanlar etkili bir tedaviye aday olamadıkları zaman kısa sürede ölmektedirler.

Akciğer kanserinin oluşması ve gelişmesinde rol alan “driver” onkogenlerdeki moleküler değişikliklerin saptanma-sı, bu değişikliklere yönelik ilaçların keşfi, en heyecan verici gelişmelerdir. Spesifik tedaviler ile ilişkili ilk değişiklik, ‘epi-dermal growth factor receptor (EGFR)” deki mutasyondur. Mutant reseptöre bağlanarak sinyal iletimini bloke eden erlo-tinib ve gefitinib birer oral ‘’tirozin kinaz inhibitörü (TKI)’’ dür. Aktive edici EGFR mutasyonu olan akciğer kanseri olgularında %70’lere ulaşan cevap oranları oluşturmuştur.

EGFR mutasyonu olan metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastalarda başlangıç tedavisinde EGFR-TKI ilaçla-rın kullanılması iyi bir umut oluşturmuştur.

Bazı akciğer adenokarsinomlu olgularda, ALK onkogeni ile EML4 gen füzyonunun neden olduğu ALK onkogen ak-tivasyonu saptanmıştır. Bu olgularda, ALK TKI krizotinib ile dramatik cevaplar elde edilmiştir. Ancak, cevaplardan sonra yine de nüks gelişebilmektedir. Bu sırada oluşan ikin-cil mutasyonlar, TKI’ lerine karşı direnç gelişimine neden olabilmektedir.

Akciğer kanseri gelişiminde rol alan başkaca mutasyon-ların keşfi ve bu mutasyonlara karşı geliştirilecek yeni oral TKI’leri, akciğer kanseri tedavisinde umut olmaya devam etmektedir.

Kaynaklar 1. IARC: section of cancer information. Globocan 2008. Lyon: http:

//globocan.iarc.fr/factsheets/ populations/factsheet.asp?uno=900; 2011.

2. Tuncer M. T.C. Sağlık Bakanlığı Kanser Savaş Daire Başkanlığı, Ulusal kanser Programı 2009-2015. 2009.

3. The Ministry of Health of Turkey. Global Adult Tobacco Survey, Turkey report 2010.

4. Burns DM. Primary prevention, smoking, and smoking cessation: implications for future trends in lung cancer prevention. Cancer. 89(11 Suppl): 2506-2509. 2000.

5. Bunn Jr PA. Worldwide overview of the current status of lung cancer diagnosis and treatment. Arch Pathol Lab Med 136:1478-1481, 2012.

6. Dowell JE, Minna JD. EGFR mutations and molecularly targeted therapy: a new era in the treatment of lung cancer. Nat Clin Pract Oncol. 3(4):170–171, 2006.

7. Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature 448(7153):561–566, 2007.

96

KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE HEDEFLEYİCİ TEDAVİLER

Erdem Göker

Küçük hücreli dışı akciğer kanserinin (KHDAK) moleküler patogenezi konusunda elde edilen bilgiler, bu hastalığın tedavisinde yeni gelişmeleri getirmiştir.

Özellikle yeni çağda, epidermal büyüme faktör reseptörleri (EGFR) aracılıklı ileti yolaklarının, bu hastalıktaki önemi-nin anlaşılması ile tedavi modelleri yeniden şekillenmiştir. Bu yeniden şekillenmede en önemli rol, ileti yolaklarındaki iletiyi durduran tirozin kinaz inhibitörlerine (TKI) aittir. EGFR bağımlı tümör gelişimi ve bunun TKI ile baskılan-ması özellikle adenokanser histopatolojisindeki KHDAK hastalarında gösterilmiştir. KHDAK tanılı hastaların en azından üçte birine yakını, bu yeni tedavi yaklaşımlarını kullanabilmektedir. Akciğer adenokanserlerinde saptanan bir diğer onkojenik bozukluk ise ALK ‘’rearrengement’’ıdır. ALK mutasyonuna özel olarak bu tümörleri hedefleyen bir ilaç geliştirilmiş ve klinik kullanıma girmiştir.

EGFR yolağını aktif hale getiren ve tümör progresyonu-na yol açan temel neden EGFR gen mutasyonlarıdır. EGFR gen mutasyonu, akciğer adenokanserlerinde farklı biyolojik davranışa yol açmaktadır. Bu durum ‘‘oncogene addiction’’ kriterini karşılamaktadır. EGFR gen kopya sayısının artı-şı veya EGFR proteinin artması gibi diğer anormallikler, hastalığı farklı biyolojiye çevirmekten ziyade, hastalığın progresyonunu hızlandırmaktadır. Dolayısıyla, mutasyon bulunmaması uzun süreli TKI yararının bulunmayacağının önemli bir göstergesidir. Mutasyon saptanmaksızın oluşan gerçek EGFR gen amplifikasyonu bu durumun tek istisnası olmakla birlikte çok nadir görülen bir durumdur.

EGFR ileti yolağının tanımlanması ile çok sayıda anti-EGFR molekülü geliştirilmiştir. Bunların arasında, KHDAK tedavisinde günümüzde kullanılan ilk jenerasyon reversibl TKI’lar olan gefitinib ve erlotinib ile cetuximab gibi mo-noklonal antikorlar bulunmaktadır. KHDAK hastalarında bu ajanlarla yapılan erken dönem faz III çalışmalarında, monoterapi olarak TKI kullanıldıklarında görülen yüksek aktivitelerinin, kemoterapötiklere eklendiklerinde gösterme-diklerini ve etkisiz kaldıkları saptanmıştır. Buna karşılık, an-tiEGFR monoklonal antikorların ise, tek başlarına kullanıl-dıklarında etkisizken, kemoterapi ile kombine edildiklerinde etkin olabilecekleri gösterilmiştir. Erken dönemde yapılan klinik çalışmalarda ortaya çıkan bu durum, en önemli kazanç olmuştur.

Daha sonraki yıllarda ise, moleküler tümör karakteristik-leri ile EGFR TKI ilişkisi, EGFR geninin somatik mutasyo-nunun varlığı ve tedavi başarısındaki rolü tanımlanmıştır. EGFR geninin somatik mutasyon sıklığı, uzak doğulu has-talardaki KHDAK tümörlerindeki sıklığa göre batı toplum-larında daha az olarak %10-20 oranındadır. Tümörlerinde mutasyon saptanan hastalardaki temel histopatoloji, tipik olarak adenokanserdir. Bu hastaların büyük çoğunluğu hiç sigara içmemiştir ve göreceli daha az agresif seyreden bir klinik tabloya sahiptirler. Erlotinib veya gefitinib ile gerçek-leştirilen iki önemli Faz III çalışmasının alt grup analizinde, EGFR gen kopya sayısının FISH yöntemiyle arttığı göste-rilen tümörlere sahip, 2 veya daha çok hat kemoterapi gör-müş hastaların, bu ajanlarla plasebo kullananlara göre daha fazla yarar sağladıkları gösterilmiştir. BR.21 çalışmasındaki pozitif sonuçlarla erlotinib, Avrupa Birliği ülkelerinde en az bir hat kemoterapi gördükten sonra progrese olan KHDAK hastalarının tedavisinde kullanılma onayını ilk alan EGFR TKI olmuştur. Gefitinib ise, uzak doğu ülkelerindeki has-talarda gösterdiği yüksek aktivite nedeniyle bu ülkelerde kullanım onayı almıştır.

Daha sonraki Faz III çalışmalarda ise, EGFR TKI ile kemoterapi kombinasyonları, bir hat kemoterapi almış ve başarılı sonuç alınamamış hastalarda karşılaştırılmıştır. Bu çalışmalara ayrım yapılmadan tüm KHDAK hastaları alın-mıştır. Diğer bazı faz III çalışmalarda ise, EGFR gen mu-tasyonu saptanan hiç kemoterapi almamış hastalarda EGFR TKI etkinliği araştırılmıştır. Bu faz III çalışmalarda, EGFR TKI ile daha önce hiçbir kemoterapi rejimi ile elde edileme-miş olan, %60-70 civarlarında cevap ve 9-13 ay progresyon-suz sağkalım elde edilmiştir. Aynı zamanda hastaların yaşam kalitesinde önemli artışlar kazanılmıştır. Tümörleri ‘’wild-type’’ EGFR içeren hastalar ise kemoterapiden daha fazla yarar görmüşlerdir. Bu çalışmalarla, aynı zamanda EGFR gen kopya sayısının EGFR TKI tedavisinin kemoterapiye üstün-lüğünü öngörmede güvenilir olmadığı gösterilmiştir. Yapılan bu faz III çalışmaları ile, hem gefitinib hem de erlotinib, Avrupa Birliği ülkelerinde, EGFR somatik gen mutasyonu bulunan KHDAK hastalarının ilk hat tedavisinde kullanım onayı almıştır. Hem erlotinib hem de gefitinib, KHDAK hastalarının kemoterapilerini takiben idame tedavilerinde de kullanılmış, ancak hafif bir sağkalım artışı sağlanabildi-ğinden yaygın kullanıma geçilememiştir. erlotinib, özellikle


EGFR mutasyonu bulunan KHDAK hastalarında idamede kullanıldığında belirgin yarar sağlamıştır.

Gefitinib ve erlotinib gibi reversibl TKI kullanımlarında karşılaşılan tümöral direnç, yeni irreversibl TKI geliştirilme-sine neden olmuştur. Neratinib, afatinib ve dacomitinib en fazla çalışılan ajanlardır.

KHDAK hastalarının tümörlerinde, EGFR dışında tü-mör seyrini belirleyen bir diğer genotipik bozukluk olarak, Anaplastik Lenfoma Kinaz (ALK)-EML fuzyon anomalisi saptanmış ve ardından bu anomaliyi hedefleyen krizotinib geliştirilmiştir. KHDAK hastalarının %5’ine yakını bu mu-tasyonu barındıran tümöre sahiptir. Krizotinib, ALK-pozitif tümörlü hastaların %60’ına yakınında dramatik cevaplar oluşturmuş ve faz III çalışmada progresyonsuz sağkalım 10 aya yaklaşmıştır.

KHDAK hastalarında hedefe yönelik olarak kullanılan iki antikor bulunmaktadır. Bunlardan birincisi, bir anti

VEGF olan bevacizumabdır. Faz III çalışmada, sadece ade-nokanser histolojisindeki hastalar, Standard kemoterapiye ek olarak kullanılan bevacizumabdan yarar görmüşlerdir. Skuamöz hücre histolojisinde tümöre sahip olan hastalar ise hemorajik komplikasyonlardaki artış nedeniyle bu an-tikoru kullanamamışlardır. Bir anti EGFR antikoru olan Cetuximab, cisplatin-vinorelbine kombine kemoterapisine eklenerek, EGFR immünhistokimya pozitif KHDAK olan hastalarda faz III çalışmada test edilmiştir. Cetuximabın eklenmesi ile sağkalımda orta derecede ama istatiksel olarak önemli olmayan bir artış elde edilmiştir.

KHDAK tedavisi, son on yılda hızlı bir değişim gös-termekte ve bu değişim hastaların daha uzun yaşamaları hatta tam şifaya kavuşma umudunu bulmalarını sağlamak-tadır. Özetlenmeye çalışılan, sadece geliştirilen ilaçların kullanımları değil aynı zamanda temel yaklaşımlardaki farklılaşmadır.

Kaynaklar 1. Kris MG, Johnson BE, Kwiatkowski DJ, et al. Identification on

driver mutations in tumor specimens from 1,000 patients with lung adenocarcinoma:the NCI’s Lung Cancer mutation Consortium (LCMC) Proc Am Soc Clin Oncol 29(suppl): abstr CRA7506, 2011.

2. Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn BA et al. Molecular predictors of outcomewith gefitinib in a phase III placebo controlled study in advanced non-small-cell-lung cancer J Clin Oncol 24:4170-4176, 2006.

3. Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, et al. Erlotinib in lung cancer-molecular predictors of outcome N Engl J Med 353:123-132, 2005.

4. Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicenter open-label, randomised phase 3 study Lancet Oncol 12:735-742, 2011.

5. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al Erlotinib versus Standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicenter open-label, randomized phase 3 trial Lancet Oncol 13:39-246, 2012.

6. Brugger W. Triller N, Blasinska-Morawiec M, et al Prospective molecular marker analyses of EGFR and KRAS from arandomized, placebo-controlled study of erlotinib maintenance therapy in advanced non-small-cell lung cancer j Clin Oncol 29: 4113-4120, 2011.

7. Kwak E The role of irreversible HER family inhibition in the treatment of patients with non-small-cell lung cancer Oncologist 16:1498-1507, 2011.

8. Scagliotti G, Stahel RA, Rosell R, et al ALK translocation and crizotinib in non-small-cell lung cancer: an evolving paradigm in oncology drug development Eur J Cancer 48:961-973, 2012.

9. Gandhi L, Janne PA Crizotinib for ALK-rearranged non-small-cell lung cancer: a new targeted therapy for a new target Clin Cancer Res 18:3737-3742, 2012.

10. Sandler AB, Schiller JH, Gray R, et al Retrospective evaluation of the clinical and radiographic risk factors associated with severe pulmonary hemorrhage in first-line advanced, unresectable non-small-cell lung cancer treated with carboplatin and paclitaxel plus bevacizumab. J Clin Oncol 27:1405-1412, 2009.

11. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, et al Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open label randomised phase III trial Lancet Oncol 373:1525-1531, 2009.

98

AKCİĞER KANSERİNDE FARMAKOGENOMİK-BİREYSELLEŞTİRİLMİŞ TEDAVİLER

Ferah Ece

Dünya Sağlık Örgütü’nün (WHO) raporuna göre akciğer kanseri tüm dünyada kanser türleri arasında, erkeklerde en sık ölüme neden olan birinci, kadınlar-

da ise ikinci kanser türüdür. Akciğer kanseri tanısı sıklıkla ile-ri evrelerde konulmaktadır. Tanı için alınan biyopsi örnekleri ise çoğu zaman küçük dokular ya da sitolojik materyallerden oluşmaktadır. Bu nedenle biyopsi materyallerinde çok sayıda kesitler alarak veya gereğinden fazla immunhistokimya uygu-layarak dokuları tüketmekten kaçınmak gerekir. Bu dokular özellikle non-skuamöz tip KHDAK’de yapılması uygun moleküler tanı yöntemleri için saklanmalıdır. Moleküler tanı yöntemleri tedavinin kişiselleştirilmesi açısından önem taşı-maktadır. Nonskuamöz KHDAK’de görülen mutasyonlar birbirinden bağımsız oldukları için yaklaşım öncelikle tümö-rün EGFR mutasyon durumunu belirlemek, eğer negatifse ALK mutasyonunu araştırmak şeklindedir. Çünkü kanser dokusunun genomik bilgisini çözmek, kanseri biyolojik dav-ranışına göre sınıflamaya izin verecektir.

Platin bazlı kemoterapiler ileri evre akciğer kanserinde standart tedavidir. Sisplatin veya karboplatin; dosetaksel, paklitaksel, gemsitabin, vinorelbin veya pemetreksed ile kombine edilir. Ancak KHDAK kemosensitivitesi düşük bir tümör olduğu için cevap da belirgin olmamaktadır. Ayrıca bazı hastalar kemoterapiye cevap verirken diğerleri direnç göstermektedir. Örneğin ERCC1 ekspresyonunun cisplatin cevabı ile ilişkili olduğu bilinmektedir. Platin bazlı kemote-rapinin farmakogenomiğinin özetlendiği bir derlemede; pla-tin bazlı kemoterapötiklerin etkinliğini belirleyebilmek için poligenetik, fenotipik, epidemiyolojik ve klinik değişken-lerin birlikte değerlendirilmesi gerektiği vurgulanmaktadır . Bir DNA tamir geni olan BRCA1’in ekspresyon yokluğu sisplatine sensitiviteyi gösterirken, varlığı ise antimikrotubul ajanlara sensitiviteyi göstermektedir. Bir diğer çalışmada TUBB3 ekspresyonunun KHDAK’de dosetaksel kemore-zistansı için prediktif bir belirteç olabileceği öne sürülmek-tedir. KHDAK’de tedavilerin bireyselleşmesi de tümörün genomik yapısının çözülmesine dayanmaktadır. Hedefe yö-nelik tedaviye cevabın veya direncin moleküler mekanizma-sını anlamak ile doğru hasta seçimi ve dolayısıyla da teda-vi sonuçlarının iyileşmesi mümkün olabilecektir. Örneğin T790M EGFR mutasyonu ve MET amplifikasyonu olan

kişilerde TKI direncinin olabileceği öngörülebilmektedir. KHDAK hastalarının %4’ünde EML4-ALK füzyon geni mevcuttur. Bu füzyon genini barındıran tümörlerin ALK inhibitörlerinden fayda göreceği yapılan çalışmalarla göste-rilmiştir. Nonskuamöz KHDAK’de nadir görülen (%2) bir diğer mutasyon serine/threonine kinaz geni BRAF mutas-yonudur. Bunların varlığı tümörün MEK inhibitörlerine sensitif olduğunu göstermektedir. Görülüyor ki artık kanser tedavilerinin bireyselleştirilmesinde, tümör cevabını ve prog-nozu belirlemede farmakogenomik yaklaşımlar önemli bir yer almaktadır.

Kaynaklar 1. World Health Organization. (2004) The World Health Report 2. Yin JY, Huang Q, Zhao YC, et al. Meta-Analysis on Pharmacogenetics

of Platinum-Based Chemotherapy in Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Patients. PlosOne 6: e38150, 2012

3. Fujii T, Toyooka S, Ichimura K, et al. ERCC1 protein expression predicts the response of cisplatin-based neoadjuvant chemotherapy in non-small-cell lung cancer. Lung Cancer 59(3): 377-384, 2008.

4. Olaussen KA, Dunant A, Fouret P, et al. DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy. N Engl J Med. 355(10): 983-991, 2006.

5. Hildebrandt MA, Gu J, Wu X. Pharmacogenomics of platinum-based chemotherapy in NSCLC. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 5: 745-755, 2009.

6. Stordal B, Davey R. A systematic review of genes involved in the inverse resistance relationship between cisplatin and paclitaxel chemotherapy: role of BRCA1. Curr Cancer Drug Targets. 9(3): 354-365, 2009.

7. Kaira K, Takahashi T, Murakami H, et al. The role of βIII-tubulin in non-small cell lung cancer patients treated by taxane-based chemotherapy. Int J Clin Oncol. Feb 23. [Epub ahead of print] , 2012.

8. Pao W, Chmielecki J: Rational, biologically based treatment of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer. Nat Rev Cancer 10: 760-774, 2010.

9. Su KY, Chen HY, Li KC et al. Pretreatment epidermal growth factor receptor (EGFR) T790M mutation predicts shorter EGFR tyrosine kinase inhibitor response duration in patients with non–small-cell lung cancer. J Clin Oncol 30: 433-440, 2012.

10. Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature.; 448:561-566, 2007.

11. McDermott U, Iafrate AJ, Gray NS, et al. Genomic alterations of anaplastic lymphoma kinase may sensitize tumors to anaplastic lymphoma kinase inhibitors. Cancer Res. 68: 3389-3395, 2008.

12. Pratilas CA, Hanrahan AJ, Halilovic E, et al. Genetic predictors of MEK dependence in non-small cell lung cancer Genetic predictors of MEK dependence in non-small cell lung cancer. Cancer Res. 68(22): 9375-9383, 2008.

99

KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KARSİNOMLARINDA HEDEFE YÖNELİK TEDAVİ SEÇİMİNDE GEREKLİ MOLEKÜLER TESTLERİN BAŞARISINDA ÖNEMLİ NOKTALAR

Büge Öz

Akciğer kanseri hastalarının yaklaşık %70-80’i ne yazık ki ileri evrede yakalanmaktadır. Hastalardan en az invazif olacak şekilde biyopsi alınması, tanı konulması ve bir an önce tedaviye başlanması zorunluluğu vardır. Biyopsinin alındığı yer, primer tümör alanı ya da ulaşımın daha kolay olması ve bazen de metastazın daha önce bulgu vermesi ne-deniyle metastaz alanı olmaktadır. Tanı için alınan örnekler çoğu zaman küçük dokular ya da sitolojik materyallerden oluşmaktadır. Moleküler çalışmanın primer tümör örnek-lerine uygulanması gibi bir eğilim olsa da, bu her zaman bu mümkün olmamaktadır. Akciğerde primer tümörden elde edilen moleküler sonuçlar ile, metastatik tümör dokusunun moleküler sonuçlarını gerçek anlamda karşılaştıran bir çalış-ma, ne yazık ki yoktur ve böyle bir çalışmayı gerçekleştirmek mümkün değildir. Ayrıca akciğer karsinomlarının hetero-jenitesi de ayrı bir sorun olarak belirtilmektedir. Günümüz rutin uygulamalarında pratik çözüm önerisi olarak hangi alandan (primer ya da metastatik) sağlıklı ve yeterli tümör dokusu elde edilmiş ise moleküler araştırmalar için onun kullanılması benimsenmiştir. Biyopsi örneklerinde patolojik değerlendirme için esaslar aşağıda anlatılmıştır.

Hedefe yönelik tedaviler; küçük hücreli dışı akciğer karsinomlarından (KHDAK) non-skuamöz tip karsinom-larda özellikle adenokarsinom alt tipinde uygulamada yerini almıştır. Skuamöz hücreli karsinomlar için de hedefe yönelik tedavi seçenekleri, yakın gelecekte rutin uygulamada yer alacak gibi görünmektedir. Bugün için akciğer karsinomu hastalarında, tümörün küçük hücreli dışı karsinom, özellikle de skuamöz hücreli dışı karsinom olduğunu söyleyebilmek çok önemlidir. Eğer sitolojik materyal ile tanı konulacaksa hücre bloğu oluşturacak kadar miktarda doku edinilmesi amaçlanmalıdır.

Sitoloji dışı biyopsi materyallerinde, çok sayıda kesitler alarak ya da gereğinden fazla immunhistokimya uygulaya-rak dokuları tüketmekten kaçınmak patologların görevi

olmalıdır. Bu nedenle KHDAK’ larda tanıyı kesinleştirmek amacı ile immunhistokimya uygulamasında ilk seçenek, nükleer pozitif boyanma izlenen iki primer antikor (tercihen TTF-1 ve p63) olmalı, gerekli görülürse iki sitoplazmik po-zitif boyanma izlenen primer antikor uygulaması ile tamam-lanmalıdır. Dokunun daha sonra uygulanacak moleküler yöntemler için saklanması çok önemlidir.

Tablo 1’de klinik uygulamalarda, ilk biyopside yeterli tümör hücresi elde edebilmek için önerilen biyopsi sayısı (tekrara gerek kalmayacak şekilde) ve bu yöntemlerle her girişimde elde edilmesi beklenen tümör hücre oranları verilmektedir.

Moleküler yöntemlerGünümüzde non-skuamöz tipte KHDAK’larında hedefe

yönelik tedavi seçiminde kabul gören uygulama öncelikle tümörün EGFR mutasyon durumu belirlemek eğer negatifse ALK mutasyonu araştırmak şeklindedir. Direkt bir hedef te-davi seçeneği sunmasa da, K-ras mutasyonunun araştırılması da bu uygulamalara eklenebilir.

EGFR ve K-ras mutasyonu, DNA bazlı polimeraz zincir reaksiyonları temelli yöntemlerle araştırılmalıdır. EGFR mutasyonu için EGFR geninin 18, 19, 20 ve 21. ekzonunun araştırılması gerekmektedir. Bu şekilde DNA bazlı araştır-malar için iki temel metodolojiden bahsedilebilir. İlki bu ekzonlara ait daha önce tanımlanmış mutasyonların yanı sıra bilinmeyenleri de saptayabilen yöntemler (direkt sekanslama gibi), diğeri ise daha önce tanımlanmış bilinen mutasyonları ortaya koyabilen (amplifikasyon refrakter mutasyon sistem-leri - allel spesifik) yöntemlerdir. Hangi hasta için hangi yöntemin uygulanacağını belirlemek patoloğun görevidir. İkinci önemli nokta biopsideki ya da sitolojik materyaldeki tümör oranını göz önüne alarak, sensitivite ve spesifitesine göre hangi testin yapılacağına karar vermektir.

Tablo 1. (2. 3. Kaynaktan alınmıştır)

Tanısal Materyalin Hacmi ile Biyopsi Teknikleri Arasındaki İlişki

21-g Aspirasyon iğnesi 19-g Aspirasyon iğnesi Tranbronşiyal biyopsi BT rehberliğinde iğne biyopsisi

Biyopsi başına düşen hücre 100 150 300 500

Yapılması önerilen biyopsi sayısı 4-5 4 4-5 2-3


Patoloji laboratuarları için önemli bir nokta, moleküler analizlerin uygulanabilmesi için dokulardaki DNA ve gerek-tiğinde de RNA’nın maksimum düzeyde kaliteli bir şekilde korunmasını sağlamaktır. Burada birinci basamak, alınan doku örneğini vakit geçirmeden mümkünse ilk saat içinde uygun fiksatife koymaktır. Fiksasyon için en sık kullanılan solüsyon %10 tamponlu formaldehittir. DNA ve RNA re-zervasyonu için daha iyi fiksasyon solüsyonları ticari olarak mevcut olmakla birlikte bunlar pahalıdır ve rutin uygulama-lara girememiştir.

Fiksasyon süresi çok önemlidir. Bu süre küçük biopsiler-de 6-12 saat, rezeksiyon materyallerindeki tümör örnekle-mesinde ise 8-18 saat olmalıdır. Benzer şekilde 24 saati aşan fiksasyonlar, kalitesiz DNA elde edilmesine neden olabilir ( = Aşırı fiksasyon). Bouin solüsyonu ve civa bazlı fiksatifler, DNA ve RNA’ nın korunmasında ciddi kayıplara neden olduklarından önerilmemektedir. Fiksasyonun +4 derece ile oda ısısı arasında olmasına dikkat edilmelidir. Aşırı soğuk ya da sıcakta fikse etmek de dokuyu bozabilir.

Kemik doku örneklerinin patolojik işlem sırasında önce de-kalsifiye edilmeleri gerekmektedir. Bu hem DNA bazlı molekü-ler çalışmalar hem de ALK mutasyon araştırması için standart olan Floresan İn situ Hibridizasyon (FISH) tekniği için ciddi sorun oluşturmaktadır. Bu tür biyopsilerde belki de fiksasyon işleminden önce dokulara lam dokundurarak asitten etkilenme-miş tümör hücresi elde etmeye çalışmak yerinde olacaktır.

Parafin blok kesitlerinde ya da sitolojik lamlar üzerinde, tümör alanlarının-hücrelerinin seçilerek özellikle bu alanlar-dan elde edilen kesit ya da kazımalara moleküler yöntemlerin uygulanması, yanlış pozitiflik veya yanlış negatiflik oranını minimuma indirmek için çok önemlidir. Bunun için mak-ro-diseksiyon uygulaması patologlar tarafından oldukça sık başvurulan bir yöntemdir. Daha hassas çalışmalar için lazer mikrodiseksiyon yöntemi uygulanabilir ancak bu hem pahalı hem de zaman gerektiren bir yöntemdir.

Materyaldeki tümör oranına göre uygulanacak moleküler yöntemin seçimi çok önemlidir.

EGFR mutasyonu ya da K-RAS araştırması için, yeterli (tümör oranının %70 civarında olduğu) materyallerde di-rekt sekanslama, en fazla kullanılan yöntemlerin başında gelmektedir.

Tablo 2’de günümüzde kullanılan ve gelecekte uygula-maya girmesi beklenen moleküler testlere ait bazı özellikler özetlenmeye çalışılmıştır.

Tablo 2’de, sadece bir kaçını verdiğimiz DNA temelli araştırmaların seçimi konusunda kesin bir fikir birliği yoktur. Moleküler patoloji raporunda, hangi yöntemin kullanıldığı ve bu yönteme ait özelliklerin özeti yazılmalıdır. Ayrıca has-taya ait patolojik materyalin türü, patoloji protokol numara-sı, hangi laboratuvarda değerlendirildiği, elde edilen sonuçla birlikte belirtilmelidir.

KHDAK’larında, prediktif değer olarak ALK mutasyo-nunun da araştırılması gerekmektedir. Bu mutasyon hemen daima EGFR ve K-RAS mutasyonu saptanmayan hastalarda görülmektedir. ALK mutasyonu en sık EML-4 ile translokas-yon şeklinde izlenmektedir. Amerikan İlaç Araştırmaları Birliği (FDA) tarafından, bu mutasyonların ve nadir görülen diğer ALK mutasyonlarının FISH yöntemi ile araştırılması ve ortaya konmuş olması standartı getirilmiştir. Bugün ise patolojik uygu-lamalarda daha kolay ve daha yaygın olan immunhistokimyasal incelemelerle birlikte FISH uygulaması gündemdedir. Avrupa akciğer kanseri çalışma grubunun bu konuda şimdiye kadar yapılmış araştırmaları değerlendirerek uygulama önerisi getir-diği yayından alınan uygulama rehberi Şekil 1’de verilmiştir. Bu öneriye göre ALK mutasyonu için ilk değerlendirme daha duyarlı olduğu ispatlanan 5A4 veya D5F3 klonları içeren, uygun konsantrasyonda, primer antikorlar ile immunhistokimyasal çalışma ile yapılacaktır. İmmünhistokimya ile negatif sonuç elde edilirse rapor negatif olarak düzenlenebilir denmektedir. Eğer pozitiflik saptanır ise (yoğunluğuna bakılmaksızın (zayıf (1 +), daha yoğun pozitif (2+ ve 3+) akciğer karsinomları için üretilmiş ALK mutasyonunu inceleyen bir FISH probu ile in-celenmelidir. Sonuçla birlikte uygulanan yöntemi/ yöntemleri, kullanılan primer antikor ve FISH probunun özelliklerini de içeren bir rapor hazırlanmalıdır.

ALK FISH değerlendirmesi için standart şöyledir: En az 50 tümör hücresi sayılmalıdır. Bunlar içinden 5’in altında pozitiflik varsa kesin negatif, 25’in üzerinde pozitiflik varsa kesin pozitif olarak yorumlanmaktadır. Eğer 5- 25 arasında ise şüphelidir; bu durumda 2. uzmanın görüşüne ihtiyaç vardır. Eğer iki uzmanın ortalaması % 15 altında ise negatif ve %15 ya da üstünde ise pozitif olarak sonuç verilmelidir.

Tablo 2.

Teknik Gerekli patolojik DNA miktarı

(metodun duyarlılığı)Ortaya konabilecek

mutasyonlar MaliyetDiğer

Avantaj/dezavantaj

Doğrudan sekanslama %25-30 Hepsi; bilinen ve bilinmeyen ucuz Fazla zaman harcama, tecrübe gerektirir

Kantitatif- PCR %10 Sınırlı; sadece bilinen pahalı

Piro-sekanslama %5 Sınırlı; sadece bilinen Orta pahalı

Snap-shot PCR %1-10 Sınırlı ;sadece bilinen Pahalı

Sporpio ARMS %1 Sınırlı; sadece bilinen Pahalı

Yeni geliştirilmiş sistemler %0.1 Hepsi; bilinen ve bilinmeyen

Çok pahalı Sadece EGFR değil, tüm diğer mutasyon durumunu verebilir


Sonuç olarak KHDAK’ larının patolojik değerlendirme-sinde rutin uygulamalarda yerini almış, prediktif değer olan moleküler incelemeler yapılmaktadır. En başında da belirtil-diği gibi, çoğunluğu ileri evrede olan bu hastalara kısa sürede tanı konması ve tedaviye başlanması çok önemlidir. Biz pa-tologların bu sürece en önemli katkısı, dokuları olabildiğince kısa sürede işleme sokup, sadece gerekenleri uygulayarak kısa süre içerisinde sonuç vermek olmalıdır. Bu süreçle ilgili Avrupa Akciğer Kanseri çalışma grubunun süre önerisi 10-15 iş günü olması gerekliliğidir. Şekil 2’de bu özetlenmiştir. Ülkemizdeki uygulamalarda, henüz arzulanan sürede tüm değerlendirmeler yapılamamaktadır ancak yakın gelecekte, gerekli şartların ve alt yapının da oluşması ile Türkiye’de de bu süreye inileceğini düşünmekteyim.

Kaynaklar 1. Kerr K M. Personalized medicine for lung cancer: new challenges for

pathology. Histopathology 60: 531–546, 2012 2. Pirker R, Herth FJF, Kerr KM, et al. Consensus for EGFR

MutationTesting in Non-small Cell Lung Cancer. Results from a European Workshop. J Thorac Oncol 5: 1706–1713, 2010

3. Dacic S. Molecular Diagnostics of Lung Carcinomas. Arch Pathol Lab Med; 135: 622-629, 2011

4. Hunt JL. Molecular Pathology in Anatomic Pathology Practice. A review of basic principles. Arch Pathol Lab Med 132: 248-260, 2007

5. Thunnissen E, Kerr KM, Herth FJF, et al. The challenge of NSCLC and predictive analysis on small samples. Practical approach of a Working Group. Review. Lung Cancer 76:1-18, 2012

6. Thunnissen E, Bubendorf L, Dietel M, et al. EML4-ALK testing in Non-Small Cell Carcinomas of the Lung: A review with recommendations. Virchows Arch 461: 245-257, 2012

Şekil 1.

Şekil 2. (2-3 no’lu kaynaktan alınmıştır.)

KHDAK

ALK Testi

IHK

Negatif

ALK rearanjman

Negatif

FISH

Pozitif 1+2+ veya 3+

Pozitif

ALK rearanjman

Doku toplama / fiksasyon

Fiksasyon/doku işleme

Patolog görüşü ve raporu

EGFR mutasyon analizi içinkarar, tümör içeriği kontrolü

EGFR mutasyon testi

Gerekirse, Tümör mikrodizeksiyonu

Pziyopsi

Patoloji

Moleküler test yapma

Son rapor

5-7 iş günü

1-2 iş günü(IHC hariç)

24 saat

Tümör histoloji ve mutasyon sonucuyla son rapor

102

STANDART KEMOTERAPİ VE FARMAKOGENOMİK

Meltem Tor

Akciğer kanseri en öldürücü kanser tipidir. Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) tüm akciğer kanserlerinin %85’inden, akciğer kanser ölümleri-

nin %75’inden sorumludur. KHDAK’nin prognozu tanı anındaki evre ile ilişkilidir. KHDAK olgularının üçte ikisine ise ileri evrede tanı konmaktadır. KHDAK maalesef ke-moterapiye dirençli bir kanserdir . Halen farklı kemoterapi rejimlerine rağmen prognoz iyi değildir. Cerrahi, rezektabl tümörlerde standart yaklaşım olup opere olan olguların da bir çoğunda platin bazlı adjuvan kemoterapi protokolleri uygulanır. İleri evre KHDAK olgularında ise yine platin baz-lı kombinasyon kemoterapisi standart tedavi yaklaşımıdır. 2700’den fazla hasta ile yapılan bir metaanalizde destek teda-visine kemoterapinin eklenmesi ile ileri evre KHDAK için 1 yıldan fazla sağkalımın %20’den %29’a çıktığı gösterilmiştir.

Farmakogenetik kavramı ilk kez 1959 yılında aynı teda-viyi alan farklı kişilerdeki etki, klinik yarar ve yan etkiler açı-sından farklı yanıtları bilimsel olarak araştırmak üzere ortaya konmuştur. Günümüzde postgenomik dönemde klinik tıpta artık farmakogenetik yerine farmakogenomik tanımı kulla-nılmaya başlanmıştır. Farmakogenomik, bazı ilaçların etki mekanizmalarında rol oyanayan metabolizma enzimlerinin, taşıyıcıların veya proteinlerin genetik değişime uğrayarak ki-şiler arasında ilaçların terapötik etkisini nasıl etkilediklerini inceleyen bir bilim dalı olarak tanımlanabilir. Özellikle biyo-moleküler ilaçların kullanımına karar verirken tedavinin ma-liyet-etkinlik açısından klinik yanıtı ve ilaca bağlı toksisitele-ri öngörebilmek şarttır. Halen klinik pratiğimizde KHDAK olgularında tedavi kararı alırken sadece evre ve performans skoru gibi klinik özellikler gözönüne alınmaktadır. Preklinik ve klinik çalışmalar sonunda farmokogemomiğin ileri evre KHDAK olgularında tedaviyi yönlendirici olabileceği ve özellikle bazı subpopulasyonlarda sağkalımı arttırabileceği gösterilmiştir. Tedaviye yanıt ve sağkalım farklılığına bağlı olarak çeşitli polimorfizmlerin tanımlanması ile hekim artık hastası için en uygun tedaviyi seçebilecek bilgi birikimine erişmiştir. Gelecekte KHDAK olgularında kemoterapi ve-rilmeden önce ilaç duyarlılığını öngören moleküler belir-teçlerin kullanımı kişiye özel kemoterapi protokollerinin belirlenmesine yardımcı olacaktır.

Kombinasyon rejimlerindeki optimal ilaç diziliminin belirlenmesi ve şiddetli toksisitelerin öngörülebilir ol-ması farmakogenetik ile önem kazanmıştır. Birçok ilacın

farmakokinetik ve farmakodinamiği aynı dozlarda farklılık gösterebilir. Bu değişkenlik birçok faktöre bağlıdır. Bazı genlerdeki fonksiyonel varyasyonlardan kaynaklanan far-makogenetik farklılıklar, çeşitli kemoterapötik ajanlar için gösterilmiştir.

KHDAK biyolojisinin anlaşılması, onkogenlerdeki kri-tik mutasyonların (K-Ras ve c-myc gibi) ve TP53, p16 (INK4) veya Rb gibi tümör supresör genlerin kaybının keşfi ie mümkün olmuştur. Mutasyonların rolü ve ‘’epidermal growth factor receptor ‘’ (EGFR) gibi hücre siklusunun kontrolunda rol oynayan bazı moleküler belirteçlerin eks-presyonundaki deregülasyonu birçok çalışmada gösteril-miştir. Bütün bu karakteristik özellikler, ve gen ürünlerin-deki değişiklikler ilaç aktivitesi ile doğrudan ilişkili olup, KHDAK’in agresif davranışına katkıda bulunur.

Platin en sık kullanılan kemoterapötik ajan olup bir çok kanser tedavisinde birinci basamak ilaç olarak tercih edil-mektedir. Sık kullanılan platin bileşikleri sisplatin, karbop-latin ve oksaliplatindir. Bu ilaçlarla, guanin bazları arasında çapraz bağların oluşması tetiklenir. Sisplatin ve karboplatin benzer bağlar oluştururken, oksaliplatinin bağı tamamen farklı bir yapıya sahiptir. DNA çapraz bağlarını oluşturan platin-DNA eklentilerinin oluşması ile transkripsiyon en-gellenir, replikasyon bloke olur ve kanser hücreleri ölür. Ne kadar fazla platin-DNA eklentisi oluşursa hastada sağkalım o kadar uzun olur. Platinler içinde en sık sisplatin kullanılır. Sisplatin ile üçüncü jenerasyon bir sitotoksik ilaç (vinorel-bin, gemsitabin, paklitaksel veya dosetaksel) kombinasyonu, ileri evre KHDAK (evre IIIB veya IV) için standart birinci basamak kemoterapi yaklaşımıdır. Bu ilaç kombinasyonları, KHDAK olgularında kısmen başarılı olmasına rağmen yan etki ve direnç sorunu tedavi etkinliğini azaltan faktörlerdir. Uluslararası Adjuvan Akciğer Kanser Çalışmasında (IALT) adjuvan sisplatin bazlı kemoterapi gören 1867 hastada 5 yıllık sağkalımda sadece %4.1’lik bir avantaj sağlandığını gösterilmiştir. Fakat, ilaç direnci ve kemoterapinin yan etki-leri nedeni ile hastaların yaşam kalitesi de bozulmaktadır. Bu nedenle kemoterapinin etkinliğinin artık bir plato yaptığı söylenebilir.

Platin grubu ilaçlara karşı gelişen direnç, değişik mo-leküler mekanizmalarla açıklanabilir. Bunlar, ilacın hücre içine akışı ve hücre dışına çıkışı (influx-efflux), glutasyon


konjugasyonu yolu ile detoksifikasyonu, tümör hücresinin DNA onarım kapasitesi ve DNA hasarına karşı yanıt için gerekli diğer hücresel yolaklar olarak sayılabilir. Bu aday yolaklardaki genetik varyasyonların farmakogenomik analizi sonucunda kişisel genetik yatkınlığın platin bazlı kemotera-piye cevabı belirlediğini ortaya konmuştur. Kemorezistansın gelişmesi ise germ hattındaki genetik değişikliklere bağlı olarak intrinsik bir mekanizmanın sonucu olabileceği gibi, anahtar farmakokinetik ve farmakodinamik yolaklardaki değişmiş mRNA veya protein ekspresyonu ile edinilmiş de olabilir. Edinilmiş veya kalıtsal ilaç direnci kemoterapi başarısızlığı olarak kabul edildiğinden, farmakogenomik çalışmalarda kişiler arası farklılık gösteren ilaç metabolizma-sından sorumlu çok çeşitli gen varyasyonları tanımlanmaya başlanmıştır.

Glutasyon mekanizması, akciğer kanser tedavisinde en sık kullanılan platin bazlı bileşiklerin detoksifikasyonu veya inaktivasyonundan sorumludur. Yapılan çalışmalar, edinil-miş veya kalıtsal ilaç direncinde glutasyon yolağının, ilacın hızlı detoksifikasyonu ya da ilacın aktivasyonun bypass edilmesi yoluyla olan rolünü ve bunun sonucunda akciğer kanser tedavisinin başarısının olumsuz yönde etkilendiğini göstermiştir.

Platin bazlı kemoterapiye direnç gelişimindeki bir diğer kritik mekanizma ise DNA onarım mekanizmasıdır. Tümör hücrelerinde DNA onarımı ne kadar azsa, ilaca karşı hassasi-yetin o kadar fazla olduğu ve tedavi yanıtının iyi olduğu, tam tersi DNA onarım kapasitesi ne kadar fazla ise o olgularda ilaç direncinin gelişeceği ve tedavi yanıtının ve sağkalımın kötü olacağı hipotezi kabul görmektedir. DNA-sisplatin eklentileri hücredeki nükleotid eksizyon onarımı (NER: Nucletide Excision Repair) yolağı ile ortadan kaldırılır. Bu yolak DNA onarım mekanizmalarından sadece bir tanesi olup DNA hasar saptama noktaları ile hücre siklüsünün ve apoptozun progresyonunu kontrol eder. NER yolağı esasen iki farklı alt yolağa sahiptir. Bunlar aktif genlerdeki trans-kripsiyona uğramış DNA sarmallarındaki transkripsiyonu bloke eden lezyonları onaran ‘’transkripsiyon eşlikli onarım alt yolağı’’ (TCR: Transcription-Coupled Repair) ve aktif genlerdeki ve transkipsiyona uğramamış DNA sarmalını ve transkripsiyona uğramayan genomdaki lezyonları onaran ‘’global genomik onarım alt yolağı’’dır. TCR yolağında, lezyonla karşılaştığında RNA polimeraz II kompleksinin uzamasıyla hasar saptanır. Sonuç olarak, DNA eklentileri-nin onarımı veya temizlenmesi sisplatin direncini tetikle-yen önemli bir mekanizmadır. Bu bakımdan NER yolağı eksik olan hücrelerin sisplatine aşırı duyarlı hale geldikleri söylenebilir. DNA onarımındaki kapasitenin azalmasıyla, sisplatin bazlı kemoterapi alan bir hastanın sağkalımında artış beklenebilir.

TCR yolağındaki hasarlanmış bazların eksizyo-nunda rol oynayan proteinlerden ‘’excision repair cross-complementation group 1’’ (ERCC1) hız kısıtlayıcı bir enzimdir ve xeroderma pigmentosum F (XPF) ile bir

heterodimer oluşturur. ERCC1/XPF kompleksi özellikle sarmallar arasındaki çapraz bağlar tarafından indüklenen DNA lezyonunun 5’ ucundaki hasarlı sarmalı kıran insiz-yondan sorumludur. Sonuç olarak, ERCC1 platin-DNA eklentilerinin tamiri için önemli bir enzimdir. IALT-Bio programında da ERCC1 negatif (düşük ekspresyon) tümör-lerde ERCC1-pozitif tümörlere göre adjuvan cisplatin bazlı kemoterapiden daha fazla yarar sağlandığı gösterilmiştir. Diğer çalışmalarda da ERCC1-negatif tümörlerde adjuvan sisplatin bazlı kemoterapi alan hastaların ölüm riskinin azal-dığı saptanmıştır . ERCC1 aşırı ekspresyonu da KHDAK olgularında sisplatin bazlı kemoterapiye dirençle ilişkili bulunmuştur. ERCC1’in yüksek veya düşük ekspresyonu ile ilişkilendirilen DNA onarım kapasitesi, KHDAK olguların-da sisplatin bazlı kemoterapiye duyarlılığın bir belirleyicisi olarak değerlendirilebilir . ERCC1’in hiperekspresyonu sisp-latine in vitro direnç ve yüksek DNA onarım kapasitesi ile ilişkili bulunmuştur. Prospektif tümör biyolojisine dayanan bir çalışmada histolojisine bakılmaksızın seçilen ileri evre KHDAK olgularında dosetaksel/sisplatin kombinasyon ke-moterapisi uygulanmış ve tedavileri farmakogenomik ile yönlendirilen gruptaki hastalarda %51 yanıt oranı sapta-nırken, diğer grupta yanıt oranı %39 olarak belirlenmiştir. Radikal cerrahi uygulanan ve tümör dokusunda yüksek dü-zeyde ERCC1 saptanan olgularda da adjuvan kemoterapinin yarar sağlamadığı bir başka çalışmada gösterilmiştir. Ancak diğer bir çalışmada ise, radikal cerrahi sonrası adjuvan tedavi alan KHDAK olgularında DNA onarım gen düzeylerinin prognostik değeri olduğu ancak adjuvan tedavi yanıtını tah-min edemediği sonucuna varılmıştır.

Farmakokogemomikte hedef polimorfizmler ve gen eks-presyonu ile ilgili bilgilerdir. Platin bazlı tedavi sonrasında klinik sonuçları etkileyen genetik değişikliklerin birçoğu DNA hasarı ve onarım yolağındaki tek nükleotid poli-morfizmleri (SNP: Single Nucletide Polymorphism) üze-rine yoğunlaşmıştır. Bunlar esasen nokta mutasyonlarıdır. Çalışmalar her bir SNP’nin etkisi bulunmakla birlikte, tek başına bir genetik varyantın o ilaca karşı direnci veya duyar-lılığı belirlemeyeceğini ortaya koymuştr. Fakat aynı yolaktaki değişik SNP’lerin etkisi incelendiğinde ise etkinin çok daha belirgin olduğu görülmüştür. Bu sonuçlarla, kötü prognoza sahip hastaları önceden belirleyebilecek risk analizi yapabil-mek için, ileri istatistiki yöntemlerin gerekliliği ortaya çık-mıştır. Bazı SNP’ler platin inaktivasonunda kişiler arasında farklılıklara yol açtığından platin bazlı kemoterapiye yanıtı öngörmede faydalı olabilir. ERCC1’in iki sık SNPsi (biri 118C/T kodonunda, diğeri genin 3’-UTR sine yerleşik olan C8092A) bulunmuştur. ERCC1’n 118 kodonundaki SNP’si platin direncini ya da duyarlılığını etkileyebileceği başka kanserlerde gösterilmiştir. Yapılan çalışmalarda ERCC1 ko-don 118C/T’in sisplatin bazlı kemoterapi alan KHDAK olgularında progresyona kadar geçen süre, tedavi yanıtı ve sağkalımla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Beklenenin tam tersine, wild tip ERCC1 C/C’e sahip hastaların non-wild tip ERCC1’e sahip olanlardan daha uzun sağkalıma, daha


uzun progresyon süresine sahip oldukları bazı çalışmalarda gösterilmiştir. ERCC1’in 118 kodonundaki protein eks-presyonundaki artışın sağkalımda azalma ile ilişkili bulun-muştur. C8092A SNP ise sağkalım ve tedavi yanıtı ile ilişkili bulunmuştur.

Ribonukleotid reduktaz M1 geni (RRM1) DNA sente-zinde hız sınırlayıcı bir enzim olan ribonukleotid reduktaz enziminin regulatuar bir alt ünitesini kodlar. Gemsitabin bu enzimi inhibe eder; dolayısıyla yüksek düzeylerinde gem-sitabin kombinasyonlarına göreceli bir direnç beklenebilir. RRM1 ekspresyonu ve tümörün küçülmesi arasındaki ne-gatif ilişki bildirilmiştir. Bu durumda tümör RRM1 ekspres-yonunun gemsitabin/sisplatin kombinasyonuna klinik ya-nıtı belirleyen başlıca prediktör olduğu söylenebilir. Düşük RRM1 ekspresyonunda daha uzun bir sağkalım, yüksek ekspresyonda ise daha kısa bir sağkalım beklenebilir.

‘’Breast cancer susceptibility geni 1’’ (BRCA1)’nin aşırı ekspresyonunun anti-mikrotubul ilaçların (dosetaksel ve vi-norelbin gibi) indüklediği apoptoza karşı duyarlılığı ve sisp-latin direncini arttırdığı gösterilmiştir. ‘’Receptor-associated protein 80’’ (RAP80) ve Abraxas BRCA1 ile kompleksler oluşturan proteinler olup BRCA1’in etkisini belirlerler. BRCA1 ekspresyon düzeylerine göre standart kemoterapi uygulanan bir klinik çalışmada bazı KHDAK olgularında çok ciddi sağkalım avantajı gösterilmiş, epidermal growth factor receptor (EGFR) mutasyonlarında medyan sağkalım 28 ay, düşük BRCA1 saptananlarda 11 ay, orta BRCA1 saptananlarda ise 9 ay, yüksek BRCA1 saptananlarda ise 11

ay; 2 yıllık sağkalım ise sırası ile %73.3, %41.2, %15.6 ve %0 olarak bildirilmiştir. Her üç grupta da RAP80 ekspresyonu medyan sağkalımla ilişkili bulunmuştur.

Günümüzde gelinen noktada kemorezistans ve toksisite arasındaki ilişkiyi yenmek bir sorun olarak karşımızda dur-maktadır. İlaca yanıt verecek olguları seçtiğinizde, aynı olgu-larda kemorezistansın da azaldığından bahsedebiliriz. Fakat aynı olgularda artmış toksisite riskinden de bahsetmek gere-kir. Her hasta için uygun ilacın belirlenmesi yanında sık kar-şılaşılan doz kısıtlayıcı yan etkileri ortadan kaldırmak için, her hastaya özel tedavi dozu ve süresinin belirlenmesi amacı ile çalışmaların planlanması gerekmektedir. Çalışmalarda ke-morezistansta etkili birçok genin aynı zamanda ERCC1’deki genetik varyasyonlar da dahil olmak üzere toksisitenin belir-lenmesnde rol oynadığını ortaya koymuştur.

Genom çapındaki çalışmalarda bazı kanserler için yat-kınlık genleri saptanmıştır. Bu çalışmaların sonunda tedaviye yanıtı belirleyen gizli genetik varyasyonların da keşfedilmesi beklenmektedir. Farmakogenetik çalışmalarda sisplatin bazlı kemoterapi alan KHDAK olgularında ERCC1’in SNP’leri prediktif ve prognostik belirteçler olarak kullanılabilir. Platin bazlı standart kemoterapi alan KHDAK olgularında genetik, fenotipik, epidemiyolojik ve klinik değişkenlerin kullanıldığı bir risk öngörme modeli geliştirilebilirse, o zaman klinik yanıtı gerçek anlamda öngörmek mümkün olabilecektir. Bu noktada moleküler ve genetik bilgileri klinik pratiğe aktaracağımız kapsamlı randomize kontrollu çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Kaynaklar 1. Ettinger DS, Akerley W, Bepler G, Blum MG, Chang A, Cheney

RT, et al. NCCN Non-Small Cell Lung Cancer Panel Members. Non-small cell lung cancer. J Natl Compr Canc Netw 8(7):740-801, 2010.

2. Alberts WM; American College of Chest Physicians.Diagnosis and management of lung cancer executive summary: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd Edition). Chest 132(3 Suppl):1S-19S, 2007.

3. NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group. Chemotherapy in addition to supportive care improves survival in advanced non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 16 randomized controlled trials. J Clin Oncol. 1;26(28):4617-4625,2008.

4. Evans WE, Relling MV.Pharmacogenomics: translating functional genomics into rational therapeutics. Science. 286(5439):487-491,1999.

5. McDermott U, Downing JR, Stratton MR. Genomics and the continuum of cancer care. N Engl J Med. 364(4):340-350, 2011.

6. Savonarola A, Palmirotta R, Guadagni F, Silvestris F. Pharmacogenetics and pharmacogenomics: role of mutational analysis in anti-cancer targeted therapy. Pharmacogenomics J 12(4):277-286,2012.

7. Saijo N.The role of pharmacoethnicity in the development of cytotoxic and molecular targeted drugs in oncology. Yonsei Med J 54(1):1-14,2013.

8. Rosell R, Taron M, Alberola V, Massuti B, Felip E. Genetic testing for chemotherapy in non-small cell lung cancer. Lung Cancer 41 Suppl 1:S97-102, 2003.

9. Viñolas N, Provencio M, Reguart N, Cardenal F, Alberola V, Sánchez-Torres JM, et al. Spanish Lung Cancer Group. Single nucleotide polymorphisms in MDR1 gen correlates with outcome in advanced non-small-cell lung cancer patients treated with cisplatin plus vinorelbine. Lung Cancer 71(2):191-198, 2011.

10. Arriagada R, Bergman B, Dunant A, Le Chevalier T, Pignon JP, Vansteenkiste J; International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 22;350(4): 351-360, 2004.

11. Hildebrandt MA, Gu J, Wu X. Pharmacogenomics of platinum-based chemotherapy in NSCLC. Expert Opin Drug Metab Toxicol 5(7):745-55,2009.

12. Molina JR, Yang P, Cassivi SD, Schild SE, Adjei AA. Non-small cell lung cancer: epidemiology, risk factors, treatment, and survivorship. Mayo Clin Proc 83(5): 584-94, 2008.

13. Fuertes MA, Castilla J, Alonso C, Pérez JM. Cisplatin biochemical mechanism of action: from cytotoxicity to induction of cell death through interconnections between apoptotic and necrotic pathways. Curr Med Chem 10(3):257-66, 2003.

14. Li F, Sun X, Sun N, Qin S, Cheng H, Feng J, et al. Association between polymorphisms of ERCC1 and XPD and clinical response to platinum-based chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer. Am J Clin Oncol 33(5):489-494, 2010.

15. Olaussen KA, Dunant A, Fouret P, Brambilla E, André F, Haddad V, et al.; IALT Bio Investigators. DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 355(10):983-989, 2006.

16. Kartalou M, Essigmann JM. Mechanisms of resistance to cisplatin. Mutat Res 478(1-2):23-43, 2001.


17. Rosell R, Perez-Roca L, Sanchez JJ, Cobo M, Moran T, Chaib I, et al.Customized treatment in non-small-cell lung cancer based on EGFR mutations and BRCA1 mRNA expression. PLoS One 4(5):e5133, 2009.

18. Cobo M, Isla D, Massuti B, Montes A, Sanchez JM, Provencio M,et al. Customizing cisplatin based on quantitative excision repair cross-complementing 1 mRNA expression: a phase III trial in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 25(19):2747-2754, 2007.

19. Pesta M, Kulda V, Fiala O, Safranek J, Topolcan O, Krakorova G, et al. Prognostic significance of ERCC1, RRM1 and BRCA1 in surgically-treated patients with non-small cell lung cancer. Anticancer Res 32(11):5003-5010, 2012.

20. Wu X, Lu C, Ye Y, Chang J, Yang H, Lin J, Gu J, Hong WK, Stewart D, Spitz MR. Germline genetic variations in drug action pathways predict clinical outcomes in advanced lung cancer treated with platinum-based chemotherapy. Pharmacogenet Genomics18(11):955-965, 2008.

21. Smith S, Su D, Rigault de la Longrais IA, Schwartz P, Puopolo M, Rutherford TJ,et al. ERCC1 genotype and phenotype in epithelial ovarian cancer identify patients likely to benefit from paclitaxel treatment in addition to platinum-based therapy.J Clin Oncol 25(33): 5172-5179; 2007.

22. Zhou C, Ren S, Zhou S et al. Predictive effects of ERCC1 and XRCC3 SNP on efficacy of platinum-based chemotherapy in advanced NSCLC patients. Jpn. J. Clin. Oncol. 40: 954-960, 2010.

23. Kalikaki A, Kanaki M, Vassalou H et al. DNA repair gene polymorphisms predict favorable clinical outcome in advanced non-small-cell lung cancer. Clin. Lung Cancer 10, 118-123,2009.

24. Wei SZ, Zhan P, Shi MQ et al. Predictive value of ERCC1 and XPD polymorphism in patients with advanced non-small cell lung cancer receiving platinum-based chemotherapy: a systematic review and meta-analysis. Med. Oncol. 28(1), 315–321,2011.

25. Isla D, Sarries C, Rosell R et al. Single nucleotide polymorphisms and outcome in docetaxel–cisplatin-treated advanced non-small-cell lung cancer. Ann. Oncol. 15, 1194-1203, 2004.

26. Takenaka T, Yano T, Kiyohara C et al. Effects of excision repair cross-complementation group 1 (ERCC1) single nucleotide polymorphisms on the prognosis of non-small cell lung cancer patients. Lung Cancer 67, 101–107, 2010.

27. Bepler G, Kusmartseva I, Sharma S, Gautam A, Cantor A, Sharma A,et al. RRM1 modulated in vitro and in vivo efficacy of gemcitabine and platinum in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 24(29):4731-4737, 2006.

28. Suk R, Gurubhagavatula S, Park S, Zhou W, Su L, Lynch TJ, et al. Polymorphisms in ERCC1 and grade 3 or 4 toxicity in non-small cell lung cancer patients. Clin Cancer Res 11(4):1534-1538,2005.

106

KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE HEDEFE YÖNELİK TEDAVİLER VE FARMAKOGENOMİK

Mustafa Erman

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) teda-visi, son 10 yıl içinde önemli değişikliklere sahne olmuştur. Yeni birkaç kemoterapötik ajan kullanıma

girmiş, ikinci basamakta ve idame tedavisinde kemoterapinin etkinliği gösterilmiştir. Ancak bu alandaki en heyecan verici gelişmeler, kemoterapiden çok, hedefe yönelik tedaviler ala-nında gerçekleşmektedir.

Hastalığın biyolojisinin daha iyi anlaşılması, belirli teda-vilerden daha somut fayda görme ihtimali olan alt grupların tanımlanabilmesine olanak tanımıştır. On yıl önceki bilgile-rimiz, hemen bütün hastalara bütün tedavilerin aynı derece-de etkili olduğunu gösterirken, bugün gerek histopatolojik inceleme, gerek ise moleküler tiplendirmeler aracılığıyla, hastaların en azından bir kısmına, daha etkili olabilecek tedavi seçeneklerini sunulabilmektedir. Bu alanda her gün yeni gelişmeler kaydedilmekle birlikte, gerek etkinlik, gerek ise toksisite açısından bireyselleştirilmiş tedavi konusunda katedilmesi gereken uzun bir yol olduğu aşikardır.

KHDAK tedavisinde kullanıma girmiş olan başlıca he-defe yönelik ajanlar, epidermal büyüme faktör reseptörü (epidermal growth factor receptor - EGFR) inhibitörleri, anti-anjiojenik ajanlar ve ALK inhibitörleridir.

EGFR inhibitörleri

EGFR genindeki bazı mutasyonların tirozin kinaz inhi-bitörlerine duyarlılık, bazı mutasyonların ise direnç ile ilişkili olduğu bilinmektedir. Yine de duyarlı olması beklenen bazı hastalarda yanıt alınamaması, EGFR mutasyonu olmayan bazı hastalarda ise TKİ ile klinik fayda sağlanması, mutas-yon-duyarlılık ilişkisinin daha karmaşık mekanizmaları da içerdiğini düşündürmektedir.

Artmış EGFR gen kopya sayısı gefitinib verilen hastalar-da daha olumlu yanıt ile ilişkili iken, K-RAS, MAPK, c-met gibi başka moleküllerin aktivasyonu, TKİ’lerinden fayda sağlanmasının engellemektedir.

Gefitinib

Genetik polimorfizmler ilaç farmakodinamik ve far-makokinetik üzerinde önemli değişikliklere yol açabilir-ler. EGFR de önemli ölçüde polimorfizm gösteren bir moleküldür.

EGFR geninin intron 1 bölgesinde tekrarlayan sitozin-adenozin (CA) dinukleotid dizileri mevcuttur. Bu ikili dizi 14-22 kez tekrarlanabilir, beyaz ve siyah ırkta en sık rastlanan alelde 16 tekrar izlenir. 16 veya daha az sayıda tekrar varlığı artmış EGFR ekspresyonu ile ilişkilidir. Uzun tekrarlayan diziler varlığında EGFR transkripsiyonu prematür olarak sonlanabilmektedir. Örneğin, 21 CA tekrar dizisi varlığında EGFR ekpresyonu %80 düzeyinde azalabilmektedir. Kısa tekrarlayan CA dizilerinin ise EGFR ekspresyonunu arttır-dığı meme ca, baş boyun kanserleri ve kolorektal kanserlerde gösterilmiştir.

Gefitinib ile tedavi edilmiş olan 92 KHDAK hastasının retrospektif olarak değerlendirildiği bir çalışmada, hastaların %36’sında homozigot olarak 16 veya daha az CA tekrarı saptanmıştır. Bu hastaların progresyonsuz sağkalımı, en az bir allelde uzun tekrarlayan CA dizisi olan hastalara göre anlamlı olarak daha uzun bulunmuştur (3,8 vs 2,6 ay; HO 0,54; P=0,03). Ancak CA tekrar sayısının yanıt oranı veya genel sağkalım üzerine etkisi gösterilememiştir.

Yukarıda bahsedilen çalışmada -216G/T ve -191C/A SNP’leri de incelenmiştir. Her iki SNP de EGFR promo-terının transkripsiyonel başlangıç bölgesinde yer almakta olup, EGFR transkripsiyonunu etkileyebilirler. -191C/A SNP’inin prognoz üzerine herhangi bir etkisi gösterilemez-ken, -216GG varyantına sahip olan hastaların progresyonsuz sağkalımının en az bir allelde T taşıyan hastalara göre daha kötü olduğu gözlenmiştir (2,1 vs 4,1 ay; HO 0,62; P=0,005). En az bir T alleli taşıyan hastaların yanıt oranları da GG varyantına sahip olanlara göre daha yüksektir, ancak genel sağkalım üzerinde istatistik olarak anlamlı düzeyde bir etki gösterilememiştir.

Aynı çalışma bulguları bütün olarak ele alındığında, homozigot olarak kısa intron 1 AC tekrar bölgesine ve -216G/T polimorfizminde en az bir T alleline sahip hasta-ların progresyonsuz sağkalımı (P=0,0006, düzeltilmiş HO 0,60) ve genel sağkalımı (P=0,02, düzeltilmiş HO 0,60) diğer bütün hastaların genelinden anlamlı olarak daha uzun bulunmuştur.

Asyalılarda ise en sık 20 CA tekrarına rastlanılmaktadır. EGFR TKİ’ne en iyi yanıtların bu ırkta olduğu bilinmekte-dir; bu etkinin en azından kısmen intron 1’deki bu varyasyo-na bağlı olduğu düşünülebilir.


Retrospektif çalışmaların sonuçları CA tekrar sayısının önemine işaret ederken, bu polimorfizmin hücre dizileri veya küçük hücreli dışı akciğer kanseri dokularında EGFR ekspresyonu ile korele olmaması, soru işaretleri yaratmak-tadır. Benzer şekilde gefitinib kullanan beyaz ırktan 175 hastanın sonuçlarının incelendiği, bu konuda yapılmış olan en büyük prospektif çalışmada CA tekrar sayısı ile tedavi so-nuçları arasında bir ilişki gösterilememiştir. Etnik farklılıkla-rın ve diğer polimorfizmlerin bu sonuçta rol oynayabileceği düşünülmektedir.

İleri evre akciğer adeno kanseri olup 2-3. basamak tedavi olarak gefitinib kullanan 128 Çinli hastanın ele alındığı bir çalışmada, EGFR genindeki 6 SNP (rs4947492, rs11977388, rs2075102, rs7809028, rs2293347 ve rs1154848) ele alın-mış ve hastaların sağkalımı ile ilişkisi incelenmiştir (4). Ele alınan 4 SNP’in prognoz ve tedavi yanıtı üzerine herhangi bir etkisi yokken, EGFR rs2293347 ve rs4947492 SNP’lerinin önem taşıdığı saptanmıştır. rs2293347 ekzon 25’te yer alan sinonim bir SNP olup (D994D), EGFR geninin düzenleyici bölgesinde yer almaktadır. Sinonim SNP’lerin mRNA stabi-litesi ve translasyonel kinetikte önem taşıyabildiği bilinmek-tedir. Multivariat analizde rs2293347AA genotipine sahip hastaların sağkalımı, rs2293347GG genotipi taşıyanlara göre anlamlı olarak daha kısa bulunmuştur (2,0 vs 21,0 ay; HO 2,44; %95 GA 1,06-5,56; P=0,036). rs2293347GA genotipi saptanan hastaların ortanca sağkalımı ise 15,0 ay bulunmuş olup, GG genotipindeki hastalardan yine anlamlı olarak kısadır (P=0,025). Yaş, cinsiyet, sigara öyküsü ve evreye göre düzeltme yapıldığında, rs4947492 polimorfiz-minin de prognostik açıdan önem taşıdığı saptanmıştır. GG genotipindeki hastaların ortanca sağkalımı 24,6 ay iken, AA genotipinde sağkalım 14,9 ay bulunmuştur (HO 0,29; %95 GA 0,10-0,83; P=0,021). SNP’lerin hiçbirinin progresyona kadar geçen süre ile ilişkisi gösterilememiştir.

Bir diğer çalışmada ise rs2293347GG genotipinin gerek yanıt oranı, gerek progresyonsuz sağkalım açısından daha olumlu olduğu, ancak genel sağkalımın bu genotipten etki-lenmediği gösterilmiştir. Kısa CA tekrar bölgesinin daha iyi yanıt oranı elde edilmesini sağladığı, progresyonsuz ve genel sağkalımı ise etkilemediği gözlenmiştir.

Akt, fosfotiditil inositol 3-kinaz yolağının önemli bir basamağını oluşturan bir serin-treonin kinazdır. Akt akti-vasyonunun özellikle anti-apoptotik etki gösterdiği düşünül-mektedir. İmmünhistokimya ile gösterilen Akt aktivasyonu ile gefitinibe duyarlılık arasında çelişkili sonuçlar vardır. Gefitinib kullanan hastalarda Akt polimorfizmlerinin et-kisinin incelendiği bir çalışmada, Akt’nin bir alt birimi olan Akt1’deki iki polimorfizmin –AKT1-SNP3 ve AKT1-SNP4- tedavi başarısıyla ilişkili incelenmiştir (6). AKT1-SNP3 polimorfizmlerinin herhangi bir etkisi olmadığı iz-lenirken, AKT1-SNP4AA genotipinin daha kısa genel sağ-kalım ile ilişkili olduğu gözlenmiştir. AA varyantına sahip hastalarda ortanca sağkalım 2,2 ay bulunurken, GA ve GG varyantlarında ortanca sağkalım sırasıyla 7,0 ve 8,0 ay olarak

gerçekleşmiştir (P=0,007). AA varyantının progresyona ka-dar geçen süre üzerindeki etkisi ise istatistik olarak anlamlı düzeyde değildir.

Toksisite

Genetik polimorfizmlerin sadece tümör yanıtını değil, tedavi toksisitesini de etkilemesi beklenebilir.

Gefitinib kullanmış olan 96 KHDAK hastasının dahil edildiği bir çalışmada EGFR -191C/A, -216 G/T ve R497K polimorfizmleri anlamlı olarak daha sık grad 2 veya üzeri diare ile ilişkili bulunmuştur (6). EGFR -191CA genotipi-ne sahip hastaların üçte birinde, AA genotipindekilerin ise yarısında grad 2-3 ishal gözlenirken, CC genotipine sahip 70 hastadan sadece birinde bu düzeyde ishal gözlenmiştir (P<0,001). EGFR -216G/T poliformizmi ele alındığında, grad 2-3 ishali olan hastaların hepsinin GG varyantına sahip olduğu gözlenmiştir (P<0,01). EGFR R497K poli-morfizminde de benzer bulgular elde edilmiş, GA, GG ve AA varyantlarının sırasıyla %4,6, %3,2 ve %30 oranında grad 2-3 ishal ile ilişkili olduğu saptanmıştır (P=0,02). Bu polimorfizmlerin döküntü gelişmesi ile herhangi bir ilişkisi gösterilememiştir.

Erlotinib

Bugün klinikte daha yoğun olarak kullanılmasına rağ-men, erlotinib üzerine yapılan farmakogenetik çalışmalar daha sınırlı sayıdadır. Ancak genel olarak, gefitinib ile elde edilen bulguların erlotinib için de belirli ölçüde geçerli ol-ması beklenebilir.

EGFR inhibitörlerinin plazma konsantrasyonları ile dö-küntü ve ishalin ilişkili olabileceği bilinmektedir. Erlotinib CYP3A4 ve CYP3A5’in substratıdır. CYP3A5 geninde-ki polimorfizmler, bu enzim tarafından metabolize edilen ilaçların plazma seviyesinde önemli değişikliklere yol aça-bilir. CYP3A5*3 intron 3’te sık rastlanan bir A-G değişimi (rs776746) sonucu oluşan daha kısa bir varyantı tanımla-maktadır. GG homozigot bireylerde CYP3A5 ekspresyonu yokken, en az bir A alleli taşıyanlarda ekspresyon mevcuttur. Benzer şekilde CYP3A4*1B olarak tanımlanan ve 5’ dü-zenleyici bölgede bir A-G değişimine bağlı olarak gelişen bir varyantın da erlotinib metabolizmasını etkileyebileceği düşünülmektedir.

İlaç taşıyıcı moleküller de erlotinib farmakokinetiğini etkileyebilir. Erlotinib ve gefitinibin ABCG2 tarafından taşındığı gösterilmiştir. 421 C_A (Q141K, rs2231142) ve 34G_A (V12M, rs2231137) ABCG2’de sık rastlanan iki SNP’tir. 141K polimorfizmi ABCG2 ekspresyonu ve aktivitesinde düşüşe yol açmakta, bu da gerek gefitinib, gerek ise erlotinib düzeylerinin yükselmesiyle sonuçlanmaktadır.

Erlotinib kullanan hastalarda diyare ve döküntü geliş-mesinin farmakogenetik ve farmakokinetik belirleyicileri-nin ele alındığı bir çalışmaya, 80 KHDAK, baş-boyun ve over kanseri hastası dahil edilmiştir. Bu çalışmada EGFR genindeki -216G/T (rs712829) ve -191C/A (rs712830)


polimorfizmleri, EGFR intron 1’deki CA tekrar sayısı, CYP3A4 ve CYP3A5’in yukarıda bahsedilen varyantları ve ABCG2 geninde sık rastlanan 6 polimorfizm ele alınmış, bütün hastalarda erlotinib plazma düzey ölçümleri ger-çekleştirilmiştir. Bu çalışma sonucunda ABCG2 promoter bölgesinde iki yeni polimorfizm tanımlanmış, 1143C/T ve -15622C/T polimorfizmlerinin ikisi açısından da CT veya TT genotipi taşıyanlarda erlotinibin daha yüksek zirve plaz-ma düzeyine (P=0,19) ve eğri altında kalan alana (P=0,006) ulaştığı gösterilmiştir. Döküntü açısından erlotinib plazma konsantrasyonu ve EGFR intron 1 CA tekrar sayısı temel alınarak yapılan multivariat lojistik regresyon modelinin en önemli belirleyici olduğu gösterilmiştir. İshal açısından ise EGFR promoter bölgesindeki -216G/T (rs712829) ve -191C/A (rs712830) polimorfizmleri önem taşırken, erlo-tinib plazma seviyesinin ishal gelişimiyle ilişkisi olmadığı gösterilmiştir.

Anti-anjiojenik ajanlarAnti-anjiojenik ajanlar, kanser tedavisinde giderek daha

yaygın olarak kullanılmaktadır. Gerek monoklonal antikor yapısındaki, gerek anjiojenik faktör reseptörlerini inhibe eden tirozin kinaz inhibitörü yapısındaki küçük moleküller, pek çok solid tümörde kullanım alanı bulmuştur.

Bevasizumab

Vasküler endotelyal büyüme faktörüne (vascular en-dothelial growth factor – VEGF) spesifik olarak bağlanan bir monoklonal antikor olan bevasizumab, halen en yaygın olarak kullanılan anti-anjiojenik ajandır. Başta kolon kanseri olmak üzere, meme kanseri, glioblastom multiforme, renal hücreli karsinom gibi çeşitli tümörlerde etkinliği gösteril-miştir. Epidermoid olmayan KHDAK hastalarında platin bazlı tedaviye bevasizumab eklenmesinin sağkalımı arttırdığı gösterilmiş ve maliyetinin karşılanabildiği ülkelerde rutin kullanıma girmiştir.

KHDAK hastalarında bevasizumab ile yapılmış far-makogenomik çalışmalar kısıtlıdır. Bevasizumab kullanan 45 KHDAK hastasının dahil edildiği bir çalışmada plaz-ma VEGF düzeyleri ve VEGF, VEGFR-2, laminin 5 ve CYP2D6’daki toplam 8 polimorfizm çalışılmış ve hastaların prognozu ile ilişkilendirilmiştir. Laminin 5’teki -6C/A, -89A/G ve -260C/A polimorfizmlerinin AA varyantına sahip hastalarda anemi gelişme olasılığı CA veya CC var-yantlarına göre daha yüksek bulunmuştur (P=0,021). -6C/A CC varyantının ise daha yüksek nötropeni riski getirdiği (P=0,03) gözlenmiştir. Bu çalışmada tedavi sonrasında plaz-ma VEGF seviyesinin düşük olmasının daha uzun sağkalım ile ilişkili olduğu gösterilmiştir, ancak diğer tümörlerdeki bulgular bu sonucu desteklememektedir.

EML4-ALK inhibitörleriKromozom 2’nin kısa kolundaki küçük bir inversiyon

sonucu ortaya çıkan EML4-ALK füzyon genine, KHDAK

hastalarının %4-5’inde rastlanılmaktadır. Bu gen tirozin kinaz aktivitesi gösteren bir molekül kodlamaktadır. Bu gen ürününü spesifik olarak inhibe eden bir molekül olan krizotinib, bu genetik anomaliyi taşıyan hastalarda drama-tik yanıtlar elde edilmesini sağlamıştır. Farmokogenomik açıdan bu molekülün diğer hedefe yönelik ajanlardan farkı, saptanan bir genetik bozukluğa yönelik bir ajan olarak geliş-tirilmesidir. Halbuki EGFR inhibitörleri gibi ajanlar belirli bir hedefe yönelik olarak geliştirilmekle beraber, hangi hasta-larda en fazla faydayı sağladıkları, klinik deneyimin birikmesi ve bunun üzerine farmakogenomik analizlerin eklenmesiyle anlaşılabilmiştir. Dolayısıyla, krizotinibe yanıt için en önem-li belirleyici EML4-ALK füzyon geninin varlığıdır. c-met ve ROS1 krizotinibin diğer hedefleri arasında yer almaktadır-lar, ancak bu anomalilere daha nadir rastlanılmaktadır.

EML4-ALK füzyon geni taşıyan 82 KHDAK hastasının dahil edildiği faz 1 çalışmada krizotinib ile %57 yanıt oranı elde edilmiştir. Daha sonra kohort genişletilmiş, yanıt oranı-nın %60,8’e kadar yükseldiği, ortanca yanıt süresinin 49 haf-ta, progresyonsuz sağkalımın ise 9,7 ay olduğu izlenmiştir. Sonuçların bu kadar dramatik olması, genetik anomalinin 2007’de tanımlanmasından sadece 3 yıl sonra krizotinibin faz 3 çalışmasına hasta alımının başlamasına olanak tanımış, Ağustos 2011’de de FDA onayı alınarak ilaç rutin pratiğe girmiştir.

Krizotinib ile elde edilen yanıtlar genellikle dramatik olmakla birlikte, bir noktada direnç gelişmesi kaçınılmaz görünmektedir. Küçük fakat yakın izlenen bir grup olan EML4-ALK pozitif hastalarda direnç ve bunun üstesinden gelinmesi konusunda pek çok çalışma yapılmaktadır. En sık karşılaşılan direnç nedeni, ALK’nın tirozin kinaz böl-gesindeki L1196M sekonder mutasyonunun gelişmesidir. EGFR geninin aksine, aynı bölgede gelişen ve dirençle sonuçlanan pek çok başka mutasyon da saptanmıştır. Bazı hastalarda ALK füzyon geni amplifikasyonu gözlenmiştir. Mekanizmaları net olarak anlaşılamamakla birlikte, EGFR, c-kit ve daha nadir olarak k-ras aktivasyonunun kritozinibe direnç gelişmesine katkı sağlayabileceği düşünülmektedir. Krizotinib dirençli hastalarda kullanılmak üzere yeni jene-rasyon ajanlar geliştirilmeye çalışılmaktadır.

SonuçHedefe yönelik ajanlar, KHDAK tedavisini kalıcı olarak

değiştir miş olsa da, hangi hastaların hangi tedaviden en fazla faydayı göreceği, hangi hastanın yan etkiler açısından risk al-tında olduğu, hangi mekanizmlarla direnç geliştiği ve direnç durumunda ne yapılması gerektiği konularında belirsizlikler devam etmektedir. Bütün hastalara aynı tedaviyi verip, yan etkileri geliştikçe kontrol etmeye çalışmak, yanıt alınamama-sı halinde de ampirik olarak başka bir tedaviye geçmek şek-lindeki klasik yaklaşım, yerini yavaş yavaş bireyselleştirilmiş yaklaşımlara bırakmaktadır. Bu açıdan katedilmesi gereken yol çok uzun görünse de, daha akıllı ve kalıcı yaklaşımın bu olacağı aşikardır.


Kaynaklar 1. Liu G, Gurubhagavatula S, Zhou W, Wang Z, Yeap BY, Asomaning

K, ve ark. Epidermal growth factor receptor polymorphisms and clinical outcomes in non-small-cell lung cancer patients treated with gefitinib. Pharmacogenomics J 8:129-138, 2008.

2. Liu W, Innocenti F, Chen P et al. Interethnic difference in the allelic distribution of human epidermal growth factor receptor intron 1 polymorphism. Clin Cancer Res 9:1009 -1012, 2003.

3. Gregorc V, Hidalgo M, Spreafico A, Cusatis G, Ludovini V, Ingersoll RG ve ark. Germline polymorphisms in EGFR and survival in patients with lung cancer receiving gefitinib. Clin Pharmacol Ther 83(3):477-484, 2008.

4. Zhang Li,Yuan X, Chen Y, Du XJ, Yu S, Yang M. Role of EGFR SNPs in survival of advanced lung adenocarcinoma patients treated with gefitinib. Gene 517:60-64, 2013.

5. Ma F, Sun T, Shi Y, Yu D, Tan W, Yang M ve ark. Polymorphisms of EGFR predict clinical outcome in advanced non-small-cell lung cancer patients treated with gefitinib. Lung Cancer 66:114-119, 2009.

6. Giovannetti E, Zucali PA, Peters GJ, Cortesi F, D’Incecco A, Smit EF ve ark. Association of polymorphisms in AKT1 and EGFR with clinical outcome and toxicity in non-small cell lung cancer patients treated with gefitinib. Mol Cancer Ther 9:581-593, 2010.

7. Rudin CM, Liu W, Desai A, Karrison T, Jiang X, Janisch L, ve ark. Pharmacogenomic and pharmakokinetic determinants of erlotinib toxicity. J Clin Oncol 26(7): 1119-1127, 2008.

8. An SJ, Huang YS, Chen ZH, Su J, Yang Y, Chen JG ve ark. Postreatment plasma VEGF levels may be associated with the overall survival of patients with advanced non-small cell lung cancer treated with bevacizumab plus chemoterapy. Med Oncol 29:627-632, 2012.

9. Camidge DR, Bang YJ, Kwak EL, Iafrate AJ, Varella-Garcia M, Fox SB ve ark. Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study. Lancet Oncol. 13(10):1011-1019, 2012.

110

KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE EGFR TİROZİN KİNAZ RESEPTÖR İNHİBİTÖR DİRENCİNE YAKLAŞIM

Haluk Onat

2004 yılında epidermal büyüme faktör reseptör (EGFR) mutasyonlarının keşfi küçük hücreli dışı akciğer kan-seri (KHDAK) standart yaklaşımını değiştirip klinik

pratiğe yeni bir paradigma getirmiştir. EGFR transmembran sinyal ileti reseptörü olup KHDAK’de sıklıkla aşırı eksprese olmaktadır ve kanser hücresi büyümesinde ve metastazında önemli rol oynamaktadır. EGFR mutasyonları adenokan-serlerde ve sigara içmemiş olanlarda daha sık görülmekle birlikte her türlü KHDAK görülebilir; en sık görülen mu-tasyonlar, ekzon 19 delesyonu ve ekzon 21 nokta mutasyonu L858R’dur. Bu reseptörlerin, gefitinib veya erlotinib gibi tirozin kinaz inbitörler (TKI) ile inhibisyonu, kanser hüc-relerini apoptozise götürerek tümörde klinik cevap alınma-sını sağlarlar. EGFR diğer solid tümörlerde de bulunmasına rağmen bu duruma dramatik olarak KHDAK’de rastla-nılmıştır. EGFR mutasyonu olan metastazlı adenokanserli KHDAK hastalarında ilk seçim tedavide gefitinib ve er-lotinib %75’e varan cevap oranları ve 9 ila 12 ay arasında değişen progresyonsuz sağkalım (PSK) sağlamaktadırlar. Bu durum, seçilmemiş KHDAK hastalarda kemoterapi ile elde edilen sonucun 3 katına yakındır. Kemoterapi ile TKI’nın birinci seçimde karşılaştırıldığı birçok randomize çalışmada TKI tümör cevabı, PSK, tolerabilite ve hayat kalitesi ba-kımından kemoterapiye üstünlükleri gösterilmiştir. Ayrıca mutasyon olan hastalarda idame tedavisi veya ikinci, üçüncü seçimlerde kullanıldıklarında da uzun süreli cevap oranları sağlanabilmektedir. Böylece adenokanser olan KHDAK her olguda tedaviye başlanmadan önce EGFR mutasyon araş-tırılmasında yarar vardır. Mutasyon neticesi alınana kadar beklenebilir, ancak gecikme durumunda veya tedaviye bir an evvel başlanması gerekiyorsa kemoterapi ile başlanması, daha sonra mutasyon sonucuna göre gerekirse değişiklik yapılması uygundur. Mutasyon olmayan veya mutasyon durumu bilinmeyen olgularda, kemoterapi TKI’den daha üstün bulunmuştur.

TKI ile ilk seçimde yapılan ilk randomize çalışma IPASS çalışmasıdır. Bu çalışma Asyalı hastalarda gefitinib ile yapılmıştır. Henüz bilinmeyen bir nedenle mutasyonlar Asya toplumlarında, batılı toplumlara göre 2-3 kat fazla görülmektedir. Bu çalışma mutasyona bakılmaksızın yeni tanı konmuş, adenokanserli ve sigara içmemiş hastalar üze-rinde yapılmıştır. EGFR mutasyon olasılığı yüksek olan bu hastalarda gefitinib kullananlarda PSK yararı anlamlı

gösterilmiş, bu yarar mutasyon olanlarda çok daha bariz bu-lunmuş, ancak mutasyon olmayanlarda ise yarar görülme-miştir. Kemoterapi kolundaki hastaların önemli bir bölümü hastalıkları ilerlediğinde gefitinib kullandıklarından çalışma-da bir sağkalım avantajı saptanamamıştır.

IPASS sonuçları destekleyen 2’si gefitinib, 2’si erlotinib ve biri aksitinib ile yapılan 5 randomize çalışma daha yapıl-mıştır. Bu çalışmalardan Japonya’da gefitinib ile yapılanların her iki çalışmada (NEJ002 ve WJTOG3405) da aynı durum saptanmıştır. Yine erlotinib ile Asya toplumunda yapılan OPTIMAL ve batı toplumunda yapılan EURTAC çalışma-larında bu durum teyit edilmiştir. Son olarak da, ikinci nesil TKI axitinib ile yapılan LUX-3 randomize çalışmada da aynı durum saptanmıştır. Bu çalışmalar sonucunda hastalığa yaklaşım pratiğinde değişiklikler olmuştur.

Daha sonra yine ilk seçimde erlotinib, kemoterapi ile bir-likte erlotinib alan hastalarla karşılaştırıldığı CALGB 30406 randomize çalışmada, mutasyon olanlarda ister tek başına erlotinib, ister kemoterapi ve erlotinib kullanılsın PSK ve SK üstün bulundu, ancak mutasyon olanlarda tek başına erlotinib ve kemoterapi ile birlikte erlotinib alanlarda bir fark bulunmadı. Diğer taraftan FASTACT-2 çalışmasında kemoterapi ile birlikte erlotinib , kemoterapi ile karşılaştı-rıldı ve EGFR mutasyonu olanlarda PSK ve SK bakımdan bariz üstünlük saptandı.

Birinci seçim kemoterapi den sonra cevap alınan hasta-larda hem pemetrekset hem de erlotinib idame tedavileri ile PSK yararı bildirilmiştir. İdame erlotinib’in plasebo ile karşı-laştırıldığı SATURN çalışmasında hem PSK hem de sağka-lım (SK) yararı gösterilmiştir. Erlotinib PSK yararı özellikle EGFR mutasyonu olanlarda çok daha belirgin bulunmuştur; ancak, mutasyon mevcut olanlarda SK yararı gösterileme-miştir. Bu durum muhtemelen plasebo kolundaki hastaların, hastalıklarının ilerlemesi durumunda karşı kola (erlotinib koluna) geçmelerindendir.

Bu etkileyeci sonuçlara rağmen, TKI kullanan her hasta-da cevap beklenen ölçüde olmamaktadır; TKI direnç konusu gündeme gelmiştir. Bu direnç tedaviye başlanmadan primer olarak ya da tedavi sırasında sekonder olarak gelişebilir. Tarif edilen mekanizmalardan en önemlileri T790M EGFR mu-tasyonu ve MET amplifikasyonudur. Diğer mekanizmalar arasında, PI3K mutasyon varlığı, diğer TK bypass yolları


amplifikasyonu (örneğin EGFR, HER2 ve MEK gibi), kü-çük hücreli transformasyonu, epitelden mezanşimal fenotipe dönüşüm vardır.

Geleneksel olarak hastalık ilerlemesi ile ilacın kesilme-sinin aksine, EGFR mutasyon olanlarda direnç gelişse bile erlotinib devam edilmesinin daha yararlı olacağının belirti-leri saptanmıştır. Mutasyon olanlarda TKI direnci gelişen-lerde ilaç kesildiği zaman reseptör inhibisyon etkisi kalkarak ‘’flare’’ etkisi olabileceği ve bu hastalarda SK kemoterapiye geçenlere göre daha uzun olduğu bildirilmiştir.

İkinci nesil TKI’lerinden neratinib, afatinib, ve dako-mitinib, sekonder (edinsel) TKI direncinde denenmiştir. Bunların hepsi panErbB inhibitörleridir; hem EGFR mutas-yonlarına hem de T790M direnç mutasyonlarına karşı in-vitro olarak etkili bulunmuşlardır. Neratinib, mutasyonların sadece %5’i olan G719X mutasyonda etkili bulunmuştur. Afatinib plasebo ile karşılaştırıldığı faz III randomize LUX-1 çalışmasında, hem kemoterapi hem TKI direnci gelişmiş olgularda PSK yararı gösterilmiş, ancak SK yararı olmamış-tır. TKI direnci gelişen ve T790M mutasyonu olan olgularda afatinib ile setuksimab birlikte kullanılması ile ümit vaat edi-ci sonuçlara ulaşılmıştır. Kemoterapi ve TKI direnci oluşan ve T790M mutasyonu saptanan olgularda dakomitinib ile %15 cevap alınmış ve ümit vermiştir.

Hepatosit büyüme faktörü reseptörü, MET geni ampli-fikasyonu kinaz switch mekanizması ile EGFR TKI edinsel direncinde rol oynamaktadır. TKI’ne direnç gelişen olgu-ların %20’sinde saptanabilmektedir. Erlotinib ile tivatinib kombinasyonu ile yapılan Faz II çalışmada özellikle KRAS mutasyon olanlarda etkinliği gösterilmiştir.

Primer (de novo) direnç konusu ile ilgili yapılan çalış-malarda EGFR-TKI direncinde en önemli faktörlerden biri KRAS mutasyonunun olmasıdır. KRAS mutasyonu olan olgularda EGFR-TKI’ne hemen hiç cevap yoktur. Diğer taraftan, EGFR mutasyonu olması ile birlikte KRAS

mutasyonu olması %1’dir; bunlarda da EGFR-TKI cevap alınamamaktadır. EGFR mutasyonu ile eş zamanlı EML4-ALK füzyon geni mevcudiyetinde EGFR-TKI cevap çelişkili olarak bildirilmiştir. EGFR-TKI tedavisi uygulanan hasta-larda tedavi öncesi EGFR ve T790M mutasyonlara birlikte bakıldığında, T790M mutasyonu ‘’direct sequencing’’ me-todu ile %2.8 saptanırken, MALDI-TOF MS (matrix-assis-ted laser desoption ionization-time of flight spectrometry metodu) ile %31.5 mevcut olduğu ve TKI kullananlar için olumsuz bir prediktif faktör olduğu belirtilmiştir. T790M mutasyon olmayanlarda PSK 10.2 ay iken, mutasyon mevcut olanlarda 6.7 ay bulunmuştur. Diğer taraftan aynı çalışmada tedavi sonrası ise T790M mutasyonu %83.3 bulunmuştur.

EURTAC çalışmasındaki hastalardan EGFR mutasyonu olan olgularda Erlotinib tedavi öncesi eşlik eden diğer mu-tasyonlar incelenmiş. Çalışmaya alınan EGFR mutasyonu mevcut olan hastalarda aynı zamanda %37.89’unda T790M mutasyonunun, %15.79’unda EML4-ALK füzyon genin de mevcut olduğu saptanmıştır. Bu hastalardan EGFR mutas-yonu ile birlikte T790M mevcut olanlarda prognoz daha iyi bulunmuştur. Ayrıca, hem EGFR hem T790M mevcut olup BIM yüksek olanlarda en iyi prognoz olduğu bildirilmiştir. EGFR mutasyonu ile birlikte EML4-ALK mevcut olanların prognozu ise henüz bildirilmemiştir.

Sonuç olarak akciğer adenokanserlerinde, sistemik tedavi kararı verilmeden önce başta EGFR mutasyonları olmak üzere gen analizleri yapılmasında yarar vardır. Bunun yanın-da gelecekte diğer mutasyonlarında araştırılması gündeme gelecektir. Bunların başında KRAS ve T790M mutasyonları adaydır. EGFR TKI seçimi veya kemoterapi kararı ancak bu testlere göre belirlenmelidir. EGFR-TKI direnci de kar-şımızda bir sorundur, bunun içinde yeni tanı ve yeni ilaçlar geliştirilmesi KHDAK en önemli araştırma alanıdır. Önemli bir konu da, mutasyonların araştırılmasında metodoloji ve standardizasyon olacaktır.

Kaynaklar 1. Moran T, Sequist LV. Timing of epidermal growth factor receptor

tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with lung cancer with EGFR mutations. J Clin Oncol 30(27):3330-3337, 2012.

2. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al: Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 350:2129-2139, 2004.

3. Paez JG, Ja¨nne PA, Lee JC, et al: EGFR mutations in lung cancer: Correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 304:1497-1500, 2004.

4. Pao W, Miller V, Zakowski M, et al: EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from “never smokers” and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci USA 101:13306-13311, 2004.

5. Sequist LV, Bell DW, Lynch TJ, et al: Molecular predictors of response to epidermal growth factor receptor antagonists in non–small-cell lung cancer. J Clin Oncol 25:587-595, 2007.

6. D’Angelo SP, Pietanza MC, Johnson ML, et al: Incidence of EGFR exon 19 deletions and L858R in tumor specimens from men and cigarette smokers with lung adenocarcinomas. J Clin Oncol 29:2066-2070, 2011.

7. Sharma SV, Bell DW, Settleman J, et al: Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer 7:169-181, 2007.

8. Sequist LV, Martins RG, Spigel D, et al: Firstline gefitinib in patients with advanced non–smallcell lung cancer harboring somatic EGFR mutations. J Clin Oncol 26:2442-2449, 2008.

9. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al: Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 361:947-957, 2009.

10. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al: Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 362:2380-2388, 2010.

11. Inoue A, Kobayashi K, Maemondo M et al. Updated overall survival results from a randomized phase III trial comparing gefitinib with carboplatin-paclitaxel for chemo-naive non small cell lung cancer with sensitive EGFR gene mutations (NEJ002). Ann Oncol 24:54-59, 2013.

12. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al: Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with nonsmall-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): An open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 11:121-128, 2010.


13. Zhou C, Wu Y-L, Chen G, et al: Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-smallcell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): A multicenter, open-label, randomized, phase 3 study. Lancet Oncol 12:735-742, 2011.

14. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al: Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): A multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 13:239-246, 2012.

15. Yang CH, Schuler MH, Yamamoto N et al. LUX-Lung 3: A randomized, open-label, phase III study of afatinib versus pemetrexed and cisplatin as first-line treatment for patients with advanced adenocarcinoma of the lung harboring EGFR-activating mutations. J Clin Oncol 30, (suppl; abstr LBA7500), 2012.

16. Gridelli C , Ciardiello F, Gallo C et al. First-line erlotinib followed by second-line cisplatin-gemcitabine chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: the TORCH randomized trial. J Clin Oncol 30:3002- 3011, 2012.

17. Janne P A, Wang XF, Socinski MA et al , Randomized phase II trial of erlotinib (E) alone or in combination with carboplatin/paclitaxel (CP) in never or light former smokers with advanced lung adenocarcinoma: CALGB 30406. J Clin Oncol 28:15s, (suppl; abstr 7503), 2010.

18. Mok T, Wu YL, Thongprasert S et al. A randomized placebo-controlled phase III study of intercalated erlotinib with gemcitabine/platinum in first-line advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): FASTACT-II. J Clin Oncol 30, (suppl; abstr 7519), 2012.

19. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, et al:Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: A multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 11:521-529, 2010

20. Pao W, Chmielecki J: Rational, biologically based treatment of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer. Nat Rev Cancer 10:760-774, 2010

21. Sequist LV, Waltman BA, Dias-Santagata D, et al: Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors. Sci Transl Med 3:75ra26, 2011

22. Oxnard GR, Arcila ME, Chmielecki J, et al: New strategies in overcoming acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in lung cancer. Clin Cancer Res 17:5530-5537, 2011

23. N Kinichi, K Tomoya, T Akihiro, et al. J Thorac Oncol. 7(11):1722-1727, 2012

24. Chaft JE, Oxnard GR, Sima CS, et al: Disease flare after tyrosine kinase inhibitor discontinuation in patients with EGFR-mutant lung cancer and acquired resistance to erlotinib or gefitinib: Implications for clinical trial design. Clin Cancer Res 17: 6298-6303, 2011

25. Sequist LV, Besse B, Lynch TJ, et al: Neratinib, an irreversible pan-ErbB receptor tyrosine kinase inhibitor: Results of a phase II trial in patients with advanced non–small-cell lung cancer. J Clin Oncol 28:3076-3083, 2010

26. Miller VA, Hirsh V, Cadranel J, et al: Afatinib versus placebo for patients with advanced, metastatic non-small-cell lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or both, and one or two lines of chemotherapy (LUX-Lung 1): A phase 2b/3 randomised trial. Lancet Oncol 13:528-538, 2012

27. Yang CH, Shih JY, Su WC, et al: Afatinib for patients with lung adenocarcinoma and epidermal growth factor receptor mutations (LUX-Lung 2): A phase 2 trial. Lancet Oncol 13:539-548, 2012

28. Janjigian YY, Groen HJ, Horn L, et al: Activity and tolerability of afatinib (BIBW 2992) and cetuximab in NSCLC patients with acquired resistance to erlotinib or gefitinib. J Clin Oncol 29:482s, 2011 (suppl 15; abstr 7525)

29. Janne PA, Reckamp K, Koczywas M, et al:Efficacy and safety of PF-00299804 (PF299) in patients (pt) with advanced NSCLC after failure of at least one prior chemotherapy regimen and prior treatment with erlotinib (E): A two-arm, phase II trial. J Clin Oncol 27:422s, 2009 (suppl 15; abstr 8063)

30. Park K, Heo DS, Cho BC, et al: PF-00299804 (PF299) in Asian patients (pts) with non-small cell lung cancer (NSCLC) refractory to chemotherapy (CT) and erlotinib (E) or gefitinib (G): A phase (P) I/II study. J Clin Oncol 28:562s, 2010 (suppl 15; abstr 7599)

31. Blumenschein GR, Mills GB, Gonzales-Angulo AM.Targeting the Hepatocyte Growth Factor–cMET Axis in Cancer Therapy. J Clin Oncol 30: 3287-3296, 2012

32. Bean J, Brennan C, Shih JY, et al: MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A 104:20932-20937, 2007

33. Sequist LV, von Pawel J, Garmey EG et al Randomized Phase II Study of Erlotinib Plus Tivantinib Versus Erlotinib Plus Placebo in Previously Treated Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 29: 3307-3315, 2011.

34. Kou YW, Wu AG, Ho CC et al, Good response to gefitinib in lung adenocarcinoma harboring coexisting EMLK4-ALK fusion gene and EGFR mutation. J Thorasic Oncol 5:2039-2040

35. Yang X, Zhang X, Su J et al. Concomitatnt EGFR mutation and EMLK4-ALK fusion nonsmall cell lung cancer. J Clin Oncol 29:2011(abstr 10517)

36. Tiseo M, Gelsomino F, Boggiani D et al. EGFR and EML4-ALK gene mutations in NSCL: A case report of Erlotinib resistant patient with both concomitant mutations. Lun Cancer 71:241-243, 2011

37. Su KY, Chen HY,Li KC et al. Pretreatment Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)T790M Mutation Predicts Shorter EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Response Duration in Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 30:433-440, 2012

38. Rosen R, Sureda BM, Costa C et al . Concomitant actionable mutations and overall survival (OS) in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients (p) included in the EURTAC trial: EGFR L858R, EGFR T790M, TP53 R273H and EML4-ALK . ESMO 2012 Abst 929

113

KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİNDE SON DURUM

Deniz Yalman, Perran Fulden Yumuk

Küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) tüm akciğer kanserlerinin %15-20’sini oluşturmakta ve olguların 2/3’ü tanı anında yaygın hastalıkla karşımıza çık-

maktadır. KHAK kemoterapi (KT) ve radyoterapiye (RT) duyarlı olmakla birlikte olgular nüks veya metastatik hasta-lıkla kaybedilmektedir.

Sınırlı evre ve performans durumu iyi olgularda birincil tedavi eşzamanlı kemoradyoterapi uygulanmasıdır. RT’nin ideal olarak ilk KT kürüyle başlaması önemlidir. Eşzamanlı uygulamalarla yanıt oranları %70-90, ortanca yaşam süresi 14-20 ay, 2 yıllık sağkalım oranı %40’tır. KT’ye eklenen torasik RT lokal kontrolü %25 arttırmakta ve sağkalımı uzatmaktadır. Her ne kadar hiperfraksiyone RT ile sağka-lımın belirgin olarak uzadığı gösterilse de günlük pratikte kolay uygulanabilir bir rejim olmaması, akut toksisite ora-nının yüksek olması nedeniyle yaygın olarak kullanılma-maktadır. Uygulanacak RT için en uygun fraksiyonasyon dozu ve toplam doz konusunda kabul edilmiş uluslararası görüş birliği bulunmayıp devam etmekte olan “CONVERT” (Concurrent Once-daily vs Twice-daily) ve “Cancer and Leukemia Group B 30610–RTOG 0538” çalışmalarında araştırılmaktadır. Eşzamanlı uygulamalarda sisplatin-eto-posid rejimi halen güncelliğini korumakta olup, yeni KT ajanları ve hedefe yönelik sistemik ajanlarla yapılan çalışma-larda sağkalımda kayda değer bir iyileşme elde edilememiştir. Hedefe yönelik ajanlarla RT kombinasyonu konusundaki çalışmalar devam etmektedir. Özellikle antianjiojenik tedavi yaklaşımının yan etkileri (trakeo-özofajial fistüller) dikkat çekicidir. KHAK’nde cerrahi ise olguların ancak %2-5’ine uygulanabilmektedir. Bu hastalarda mutlaka adjuvan KT önerilmelidir.

Yaygın evre hastalıkta ise birincil tedavi KT’dir. KT ile yanıt oranları %60-70, ortanca yaşam süresi 9-11 ay, 2 yıllık sağkalım oranı %5’ten azdır. Son 20 yılda yaygın evre hasta-lığın tedavisinde anlamlı bir değişiklik yapılamamıştır. Platin ve etoposid kombinasyonu hala seçilen ilk KT rejimidir. Performansı iyi olan (0-2) yaşlı hastalarda da kombinasyon

tedavileri tercih edilmelidir. İlk seçim tedavinin 4-6 kür ve-rilmesi yeterlidir.

Hastalar ilk seçim tedavilere iyi cevap vermesine rağmen, çoğu daha dirençli bir hastalıkla nüks ederler. Bu durumda KT’nin amacı palyasyonu sağlamaktır. Tedavi bitiminden sonra ilk 3 ayda nüks eden refrakter/rezistan hastalıkta yeni bir tedaviye cevap verme ihtimali %10’dan daha azdır. Nükslerin 3 aydan sonra görüldüğü duyarlı hastalıkta bile cevap oranları %25 civarındadır. Genellikle tek ajan KT tercih edilmektedir.

Daha önceki dönemlerde yaygın evre hastalıkta torasik RT yalnızca palyasyon gerektiren durumlarda uygulanırken biri randomize, diğeri randomize olmayan iki çalışmada KT’ye iyi yanıt veren seçilmiş olgularda konsolidatif torasik RT’nin semptomatik göğüs duvarı nükslerini azaltıp uzun dönem sağkalımı iyileştirdiği gösterilmiştir. Bu yaklaşım prospektif randomize “RTOG 0937” ve “Hollanda CREST” çalışmasında araştırılmaktadır. Yine başlangıç tedavisine yanıtı iyi olan sınırlı veya yaygın evre olgularda profilaktik kraniyal RT beyin metastazlarını azaltır, sağkalımı uzatır. Yaygın evre hastalıkta ayrıca, palyasyon gereken durumlarda da (ağrılı kemik metastazları, omurilik basısı, obstrüktif ate-lektazi, beyin metastazı) RT uygulanır.

Günümüzde IMRT (intensity modulated radiotherapy), VMAT (volumetric modulated arc therapy), IGRT (image guided radiotherapy) gibi modern RT teknikleri, 4 boyutlu BT simülasyon, PET/BT simülasyon, simülasyon ve tedavi sırasında solunum hareketlerinin kontrolü ile tümöre yüksek doz verirken normal dokuları daha iyi korumak yani tümör kontrolunu arttırıp, tedavi toksisitesini en aza indirgemek mümkün olmaktadır. KHAK’nin tedavisinde şu anki he-def de modern RT teknikleriyle birlikte uygulanacak yeni KT ajanları ve KHAK’nin biyolojisine uygun yeni hedefe yönelik ajanlarla toksisiteyi arttırmaksızın sağkalım ve kür oranlarının arttırılmasına yönelik klinik çalışmaların yapıl-masıdır. Bu konuda henüz cevaplanmamış çok sayıda soru ve kat etmemiz gereken uzun bir yol vardır.


Kaynaklar 1. Murray N, Turrisi AT III. A review of first-line treatment for small-

cell lung cancer. J Thorac Oncol 1: 270-278; 2006 2. Hann CL, Rudin CM. Management of small-cell lung cancer:

incremental changes but hope for the future. Oncology (Williston Park) 22: 1486–1492; 2008.

3. Pignon JP, Arriagada R, Ihde DC, Johnson DH, Perry MC, Souhami RL. A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small-cell lung cancer. N Engl J Med 327: 1618-1624; 1992

4. Kalemkerian GP. Advances in the treatment of small-cell lung cancer. Semin Respir Crit Care Med 32: 94-101; 2011.

5. Paumier A, Le Péchoux C. Radiotherapy in small-cell lung cancer: Where should it go? Lung Cancer 69: 133-140; 2010

6. Kalemkerian GP, Akerley W, Bogner P, Borghaei E, Chow LQM, Downey RJ, et al. Small cell lung cancer. Clinical Practice Guidelines in Oncology. JNCCN 11(1): 78-98; 2013.

7. Girling DJ. Comparison of oral etoposide and standard intravenous multidrug chemotherapy for small-cell lung cancer: a stopped multicentre randomised trial. Medical Research Council Lung Cancer Working Party. Lancet 348(9027): 563-566; 1996.

8. Jeremic B, Shibamoto Y, Nikolic N, Milicic B, Milisavljevic S, Dagovic A, et al. Role of radiation therapy in the combined-modality treatment of patients with extensive disease small-cell lung cancer: a randomized study. J Clin Oncol 17: 2092-2099; 1999

9. Yee D, Butts C, Reiman A, Joy A, Smylie M, Fenton D et al. Clinical trial of post-chemotherapy consolidation thoracic radiotherapy for extensive-stage small cell lung cancer. Radiother Oncol 102: 234-238; 2012

10. Paumier A, Le Péchoux C. Radiotherapy in small-cell lung cancer: Where should it go? Lung Cancer 69: 133-140; 2010

11. Aupérin A, Arriagada R, Pignon JP, Le Péchoux C, Gregor A, Stephens RJ et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. N Engl J Med 341: 476-484; 1999

12. Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G, Rankin E, Snee M, Hatton M, et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med 357: 664-672; 2007

115

KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİNDE SİSTEMİK TEDAVİ: MEDİKAL ONKOLOJİ

Kazım Uygun

K üçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) nöroendok-rin bir tümör olup, tüm akciğer kanserlerinin yakla-şık %10-15’lik bir kısmını oluşturur. Büyük hücreli

nöroendokrin karsinoma ve ekstrapulmoner küçük hücreli tümörler nadir görülen tümörlerdir ve KHAK gibi tedavi önerilmektedir. KHAK diğer akciğer kanserlerinden hızlı hücre proliferasyonu, “bulky” santral kitle, hematojen metas-taz yapması ile ayrılır. Tedavi edilmediğinde ortalama sağkalım 3 aydan azdır. Cerrahi ya da radyoterapi gibi lokal tedavi yön-temlerinin de sağkalıma faydası sınırlıdır. Bu hastalıkta ana te-davi yöntemi sistemik kombine kemoterapidir. Kemoterapiyle başlangıçta yüksek yanıt elde edilir ancak ilerleyen dönemler-de çoğunlukla tedaviye direnç ve nüks gelişir.

KHAK sigara içmeyenlerde oldukça nadir görülür. Hastaların neredeyse tamamına yakını ağır sigara içicisi olan kişilerdir. Son 30 yılda görülme sıklığında belirgin azalma olup, 1986’da akciğer kanserleri içindeki oranı %17 iken 2002’de %13’e gerilemiş; ancak aynı dönemde kadınlarda görülme oranı %28’den %50’ye yükselmiştir.

KHAK evrelemesinde geleneksel TNM sisteminden farklı bir sistem kullanılır. Bu sisteme göre hastalık sınırlı ve yaygın hastalık olarak iki evreye ayrılır. Sınırlı hastalıkta hastalık tek bir hemitoraksa ve tek bir radyoterapi alanına sı-nırlı iken, yaygın hastalıkta tümör tek bir hemitoraksı aşmış; sıklıkla da akciğer dışına metastaz yapmıştır.

KemoterapiPek çok kemoterapi ajanı KHAK’ne etkilidir. Bu ajanlar

platin bileşikleri, etoposid, teniposid, irinotekan, topotekan, ifosfamid, siklofosfamid, doksorubisin, epirubisin, amru-bisin, dosetaksel, paklitaksel, vinkristin’dir. Kemoterapinin faydası, tanı anındaki hastalığın evresine göre değişmektedir.

Kombinasyon kemoterapisiRandomize çalışmalarda kombine kemoterapi, tek ajan

kemoterapiye göre daha yüksek yanıt oranı ve daha uzun sağkalım avantajı sağlamaktadır. Platin içeren kombinasyon-lar daha etkilidir ve daha çok tercih edilmektedir. En çok kullanılan rejim sisplatin ve etoposiddir. Ondokuz çalışmayı içeren 4000 hastalık meta-analizde platin içeren kombinas-yonda yanıt oranı, %69 vs %62 platinli kombinasyon lehine çıkmıştır. Ayrıca platinli kombinasyonlarda mortalite oranı 6 ayda %13, 1 yılda %20 daha azdır.

Sisplatin/KarboplatinPek çok klinisyen sisplatinin yerine toksisite profili daha

iyi olan karboplatinli rejimleri günlük pratik uygulamada tercih etmektedir. Küçük çaplı çalışmalarda sisplatinli kom-binasyonlarda yanıt oranı daha yüksek (%64-%50) olmasına rağmen sağkalımlar benzedir. Bu yüzden sınırlı evre has-talarda yanıt oranı daha yüksek sisplatinli rejimler tercih edilirken, yaygın hastalıkta toksisite profili daha iyi olan karboplatinli rejimler tercih edilmektedir.

Sınırlı hastalıkta kemoterapi ve tümör bölgesine radyote-rapi beraber uygulanır. Bu şekilde eş zamanlı kemoradyotera-pi ile toplam yanıt oranı %80-90’ı bulmakta daha da önemlisi hastaların %50-60’ında tam yanıt elde edilmektedir. Yaygın hastalıkta yanıt oranları kemoterapi ile %60-80, tam yanıt oranı ise %15-20 kadardır. Sınırlı hastalıkta torasik radyote-rapi lokal kontrolü %10’dan %50-60’a çıkarmaktadır. Sınırlı hastalıkta ortalama sağkalım 14-20 ay, yaygın hastalıkta ise 8-13 ay kadardır.

Kemoterapiye yanıt veren hastalarda yanıt süresi ge-nellikle 6-8 ay, hastalık yinelemesinden sonra sağkalım ortalama 4 ay kadardır. Sınırlı evredeki hastaların ancak %20-40’ında, yaygın evrede ise %5’inde 2 yıllık sağkalıma ulaşılabilmektedir. Beş yılık sağkalım ise sınırlı evre hastala-rın ancak %10-13 kadarında sağlanabilmekte yaygın hasta-lıkta ise pek olası görülmemektedir.

Tedaviye bağlı sağkalım yıllar içerisinde çok tatmin edici olmasa da artış göstermektedir. Sınırlı evre hastaları içeren 6564 hastalık 30 çalışmayı içeren bir değerlendirmede 1972 yılında ortalama sağkalım 12 ay iken 1982-92 döneminde 17 aya kadar yükselmiştir. Yaygın hastalıkta da 21 çalışmayı içeren bir başka metaanalizde benzer yıllarda sağkalım 7 aydan 9 aya çıkmıştır.

İrinotekan içeren rejimlerYaygın hastalık evresinde etoposid yerine irinoteka-

nın kullanıldığı pek çok randomize çalışma yapılmıştır. Japonya’da yapılan ( JCOG 9511) 154 hastalık çalışmada sisplatin 80 mg/m2 1. gün, irinotekan 60 mg/m2 1., 8. ve 15. günler 21 günde bir verilmiş yanıt oranları ve sağka-lım anlamlı olarak irinotekanlı kol lehine (%84-68) ve 12,8 aya karşı 9,4 ay olarak bulunmuş ve çalışma erkenden sonlandırılmıştır. Japonya dışında yapılan daha fazla hasta


sayısı olan diğer üç büyük çalışmada irinotekanlı rejimlerin etoposidli rejimlere üstünlüğü saptanamamıştır. Bu üç çalışmadan en fazla hasta sayısı olan 671 hastalık SWOG (S0124) çalışmasında Japon çalışmasındaki dozlar kullanıl-mış yanıt oranları ve sağ kalım irinotekanlı kolda rakamsal olarak daha yüksek olmasına rağmen (%60-57, 9,9-9,1 ay) istatiksel fark gözlenmemiştir. İki rejim arasında Japonya ve Japonya dışındaki çalışmalarda farklı sonuçlar alınmasının nedeni farklı coğrafyalardaki tümörün farklı farmakogeno-mik özelliklerinden ya da Japon çalışmasının erken sonlan-dırılmasından kaynaklanacağı şeklinde yorumlanmaktadır. Karboplatinli rejimlerle etoposid ve irinotekanın karşılaş-tırıldığı rejimlerde de benzer yanıt ve sağkalım oranları saptanmıştır.

Topotekan içeren rejimlerTopotekanla yapılan iki büyük çalışmada da

topotekan+sisplatinin, etoposid+sisplatine üstünlüğü gö-rülmemiştir.12,13 Bu çalışmalardan 784 hastalık çalışma-da primer tedavide yanıt oranı ve sağkalım topotekanlı ve etoposidli rejimlerde (sırasıyla %63-69, 39 haftaya- 40 hafta) benzer bulunmuştur. Ciddi nötropeni topotekanlı kolda daha az (%84-59) iken, anemi (%37-21) ve trom-bopeni (%38-23) gibi hematolojik toksisite daha yüksek bulunmuştur.

Antrasiklinli rejimlerFaz II çalışmalarda antrasiklinlerin tek ajan ola-

rak etkili olduğu bilinmektedir. Faz III bir çalışmada epirubisin+sisplatin ile etoposid+sisplatin erken evre 192 hastada karşılaştırılmış, torasik radyoterapi kemoterapiden sonra ardışık olarak uygulanmıştır. Yanıt oranları ve sağka-lım epirubisin ve etoposid kolunda (sırasıyla %74-69 ve 10,9 aya 10,1 ay) benzer bulunmuştur. Ciddi nötropeni epirubi-sin kolunda daha az (%42-57) gözlenmiştir. Konkomitan tedavi düşünülmeyen hastalarda epirubisinli rejimler etopo-sidli rejimlere alternatif olabilir.

Üçlü ve dörtlü kombinasyonlarDaha iyi sonuç elde etmek için ikili platinli rejimlere

ilave ajanlar eklenerek çalışmalar yapılmıştır. Yaygın hasta-lık evresinde iki büyük çalışmada etoposidli kombinasyona paklitaksel ilave edilmiş ancak avantajı görülmemiştir. Bu çalışmalardan 587 hastalık büyük çalışmada paklitakselli kolda sisplatin ve etoposid 80 mg/m2, paklitaksel ise 175 mg/m2 verilmiş, deneysel kolda büyüme faktörü desteğine rağmen tedavi ile ilgili mortalite daha yüksek (%6,5-%2,4) ve sağkalım üçlü kolda 10,6 ay standart kolda 9,9 ay olarak benzer bulunmuştur. Diğer bir 614 hastalık sınırlı ve yaygın evre hastaların olduğu karboplatin etoposidli rejime vink-ristin ya da paklitakselin ilave edildiği üç kollu çalışmada yanıt oranları benzer olmasına rağmen vinkristinli rejimde sağkalım daha iyi (12,7ay-11,7 ay), paklitakselli rejim-de ise sadece yaygın hastalık kolunda sağkalım avantajı bildirilmiştir.

İfosfamidin üçüncü ajan olarak ilave edildiği iki çalış-manın birinde sağkalım avantajı saptanırken diğerinde fark görülmemiştir.

Sisplatin 100 mg/m2, etoposid 100 mg/m2 1-3 gün, sik-lofosfamid 400 mg/m2 1-3 gün ve epirubisin 40 mg/m2 1. gün olarak, dörtlü rejimin kullanıldığı 226 yaygın hastalıklı çalışmada, dörtlü rejimde daha iyi cevap oranı (%76-61) ve sağkalım süresi (10,5-9,3 ay) bulunmuş, ancak hematolojik toksisite, febril nötropeni ve trombosit transfüzyonu ihtiya-cının daha fazla olduğu bildirilmiştir.

Yüksek doz ve yoğun doz tedavilerDaha iyi cevap ve sağkalım elde etmek için pek çok

çalışmada kemoterapi dozu arttırılmış (yüksek doz) ya da kemoterapi daha sık aralıklarla kullanılmıştır (yoğun doz).

Yüksek doz kemoterapi çalışmalarının hemen hepsinde doz arttırılmasıyla yanıt oranı ve toksisite artmış ancak sağ-kalım faydası elde edilememiştir.

Doz yoğun ya da kemoterapinin kısa aralıklarla verildiği çalışma sonuçları karışık olup bu alanda yapılan 7 faz III çalışmanın 4’ünde sağkalım avantajı görülmemiş iken 3 çalışmada sağkalım faydası vardır.

Doz yoğun ya da yüksek doz tedavilerde daha yük-sek yanıt elde edilmesine rağmen klinik çalışma dışında önerilmemektedir.

Tedavi süresiOptimal tedavi süresi net değildir. Genellikle kabul edi-

len 4-6 kür tedavidir. Uzun süreli tedavi (idame tedavi) ile az da olsa sağkalım avantajı sağlanmış olduğunu gösteren meta-analiz olsa da randomize çalışmalarda sonuçlar benzer çıkmaktadır.

Bu çalışmalardan yaygın evre 402 hastayı içeren ECOG çalışmasında 4 kür sisplatin ve etoposid tedavisi sonrası progrese olmayan 223 hasta gözlem ya da 4 kür topote-kan koluna randomize edilmiş ve progresyonsuz sağkalım idame kolunda daha iyi (3,6-2,3 ay) iken sağkalım benzer (8,9-9,3 ay) bulunmuştur. Yine “Hoosier Oncoloy Group” çalışmasında 233 yaygın evre hastadan 4 kür sisplatin, eto-posid ve ifosfamid tedavisi sonrasında progrese olmayan 144 hastaya plasebo ya da 3 kür oral etoposid verilmiş, idame tedavi kolunda progresyonsuz sağkalım daha iyi (8,2-6,5 ay) olmakla birlikte sağkalım benzer (12,2-11,2 ay) bulunmuştur.30,31

Özetle tedavide 4-6 kür ikili platin içeren sisplatin veya karboplatinle kombine etoposid önerilmekte, etoposid ye-rine irinotekan, topoteken veya epirubisin alternatif rejim olabilmektedir. Üçlü-dörtlü kombinasyonlar ya da idame tedaviler klinik çalışma dışında önerilmemektedir. Yaşlı has-talarda da tedavide aynı prensipler geçerlidir.

Refrakter ya da relaps hastalıkta tedaviHastaların çoğunda kemoterapi ve radyoterapiye yüksek

oranda yanıt elde edilmesine rağmen bu yanıtlar geçicidir


ve ilk 2 yılda yinelemeler görülür. Bu hastalarında çoğu ilave tedaviye ihtiyaç duyar. Nüks eden hastalarda ortalama sağkalım 2-6 ay arasında değişir. Sağkalımı performans durumu, hastalığın yaygınlığı, ilk tedavi ile nüks arasındaki süre ve ilk tedaviye verilen yanıt gibi pek çok faktör etki-ler. Tedavi esnasında ya da tedavi sonrasında geçen süreye göre nüksün tanımı değişir, tedavi de buna göre farklılıklar gösterir.

Sensitif (duyarlı) nüks: Son tedaviden sonra 3 aydan daha uzun süre sonra tümörün progrese olmasıdır.

Dirençli nüks: Son tedaviden sonra 3 ay içinde tümörün progrese olmasıdır.

Refrakter hastalık: Tümörün tedaviye hiç yanıt vermemesi ya da tedavi esnasında progrese olmasıdır.

Nüks hastalık da kemoterapiden fayda görmektedir. Bu alanda en çok çalışma yapılan ajan topotekandır. En iyi des-tek tedavi ile topotekanın karşılaştırıldığı 45 günden sonra nüks eden 141 hastalık çalışmada tedavi kolunda daha iyi bir sağkalım (26-14 hafta) elde edilmiştir. Diğer bir çalışmada primer tedavi sonrası 2 aydan sonra nüks eden 211 hastada topotekan tek ajan ile siklofosfamid, doksorubisin ve vinkris-tin (CAV) içeren üçlü kombinasyon tedavisi karşılaştırılmış, yanıt oranı (%24-%18), progresyon zamanı (13-12 hafta) ve sağkalım (25-24, 7 hafta) benzer bulunmuştur. Topotekan kolunda semptom kontrolü daha iyi ve beyin metastazında da etkili bulunmuştur.

Topotekan dışında irinotekan, paklitaksel, dosetaksel, gemsitabin, oral etoposid, vinorelbinin nüks hastalıkta kullanıldığı daha az sayıda çalışmalar yapılmış olup yanıt oranları %12-29 arasında değişmektedir.

Amrubisin yanlızca Japonya’da olan sentetik bir antrasik-lindir. Duyarlı ve dirençli 637 hastada topotekan ile karşı-laştırılmış, yanıt oranı ve progresyonsuz sağkalım amrubisin kolunda daha iyi iken sağkalım benzer (7,5-7,8 ay) bulun-muştur. Rezistan ve refrakter hastalarda amrubisin kolunda sağkalım daha iyidir (6,2-5,5 ay, HR:0.77).

Nüks hastalıkta yanıt oranları primer tedavideki kadar yüksek değildir, en yüksek yanıt duyarlı hastalarda elde edilir.

Özetle 45 günden sonraki nükslerde ilk seçim kemoterapi rejimi önerilir. Yine duyarlı nükslerde topotekan bir seçenektir. Kombinasyon rejimlerin toksisitesi fazladır, standart tedavide önerilmez. Topotekana uygun olmayan hastalarda yukarıdaki tek ajanlardan herhangi biri verilebi-lir. Kırkbeş günden daha erken olan nükslerde amrubisinle olumlu sonuç elde edilmesine rağmen başka çalışmalara ihtiyaç vardır. Standart bir öneride bulunmak zordur, bu hastalar klinik çalışmaya adaydır.

Hedefe yönelik tedavilerSağkalımı artırmak amacıyla son 20 yılda KHAK’nde

yüksek doz kemoterapi, yoğun doz kemoterapi, yeni sito-toksik ajanlar kullanılmış olmasına rağmen beklenen yarar

elde edilememiştir. Hastalık patogenezindeki ilerlemelerle beraber çok sayıda hedef belirlenerek; tedavide kullanılması için çalışmalar başlatılmıştır.

IGF-1R inhibitörleri: İnsüline benzer büyüme fak-törü-1 reseptörü KHAK patogenezinde önemli yolaklar-dan biridir. IGFR-1 ve IGFR-2 aktivasyonu PI3 ve MAP kinazı aktive ederek hücre proliferasyonuna yol açar ve apopitozu da inhibe eder. Cititumumab monoklonal bir antikordur ve IGF-1 aktivasyonunu önler. Faz II çalışmada sisplatin ve etoposid ile kombine edildiği bir çalışma baş-latılmış olup sonuçları beklenmektedir (NTC0087159). Linsitinib IGFR-1’i inhibe eden oral formda bir ajandır ve topotekan karşılaştırmalı faz III çalışma devam etmektedir (NTC01387386).

PI3K/AKT/mTOR inhibitörleri: Onkogenik trasfor-masyonda kritik bir yolaktır. Temsirolimus oral bir mTOR inhibitörüdür. Yaygın hastalıkta indüksiyon kemoterapi-si sonrasında progrese olmayan hastalarda verilmiş, ancak avantajı görülmemiştir.

Hedgehog inhibitörleri: Hedgehog yolağı da KHAK’nde aktif olan bir yolaktır. Faz II çalışmada vismode-gib sisplatin ve etoposidli kombinasyona eklenmiştir, sonuç-ları beklenmektedir (NTC00887159).

Tirozin kinaz inhibitörleri: Klinik çalışmalarda herhan-gi bir faydası görülmemiştir.

Anjiogenez inhibitörleri: Bevacizuab, talidomid ve aflibercept’le çalışmalar yapılmıştır.

Bevasizumab 3 ayrı faz II çalışmada primer tedavide stan-dart KT’ye eklenmiş, bir çalışmada progresyonsuz sağkalım avantajı görülmüş ancak çalışmaların hiç birinde genel sağ-kalım faydası sağlanmamıştır.

İki faz III çalışma talidomid ile yapılmış, 119 hastalık çalışmada talidomid idame tedavide kullanılmış, sağkalım avantaj rakamsal olarak olmasına rağmen istatistiksel anlamlı fark çıkmamıştır (11,7-8,7 ay). Ayrıca talidomid kolunda ciddi nörotoksisite oranı fazladır. Primer tedaviye talido-midin eklendiği 724 hastalık diğer bir çalışmada sağkalım benzer bulunmuştur (10,5-10,2 ay).

Aflibercept nüks hastalıkta faz II çalışmada topotekan ile karşılaştırılmış, yanıt oranı aflibercept kolunda daha iyi (%27 vs %10) olmakla birlikte, progresyonsuz ve genel sağ-kalım benzer bulunmuştur.

İmmünoterapi: KHAK’nde pek çok immünoterapi yaklaşımı çalışılmıştır. KHAK normal hücrede olmayan pek çok gangliozidler eksprese eder (GM1, polisialik asid, GM2, GD2, GD3). En çok çalışma GD3 benzer antiidi-otipik antikor olan BEC-2 ile yapılmış olup 515 hastalık Faz III çalışmada sınırlı hastalıkta standart tedaviyi takiben idame tedavi BEC-2 verilmiş, aşı kolunda progresyonsuz sağkalım (6,6-5,7ay) ve sağkalım (16,3-14,3 ay) farkı görülmemiştir.

İpilimumab CTLA-4 ile ilgili monoklonal antikordur. CTLA-4’ü bloke eder, sonuç olarak T hücre aktivasyonu


görülür. Faz II çalışmada 130 hastada primer tedavide kar-boplatin ve paklitaksele ipilimumab ilave edilmiş, sağklalım-da (12,5-9,1 ay; p: 0,13) uzama saptanmış, ama istatistiksel anlamlı değere ulaşılamamıştır. Faz III çalışma başlatılmıştır.

Bendamustin: KLL’de kullanılan alkilleyici bir ajandır. KHAK olan 33 hastada 2. veya 3. seçim tadavide 120 mg/

m2 1., 2. gün 3 haftada bir verilmiş ve 10 hastada yanıt alınmıştır (%30).

Özetle günümüzde KHAK’de pek çok hedefe yönelik ajanlarla çalışmalar yapılmasına rağmen gerek primer teda-vide gerekse nüks hastalıkta standart tedaviyi değiştirecek olumlu bir gelişme henüz elde edilememiştir.

Kaynaklar 1. Govindan R, Page N, Morgensztern D. et al. Changing epidemiology

small cell lung cancer in the United States over the last 30 years: analysis of the surveillance epidemiologic and end results database. J Clin Oncol 24:4539-4544, 2006

2. Agra Y, Pelayo M, Sacristan M, Sacristán A, Serra C, Bonfill X. Chemotherapy versus best supportive care for extensive small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev CD001990, 2003

3. Cairo MS, Coiffier B, Reiter A, et al. Recommendations for the evaluation of risk and prophylaxis of tumour lysis syndrome (TLS) in adults and children with malignant diseases: an expert TLS panel consensus. Br J Haematol 149:578, 2010

4. Skarlos DV, Samantas E, Kosmidis P, et al. Randomized comparison of etoposide-cisplatin vs. etoposide-carboplatin and irradiation in small-cell lung cancer. A Hellenic Co-operative Oncology Group study. Ann Oncol 5:601, 1994

5. Gaspar LE, Gay EG, Crawford J, et al. Limited-stage small-cell lung cancer (stages I-III): observations from the National Cancer Data Base. Clin Lung Cancer 6:355-360, 2005

6. Jänne PA, Freidlin B, Saxman S, et al. Twenty-five years of clinical research for patients with limited-stage small cell lung carcinoma in North America. Cancer 95:1528, 2002

7. Chute JP, Chen T, Feigal E, et al. Twenty years of phase III trials for patients with extensive-stage small-cell lung cancer: perceptible progress. J Clin Oncol 17:1794-1802, 1999

8. Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, et al. Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med 346:85-92, 2002

9. Hanna N, Bunn PA Jr, Langer C, et al. Randomized phase III trial comparing irinotecan/cisplatin with etoposide/cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol 24:2038-2043, 2006

10. Lara PN Jr, Natale R, Crowley J, et al. Phase III trial of irinotecan/cisplatin compared with etoposide/cisplatin in extensive-stage small-cell lung cancer: clinical and pharmacogenomic results from SWOG S0124. J Clin Oncol 27:2530-2538, 2009

11. Zatloukal P, Cardenal F, Szczesna A, et al. A multicenter international randomized phase III study comparing cisplatin in combination with irinotecan or etoposide in previously untreated small-cell lung cancer patients with extensive disease. Ann Oncol 21:1810-1815, 2010

12. Eckardt JR, von Pawel J, Papai Z, et al. Open-label, multicenter, randomized, phase III study comparing oral topotecan/cisplatin versus etoposide/cisplatin as treatment for chemotherapy-naive patients with extensive-disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol 24:2044-2051, 2006

13. Fink TH, Huber RM, Heigener DF, et al. Topotecan/cisplatin compared with cisplatin/etoposide as first-line treatment for patients with extensive disease small-cell lung cancer: final results of a randomized phase III trial. J Thorac Oncol 7:1432, 2012

14. Artal-Cortés A, Gomez-Codina J, Gonzalez-Larriba JL, et al. Prospective randomized phase III trial of etoposide/cisplatin versus high-dose epirubicin/cisplatin in small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer 6:175-181, 2004

15. Niell HB, Herndon JE 2nd, Miller AA, et al. Randomized phase III intergroup trial of etoposide and cisplatin with or without paclitaxel and granulocyte colony-stimulating factor in patients with extensive-stage small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group B Trial 9732. J Clin Oncol 23:3752-3759, 2005

16. Mavroudis D, Papadakis E, Veslemes M, et al. A multicenter randomized clinical trial comparing paclitaxel-cisplatin-etoposide versus cisplatin-etoposide as first-line treatment in patients with small-cell lung cancer. Ann Oncol 12:463-468, 2001

17. Reck M, von Pawel J, Macha HN, et al. Randomized phase III trial of paclitaxel, etoposide, and carboplatin versus carboplatin, etoposide, and vincristine in patients with small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 95:1118-1124, 2003

18. Reck M, von Pawel J, Macha HN, et al. Efficient palliation in patients with small-cell lung cancer by a combination of paclitaxel, etoposide and carboplatin: quality of life and 6-years’-follow-up results from a randomised phase III trial. Lung Cancer 53:67-73, 2006

19. Pujol JL, Daurès JP, Rivière A, et al. Etoposide plus cisplatin with or without the combination of 4’-epidoxorubicin plus cyclophosphamide in treatment of extensive small-cell lung cancer: a French Federation of Cancer Institutes multicenter phase III randomized study. J Natl Cancer Inst 93:300-310, 2001

20. Hande KR, Oldham RK, Fer MF, et al. Randomized study of high-dose versus low-dose methotrexate in the treatment of extensive small cell lung cancer. Am J Med 73:413-419, 1982

21. Arriagada R, Le Chevalier T, Pignon JP, et al. Initial chemotherapeutic doses and survival in patients with limited small-cell lung cancer. N Engl J Med 329:1848-1954, 1993

22. Murray N, Livingston RB, Shepherd FA, et al. Randomized study of CODE versus alternating CAV/EP for extensive-stage small-cell lung cancer: an Intergroup Study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group and the Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 17:2300-2308, 1999

23. Furuse K, Fukuoka M, Nishiwaki Y, et al. Phase III study of intensive weekly chemotherapy with recombinant human granulocyte colony-stimulating factor versus standard chemotherapy in extensive-disease small-cell lung cancer. The Japan Clinical Oncology Group. J Clin Oncol 16:2126-2132, 1998

24. Ardizzoni A, Tjan-Heijnen VC, Postmus PE, et al. Standard versus intensified chemotherapy with granulocyte colony-stimulating factor support in small-cell lung cancer: a prospective European Organization for Research and Treatment of Cancer-Lung Cancer Group Phase III Trial-08923. J Clin Oncol 20:3947-3952, 2002

25. Sculier JP, Paesmans M, Lecomte J, et al. A three-arm phase III randomised trial assessing, in patients with extensive-disease small-cell lung cancer, accelerated chemotherapy with support of haematological growth factor or oral antibiotics. Br J Cancer 85:1444-1500, 2001

26. Steward WP, von Pawel J, Gatzemeier U, et al. Effects of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and dose intensification of V-ICE chemotherapy in small-cell lung cancer: a prospective randomized study of 300 patients. J Clin Oncol 16:642-649, 1998

27. Thatcher N, Girling DJ, Hopwood P, et al. Improving survival without reducing quality of life in small-cell lung cancer patients by increasing the dose-intensity of chemotherapy with granulocyte colony-stimulating factor support: results of a British Medical Research Council Multicenter Randomized Trial. Medical Research Council Lung Cancer Working Party. J Clin Oncol 18:395-402, 2000

28. Thatcher N, Qian W, Clark PI, et al. Ifosfamide, carboplatin, and etoposide with midcycle vincristine versus standard chemotherapy in patients with small-cell lung cancer and good performance status: clinical and quality-of-life results of the British Medical Research Council multicenter randomized LU21 trial. J Clin Oncol 23:8371-8379, 2005


29. Bozcuk H, Artac M, Ozdogan M, Savas B. Does maintenance/consolidation chemotherapy have a role in the management of small cell lung cancer (SCLC)? A metaanalysis of the published controlled trials. Cancer 104:2650-2655, 2005

30. Schiller JH, Adak S, Cella D, et al. Topotecan versus observation after cisplatin plus etoposide in extensive-stage small-cell lung cancer: E7593--a phase III trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 19:2114-2122, 2001

31. Hanna NH, Sandier AB, Loehrer PJ Sr, et al. Maintenance daily oral etoposide versus no further therapy following induction chemotherapy with etoposide plus ifosfamide plus cisplatin in extensive small-cell lung cancer: a Hoosier Oncology Group randomized study. Ann Oncol 13:95, 2002

32. Albain KS, Crowley JJ, Livingston RB. Long-term survival and toxicity in small cell lung cancer. Expanded Southwest Oncology Group experience. Chest 99:1425-1430, 1991

33. O’Brien ME, Ciuleanu TE, Tsekov H, et al. Phase III trial comparing supportive care alone with supportive care with oral topotecan in patients with relapsed small-cell lung cancer. J Clin Oncol 24:5441-5447, 2006

34. von Pawel J, Schiller JH, Shepherd FA, et al. Topotecan versus cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer. J Clin Oncol 17:656-665, 1999

35. Jotte R, Von Pawel J, Spigel DR, et al. Randomized phase III trial of amrubicin versus topotecan (Topo) as second-line treatment for small cell lung cancer SCLC (abstract #7000). J Clin Oncol 2011.

36. Pandya KJ, Dahlberg S, Hidalgo M, et al. A randomized, phase II trial of two dose levels of temsirolimus (CCI-779) in patients with extensive-stage small-cell lung cancer who have responding or stable disease after induction chemotherapy: a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group (E1500). J Thorac Oncol 2:1036-1041, 2007

37. Schneider BJ, Kalemkerian GP, Ramnath N, et al. Phase II trial of imatinib maintenance therapy after irinotecan and cisplatin in patients with c-Kit-positive, extensive-stage small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer 11:223-229, 2010

38. Miller AA, Pang H, Hodgson L, et al. A phase II study of dasatinib in patients with chemosensitive relapsed small cell lung cancer (Cancer and Leukemia Group B 30602). J Thorac Oncol 5:380, 2010

39. Moore AM, Einhorn LH, Estes D, et al. Gefitinib in patients with chemo-sensitive and chemo-refractory relapsed small cell cancers: a Hoosier Oncology Group phase II trial. Lung Cancer 52:93-98, 2006

40. Spigel DR, Hainsworth JD, Yardley DA, et al. Tracheoesophageal fistula formation in patients with lung cancer treated with chemoradiation and bevacizumab. J Clin Oncol 28:43-48, 2010

41. Horn L, Dahlberg SE, Sandler AB, et al. Phase II study of cisplatin plus etoposide and bevacizumab for previously untreated, extensive-stage small-cell lung cancer: Eastern Cooperative Oncology Group Study E3501. J Clin Oncol 27:6006, 2009

42. Ready NE, Dudek AZ, Pang HH, et al. Cisplatin, irinotecan, and bevacizumab for untreated extensive-stage small-cell lung cancer: CALGB 30306, a phase II study. J Clin Oncol 29:4436-4441, 2011

43. Pujol JL, Breton JL, Gervais R, et al. Phase III double-blind, placebo-controlled study of thalidomide in extensive-disease small-cell lung cancer after response to chemotherapy: an intergroup study FNCLCC cleo04 IFCT 00-01. J Clin Oncol 25:3945-3951, 2007

44. Lee SM, Woll PJ, Rudd R, et al. Anti-angiogenic therapy using thalidomide combined with chemotherapy in small cell lung cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Natl Cancer Inst 101:1049-1056, 2009

45. Allen JW, Moon J, Gadgeel SM, et al. SWOG 0802: A randomized phase II trial of weekly topotecan with or without AVE0005 (aflibercept) in patients with platinum treated extensive stage (abstract # 7005). J Clin Oncol 30: 453s, 2012

46. Giaccone G, Debruyne C, Felip E, Chapman PB, Grant SC, Millward M, et al. Phase III study of adjuvant vaccination with Bec2/bacille Calmette-Guerin in responding patients with limited-disease small-cell lung cancer (European Organisation for Research and Treatment of Cancer 08971-08971B; Silva Study). J Clin Oncol 23:6854-6864, 2005

47. Bottomley A, Debruyne C, Felip E, et al. Symptom and quality of life results of an international randomised phase III study of adjuvant vaccination with Bec2/BCG in responding patients with limited disease small-cell lung cancer. Eur J Cancer 44:2178-2182, 2008

48. Reck M, Bondarenko I, Luft A, et al. Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line therapy in extensive-disease-small-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter phase 2 trial. Ann Oncol 24:75-81, 2013

49. Antonia SJ, Mirza N, Fricke I, et al. Combination of p53 cancer vaccine with chemotherapy in patients with extensive stage small cell lung cancer. Clin Cancer Res 12:878-884, 2006

120

KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİNDE SON NOKTA: RADYOTERAPİ

Zafer Koçak

Ülkemizde her yıl 20-25000 hastaya akciğer kanseri teşhisi konulmakta ve bunlardan yaklaşık 15000’i hayatını kaybetmektedir. Küçük hücreli akciğer

kanseri (KHAK) ise tüm akciğer kanserlerinin %15’ini oluşturmaktadır.

KHAK tedavisinde, son 50 yılda üç önemli gelişmeden bahsedilmektedir. İlk iki gelişim 1960’larda ortaya çıkmış olup, bunlar siklofosfamid bazlı kemoterapinin kullanımı ve cerrahi ile radyoterapinin karşılaştırıldığı ilk randomi-ze çalışma sonuçlarıdır. Son 20 yıldaki en önemli gelişme ise torakal ve kraniyal radyoterapinin sağkalıma katkısının gösterilmesidir.

Sınırlı hastalıkSistemik kemoterapiye torakal radyoterapinin eklenmesi

ile gelen başarı, yerel/bölgesel kontrolün sağkalıma katkısını göstermesi bakımından önemli bir adımdır. 1990’ların baş-larında aynı yıl içinde yayınlanan iki meta-analizde, torakal radyoterapinin kemoterapiye eklenmesi ile, yerel yineleme-nin %25-30 oranında azaldığı ve bunun da iki yıllık sağka-lımda %5-7 uzama ile sonuçlandığı gösterilmiştir. Bununla birlikte konvansiyonel kemoradyoterapi ile uzun süreli yerel ve uzak kontrolü sağlamak mümkün olmamıştır. Yayınlanan oldukça geniş bir seride (>68 000 hasta), 1992-2002 yılları arasında tedavi edilen sınırlı evre KHAK tanılı hastalarda ortanca sağkalım 13 ay olarak verilmiştir.

• Torakal radyoterapinin kemoterapi ile kombinasyo-nunda en iyi sonuç için bir çok faktörün aydınlatılması gerekmektedir;

• Radyoterapi zamanlaması (erken/geç) ve kombine tedavi şekli (ardışık/ eşzamanlı),

• Optimal doz ve fraksiyonasyon • Radyoterapi volümü (kemoterapi öncesi ya da sonrası

tümör/lenf nodu volümü)

Radyoterapi zamanlaması ve kombine tedavi şekli

Radyoterapi zamanlaması konusunda birçok prospektif çalışma yapılmıştır. Genellikle erken radyoterapi deyimi kemoterapinin ilk iki kürü içerisinde, geç radyoterapi ise üçüncü ve daha sonraki kürlerde başlatılan radyoterapi için kullanılmaktadır. Radyoterapi zamanlaması ve kemoterapi

ile kombinasyon şekli ile ilgili 2004 ile 2007 yılları arasında yedi tane sistematik analiz yayınlanmıştır. Bu analizlerin so-nuçlarına göre, erken eşzamanlı kemoradyoterapinin, perfor-mans durumu iyi olan hastalarda (özellikle radyoterapi süresi 30 günden az ve etoposid/sisplatin ile kombine edilmiş ise) geç eşzamanlı ya da ardışık tedaviye göre, daha iyi sonuçlar verdiği rapor edilmiştir. Buna karşın erken eşzamanlı rad-yoterapi ile toksisite (özofajit) daha fazla gözükmekte ve planlanan kemoterapiyi tamamlama oranı ardışık tedavi ve geç radyoterapi grubuna göre daha düşük olmaktadır. Bir diğer sonuç ise kemoterapi başlama zamanı ile, radyoterapi bitiş zamanı arasındaki sürenin uzamasının, sağkalımı kötü yönde etkilediği yönündedir.

NCCN (National Comprehensive Cancer Network) kılavuzuna bakıldığında, radyoterapinin kemoterapi ile eş-zamanlı uygulanması ve ilk 2 kür içinde başlanılması öneril-mektedir. Buna karşılık, geç dönem radyoterapisi ya da bir anlamda ardışık tedavi, kemik iliği baskılanması açısından ve geniş radyoterapi volümü gerektiren hastalığı olanlarda tedavinin kesintisiz ve tam uygulanması açısından avantajlı olabilir.

Doz ve fraksiyonasyonOptimal radyoterapi doz ve fraksiyon şeması hala net

değildir. Prospektif veriye dayanan bir analizde, 45-50,4 Gy (1,8-2 Gy/günde tek fraksiyon) ile yerel/bölgesel yineleme %50 ve üzerinde bildirilmektedir. Buna karşın, benzer frak-siyon şeması ile daha yüksek dozlarda (50 Gy üzeri) yerel kontrolün daha iyi olduğuna dair veri mevcuttur. Bunun yanında, toplam tedavi zamanının kısaltılması ile akselere repopülasyon etkilerinin azaltılabileceği hipotezinden yola çıkılarak akselere hiperfraksiyone radyoterapi (1,5 Gy fraksi-yon dozunda günde iki kez toplam 45 Gy) faz III bir çalışma-da denenmiş, ortanca ve 5 yıllık sağkalım oranları günde tek fraksiyon toplam 45 Gy uygulanan hastalara nazaran anlamlı olarak daha iyi bulunmuştur. Ancak bu konu, henüz netliğe ulaşmış değildir ve halen iki faz III çalışma yürütülmektedir (Tablo 1).

Avrupa’da yürütülen CONVERT (clinicaltrials.gov NCT00433563) çalışmasında akselere ile konvansiyo-nel yüksek doz tedavi karşılaştırılmaktadır. Öte yandan Amerika’da ise CALGB 30610/RTOG 0538 (clinicaltrials.gov NCT00632853) çalışması devam etmekte ve standard


akselere hiperfraksiyonasyon ile yüksek doz konvansiyonel ve konkomitant “boost” tedavileri karşılaştırılmaktadır.

Bu çalışmalar sonuçlanana kadar hiperfraksiyone tedavi mümkün değilse NCCN rehberinde tavsiye edilen doz, gün-lük 2 Gy fraksiyon dozunda toplam doz 60-70 Gy aralığın-dadır. Bununla birlikte minimum dozun 50 Gy ve üzerinde uygulanması yönünde daha geniş bir görüş birliği mevcuttur.

Radyoterapi hedef volümüRadyoterapi hedef volümü ile ilgili tartışmalar halen de-

vam etmektedir. İlk çalışma, 25 yıl önce yayınlanan SWOG grubuna aitti. Postkemoterapi volümü ile prekemoterapi volümü karşılaştırılmış ve her iki grup arasında sağkalım farkının olmadığı görülmüştü. Uzun bir aradan sonra, modern kemoterapi ve radyoterapinin kullanıldığı Çin’de gerçekleştirilen randomize bir çalışma sonuçları da SWOG grubunun sonuçlarını destekler nitelikteydi. Prekemoterapi veya postkemoterapi volümlerinin ışınlandığı iki grup karşı-laştırılmış ve hiçbir hastada elektif nodal ışınlama yapılma-mıştı. Yerel yineleme ve izole nodal başarısızlık oranları açı-sından iki grup arasında fark bulunamadı. Üç yıllık sağkalım oranları ise nerdeyse aynı idi (%36,2 ve %36,4).

Hedef volüm tayini, tedavi öncesi PET (Pozitron Emisyon Tomografisi) taraması ile radyoterapi öncesi yapılan tomografi esas alınarak belirlenmelidir. Elektif nodal ışınlama güncel literatür ışığında popülaritesini kaybetmiş görünmektedir. Prospektif bir çalışmada, tomografik görün-tüleme ile sadece tümör volümü hedef alınmış ve izole nodal nüks %11 dolayında bildirilmiştir. Son zamanlarda yapılan bir analizde, PET kullanılarak yapılan evreleme ve planlama ile izole nodal başarızlığın %3’ün altında olduğu not edil-miştir. Aktif faz III çalışmalarda elektif nodal ışınlamanın yapılmadığı da görülmektedir (Tablo 1).

Kılavuzlara bakıldığında, primer tümör volüm tayinin-de kemoterapi sonrası volümün dikkate alınması ve nodal volüm tayininde ise başlangıçta tutulu bölgelerin (PET pozitif ya da tomografi de kısa ekseni 1 cm den daha büyük) hedef nodal volüme dahil edilmesi gerektiği yönünde görüş mevcuttur.

Yaygın hastalıkYaygın hastalıkta intratorasik tümör kontrolü zor olup,

%75 ve üzeri hastada kemoterapi sonrası intratorasik tümör sebat eder ve bir yıl içinde de %90’ı progrese olur. Bu açıdan intratorakal kontrolün arttırılması elzem gözükmekte, ancak bu konuda fazla çalışma yapılmadığını görmekteyiz. Yapılan tek randomize çalışmada 3 kür etoposid/sisplatin kemote-rapisi sonrası uzak hastalıkta tam cevap alınan olgular iki gruba randomize edilmiştir. Bir grup 2 kür etoposid/sispla-tin kemoterapisi alırken diğer grup radyoterapi (54 Gy/36 fraksiyon) ve karboplatin/etoposid kombinasyonu almış-lardır. Radyoterapi eklenmesi ortanca ve beş yıllık sağkalımı anlamlı olarak arttırmıştır (17 ay ve 11 ay, %9,1 ve %3,7). Ancak bu rejim fazla agresif bulunmuştur. Uzun süre gözardı edilen bu çalışma sonuçları, şimdi daha az agresif tedavi yön-temleri ile, RTOG 0937 (clinicaltrials.gov NCT01055197) ve Hollanda’dan REST (apps.who.int/trialsearchNTR1527) çalışmaları ile test edilmektedir (Tablo 2).

Kılavuzlara bakıldığında, özellikle profilaktik kra-nial radyoterapi verilmesi düşünülen ve semptoma yol açan santral hastalığı olanlarda torakal radyoterapi önerilmektedir. Eğer torakal radyoterapi uygulanacak ise toplam doz 30-54 Gy arasında günlük 2-3 Gy/fraksiyon dozunda uygulanmalıdır. Kemoterapi sonrası görülen primer tümör ve nodal hastalık bölgesi tedavi volümü olarak önerilmektedir.

Tablo 1. Sınırlı evre küçük hücreli akciğer kanserinde devam eden faz III radyoterapi doz çalışmaları.

KemoterapiRadyoterapi*Standard kol

Radyoterapi*Deneysel kol

CALGB30610 /RTOG 0538**

Etoposid/Sisplatin x 4 45 Gy/30 frak/günde 2 kez A: 70 Gy/35 frak/günde 1 kezB: 61.2Gy/34 frak/günde 1 kez:16 gün, günde 2 kez:9 gün

CONVERT Etoposid/Sisplatin x 4 45 Gy/30 frak/günde 2 kez 66 Gy/33 frak/günde 1 kez

*Radyoterapi tüm kollarda ilk iki kürde başlanmak üzere ve elektif nodal ışınlama yapılmaksızın ** Her kolda 30 hasta toplandığında ara analiz yapılarak, deneysel kolda toksisitesi daha yüksek tespit edilen (A ya da B) kollardan biri protokol dışı bırakılacaktır.

Tablo 2. Yaygın evre küçük hücreli akciğer kanserinde torakal radyoterapiile ilgili sonuçlanmış tek randomize çalışma ve devam eden faz III çalışmalar.

Dahil edilme Standart kol Deneysel kol(Torakal Radyoterapi kolu)

Jeremic B 1999 Kemoterapiye torakal tam ya da kısmi cevap, ekstratorakal hastalığa tam cevap

Kemoterapi x 4 kür 54 Gy/36 frak/günde iki kez (Karboplatin+Etoposid ile eşzamanlı) +

2 kür Etoposid/Sisplatin ile devam

REST* Kemoterapiye tam ya da kısmi cevap olması

Torakal radyoterapi yokKemoterapi yok

30 Gy/10 frak/günde 1 kez

RTOG 0937* Kemoterapiye tam ya da kısmi cevap olması

Torakal ve diğer hastalık bölgelerine radyoterapi yokKemoterapi yok

45 Gy/15 frak/günde 1 kez

* Radyoterapi tüm kollarda sisplatin-bazlı kemoterapi (4-6 kür) bitiminden sonra başlanmaktadır


Profilaktik kranial radyoterapi (sınırlı ve yaygın hastalık)

Olguların yarısından fazlasında beyin metastazı gelişir. Bu amaçla sınırlı hastalıkta kemoterapi sonrası tam ya da tama yakın cevap alınanlarda profilaktik kranial radyoterapi etkinliğini araştırmak amacı ile randomize çalışmalar plan-lanmıştır. Bu çalışmalarda profilaktik kranial ışınlamanın beyin metastazı oranını anlamlı şekilde azalttığı gözlenmiş-tir. Bu sonuçların sağkalıma yansıdığını görmek için yapılan meta-analizde, profilaktik kranial radyoterapi uygulanan grupta, uygulanmayanlara göre üç yıl içinde görülen beyin metastazlarının %25 daha az olduğu ve bunun 3 yıllık sağ-kalımda %5,4 (%20,7 ve %15,3) avantaj sağladığı ortaya konmuştur.

Yaygın hastalıkta ise EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) kemoterapiye cevap alınan olgularda profilaktik kranial radyoterapinin etkinliği-ni araştıran randomize bir çalışma planlayarak, sonuçlarını yayınlamıştır. Buna göre radyoterapi uygulanan grupta beyin

metastazlarının %25 daha az görüldüğü ve 1 yıllık sağkalım-da %14 (%27,1 ve %13,3) avantaj sağlandığı rapor edilmiştir.

Kılavuzlara bakıldığında, sınırlı ya da yaygın hastalıkta kemoterapiye tam ya da kısmi cevap alınan olgularda pro-filaktik kranial radyoterapi uygulanması önerilmektedir. Profilaktik kranial radyoterapi, performans durumu zayıf, zihinsel işlevleri bozulmuş veya çoklu komorbiditesi olan hastalara tavsiye edilmemektedir. Asemptomatik beyin me-tastazı oranı %15’lere kadar çıktığından radyoterapi öncesi beyin MR ile görüntüleme yapılmalıdır. Profilaktik kranial radyoterapi, kemoterapi ile kombine verilmemeli ve son kemoterapi kürünü takiben 3-6 hafta içinde başlanılmalıdır. Önerilen doz şeması ise 10 fraksiyonda toplam 25 Gy ya da 15 fraksiyonda 30 Gy şeklindedir.

Sonuç olarak, KHAK’nde son 20 yıldaki ilerleme, radyote-rapinin kemoterapiye kombine edilmesinden kaynaklanmak-tadır. Bununla birlikte sınırlı hastalıkta torasik radyoterapinin optimal doz ve fraksiyonasyonu ve yaygın hastalıkta torasik radyoterapinin faydası aydınlatılmayı bekleyen konulardır.

Kaynaklar 1. McLean RD. Cyclophosphamide in the management of advanced

bronchial carcinoma. Thorax 20:555-561,1965. 2. Miller AB, Fox W, Tall R. Five-year follow-up of the Medical

Research Council comparative trial of surgery and radiotherapy for the primary treatment of small-celled or oat-celled carcinoma of the bronchus. Lancet 2(7619):501-505, 1969.

3. Pignon JP, Arriagada R, Ihde DC, Johnson DH, Perry MC, Souhami RL, et al. A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small-cell lung cancer. N Engl J Med 327:1618-1624,1992.

4. Aupérin A, Arriagada R, Pignon JP, Le Péchoux C, Gregor A, Stephens RJ, et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. N Engl J Med 341:476-484,1999.

5. Warde P, Payne D. Does thoracic irradiation improve survival and local control in limited-stage small-cell carcinoma of the lung? A meta-analysis. J Clin Oncol 10:890-895,1992.

6. Gaspar LE, McNamara EJ, Gay EG, Putnam JB, Crawford J, Herbst RS, Bonner JA. Small-cell lung cancer: prognostic factors and changing treatment over 15 years. Clin Lung Cancer 13:115-22, 2012.

7. Aridgides PD, Movsas B, Bogart JA. Thoracic radiotherapy for limited stage small cell lung carcinoma. Curr Probl Cancer 36:88-105, 2012.

8. De Ruysscher D, Pijls-Johannesma M, Bentzen SM, Minken A, Wanders R, Lutgens L, et al. Time between the first day of chemotherapy and the last day of chest radiation is the most important predictor of survival in limited-disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol 24:1057-1063, 2006.

9. National Comprehensive Cancer Network. Small Cell Lung Cancer (version2. 2013). Accessed 01/28/2013. Available at: http://www.nccn.org/ professionals/ physician_gls/pdf/sclc.pdf.

10. Movsas B, Moughan J, Komaki R, Choy H, Byhardt R, Langer C, et al. Radiotherapy patterns of care study in lung carcinoma. J Clin Oncol 21:4553-4559, 2003.

11. Miller KL, Marks LB, Sibley GS, Clough RW, Garst JL, Crawford J, et al. Routine use of approximately 60 Gy once-daily thoracic irradiation for patients with limited-stage small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 56:355-359, 2003.

12. Turrisi AT 3rd, Kim K, Blum R, Sause WT, Livingston RB, Komaki R, et al. Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med 340:265-271,1999.

13. Kies MS, Mira JG, Crowley JJ, Chen TT, Pazdur R, Grozea PN, et al. Multimodal therapy for limited small-cell lung cancer: a randomized study of induction combination chemotherapy with or without thoracic radiation in complete responders; and with wide-field versus reduced-field radiation in partial responders: a Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol 5:592-600,1987.

14. Hu X, Bao Y, Zhang L, Guo Y, Chen YY, Li KX, et al. Omitting elective nodal irradiation and irradiating postinduction versus preinduction chemotherapy tumor extent for limited-stage small cell lung cancer: interim analysis of a prospective randomized noninferiority trial. Cancer 118:278-287, 2012.

15. De Ruysscher D, Bremer RH, Koppe F, Wanders S, van Haren E, Hochstenbag M, et al. Omission of elective node irradiation on basis of CT-scans in patients with limited disease small cell lung cancer: a phase II trial. Radiother Oncol 80:307-312, 2006.

16. Shirvani SM, Komaki R, Heymach JV, Fossella FV, Chang JY. Positron emission tomography/computed tomography-guided intensity-modulated radiotherapy for limited-stage small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 82:e91-97, 2012.

17. Jeremic B, Shibamoto Y, Nikolic N, Milicic B, Milisavljevic S, Dagovic A, et al. Role of radiation therapy in the combined-modality treatment of patients with extensive disease small-cell lung cancer: A randomized study. J Clin Oncol 17:2092-2099,1999.

18. Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G, Rankin E, Snee M, Hatton M, et al.; EORTC Radiation Oncology Group and Lung Cancer Group. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med 357:664-672, 2007.

123

KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİNDE CERRAHİNİN YERİ VAR MI?

Ali Kılıçgün

GirişKüçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) akciğer kanserle-

rinin yaklaşık %15’ini oluşturur. Kanser ölümlerinin küçük hücreli dışı akciğer kanserinden (KHDAK) bağımsız olarak beşinci en sık nedenidir. Genellikle kemoterapi (KT) ve radyoterapiye (RT) iyi yanıt verir; fakat proliferasyon hızı yüksektir. Bu nedenle nüks ve metastaz erken dönemde izlenir. Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinin %12-20’si-nin küçük hücreli komponenti mevcuttur. Klinik olarak sap-tanmayan metastaz oranı çok yüksektir, hastaların yarısından daha fazlasında görülür. Klinik ile patolojik evre uyumu diğer akciğer kanserlerinin aksine çok düşüktür. Cerrahinin yerini belirlemek için randomize çalışma yapmak çok güçtür. Altın standart, yani randomize kontrollü çalışma sayısı çok azdır.

Cerrahi tedavinin tarihçesiCerrahi tedavinin tarihçesine baktığımızda; 1973 yılında

Fox ve arkadaşlarının çalışmasında medyan sağkalım cerrahi grupta 199 gün, RT kolunda ise 300 gün olarak belirlenmiş-tir. Her iki grup arasında RT lehine anlamlı fark izlenmesi üzerine cerrahi geri planda kalmıştır. Mountain 1978 yılında yaptığı çalışma sonucunda KHDAK ile karşılaştırdığında sağkalımın cerrahi uygulanan KHAK’nde çok kötü olduğu-nu, bu hastalığın sistemik bir hastalık olduğunu ve tedavide cerrahinin yeri olmadığını vurgulamıştır. 1970-1990 yılları arasında giderek KT’nin rolü artmış ve sağkalımlar uza-mıştır. Lokalize hastalıkta KT ve RT standart tedavi haline gelmiş, cerrahi ise ya hiç yapılmamış ya da nadiren yapılmış-tır. Son yıllarda hem sınırlı hem de yaygın hastalıkta tedavi sonuçları plato çizmektedir.

EvrelendirmeKüçük hücreli akciğer kanseri yaklaşık 50 yıldır sınırlı ve

yaygın hastalık olarak evrelendirilmiştir. Uluslararası akciğer kanseri çalışma birliği tarafından yapılan yeni evrelendirme sisteminde hastalığın “T” ve “N” faktörünün sağkalımda önemli olduğu belirtilerek TNM evrelendirme sisteminin kullanılması önerilmiştir. Yedinci akciğer kanseri evrelendi-rilmesinde, 100869 hastanın 13290’ını KHAK oluşturmak-taydı. Bunların %2,8’ine yani 349 hastaya cerrahi uygulan-mış ve sağkalım sonuçları evre IA’ da %53, IB’ de %44, IIA’ da %43, IIB’ de ise %35 olarak verilmiştir.

Preoperatif değerlendirmePreoperatif değerlendirmede çekilecek bilgisayarlı to-

mografi (BT) toraks, abdomen ve pelvisi içermelidir. Beyin, manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ya da BT ile değer-lendirilmelidir. Kemik sintigrafisi yapılmalıdır. Kılavuzların önerdiği gibi (ACCP ve NCCN) pozitron emisyon tomog-rafisi de bu incelemede yer almalıdır. Plevral efüzyon varsa, dikkatle incelenerek malignite olasılığı ekarte edilmelidir. Gerekli olursa kemik iliği biyopsisi de preoperatif değerlen-dirmeye eklenebilir. Mediastinal lenf nodu durumu, preo-peratif noninvazif ve invazif yöntemlerle ortaya konmalıdır. Patolojik ve klinik “N” durumundaki uyumsuzluğun yüksek oranda olması nedeniyle preoperatif iyi bir değerlendirme yapılmalıdır. Bu amaçla bronkoskopi (gereğinde EBUS/EUS), mediastinoskopi ve genişletilmiş mediastinoskopi yapılmalıdır.

Cerrahi sonuçlar

Tablo 1. Küçük Hücreli Akciğer Kanseri’nde cerrahi tedavinin rolü (7).

Serideki ilk yazar

Hasta sayısı

Tedavi şekli

Medyan sağkalım (ay)

5 yıllık sağkalım (%)

Davis 118 Cerrahi 18 20

Sorensen 71 Cerrahi - 12

Shore 40 Cerrahi - 27

Shah 28 Cerrahi 34 43

Shields 132 C + KT/RT 11 23

Karrer 112 C + KT/PCI 37 51a

Lucchi 92 C + KT 24 32

Shepherd 63 C + KT/RT 19 31

Osterlind 72 C + KT - 25b

Lad 70 KT + C/RT/PKI 15 10

Shepherd 38 KT + C/RT/PKI 21 36

Eberhardt 32 KT + RT + C 36 46

Holoye 22 KT + C 25 33

Williams 21 KT + C + PKI - -

Shepherd 28 Kurtarma tedavisi 24 28

a3 yıllık, b3,5 yıllık sağkalım verilmiştir. C: Cerrahi; KT: Kemoterapi; RT: Radyoterapi; PKI: Proflaktik Kraniyal Işınlama.


Toronto Torasik Onkoloji Grubu’nun 1991 yılında yap-tığı çalışmada 1977 sonrası 119 hastanın 79’una cerrahi ve adjuvan KT, 40’ına neoadjuvan KT ve cerrahi uygulanmıştır. Altmışdokuz hasta klinik olarak Evre I olarak evrelendirilir-ken patolojik evrelendirmede 35 hastanın Evre I olduğu gö-rülmüştür. Evre II ise 27’ye karşın 36, Evre III ise 23 hastaya karşın 48 hastadır. Postoperatif patolojik incelemede, 95 has-ta küçük hücreli iken, 3 hastanın küçük hücreli dışı, 17 has-tanın ise mikst tümör olduğu raporlanmış, 5 yıllık sağkalım %39 olarak bildirilmiştir. Evreler arasında anlamlı sağkalım farkı görülürken neoadjuvan ve adjuvan KT gruplarında fark olmadığı bulunmuştur. Bu çalışmanın sonucunda cerrahinin primer kontrolü artırdığı, Evre I hastalıkta uzun sağkalım avantajı sağladığı ve tedavinin cerrahiyi de içermesi gerektiği belirtilmiştir.

Küçük hücreli akciğer kanserli 1415 hastanın değerlen-dirildiği diğer bir çalışmada, 82 hastaya (%6) cerrahi tedavi uygulanmış, postoperatif 14 hastada mikst patoloji (%17) olduğu görülmüş, hastaların 18’ine neoadjuvan KT ve cer-rahi (%22) uygulanmış, 9 hastaya (%11) yalnızca cerrahi, 45 hastaya (%55) ise cerrahi ve adjuvan tedavi uygulanmıştır. On hastanın postoperatif ek tedavileri bilinmiyor iken, pro-filaktik kranial ışınlama 19 hastaya yapılmış (%23), 5 yıllık sağkalım %42 olarak verilmiştir. Adjuvan KT alan hastaları platin bazlı ve platin bazlı olmayan rejimler olarak iki gruba ayırdıklarında platin bazlı lehine anlamlı sağkalım avantajı sağladığını belirtmişler, bu farkın özellikle Evre I’ de avantaj sağladığı görülmüştür. Platin bazlı tedavi alanlarda 5 yıllık sağkalım %86 iken, diğer grupta %42 olarak izlenmiştir. Ayrıca lobektomi yapılanlar ve kadın cinsiyet iyi prognostik faktör olarak bulunmuş ve çalışmacılar multimodal tedavide cerrahinin önemini vurgulamışlardır.

Bir başka çalışmada 14179 hasta değerlendirilmiş, 863 (%6,1) hastaya cerrahi uygulanmıştır. T1-T2 NX-N0 lokali-ze hastalık, T3-T4 NX-N0 ile T1-T4 N1-N2 bölgesel hasta-lık olarak sınıflanmış, kontralateral akciğer tümörü olanlar, farklı lobta nodülü bulunanlar, N3 olanlar ve metastazı olanlar çalışma dışı bırakılmıştır. Beşyüzonbeş hastaya lo-bektomi (246’sı lokalize, 269’u ise bölgesel hastalığı olanlar), 277’sine sublobar rezeksiyon, 71’ine pnömonektomi uygu-lanmıştır. Cerrahi yapılan hastalarda medyan sağkalım 28 ay iken, cerrahi yapılmayan grupta 13 ay olduğu görülmüştür. 5 yıllık sağkalım ise cerrahi grubunda %34,6 iken, diğerinde %9,9’dur. Bölgesel hastalığın sağkalımı, cerrahi grupta %26,3 iken cerrahi yapılmayan grupta %9,3’tür. Lobektomi yapılan lokalize hastalıkta sağkalım oranı %52,6’dır. İkiyüzkırkbir

hastaya postoperatif RT uygulanmış olup hastaların kemo-terapi ile bilgileri mevcut değildir. Postoperatif RT hastalara önerilmesine rağmen önemli bir kısmı reddetmiştir. Yalnız cerrahi tedavi uygulananlar ile cerrahi tedavi sonrası RT görenler karşılaştırıldığında N0-N1 hastalıkta fark izlenmez-ken N2 hastalıkta RT’nin olumlu etkisi izlenmiştir.

1994 yılında yayınlanan prospektif randomize bir çalış-mada cerrahinin yararı araştırılmıştır. Beş kür KT sonrası 146 hasta randomize edilmiş, 70 hastaya cerrahi uygulanır-ken 76 hastaya uygulanmamıştır. Tüm hastalara torasik RT ve PKI yapılmıştır. Gruplar arasında sağkalım farkı bulun-mamış ve cerrahinin katkısı olmadığı belirtilmiştir.

Erken evrede cerrahi için gerekçeler 1. Küçük, periferik yerleşimli tipik ve atipik karsinoid tümörler,

küçük hücreli akciğer kanseri ile karıştırılmış olabilir. 2. Histolojik olarak mikst tümörler, hem küçük hücreli

hem de küçük hücreli olmayan akciğer kanseri kompo-nenti içerenlerin kemoradyoterapiye yanıtları düşük olacaktır. Aynı durum nöroendokrin tümörler içinde geçerlidir. Böylece kombine ve mikst tümörlerde cerrahi uygulamak daha iyi sonuç verecektir.

3. T1-2 N0 M0 küçük hücreli akciğer kanserinde cerrahi rezeksiyon, tek başına kemoterapi ile karşılaştırıldığında daha iyi lokal kontrol sağlayabilir. Mevcut kemoradyote-rapi protokolleri ile yaklaşık %50’ye varan lokal kontrol başarısızlık oranları vardır. İndüksiyon kemoradyoterapi-si sonrası yapılan R0 rezeksiyon ile %100’e varan oranlar-da, lokal nüksler kontrol altına alınabilir.

4. Kurtarma cerrahisi kemoradyoterapi ve kemoterapiye dirençli tümörlerde ya da lokal nüks gelişen hastalıkta, ikinci basamak kemoterapiye tercih edilebilir.

5. Küratif kemoradyoterapi ile tedavi olmuş küçük hücreli akciğer kanserli hastalarda ikinci primer küçük hücreli dışı akciğer kanseri geliştiğinde cerrahi uygulanabilir.

Sonuçlar 1. Küçük hücreli akciğer kanserinde TNM evrelendirme

sistemi kullanılmalıdır. 2. Cerrahi planlanan hastaların N durumunu ortaya ko-

yabilmek için gerekli noninvazif ve invazif yaklaşımlar uygulanmalıdır.

3. Erken evre (T1-2aN0M0) küçük hücreli akciğer kanse-rinde cerrahi yapılmalıdır.

4. Gelecekte planlanan multimodel tedaviler cerrahiyi de içermelidir.


Kaynaklar 1. Vallieres E, Shepherd FA, Crowley J, Houtte PV et al. The IASLC

lung cancer staging project; proposals regarding the relevance of TNM in the pathologic staging of small cell lung cancer in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 4: 1049-1059, 2009.

2. Shepherd FA. Surgery for limited stage small cell lung cancer: time to fish or cut bait. J Thorac Oncol 5(2): 147-149, 2010.

3. Koletsis EN, Prokakis C, Karanikolas M, Apostolakis E, Dougenis D. Current role of surgery in small cell lung carcinoma. J Cardiothorac Surg 4:30-37, 2009

4. Fox W, Scadding JG. Medical Research Council Comparative Trial of surgery and radiotherapy for primary treatment of small cell or oat-cell carcinoma of the broncus: ten year follow up. Lancet 14; 2:63-65, 1973.

5. Mountain CF.Clinical biology of small cell carcinoma: relationship to surgical therapy. Semin Oncol 5(3): 272-279, 1978

6. Janne PA, Freidlin B, Saxman S, Johnson DH, Livingston RB, Shepherd FA, et al. Twenty-five years of clinical research for patients with limited-stage small cell lung carcinoma in North America. Cancer 1; 95(7): 1528-1538, 2002.

7. Stinchcombe TE, Socinski MA. Small-Cell Lung Cancer. In: Shields TW, ed. Seventh edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins p: 891-902, 2010.

8. Shepherd FA, Ginsberg RJ, Feld R, Evans WK, Johansen E. Surgical treatment for limited small-cell lung cancer. The University of Toronto Lung Oncology Group experience. J Thorac Cardiovasc Surg 101(3): 385-393, 1991.

9. Brock MV, Hooker CM, Syphard JE, et al. Surgical resection of limited disease small cell lung cancer in the new era of platinum chemotherapy: Its time has come. J Thorac Cardiovasc Surg. 129(1): 64-72, 2005.

10. Schreiber D, Rineer J, Weedon J. Survival outcomes with the use of surgery in limited-stage small cell lung cancer. Should its role be re-evaluated. Cancer 116:1350-1357, 2010.

11. Lad T, Piantadosi S, Thomas P, Payne D, Ruckdeschel J, Giaccone G. A prospective randomized trial to determine the benefit of surgical resection of residual disease following response of small cell lung cancer to combination chemotherapy. Chest 1066(6 suppl):320S-323S, 1994.

12. Anraku M, Waddell TK, surgery for small-cell lung cancer. Semin Thorac Cardiovasc Surg 18: 211-216, 2006.

13. Asamura H, Kameya T, Matsuno Y, Noguchi M, Tada H, Ishikawa Y, et al. Neuroendocrine neoplasms of the lung: a prognostic spectrum. J Clin Oncol 24: 70-76, 2006.

14. Shepherd FA, Ginsberg RJ, Feld R, Evans WK, Johansen E. Surgical treatment for limited SCLC The University of Toronto Lung Oncology Group experience. J Thorac Cardiovasc Surg 101: 385-393, 1991.

15. Turrisi AT 3rd, Kim K, Blum R, Sause WT, Livingston RB, Komaki R, et al. Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited SCLC treated concurrently with cisplatin and etoposside. N Engl J Med 340:265-271, 1999.

16. Eberhardt W, Korfee S. New approaches for small-cell lung cancer: local treatments. Cancer Control 10:289-296, 2010 .

126

AKCİĞER NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERİN (NET) YÖNETİMİ

Şuayib Yalçın

Akciğer nöroendokrin tümörleri morfolojik, immün-histokimyasal ve moleküler özelliklerine göre tipik ve atipik karsinoid tümörler, büyük hücreli nöroen-

dokrine tümörler ve küçük hücreli akciğer kanserleri olma üzere 4 ana grupta sınıflandırılır. Son yıllarda histopato-lojideki gelişmelere parallel olarak nöroendokrin tümör tanısında 5 kattan fazla artış olmuştur. Buna bağlı olarak karsinoid tümörlerin 5 yıllık sağkalmı %85’ten %43’e düş-müştür. Karsinoid tümörlerin %25’i akciğer kaynaklıdır. İlk defa René Théophile Hyacinthe Laennec (1781–1826) tarafından tanımlanmıştır. Akciğer karsinoid tümörleri ço-ğunlukla ana bronştan kaynaklanır. Tipik karsinoid tümör-lerin sigara ile ilişkisi gösterilmemişken, atipik karsinoid tü-mörlü hastalarda sigara içimi daha fazladır. Tipik karsinoid tümörler akciğer karsinoid tümörlerin çoğunluğunu oluş-turur. Düşük derecelidir (G1). Atipik karsinoid tümörler daha az sıklıkla görülürler. Atipik karsinoidler orta derece-lidir (G2) ve tipik karsinoidlere göre daha agresif bir seyir gösterir. Büyük hücreli nöroendokrin tümörler yüksek de-receli (G3) tümörlerdir. Akciğer kanserleri arasında nadir görülen bir alt gruptur. Bu alt tipe gastrointestinal sistemde de rastlanabilir. Erkekler de kadınlara göre 4 kez daha sık görülür. Sigara içimi önemli bir risk faktörüdür. Hücre bü-yüklüğü KHAK’ne gore 3 mislidir. Küçük hücreli akciğer kanseri akciğer kanserlerinin yaklaşık %10-15’ini oluştu-rurlar. Çok agresif seyirli yüksek dereceli (G3) tümörlerdir. Sigara içimi ile çok bağlantılıdır. Diğer risk faktörleri radon ve asbest maruziyetidir. Akciğer karsinoid tümörlerinde bir çok kez belirgin bir yakınma yokken, öksürük, hemoptizi, wheezing, pnömoni ve göğüs ağrısı en sık görülen yakın-malardır. Bazı hastalarda (<%5) aşırı serotonin salınımına bağlı olarak diyare, flushing, wheezing ile karakterize karsinoid sendromu görülebilir. Bazen hastalarda ACTH salınımına bağlı cushing sendromu, nadiren akromegali ve hiperkalsemi ve uygunsuz ADH sendromuna saptanabilir. Büyük hücreli NETler ve KHAKleri öksürük, wheezing,

tekrarlayıcı obstrüktif pnömoni, göğüs ağrısına yol açabi-lir. Küçük hücreli dışı akciğer kanseri dışında NETlerde primer tedavi cerrahidir. Tanıda histopatolojik örnek için bronkoskopi ve biyosi önemlidir. Evrelendirmede soma-tostatn reseptör görüntülemesi, bilgisayarlı tomografi ve pozitron emisyon tomografisi uygun hastalarda tercih edi-lir. Son dönemlerde düşük orta dereceli NET için galyum dotate PET-BT gibi hibrid görüntüleme yöntemleriyle başarılı sonuçlar bildirilmektedir. Hastarda küratif cerrahi mümkün değilse radyoterapi ve kemoterapi ve dönemde hedefe yönelik tedaviler gündeme gelebilir. Akciğer nöro-endokrin tümörleri NCCN kılavuzunda bronkopulmoner nöroendokrin tümörler başlığında ele alınmaktadır. Buna göre lokal evrede (evre I-IIIA) cerrahi (lobektomi veya uygun anatomik rezeksiyon ve mediastinal lenf nodu di-seksiyonu veya örneklemesi önermektedir. Düşük dereceli tümörlerde cerrahi sonrası adjuvant tedavi önerilmezken, orta dereceli tümörlerde yanı atipik karsinoidlerde evre II ve III’de post operatif sisplatin/etopsid kemoterapisi ve gerekli hastalarda ilave radyoterapi önerilmektedir. Evre IIIB’de ise her iki grupta da sisplatin/etoposid kemotera-pisi ve gerekli hastalarda radyoterapi uygun görülmektedir. Evre IIIb olup akciğerde multiple metastazı olanlarda veya evre IV hastalıkta ise ise kemoterapi öncelik kazanmakta-dır. Bu hastalarda karsinoid sendrom bulguları mevcut ise okreotid tedavisi de önerilebilir. İleri evrede PRRT seçilmiş hastalarda tümor ve semptom kontrolü için faydalı olabilir. Karsinoid sendromlu hastalarda somatostatin analogları başarılı semptom kontrolü sağlayabilmektedir.

Kaynaklar 1. Öberg K, Hellman P, Ferola P, Papotti M. Neuroendocrine bronchial

and thymic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncol 23 (Supl 7); 120-123, 2012.

2. NCCN Clinical Practice and Guidelines in Oncology Non-Small Cell Lung Cancer. Version 2.2013.NCCN.org

127

NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERİN (NET) YÖNETİMİ: CERRAHİ BAKIŞ AÇISI

Cengiz Gebitekin

Giriş

Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından nöroendokrin tümörler 4 alt sınıfa ayrılmıştır.

1. Tipik karsinoid (TK)

2. Atipik karsinoid (AK)

3. Küçük hücreli akciğer karsinomu (KHAK)

4. Büyük hücreli nöroendokrin karsinomu (BHNAK)

KHAK dışında ki NE tümörler nadir görülürler. Tüm akciğer kanserlerinin %5 ini oluştururlar. Nöroendokrin tümör ayırıcı tanısında Dünya Sağlık Örgütü (2004) tara-fından tespit edilmiş kriterler kullanılmaktadır (Tablo 1). Karsinoid ve diğer nöroendokrin tümör ayırımı sonrası TK-AK ayırımı yapılır. Patolojik tanı zorlukları nedeniyle karsinoid ve diğer nöroendokrin tümör ayırımı kısmen daha kolay olmasına rağmen biyopsi materyalinden konulan tanı-ya her zaman şüphe ile bakmak gerekir.

Tablo 1: Who nöroendokrin tümör ayırıcı tanısı

Histopatolojik tip TK AK BHNAK KHAK

Organoid Patern

Evet Evet Evet Evet

Mitosis <2/2 mm2 2-10/2 mm2 >10/2 mm2 >10/2 mm2

Nekroz Yok +/- + +

N/C Orta orta Düşük Yüksek

Nükleoli Nadir Sık Çok Sık Yok

Tüm NE tümörlerin %36’sı KHAK, %44’ü BHNAK, %17’si TK, %3’ü AK tümördür.

Evreleme

TNM evreleme sisteminin 2007 yılı revizyonundan sonra tüm nöroendokrin tümörler TNM ile evrelemesi yapılmaktadır.

Tedavi

TK ve AK primer tedavisi cerrahi iken BHNAK unda diğer küçük hücreli dışı akciğer karsinomlarına benzer şekil-dedir. KHAK ise primer tedavi KT-RT olup cerrahi tedavi-nin yeri sınırlıdır.

PrognozTK te 5 yıllık sağ kalım %87, AK te %56, BHNAK ta

%27 ve KHAK da ise %9 dur, KHAK ve BHNAK lerde prognoz karsinoid tümörlere göre belirgin olarak kötüdür.

Karsinoid tümörlerTüm primer akciğer kanserlerinin %1-4’ ünü oluşturur.

Karsinoid tümörlerin %69-87 ü TK, %13-31 i AK tir. Yaş - cins predominansı yoktur ve tüm yaşlarda görülebilir. AK ler TK lere göre daha ileri yaşlarda görülür.

Klinik: Gelişen semptomlar tümörün periferik veya sant-ral yerlesimli olmasıyla iliskilidir. Periferik yerlesimli olanlar genellikle asemptomatik iken, santral yerlesimlilerde ök-sürük, hemoptizi ve sık tekrarlayan akciğer enfeksiyonları görülür. Karsinoid tümörler santral yerleşmeye meyillidir ve %85’i TK dir. Atipik karsinoidler TK’lere göre daha fazla lenf nodu (TK:%10-AK:%50), uzak metastaz -karaciğer, sürrenal, beyin, cilt, meme- (TK:%1-5-AK:%11-20), ve lokal rekürrens (TK:%0-5-AK:%2-40) yaparlar. Tipik kar-sinoidlerin %90’ı N0 iken, AK‘lerde bu oran %60 tır.

Tanı: Santral yerleşimli tümörlerde bronkoskpinin orta-lama %40 tanı değeri vardır. Kanamaya meyilli olması büyük büyopsi alonmasına engel olur. Preop AK-TK ayırımı genel-likle mümkün olamamaktadır.

Tedavi: Cerrahi tedavi uygun olan tüm tümörlerde pri-mer tedavi olark uygulanır. Endobronşiyal tedavi (lazer, koter, kriyo vs.) cerrahiye alternatif olmamakla birlikte özel-likle polipoid ve lenfatiknyayılım süphesi olmayn tümörlerde küratif amaçlı kullanılabilir.

Cerrahi: Bu tümörlerin cerrahi tedavisi akciğer doku-sunu koruyarak komplet cerrahi rezeksiyon ve mediastinal lenf nodu örneklemesi şeklindedir. Özellikle AK tümörlerde hiler ve mediastinal lenf nodu metastazı (LNM) izlenebil-mesine karşın, cerrahi tedavi uygulanan olguların çoğunda prognoz oldukça iyidir. Ayrıca LNM varlığında cerrahi dışında alternatif tedavilere yöneltmiyor olması nedeniyle karsinoid tümörlerde mediastinoskopi önerilmemektedir. Santral tümörlerde rezeksiyon şekli bronkotomi+basit ek-sizyon, bronşiyal sleeve rezeksiyon veya sleeve lobektomi olabilir ki rekürrens oranları düşüktür. Periferik tümörlerde wedge rezeksiyon genellikle yeterli olmakla birlikte lobekto-mi-segmentektomi de uygulanabilir. Bronkoplastide bronş


cerrahi sınırının “frozen section”da negatif olması yeterlidir. Bronkoplasti sonrası morbidite düşük, fonksiyonel sonuçları mükemmel, uzun dönem sağkalımları iyidir.

İlk bronşiyal sleeve akciğer rezeksiyonu 1947 yılında kar-sinoid tümör nedeniyle uygulanmıştır ki pnömonektominin alternatifi olabilir. Bu hastalarda rekürrens oranları düşük, survi sonuçları mükemmeldir. Karsinoid tümörlerde LND gerekliliği tartışmalıdır. Low grade tümör olması, LNM oranının az olması ve LND bağlı komplikasyon olasılığı, LND’nın gereksiz olarak değerlendirmelere yol açarken, LNM surviyi etkileme olasılığı, lokal rekkürrens ihtimalinin artması nedeniyle LND yapılmasını önerenler de vardır. TK-Santral yerleşimli N0 hastalarda lenf nodu diseksiyonu-nun faydası gösterilebilmiş değildir. Yinede en az lenf nodu örneklemesi (LNÖ) tavsiye edilir. Periferik TK lerde ise lenf nodu pozitifliğinin sağkalımı etkilemesi nedeniyle LNÖ veya LND önerilmektedir. Ancak karsinoid tümörler genel olarak intraoperatif LNM olsa bile inoperabl kabul edilmez.

Atipik karsinoid: Hastalarda lokal nükslerin önlenme-si için, daha genis rezeksiyonlar ve LND önerilmektedir. Adjuvan tedavinin katkısı tam olarak gösterilebilmiş değil-dir. TK te cerrahi sınır negatifse önerilmez. AK te ise N1 ve N2 te adjuvan kemoterapi uygulanabilir.

Prognoz: Karsinoid tümörlerde uzun dönem prognoz oldukça iyidir. TK te 5 yıllık sağkalım %87-100, 10 yıllık sağkalım %82-93 iken rekürrens %3-5 tir. Bu oranlar AK için sırasıyla %67, %49, %25 dir.

Küçük hücreli akciğer kanseriOldukça agresif seyirli bir tümördür ve tüm akciğer kan-

serlerinin %15-25’ini oluşturmaktadır. Erkek kadın oranı 4/1 ve sigara içimi ile kuvvetli bir ilişkilidir. Genellikle sant-ral yerleşimlidir ve erken uzak-belirgin mediastinal lenf nodu metastazı yapar.

Tedavi: Kemoterapi ve radyoterapiye son derece duyarlı-dır. Kemoterapi, tedavinin temel bir unsurudur. Çoğu hasta tekrarlayan hastalık nedeniyle kaybedilir.

Cerrahi tedavi

Literatürde yaygın olan görüş: KHAK hastaların te-davisinde multimodalite tedavi içerisinde cerrahi ile lokal kontrolün daha iyi sağlandığı yönündedir. Opere edilen KHAK olguların TNM sistemine göre T ve N arttıkça sağkalım belirgin şekilde azalmaktadır. Özellikle N2 has-talıkta çok daha kötüdür. Bu nedenle erken evre KHAK’de pulmoner fonksiyonları iyi hastalarda mediastinoskopi-yi takiben cerrahi rezeksiyon önerilir. T1-2N0’dan daha ileri evre hastalığı olanlar cerrahiden yarar görmez. Bu nedenle hastaların çok küçük bir kısmına cerrahi tedavi uygulanabilmektedir.

Tanısı olmayan ve intraoperatif frozen ile KHAK tanısı konulan hastalarda ise öncelikle mediasten değerlendirilir. Eğer LN negatif ise cerrahi tedavi uygulanmalıdır. LN po-zitif ise yapılacak işlem tartışmalıdır. Hasta fonksiyonları yeterli ise ve lobektomi ile operabl ise rezeksiyona devam edilir. Pnömonektomi gerektiren tümörlerde RT/KT tercih edilmelidir. Cerrahiyi takiben adjuvan KT mutlaka yapılma-lıdır. Lenf nodu metastazı olan hastalarda eşzamanlı KT ve RT tavsiye edilir. LNM olan KHAK hastalarda neoadjuvan tedavi sonrası uygulanan cerrahi tedavinin faydası gösterile-bilmiş değildir.

Büyük hücreli karsinomBu tür tümörlerde; tanı, evreleme ve tedavi yöntemi se-

çiminde klasik akciğer kanseri için geçerli olan tüm kurallar uygulanır. Tanı konulduğunda yaklaşık %50 hastada beyin veya diğer organ metastazlarının bulunması primer tedavi-nin RT/KT olduğunu göstermektedir.

Kaynaklar 1. Gustafsson BI, Kidd M, Chan A, Malfertheiner MV, Modlin IM.

Bronchopulmonary neuroendocrine tumors. Cancer 113(1):5-21, 2008.

2. Detterbeck FC. Management of carcinoid tumors. Ann Thorac Surg. 89(3):998-1005, 2010.

3. Cao C, Yan TD, Kennedy C, Hendel N, Bannon PG, McCaughan BC. Bronchopulmonary carcinoid tumors: long-term outcomes after resection. Ann Thorac Surg 91(2):339-43. 2011.

4. Asamura H, Kameya T, Matsuno Y, Noguchi M, Tada H, Ishikawa Y, Yokose T, Jiang SX, Inoue T, Nakagawa K, Tajima K, Nagai K. Neuroendocrine neoplasms of the lung: a prognostic spectrum. J Clin Oncol. 24(1):70-76, 2006.

5. Travis WD, Rush W, Flieder DB, Falk R, Fleming MV, Gal AA, Koss MN. Survival analysis of 200 pulmonary neuroendocrine tumors with clarification of criteria for atypical carcinoid and its separation from typical carcinoid. Am J Surg Pathol 22(8):934-944. 1998

6. Escalon J, Detterbeck F, Carcinoid Tumors. In: Shields T, LoCicero JI, Reed C, Feins R (eds). General Thoracic Surgery. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams –Wilkins: 1539-1554, 2009.

7. Tsuchiya R, Suzuki K, Ichinose Y, Watanabe Y, Yasumitsu T, Ishizuka N, Kato H. Phase II trial of postoperative adjuvant cisplatin and etoposide in patients with completely resected stage I-IIIa small cell lung cancer: the Japan Clinical Oncology Lung Cancer Study Group Trial ( JCOG9101). J Thorac Cardiovasc Surg. 129(5):977-983, 2005.

8. Jones CD, Cummings IG, Shipolini AR, McCormack DJ. Does surgery improve prognosis in patients with small-cell lung carcinoma? Interact Cardiovasc Thorac Surg. 16(3):375-380, 2013.

9. Weksler B, Nason KS, Shende M, Landreneau RJ, Pennathur A. Surgical resection should be considered for stage I and II small cell carcinoma of the lung. Ann Thorac Surg. 94(3):889-893, 2012.

10. Goldstein SD, Yang SC. Role of surgery in small cell lung cancer. Surg Oncol Clin N Am. 20(4):769-777, 2011

129

NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERİN (NET) YÖNETİMİPATOLOJİ

Pınar Fırat

Akciğerin nöroendokrin tümörleri, benzer morfolojik, immunohistokimyasal, ultrastrüktürel ve moleküler özelliklere sahip tümörlerdir. Nöroendokrin mor-

foloji sergileyen bu tümörler dört gruba ayrılır: karsinoid tümör, atipik karsinoid tümör, büyük hücreli nöroendokrin karsinom, küçük hücreli karsinom.

Paylaştıkları pek çok ortak özellik olsa da, prognoz ve tedaviye yanıtlarında belirgin farklar olması nedeniyle, nöroendokrin tümörler Dünya Sağlık Örgütü sınıflamasın-da değişik gruplar içinde yer almaktadırlar. Nöroendokrin tümörler düşük dereceliden yüksek dereceliye doğru bir malignite spektrumu oluştururlar: tipik karsinoid tümör-düşük dereceli, atipik karsinoid tümör- intermediyer dere-celi, büyük hücreli nöroendokrin karsinom ve küçük hücreli karsinom-yüksek dereceli.

Bu tümörleri, nöroendokrin-dışı akciğer karsinomlarından ayıran morfolojik özellikleri, organoid gruplanma patternleri, trabeküler gelişimleri, rozet oluşturmaları, adalar periferinde palizatik dizilim sergilemeleri, nispeten monoton görünümle-ridir. İmmunohistokimyasal olarak nöroendokrin belirleyici-ler ile pozitif reaksiyon verirler; elektron mikroskopide nöro-sekretuvar granüller içerirler. Nöroendokrin diferansiyasyonu gösteren immunohistokimyasal belirleyiciler arasında en gü-venilir olan ve sık kullanılanlar, kromogranin A, sinaptofizin ve CD56(NCAM)’dır. Nöroendokrin tümörleri birbirinden ayıran özellikler ise, mitoz sayısı, nekroz varlığı ve hücresel morfoloji olarak özetlenebilir. Ki-67 proliferasyon indeksi, Dünya Sağlık Örgütü sınıflamasında bu tümörleri birbirinden ayıran bir tanı kriteri olarak tanımlanmamasına karşın, ayırım-da yararlı olduğu pek çok çalışma ile gösterilmiştir; belirlenen alt tipe ek bir prognostik değer ise taşımamaktadır.

Tipik karsinoid tümör

• Sıklıkla endobronşial polipoid kitle, periferik de olabilir • İyi sınırlı • Nöroendokrin morfoloji

- Organoid ve trabeküler pattern - Vaskülarize stroma - Uniform hücreler - İnce granüler kromatin

• <2 mitoz/ 2 mm2 • Nekroz yok • >0,5cm

Ayırıcı tanı: Diğer nöroendokrin tümörler, adenokarsi-nom, tükrük bezi tipi karsinomlar, metastatik karsinom

Atipik karsinoid tümör

• Genellikle periferik • İyi sınırlı • Nöroendokrin morfoloji

- Organoid ve trabeküler pattern- Vaskülarize stroma- Uniform hücreler- İnce granüler kromatin

• 2-10 mitoz/ 2 mm2 • Veya noktasal nekroz

Ayırıcı tanı: Diğer nöroendokrin tümörler, adenokarsi-nom, tükrük bezi tipi karsinomlar, metastatik karsinom

Büyük hücreli nöroendokrin karsinom

• Nöroendokrin morfoloji- Organoid, trabeküller pattern- Palizatlar- Rozetler

• > 10 mitoz/ 2 mm2 (ortalama 70) • Nekroz (genellikle geniş alanlar) • IHK- En az 1 NE belirleyici ile pozitivite

Ayırıcı tanı: Diğer nöroendokrin, bazaloid karsinom, adenokarsinom, metastatik karsinom

Küçük hücreli karsinom

• Küçük hücre < 3 lenfosit • Dar sitoplazma • İnce granüler kromatin, nükleol belirsiz • Mitoz >10/ 2 mm2 • Nekroz (genellikle geniş alanlar)

Ayırıcı tanı: Diğer nöroendokrin tümörler, lenfoid in-filtrasyonlar, skuamöz hücreli karsinom

Akciğerin nöroendokrin tümörleri morfolojik ve prog-nostik bir spektrum oluşturmalarına ve dört grupta ince-lenmelerine karşın bir başka bakış açısıyla iki ana gruba ayrılmaktadırlar. Tipik ve atipik karsinoid tümörler ile, yüksek dereceli tümörler olan büyük hücreli nöroendokrin karsinom ve küçük hücreli karsinom arasında belirgin klinik farklar dikkati çekmektedir: karsinoid tümörler daha genç yaşta görülürler; olguların 1/3’ünde sigara öyküsü yoktur; nöroendokrin hücre hiperplazisi ve multipl tümörletler


zemininde gelişirler; diğer akciğer karsinomları ile kombine olmazlar. Buna karşılık yüksek dereceli nöroendokrin karsi-nomların sigara ilişkisi %100’e yakındır; nöroendokrin hücre hiperplazisi v.b. bir öncü lezyon bu tümörler için tanımlan-mamıştır; diğer akciğer karsinomları ile kombine olarak ge-lişebilirler. Büyük hücreli nöroendokrin karsinom ve küçük hücreli karsinomlarda p53, cyclinD-1 ve bcl-2/bax anomali-leri, Rb kaybı, 3p’de heterozigozite kaybı sık görülürlerken, bu genetik değişiklikler karsinoid tümörlere eşlik etmez.

Biyopsi materyallerinde, tipik/atipik karsinoid ayırımı genellikle mümkün değildir; mitoz sayısının belirlenebil-mesi ve nekroz odaklarının görülebilmesi için rezeksiyon materyalinin değerlendirilmesi gerekir. Yine biyopsi mater-yallerinde, büyük hücreli nöroendokrin karsinom ve küçük hücreli karsinom ayırımı güçlük yaratmaktadır; her ikisi de mitozdan ve nekrozdan zengin, nöroendokrin morfolojiye sahip yüksek dereceli tümörlerdir; nükleol varlığı ve geniş sitoplazma büyük hücreli karsinomu destekler, ancak pat-ternin yeterince değerlendirilememesi nedeniyle ayırım zor olabilir; bu durumda tanıda yüksek dereceli nöroendokrin karsinom terimi kullanılabilir. Büyük hücreli nöroendokrin karsinomu, diğer “küçük hüceli dışı” karsinomlardan ayır-mak da biyopsi materyallerinde mümkün olmayabilir.

İmmunohistokimyasal nöroendokrin belirleyicilerin kul-lanılması, morfolojik olarak nöroendokrin tümör olarak değerlendirilen bir olguda tanıyı destekler. Ancak bu belir-leyicilerle, nöroendokrin morfoloji sergilemeyen küçük hüc-reli dışı akciğer karsinomlarında da %7-20 oranında fokal pozitif reaksiyon saptanmaktadır. Nöroendokrin morfoloji göstermeyen, ancak immunhistokimyasal olarak nöroen-dokrin belirteçler ile pozitif reaksiyon veren küçük hücreli dışı karsinomlarda, bu bulgunun prognoz ve tedaviye etkisi halen tartışmalıdır.

Nöroendokrin tümörlerde tanı temelde morfolo-jik özellikler ile konur, immunhistokimya ile desteklenir. Küçük biyopsilerde küçük hücreli karsinomu, skuamöz hücreli karsinomdan ayırmada güçlük yaşanırsa, immuno-histokimyasal incelemede nöroendokrin belirleyicilerden çok, küçük hücreli karsinomlarda yaklaşık %90 pozitif olan TTF-1 ve skuamoid diferansiasyonu belirleyen p63 yararlı olur. Yine özellikle ezilme artefaktı nedeniyle ayırıcı tanıda sorun yaratabilecek lenfoid infiltrasyonlar LCA ya da CD3, CD20 gibi lenfoid belirleyiciler ile ayırt edile-bilir. Ki-67 proliferasyon indeksi ise düşük dereceli/ yük-sek dereceli nöroendokrin tümör ayırımında büyük yarar sağlamaktadır.

Kaynaklar 1. Garcia-Yuste M, Matilla JM, Gonzales-Aragoneses F. Neuroendocrine

tumors of the lung. Curr Opin Oncol 20:148-154, 2008. 2. Gustafsson BI, Kidd M, Chan A, Malfertheiner MV, Modlin IM.

Bronchopulmonary neuroendocrine tumors. Cancer 113; 5-21, 2008. 3. Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK, Haris CC, eds.

Pathology and Genetics of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. Lyon, France: IARC Pres. World Health Organization Classification of Tumours, 2004.

4. Travis WD. Advances in neuroendocrine lung tumors. Ann Oncol 21(suppl 7): vi65-vi71, 2010.

5. Rekhtman N. Neuroendocrine tumors of the lung: an update. Arch Pathol Lab Med 134:1628-1638, 2010.

6. Skov BG, Holm B, Erreboe A, Skov T, Mellemgaard A. ERCC1 and Ki67 in small cell lung carcinoma and other neuroendocrine tumors of the lung: distribution and impact on survival. J Thoracic Oncol 5:453-459, 2010.

7. Swarts DR, Ramaekers FC, Speel EJ. Molecular and cellular biology of neuroendocrine lung tumors: evidence for separate biological entities. Biochim Biophys Acta. 1826:255-271, 2012.

8. Varlotto JM, Medford-Davies LN, Rcht A, et al. Should large cell neuroendocrine lung carcinoma be classified and treated as a small cell lung cancer or with other large cell carcinomas. J Thorac Oncol 6:1050-1058, 2011.

9. Glisson BS, Moran CA. Large cell neuroendocrine carcinoma: Contraversies in diagnosis and treatment. J Natl Compr Canc Netw 9: 1122-1129, 2011.

10. Ionescu DN, Treaba D, Gilks CB, et al. Nonsmall cell lung carcinoma with neuroendocrine differentiation--an entity of no clinical or prognostic significance. Am J Surg Pathol. 31:26-32, 2007.

11. Petrović M, Baskić D, Banković D, Ilić N. Neuroendocrine differentiation as an indicator of chemosensitivity and prognosis in nonsmall cell lung cancer. Biomarkers. 16:311-320, 2011.

131

NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERDE (NET) CERRAHİ YAKLAŞIM

Aydın Şanlı, Aslı Arslan Savaş

genişletilmesi yönünde düşüncelerini bildirenler de vardır. Karsinoid tümörlerde cerrahi sınırın yeterliliği konusunda net bir fikir birliği yoktur.

Şekil 1. Bronşial sleeve rezeksiyon (A. Şanlı)

Şekil 2. Trakea sleeve rezeksiyon (A. Şanlı)

Periferik yerleşimli tümörlerBu lokalizasyonlardaki (%73 TK, %27 AK) tümörler

için henüz uzlaşılmış bir cerrahi yöntem yoktur. Pulmoner kapasitesi yeterli olan olgularda lobektomi önerilmektedir. Genç, lenf nodu tutulumu olmayan TK’lerde wedge rezek-siyon, segmentektomi gibi sınırlı rezeksiyonlar uygulana-bilir. AK’lerde ise klinik davranış diğer küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde olduğu gibidir ve sınırlı rezeksiyonda kaçınılmalıdır. Lenf nodu metastazı TK ve AK tümörlerde en önemli prognostik faktör olduğu için, lenf nodu diseksi-yonu veya örneklemesi tüm karsinoidlerde önerilmektedir. Peroperatif lenf nodu metastazı saptanması olguyu inoperabl hale getirmez. Rezeksiyon, iyi bir lenf nodu diseksiyonuyla tamamlanmalıdır.

Akciğer tümörleri içinde nöroendokrin tümörler his-tokimyasal ve immünolojik paternleri benzer özel-likte olup, klinik davranışları açısından tamamen

farklılıklar gösteren geniş bir yelpazede yer alan tümörlerdir. Malign epitelyal tümörler içerisinde sınıflandırılan yüksek dereceli nöroendokrin tümörler olan küçük hücreli kar-sinomlar (KHK), büyük hücreli nöroendokrin karsinom (BHNEK) ve ‘’intermediate’’ dereceli nöroendokrin tümör olan atipik karsinoid (AK) tümör ve düşük dereceli tipik karsinoid (TK) tümörler bu gruba girerler.

Cerrahi yöntemler

1. Karsinoid tümörlerde (TK VE AK) cerrahi tedavi

Bronkopulmoner karsinoid tümörlerin esas ve en kesin tedavi yöntemi cerrahi rezeksiyondur. Ancak tümörün patolojik tipi, anatomik yerleşimi, mevcut evresi ve hastanın preoperatif performasına göre tedavi modaliteleri farklılıklar gösterebilir.

Cerrahi rezeksiyonlar

Asıl küratif yöntem olan cerrahide amaç, TK’lerde nor-mal akciğer parankim dokusunu olabildiğince koruyarak, R0 rezeksiyon ve lenf nodu diseksiyonudur. AK’ lerde ise öncelikli öneri lobektomi ve lenf nodu diseksiyonu olmakla beraber, tümörün yerine, tipine ve evresine göre yaklaşımlar değişmektedir.

Santral yerleşimli tümörlerBüyük çoğunluğunu TK tümörler oluşturmaktadır (%85

TK, %15 AC). Trakea, karina ana veya ara bronş yerleşimli polipoid lezyonlarda bronkotomi (nüks oranı %20 !!!!!) düşünülebilir. Öncelikli olarak düşünülmesi gereken ise, bronşiyal veya trakeal duvarın ‘sleeve’ rezeksiyonu (Şekil1 2) olmalıdır. Parankim koruyucu bu tekniklerle geniş rezeksi-yonların benzer sağkalım başarıları olduğu görülmektedir. Ancak buzdağı lezyonlarda (bronkoskopik olarak intralumi-nal görünüp radyolojik olarak ekstraluminal uzanımı olan) parankimi korumak mümkün olmayabilir. Santral yerleşimli büyük tümörlerde, AK’lerde lobektomi ve pnömonektomi gibi büyük rezeksiyonlar gerekebilir. Submukozal yayılımı az olan bu tip tümörlerde 5 mm mesafenin cerrahi sınır olarak yeterli olduğunu düşünenler kadar en uygun yönte-min frozen ile cerrahi sınır çalışıp gerekirse rezeksiyonun


Cerrahi sonrası takipTümör tipine bakılmaksızın ilk 10 yıl yılda bir, daha

sonra iki yılda bir öykü, fizik muayene ve toraks tomografisi veya akciğer grafisi ile takip önerilir. 20 yıl sonra bile nüks görülebildiğinden 20 yıla kadar takibin uzatılması önerilir. Diğer bir görüş ise AK’lerde ilk iki yıl altı ayda bir, sonra yılda bir, öykü, fizik muayene ve toraks tomografisi ile takip-tir. Bu öneri daha fazla kabul görmektedir. Sleeve rezeksiyon yapılan olgularda periyodik FOB uygulanmalıdır.

Özel durumlarda cerrahi

Bronkopulmoner karsinoid tümörlü (TK %2-5, AK %5-10) olguların yaklaşık %1’inde karaciğer metastazı var-lığında karsinoid sendrom gelişir. Cerrahi uygulanmaz. TK, soliter karaciğer metastazı varlığında tedavi kararı bireyselleştirilebilir.

Cushing sendromu TK olgularda %1-6 oranında göz-lenir ve %80 oranında lokalize (N1) hastalıktır. Cerrahi sonrası sendrom kaybolur.

Valvüler patoloji ve karsinoid sendrom olmadan nadi-ren metastatik kardiyak karsinoid tümör implantasyonları görülebilir. Cerrahi + kardiak pace uygulaması birlikte uygulanabilir (Şekil 1, Şekil 2 ).

Endobronşiyal tedavi yöntemleri

Yaklaşık olarak %60’ı santral yerleşim gösteren kar-sinoid tümörlerde endobronşiyal yöntemler hem tanısal hem de tedavi amaçlı kullanılabilir. Tümörlerin çoğunun ekstralüminal yerleşimli olması ve rijid bronkoskop ile görünürlük ve ulaşılabilirliğinin kısıtlı olması neticesinde komplet rezeksiyon şansı yakalamak zordur. Radyoloijk olarak ekstraluminal uzanım saptanmayan, metastatik lenf nodu şüphesi olmayan polipoid tipteki lezyonlarda bronkoskopik yöntemlerle eksizyon denenebilir. Bu iş-lem sırasında lazer, fotodinamik tedavi ve kriyoterapiden yararlanılabilir.

LazerNeodimyum: itriyum-alüminyum-garnet (Nd: YAG)

lazer 1975’te kullanıma girdikten sonra tümör hacmini kü-çültme işleminin temel taşı haline gelmiştir. Bundan önce

CO2 ve argon lazerler kullanılmış olsa da bunlar rijid bron-koskopla tam uyumlu kullanılamamıştır. Nd:YAG lazer ise rijid veya fleksibl bronkoskopla kullanılabilmektedir. Lazer havayoluna teğet olarak uygulanır. Koagülasyon nekrozu oluşturarak etki eder. Penetrasyon derinliği hemen fark edilemediğinden dolayı lezyonun sık izlemi gerekmekte ve tekrarlayan bronkoskopiler önerilmektedir. Ayrıca yüksek ısı oluşturduğu için, soğutma uygulanması zorunluluğu da dezavantajları arasındadır. Lazer tedavisine en uygun lez-yonlar, santral, intralüminal ve distal lümenin görülebildiği 4 cm’den kısa lezyonlardır. Komplikasyonları arasında, endobronşiyal alev alma, abondan veya gecikmiş hemoraji, pnömotoraks, bronkoözofageal fistül ve bronşiyal stenoz yer alır ( Tablo 1)

Fotodinamik tedaviIsı oluşturmayan lazer ışınıyla daha önceden hastaya uy-

gulanan protoporfirin deriveleri (Porfimer Sodium) aktive edilir. Gelişen fototoksik reaksiyon ile bu deriveler tümör hücresine giderek apopitoz yoluyla hücre ölümüne yol açar. Uygulamanın sitotoksik etkisi geç ortaya çıktığı için hücresel atıkları ve sekresyonları temizlemek amaçlı ardışık bronkoskopiler yapılmalıdır. Medikal inoperabilite kri-terleri taşıyan hastalarda iyi bir seçenek olabilir. Tekniğin sakıncaları arasında ise, uzun süre devam eden ışık hassa-siyeti, yüksek maliyet ve sonrasında çoklu bronkoskopi-lerin gerekli olması ile benign hastalıklarda etkisiz oluşu sayılabilir. Komplikasyonları arasında gecikmiş hemoraji, bronkoözofageal fistül, bronşiyal stenoz ve fotosensitivite sayılabilir (Tablo 1).

KriyoterapiNitröz oksit gazıyla çok düşük ısılara (-40ºC) ma-

ruz bırakılan dokunun tahrip edilmesi esasına dayanır. Nispeten emniyetli bir tekniktir. Donma hücrenin su içeriğine bağlı olduğu için kıkırdak ve fibröz dokular oldukça dayanıklıdır ki bu da havayollarında perforasyon riskini azaltır, etkisinin geç ortaya çıkması nedeni ile akut ve ciddi havayolu obstrüksiyonlarında kullanılamaması dezavantajıdır. Ayrıca, gecikmiş kanama, bronkoözofage-al fistül ve bronşiyal stenoz da komplikasyonları arasında yer alır (Tablo 1).

Şekil 1. Tipik Karsinoidli bir olguya sağ trakea sleeve pnömonektomi ve kardiak pacemaker uygulaması (A. Şanlı)


Tablo 1. Endobronşiyal tedavi yöntemlerinin komplikasyonları.

Komplikasyon Nd:YAG lazer

Fotodinamik Tedavi Kriyoterapi

Endobronşiyal alev alma X

Ani kanama X

Gecikmiş kanama X X X

Pnömotoraks X

Bronkoözofageal fistül X X X

Bronşiyal stenoz X X X

Fotosensitivite X

2. Küçük hücreli tümörlerde cerrahi tedavi:

Küçük hücreli akciğer kanserlerinin %3 kadarı ‘çok sınır-lı’ hastalıktır ve bunlarda cerrahi tedavi, multimodal tedavi-nin bir parçası olabilir. Küçük hücreli akciğer kanserlerinde patolojik evre hemen her zaman klinik evreden daha ileridir. Mikst tümörlerde de KHK kuralları uygulanır. Bu olgularda preoperatif mediastinoskopi rutin yapılmalıdır.

Evre 1 T1-T2 NO tümörlü tüm hastalarda cerrahi düşü-nülmelidir. Cerrahinin başlangıç veya indüksiyon kemotera-pisi (KT) sonrası olmasının önemi yoktur

Evre 2 hastalıkta katı genellemeler yapmak yanlış-tır. Tedavi kararları bireyselleştirilmelidir. KT başlangıç tedavisi olarak seçilmeli, iyi yanıt alınan hastalarda cerrahi düşünülmelidir.

Evre 3 hastalıkta cerrahinin rolü yoktur.Mikst hücreli tümörlerde başlangıç tedavisi KT olmalı,

ardından cerrahi düşünülmelidir.İntraoperatif değerlendirme Hastalığın evresi belirleyici olmalıdır.

T1-T2 olgularda mediastinal lenf noduna bakılmalı, tek istasyonda metastaz varlığında lobektomi ve mediastinal diseksiyon yapılmalıdır.

Multipl mediastinal lenf nodu metastazında cerrahi an-lamlı değildir.

Tekli ve çoklu N1 durumunda pnömonektomi gerektir-miyorsa cerrahi yapılabilir.

Lenf nodu invazyonu olmayan santral lezyonlarda pnö-monektomi yapılabilir.

Sleeve rezeksiyonlar hakkında veri yoktur.Post operatif RT adayı olmalarından dolayı bronşial

güdükler iyi korunmalıdır.Pnömonektomi uzun dönem sonuçlarından dolayı ender

olarak uygulanmaktadır.

3. Büyük hücreli nöroendokrin tümörlerde cerrahi tedavi

Akciğer kanserleri içinde oldukça nadir izlenen bir tip olan büyük hücreli nöroendokrin karsinomun (BHNEK) tanı ve tedavi ilkeleri ile prognozu üzerindeki tartışmalar sürmektedir. BHNEK’lar sıklıkla periferal (%68) ve üst lob-lara (%63) yerleşir. Küçük biyopsi veya sitoloji örnekleri ile BHNEK’ların patolojik tanısını koymak zordur ve genellikle kesin tanı için cerrahi örnek gerekir. BHNEK’larda evrele-me TNM sınıflamasına göre yapılır ve tedavide ilk seçenek cerrahidir. Neoadjuvan - adjuvan kemoterapi (KT) ve rad-yoterapi (RT) verilmesi konusunda henüz bir görüş birliği oluşmamıştır. Sağkalım üzerine yapılmış çalışmalarda da, KHAK ile benzer sonuçlar gösterilmiştir. Gomez ve arka-daşlarının çalışmasında BHNEK ve KHAK karşılaştırılmış, 89 aylık izlem sonrasında iki grup arasında anlamlı farklılık bulunamamış, BHNEK’lerde erken evrede dahi prognozun kötü olduğu gösterilmiştir.

Kaynaklar 1. N. Daddi, P.Ferrolla, M. Urbani, A. Semeraro, N. Avenia, R. Ribacchi

et all. Surgical treatment of neuroendocrine tumors of the lung. Eur J Cardiothorac Surg 26(4):813-7, 2004.

2. Travis WD, Brambilla E, Müller-Hermelink HK, Harris CC. World Health Organization Classification of Tumours. Pathologu and Genetics of Tumoursof the Lung,Pleura, Thymus and Heart. Lyon:

3. International Agency for Research on Cancer Press, 2004. 4. Shields TW, LoCicero J, Ponn RB, Rusch VW. General Thoracic

Surgery. Sixth edition. 1764-1765, 2010. 5. Sugarbaker DJ, Bueno R, Krasna MJ, Mentzer SJ, Zellos L. Adult

Chest Surgery. The McGraw-Hill Companies,Inc. 501-502, 2009 6. Terzi A, Lonardoni A, Feil B et all.bronchoplastic proceduresfor

central carcinoid tumours:clinical exprerience. Eur J Cardiothorac Surg 26:1196-1199, 2004.

7. Detterbeck FC. Management of Carcinoid Tumors. Ann Thorac Surg 89:998-1005, 2010.

8. Ferguson MK, LandreneauRJ, Hazelrigg SR,et all. Longterm outcome after resection for bronchial carcinoid tumors. Eur j Cardiothroac Surg 18:156-61, 2000.

9. Aydıner A, Ece T, Topuz E. Akciğer Kanseri Tanı-Tedavi-Takip Antakya Konsensusu. Nobel Tıp Kitabevleri.129-130, 2010

10. Travis WD. Advances in neuroendocrine lung tumors. Ann Oncol. 21 Suppl 7:vii65-71, 2010.

11. Çağirici U, Çakan A, Samancılar O, Veral A, Özhan M. Akciğerin büyük hücreli nö¬roendokrin karsinomunda cerrahi tedavi sonuçları. Tuberk Toraks. 54(1):30-33, 2006.

12. Rekhtman N. Neuroendocrine tumors of the lung: an update. Arch Pathol Lab Med.134(11):1628-38, 2010.

13. Naranjo Gómez JM, Gómez Román JJ. Behaviour and survival of high-grade neu¬roendocrine carcinomas of the lung. Respir Med. 104(12):1929-36, 2010.

14. Weinmann M, Jeremic B, Bamberg M, Bokemeyer C.Treatment of lung cancer in elderly part II: small cell lung cancer. Lung Cancer 40: 1-16, 2003.

15. Francesco Leo, Pastorino U.Surgery in Small-Cell Lung Carcinoma. Where is the Rationale? Seminars in Surgical Oncology 21:176-181, 2003.

134

NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERİN (NET)SİSTEMİK TEDAVİ: MEDİKAL ONKOLOJİ

Hande Turna

Akciğerin nöroendokrin tümörleri iyi diferansiye bronşiyal karsinoid tümörlerden, az diferansiye ve malign tümörler olan küçük hücreli akciğer kan-

seri (KHAK) ve büyük hücreli akciğer kanserini (BHAK) içine alan heterojen bir grubu oluşturur. Nöroendokrin tümörler, akciğer tümörlerinin yaklaşık %20’sini oluştur-maktadır. Tüm nöroendokrin tümörlerin ise yaklaşık dörttte biri akciğere yerleşiktir. Dünya Sağlık Örgütünün (WHO) 2004 Sınıflamasına göre akciğerin nöroendokrin tümörleri 4 gruba ayrılır:1. Tipik Karsinoid (%1-2)2. Atipik Karsinoid (%0.1-0.2)3. Küçük Hücreli Akciğer Kanseri (%15)4. Büyük Hücreli Akciğer Kanseri (%1.6-3)

KHAK ve BHAK kombine şekilde veya adenokarsinom ve skuamöz hücreli alt tipleri ile kombine şekilde de bulu-nabilmektedir Bronşiyal karsinoid tümörlerin bronşların silialı epitel hücreleri arasında soliter veya ufak agregatlar şeklinde bulunan akciğerin nöroendokrin hücrelerinden geliştiği düşünülmektedir. Çok nadir olarak akciğerin nö-roendokrin hücrelerinin diffüz hiperplazisi görülebilir. Bu hiperplazi sigara içmeyen kadınlarda rastlanan ve prene-oplastik olduğu düşünülen bir durumdur.Nöroendokrin hücreler serotonin,nöron spesifik enolaz(NSE) ve gastrin releasing peptid (GRP) eksprese edebilirler. KHAK’nin ise nöroendokrin özellikler gösteren normal bronş epiteli hüc-relerinden geliştiği öne sürülmektedir; ama, karsinoid ve KHAK’nin aynı kök hücresinden gelişebileceği hipotezi de mevcuttur. Nöroendokrin fenotipi ayırt etmekte kullanılan immunohistokimyasal belirteçler başta sinaptofizin ve kro-mogranin olmak üzere NSE, CD56 ve PGP9.5‘dir. Patolojik olarak değerlendirilen nekroz oranı, mitoz ve bir prolifre-rasyon indeksi olan, Ki67 oranı, nöroendokrin tümörlerin sınıflandırılmasında kullanılan özelliklerdir. Dünya Sağlık Örgütünün (WHO) akciğerin nöroendokrin tümörlerine ait sınıflaması Tablo 1’de özetlenmiştir.

Akciğerin karsinoid tümörleriAkciğer kaynaklı karsinoidler akciğerin diğer kanser-

lerine göre daha genç yaşta görülür (50-56 yaş). Santral yerleşimli karsinoidlerin %90’ı semptomatiktir. Öksürük, hemoptizi, obstruksiyona bağlı pnömoniler, göğüs ağrısı ve tek taraflı ‘’wheezing’’ gibi bulgular verebilirken, perferik

yerleşimli olanlar çoğunlukla asemtomatik olup tesadüfen saptanabilir. Bronşial karsinoidlerde karsinoid kriz nadirdir ama asemptomatik olgularda bronkoskopik girişimler veya cerrahi sırasında karsinoid kriz tetiklenebilir. Atipik karsino-idler hayatı tehdit eden bronkostenoza yol açabilir. Olguların %2’sinde ektopik ACTH salınımına bağlı Cushing sendro-mu görülebilir.

Bronsiyal karsinoidler AJCC 7. evreleme sistemi-ne göre evrelenir. PA akciğer grafisi ve toraks bilgisayarlı tomografisi(BT) önerilmektedir. Plazmada kromogranin A ve NSE ölçümü, karsinoid kliniği olanlarda 5-HIAA ölçü-mü, Cushing bulgusu olanlarda idrarda kortizol ve plazmada ACTH ölçümü yapılabilir. Tipik karsinoidlerin %80’i so-matostatin reseptörü icerdiği için okreotid sintigrafisi veya Gallium 68 DOTATATE/TOC PET evreleme konusunda yardımcı olabilir. Tanıya santral yerleşimli tümörlerde çoğu kez bronkoskopik inceleme ve biyopsiler ile ulaşılır.

Karsinoid tümörlerde tedaviLokal erken evre kasinoid tümörler: Evre I, II ve IIIA

karsinoid tümörlerde tedavi cerrahi eksizyondur. Yapılacak cerrahinin tipi tümör büyüklüğü ve lokalizasyonuna göre değişebilmekle birlikte lobektomi veya sleeve rezeksiyon önerilmektedir. Endobronşial tedaviler inoperabl olgularda ve tamamen intraluminal yerleşimli olduğu bilinen tipik karsinoidlerde düşünülebilir. Zorunlu olmadıkça pnömo-nektomiden kaçınılmalıdır. Sistemik lenf nodu diseksiyonu mutlaka yapılmalıdır. Tipik karsinoidlerde %15’lere, atipik karsinoidlerde ise, %50’lere varan oranda lenf nodu tutulu-mu tespit edilebilir. Cerrahi rezeksiyon sonrası 5-10 yıllık sağkalım, tipik karsinoidler için %90 düzeyinde, atipik karsi-noidler için 5 yıllık sağkalım %70, 10 yıllık sağkalım %50-60 arasındadır.

Tablo 1. Akciğer nöroendokrin tümörlerinde sınıflama (WHO)

Tümör Tipi Diferansiasyon

derecesi NekrozMitoz /10 büyük

büyütme alanında

Tipik Karsinoid İyi Negatif 2

Atipik karsinoid Orta Fokal pozitif 2-9

BHAK Az Yaygın pozitif 9

KHAK Az Yaygın pozitif 50


Karsinoid tümörlerde adjuvan tedavi: Akciğer kaynaklı karsinoid tümörlerde cerrahi sonrası adjuvant tedavinin yararını gösterecek kadar sayı ile yapılmış randomize bir çalışma yoktur. Sağkalım beklentileri iyi olan tipik karsinoid tümörlerde lenf nodu tutulumu da sık görülmediği için cerrahi sonrası gözlem çoğu kez yeterli bulunmaktadır. Lenf nodu metastazı yapmış çoğu atipik özellikteki karsinoid tü-mörlerde ise, sisplatin-etoposidten oluşan adjuvan bir kemo-terapi uygulanabilmektedir. Cerrahi sınır veya mediastinal lenf nodu pozitifliğinde ise adjuvant radyoterapi gündeme gelebilmektdir.

Metastatik karsinoid tümörler: Okreotid sintigrafisi pozitifliğinde veya semptomatik olan olgularda uzun etkili bir okreotid anoloğu uygulaması ve okreotid reseptörleri-ne bağlanan radionuklid tedaviler yapılabilir. Karaciğer ile sınırlı metastazlarda, metastazektomi, kemoembolizasyon, radiyoembolizasyon uygulanabilir. Interferon uygulaması karsinoid tümörlerde etkinliği olan ve semptom kontrolü sağlayabilen bir tedavidir. Nöroendokrin tümörler anjioge-nezin artmış olduğu tümörler olduğu için sunitinib gibi ti-rozin kinaz inhibitörleri ve bevasizumab gibi hedefe yönelik tedavi moleküllerinin kullanılması gündeme gelmiştir. Bir m-TOR inhibitörü olan everolimus nöroendokrin tümör-lerde etkinliği gösterilmiş bir ajandır ama sadece akciğer kay-naklı metastatik karsinoidlerde sistemik tedavilerin etkinli-ğini gösteren randomize bir çalışma yoktur. Belirtilen ilaçlar gastrointestinal sistem kaynaklı nöroendokrin tümörlerin ağırlıklı olduğu serilerde etkin olduğu gösterilmiş ajanlardır. ‘’İntermediate grade’’ olan atipik karsinoidlerde, sisplatin-etoposid kombinasyonu kemoterapi olarak tercih edilen bir kombinasyondur. Nöroendokrin tümörlerde etkinliği göste-rilen bir diğer kemoterapi ajanı da temozolamidtir.

Büyük hücreli akciğer kanseri: BHAK ‘nin evrelemesi ve tedavisinin KHDAK gibi yapılması önerilmektedir.

Küçük hücreli akciğer kanserinde (KHAK) tedaviAkciğer kanserlerinin %15’lik bir kısmını oluşturan

KHAK hızlı hücre çoğalması ve erken dönemde sistemik yayılımı nedeniyle cerrahi tedaviden çok sistemik tedavinin ön planda olduğu bir hastalıktır. İlk planda kemoterapi ve radyoterapiye duyarlı olsa da, KHAK nüks ettiğinde teda-vilere direnç gelişmesi nedeniyle hastalar kaybedilmektedir. Evreleme TNM sistemine göre yapılabilse de, pratikte sı-nırlı ve yaygın evre hastalık olarak iki ana grupta evrelenir. Olguların %70’i yaygın evrede başvurur.

Sınırlı evre hastalık; Sistemik kemoterapi KHAK teda-visinin temelini oluşturmaktadır; ama erken evre (T1-2 N0-1) olgularda cerrahi yapılabilir. Cerrahi sonrası, adjuvant ke-moterapi önerilmektedir. Patolojik N1 veya cerrahi sırasında N2 saptanan olgularda, adjuvant radyoterapi de uygulanma-lıdır. Akciğere sınırlı hastalıkta standart tedavi kemoradyote-rapidir. Tek başına kemoterapi ile lokal rekürrens oranı %75-90 iken, kemoterapiye radyoterapi eklenmesi ile lokal nüks riski %30-60 civarındadır. Metaanalizlerde kemoterapiye

radyoterapinin eklenmesi ile 2 yıllık sağkalım %5-7 artmıştır. Kemoradyoterapinin eş zamanlı uygulanması, ardışık uygu-lamaya göre sağkalım avantajı sağlar. Kemoradyoterapinin eş zamanlı uygulamasında etkinlik artışı yanında toksisitenin de arttıği unutulmamalıdır.

Yaygın evre hastalık; Yaygın evre hastalıkta ortanca sağkalım süresi 9-11 aydır. Primer tedavi sistemik kemotera-pidir, radyoterapi ise palyatif amaçlı kullanılmaktadır.

Sisplatin-etoposid kombinasyonu, gerek tek başına gerek ise eş zamanlı kemoradyoterapi sırasında önerilen standart kombinasyondur. Sınırlı evre hastalıkta sisplatin-etoposid kombinasyonu ve torasik radyoterapi ile %70-90 arasında cevap oranı ve 14-20 ay sağkalım beklentisi olurken, yaygın evre hastalıkta cevap oranları %60-70, sağkalım ise 9-11 ay civarındadır. Sisplatin yerine karboplatin konulmasının eş değer etkide olduğu 4 randomize çalışmayı içeren bir meta-analizde gösterilmiştir. Sisplatin kullanılamayacak hastalarda karboplatin daha iyi tolere edilebilir; ama, karboplatinin mi-yelosupresif özelliğinin daha fazla olacağı unutulmamalıdır.

Japonya‘da yapılan bir çalışmada KHAK’nin birinci seri tedavisinde sisplatin-irinotekan kombinasyonunun sisplatin-etoposid kombinasyonuna üstünlüğü gösterilirken (12.8 aya karsı 9.4 ay genel sağkalım, A.B.D’ de yapılan 2 faz III rando-mize çalışmada bu üstünlük teyid edilememiştir.

Yetmiş hasta içeren faz II randomize bir çalışmada kar-boplatin-irinotekan ile carboplatin-etoposid karşılaştırılmış ve irinotekan kolunda progresyonsuz sağkalımda mütevazı bir yarar saptanmıştır.

Karboplatin-irinotekanı karboplatin-oral etoposid ile karşılaştıran 220 hasta içeren faz III randomize çalışmada da, irinotekan kolunda sağkalımda üstünlük saptanmıştır (8.8 aya karşı 7.1ay). NCCN klavuzu sisplatin-etoposid standart rejim olmakla birlikte karboplatin-irinotekan kombinasyo-nunu da yaygın evre hastalıkta birinci seride kullanılabilecek rejimler arasına almıştır.

İkinci seri tedavide, eğer progresyon 6 aydan sonra saptanır ise, birinci seride kullanılan kombinasyon tekrar kullanılabilir. Topotekan ve CAV (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin) rejimleri ilk kombinasyon ile 6 ay içinde progrese olan olgular-da önerilmektedir. Tek ajan paklitaksel, dosetaksel, irinotekan, vinorelbine, gemsitabin, ifosfamid, temozolamid gibi ajanlar da erken progresyon gösteren olgularda denenebilir.

Profilaktik Beyin Işınlaması (PBI): KHAK’li olgu-ların %50’den fazlasında beyin metastazı gelişmektedir. Profilaktik beyin ışınlamasının sınırlı evre hastalıkta, beyin metastazı gelişme insidansını %50 azalttığını ve 3 yıllık sağkalımda %3-4’lük artış sağladığını gösteren metaanaliz vardır. EORTC’nin 2007 yılındaki randomize çalışmasında, PBI’sı ile yaygın evre hastalıkta da beyin metastaz gelişi-minin azaldığı ve genel sağkalımın arttığı gösterilmiştir. Günümüzde PBI hem sınırlı, hem de yaygın evre hasta-lıkta kemoterapiye tam veya kısmi yanıt veren olgularda önerilmektedir.


Kaynaklar 1. Bertino EM,Confer PD,Colonna CE,Ross P,Otterson GA.Pulmonary

Neuroendocrine/ Carcinoid Tumors. Cancer 115: 4434-4441, 2009. 2. Öberg K, Hellman P, Ferola P, Papotti M. Neuroendocrine bronchial

and thymic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncol 23 (Supl 7); 120-123, 2012.

3. Bagheri R, Mashhadi MTR, Haghi ZS, Sadrizadh A, Rezaeetalab F. Tracheobronchopulmonary Carcinoid Tumors: Analysis of 40 Patients. Ann Thorac Cardiovasc Surg 17:7-12, 2011.

4. NCCN Clinical Practice and Guidelines in Oncology .Neuroendocrine Tumors. Version .2012. NCCN.org.

5. NCCN Clinical Practice and Guidelines in Oncology.Small Cell Lung Cancer. Version 2.2013.NCCN.org

6. NCCN Clinical Practice and Guidelines in Oncology Non-Small Cell Lung Cancer. Version 2.2013.NCCN.org

7. Rossi A Di Maio M, Chiodini P et al. Carboplatin or cisplatin based chemotherapy in first line tretment of small-cell lung cancer: the COCIS meta-analysis individual patient data. J Clin Oncol 30:1692-1698, 2012.

8. Noda K, Nishiwaki Y,Kawahara W ve ark. Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer. N Eng J Med 346:85-91, 2002.

9. Kosmidis AP. The Spectrum of Carcinoid Tumors. In:Pass HI,Carbone DP,Johnson DH, Minna JD,Scagliotti GV. Turrısı AT (eds) Principles and Practice of Lung Cancer.4th ed Lippincot Williams Wilkins, Philadelphia, pp: 971-979, 2010.

137

NÖROENDOKRİN TÜMÖRLERİN (NET) YÖNETİMİ RADYONÜKLİT TEDAVİLER

Levent Kabasakal

Radyoaktif maddeler 1930’lu yıllarda ilk kez üretilme-ye başlandıktan sonra tanrının bir lütfu olarak değer-lendirilmiş ve başta kozmetik alanlarda olmak üzere

sağlık alanında kullanmak için ticari ürün olarak serbestçe satılmaya başlanmıştır. Ancak zaman içerisinde radyoaktif maddelerin diğer pek çok enerji kaynağı gibi kontrollü bi-çimde kullanılması gerektiği ortaya çıkmıştır. Günümüzde radyoaktif maddelerin kullanıldığı teknolojiler en ileri en-düstriyel teknolojileri içermekte ve sağlık alanı dahil pek çok alanda yaygın olarak kontrollü biçimde kullanılmaktadır. Sağlık alanında açık radyoaktif kaynakların kullanıldığı ileri teknolojik ürünlere PET (pozitron emisyon tomografisi) sintigrafisi örnek olarak gösterilebilir. Radyoaktif maddele-rin kontrollü kullanımına diğer bir örnek kanser tedavisidir. Radyoiyot (İyot-131) ile tiroid kanseri tedavisi, kanser teda-visi için bir modeldir. Çünkü verilen ilaç, yani radyoiyot, ne-redeyse sadece hedef hastalığı, yani kanserli dokuyu etkiler, hastaya neredeyse hiç zarar vermez, yan etkileri yok denecek kadar azdır, son derece etkindir, uygulaması çok kolaydır ve çok ucuzdur. Ayrıca, hastaya tedavi için verildikten sonra vücudun neresinde, ne kadar etkili olduğu görüntü alınarak da tespit edilebilir. Bu şekilde o güne kadar fark edilmemiş metastazlar da tespit edilebilir. Bugüne kadar binlerce has-tada uygulanmış ve tedavi etkinliği kanıtlanmıştır. Diğer kanserler için kullanılan ilaçlar radyoiyotun bu üstün özel-liklerine yaklaşamazlar bile. İlaç endüstrisi radyoiyotu model alarak diğer kanserler için de benzeri maddeler geliştirmek için büyük paralar harcamaktadır.

Radyonüklit tedavi hedef organlara radyoaktif mad-delerin uzun dönemli yan etki ve toksisite oluşturma-dan taşınması olarak tanımlanabilir. Radyonüklitler hedef doku veya organa radyofarmasötikler halinde taşınırlar. Örneğin kemik sintigrafisi Tc-99m ile bir fosfonat olan metilen difosfanatın (Tc-99m MDP) bağlanması ile yapı-lır. İntravenöz olarak verilen MDP kemik dokusu içerisine yerleşir ve beraberinde Tc-99m’i de götürür. Böylelikle Tc-99m’den yayılan gama ışınlarının deteksiyonu ile sintig-rafik görüntü oluşturulur. Ancak Tc-99m içierisinde sadece gama ışını vardır, tedavide kullanılan beta partikülü yoktur. Tc-99m yerine beta partikülü olan bir radyonüklit örneğin Renyum (Re-186 veya Re-188) MDP ile bağlanır ise ke-mik metastazlarının olduğu bölgeye MDP, Tc-99m yerine Renyumu götürecek böylece bu alanlar beta partikülü ile

ışınlanacaklardır. Taşıyıcı molekül olarak çeşitli hedeflen-miş moleküller kullanılabilir. Reseptörler, antikorlar, aktive edilmiş hücreler taşıyıcılar arasında sayılabilir. Bu nedenle radyonüklid tedavi yöntemine hedeflenmiş tedavi (targe-ted therapy) adı verilir.

Radyonüklitler sistemik veya bölgesel (lokal) olarak uygulanabilir. Sistemik uygulanan radyonüklitler selek-tif olarak hedef dokuya gittiklerinden kemoterapilerde izlenen sistemik yan etkiler gözlenmez. Başarılı bir rad-yonüklit tedavinin temeli radyonüklitlerin hedef organda yeteri kadar çok miktarda birikmesi ve yeteri kadar uzun kalabilmeleri olarak değerlendirilebilir. Tedavi öncesi dü-şük doz uygulama yapılıp görüntü alınabilir (diyagnostik sintigrafi). Böylece hem dağılımı değerlendirilebilir hem de doz hesaplaması yapılabilir. Ayrıca tedavi sonrası görüntü (terapötik sintigrafi) alınarak hem hastalığın yaygınlığı de-ğerlendirilebilir hem de tedavi etkinliği hakkında öngörüde bulunulabilir.

Kullanılan radyonüklitlerin büyük çoğunluğunun beta partikülünden tedavide yararlanılır. Doku içerisinde birkaç milimetre içerisinde yol alabilen beta partikülü dokuda enerjisini bırakmasıyla (LET) iyonizasyon ve hücre ölümü gerçekleşir ve hedef dokunun veya organın ortadan kalkması sağlanır. Genel olarak hastalar tedaviyi çok kolay tolere ede-bilirler. Uzun dönem çalışmalar göstermiştir ki radyonüklit tedavi sonrasında lösemi veya ikincil kanser gelişme riski, kemoterapi ve radyoterapiye göre çok daha azdır. Ülkemizde, hekimler arasında, radyonüklit tedavinin ikincil kanser riski oluşturduğu yanlış bir kanı olarak yaygındır. Oysa bu doğru değildir.

Gebelik, ciddi miyelosupresyon, emzirme veya ciddi böbrek yetmezliğinin olması radyonüklit tedavi için kesin konturendikasyon oluşturur. Hastanın genel durumunun instabil olması, radyasyon güvenliği ilkelerini uygulayamaya-cak olması, hastanın istememesi ise relatif kontrendikasyon olarak değerlendirilebilir.

Somatostatin reseptör tedavisiNöroendokrin tümörler çok geniş ve heterojen bir kanser

grubudur. Yaygın endokrin sistem hücrelerinden köken alır. Bir kısmı familial olmakla beraber büyük kısmı sporadik olarak gelişir. Çok azı saldırgan (agresif ) gelişim gösterir.


Büyük kısmı yavaş gelişim gösterir. Önemli özelliklerinden bir tanesi amin prekürsörlerini tutulum göstermesi ve çeşitli reseptörler ihtiva etmeleridir. Somatostatin reseptörleri nö-roendokrin tümörlerde yaygın olarak bulunan bir reseptör-dür. Somatostatinin 5 alt grubu vardır. Bunlardan en yaygın ve en sık bulunanı SSt2 alt grubudur. Doğal somatostatin plazmada çok hızlı bir şekilde yıkılır. Bu nedenle laboratuvar şartlarında ve klinik olarak kullanılması mümkün değildir. Ancak, somatostatin 2 reseptör alt grubuna bağlanan daha dayanıklı ve daha kısa zincirden oluşan bir somatostatin analoğu, oktreotid, geliştirllmiş ve klinikte kullanılmaya baş-lanmıştır. Oktreotid ayrıca In-111 ile işaretlenerek insanda somatostatin reseptör dağılımı ve varsa somatostatin resep-tör ihtiva eden tümörlerin görüntülenmesi için kullanılmaya başlanmıştır.

Bilindiği gibi klasik onkolojide kullanılan kemotera-pötikler tümöre seçici olarak davranmamaktadır. Oysa reseptörler spesifik olarak reseptör ihtiva eden dokulara yani tümöre gitmektedir. Kemoterapötikler reseptörlere spesifik olsalar bile dokular reseptörleri heterojen içe-rebilmektedirler. Bu nedenle tümörün bazı bölgelerine etki etmeyebilmektedirler. Halbuki radyonüklit ihtiva eden reseptör analogları “crossfire” etki denilen, çapraz ateş ile reseptör ihtiva etmeyen tümör dokularına da etki edebilmektedirler. Son olarak da radyonüklitler sayesinde kullanılacak madde ve doz miktarı tümöre spesifik olarak hesaplanabilir ve hasta farklılıkları ortadan kaldırılabilir. Bu sebeplerle işaretli reseptörlerle radyonüklid tedavi yöntemleri konvansiyonel tedavi yöntemlerine büyük üstünlük sağlamaktadır.

Radyonüklid işaretli somatostatin reseptör tedavisinin prensibi yüksek miktarda somatostatin reseptörü içeren tümörlerin hedeflemiş reseptörlerle tedavisidir. Bu tümörler gastroenteropankreatik tümörler, feokromasitoma, nörob-lastoma, medüller tiroid kanseri, küçük hücreli akciğer kanseri gibi nöroendokrin kökenli tümörlerdir. Ayrıca me-ningioma, glioma, meme kanseri, lenfoma gibi somatostatin reseptörü ihtiva eden diğer tümörler de sayılabilir.

Oktreotidler çeşitli radyonüklidlerle çeşitli bağlaçlar kul-lanılarak işaretlenmiştir. Kullanılan bağlaç ve radyonüklide göre tümörde birikimi farklılık göstermektedir. İlk işretleme I-123 ile yapılmış ancak kısa sürte sonra In-111 ile işaret-lenerek teşhis için yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştır. In-111 oktreotid yüksek dozlarda verilerek Auger elektron-larının etkisinden yararlanarak tedavide kullanılmaya baş-lanmıştır. Daha sonra DOTA bağlaçı kullanılarak önce Y-90 sonra Lu-177 ve Re-188 ile işaretlenmiştir. Bugün yaygın biçimde Y-90 DOTA-oktreotid (TOC) olarak kullanılmak-tadır. Daha sonra okterotid peptidinde değişiklik yapılarak asit formu, oktreotat, kullanıma girmiştir. Lu-177-DOTA-TATE en sık kullanılan tedavi molekülüdür.

İşaretli oktreotidler böbreklerden hızla atılırlar, Bu esna-da peptid böbrek tübülüsleri tarafından absorbe edilebilir ve böbrekler çok yoğun radyasyona maruz kalabilirler. Bunu

engellemek için beraberinde lizin ve arginin solüsyonu infüzyonu yapmak gerekir. Verilen doz 200 mCi’dir ve 4 defa uygulanır. İnfüzyon halinde verilir. Hastaya verilmeden önce, işaretleme verimliliği ve radyokimyasal saflık kalite kontrolleri mutlaka yapılmalıdır.

Hastaların mutlaka histopatolojik olarak kanıtlanmış nö-roendokrin tümörü olmalıdır. Hastalara mutlaka somatosta-tin reseptör sintigrafisi, In-111, Ga-68 veya Tc-99m Hynic-oktreotid ile, yapılmış olmalı ve reseptörün tümörde yeteri kadar tutulum gösterdiği gösterilmelidir. Yaşam süreleri 3 aydan fazla olmalı ve yaşam kalite durumu WHO sınıflama-sına göre 3 veya daha fazla olmalıdır. Böbrek fonksiyonları ve kan değerleri yeteri oranda korunmuş olmalıdır. Bugünkü koşullarda deneysel bir tedavi şekli olarak kabul edilen bu tedavi yöntemini uygulamak için hastaların cerrahi olarak çıkarılamayan tümörü olmalı ve diğer tedavi seçeneklerine cevap vermemiş olması gerekmektedir. Kalp yetmezliği, ge-belik, emzirme ve böbrek yetmezliği kontrendikasyon olarak değerlendirilmelidir. Tedaviden önce hastaları uzun etkili sandostatin LAR tedavisini en az 6 hafta bırakmış olmalıdır. Kısa etkili somatostatin analogları için 3 gün önce kesilmesi yeterlidir. Radyonüklid reseptör tedavisinin sorumluluğu nükleer tıp hekimine aittir. Bu nedenle hastanın önceden görülmesi bütün tetkiklerinin gözden geçirilmesi, hastanın durumuna göre doz kararı verilmesi ve tedaviden sonra da hem yan etkileri hem de tedavi başarısı için takip edilmelidir. Bu nedenle tedavi uygulamasının ve tekniklerinin yanında hasta kliniğinin de nükleer tıp hekimi tarafından iyi bilin-mesi gereklidir.

Tedavi sonrası hastalar radyasyondan korunma tüzüğüne göre özel odalarda radyasyon dozu düşene kadar tutulmalı-dır. Genellikle hastaların 2 gece kalması yeterli olmaktadır. Tedavi öncesi premedikasyon olarak antiemetik verilmesi sıkça görülen bulantı kusmayı engelleyecektir. Ayrıca tedavi öncesi hastalara amino asit solüsyonu 250 ml/saat olarak infüzyon halinde verilir. Amino asit solüsyonu infüzyonun-dan 1 ssat sonra 200 mCi Y-90 DOTA-TOC veya Lu-177 DOTA-TATE infüzyonu verilir. Yaklaşık 30 dk içerisinde okterotid verildikten sonra 2.5 saat daha amino asit infüz-yonuna devam edilir. Tedaviden sonra tüm vücut görüntü-leri alınır. Y-90 saf beta ışını verdiğinden görüntüleme için beraberinde In-111 oktreotid verilir. Tedavi 3 kür olarak tekrarlanır.

En önemli toksisitesi böbrek tübülüsleri ve glomerülle-rinedir. Özellikle In-111 oktreotid tedavisinden sonra sıkça kronik böbrek yetmezliği görülmektedir. Böbreği koruyucu amino asit infüzyonundan sonra böbrek yetmezliği insidan-sında belirgin azalma görülmüştür. Yaklaşık %60 hastada kemik iliği supresyonu gözükür. Kan tablosu 3-4 haftada normale döner. Diğer önemli yan etkisi bulantı ve kusmadır. Yaklaşık %50 hastada gözükür. Domperidon veya ondans-tron gibi antiemetiklerle kolaylıkla kontrol altına alınabilir. Hasta taburcu olduktan sonra da antiemetiklere devam edilir.


Nöroendokrin tümörlerin tedavisinde Y-90-DOTA-TOC ve Lu-177-DOTA-TATE son on yılda yüzlerce has-tada kullanılmıştır. Elde edilen bilgiler ve deneyimlere göre lezyonların kendisine 200 Gy’den daha fazla radyasyon dozu vermenin mümkün olduğunu göstermektedir. Hedef dokuya verilen bu radyasyon dozu ile hastaların %30’unda tam veya kısmi tedavi cevabı almak mümkün gözükmektedir ki bu oran güncel tedavi yöntemleriyle ulaşılamayacak bir tedavi yanıtıdır. Tedavi cevabı ile tümörün reseptör içerme oranı arasında doğru bir orantı vardır. Yoğun reseptör içeren tümörlerde elde edilen tedavi cevabı çok daha yüksektir ki bu, diyagnostik oktreotid sintigrafisi ile gösterilebilir. En iyi tedavi cevabının gastroenteropankreatik ve akciğer nöroen-dokrin tümörlerde olduğu gözükmektedir.

Kaynaklar 1. Zaknun JJ, Bodei L, Mueller-Brand J, et al. The joint IAEA, EANM,

and SNMMI practical guidance on peptide receptor radionuclide therapy (PRRNT) in neuroendocrine tumours. EJ Nucl Med Mol Imaging; on-line publishing; 2013.

2. Kabasakal L, Demirci E, Ocak M, et al. Comparison of Ga-68-DOTATATE and Ga-68-DOTANOC PET/CT imaging in the same patient group with neuroendocrine tumours. Eur J Nucl Med Mol Imaging 39:1271-7, 2012.

3. Imhof A, Brunner P, Marincek N, et al. Response, survival and long term toxicity after therapy with radiolabelled somatostatin analogue Y-90-DOTA-TOC in metastasized neuroendocrine cancer. J Clin Oncol 29: 2416-2423, 2011.

4. Kwekkeboom DJ,de Herder WW, Kam BL, et al. Treatment with the radiolabelled somatostatin analogue Lu-177-DOTA. Tyr-Octreotate: toxicity, efficacy and survival. J Clin Oncol, 26:2124-2130, 2008.

5. Kwekkeboom DJ, Krenning EP, Lebtahi R, et al. ENETS consensus Guidelines fort he standards of Care in neuroendocrine tumors: peptide receptor radionuclide therapy with radiolabelled somatostatin analogs. Neuroendocrinology, 90:220-226, 2009.

140

MALİGN MEZOTELYOMADA SON DURUM

Attila Saygı

GirişMalign plevral mezotelyoma (MPM) ülkemizde ve dün-

yada önemli bir halk sağlığı sorunudur. Malign m ezotelyoma

olgularının %80’i plevra kaynaklı olup ayrıca perikard, peri-ton ve testislerin tunika vaginalisi tutulabilir. Ortalama ya-şam süresi 12+/-2 aydır. Görülme sıklığı ortalama 1-3/106 olan ileri derecede agresif, sinsi, kötü prognozlu bir tü-mördür. ABD’de alınan ciddi tedbirlerle azalma eğilimine girmiştir. Ancak, MPM insidansı gelişmekte olan. ülkelerde giderek artmaktadır ve önümüzdeki on yılda pik yapacaktır. Türkiye’de yılda 600 civarında yeni olgu çıkacağı, 2030’lu yıllara kadar 16-20000 olgu görüleceği tahmin edilmektedir.

Tanı Biopsi yöntemleri, kör veya görüntüleme yöntemleri

(USG, BT) kılavuzluğunda perkütan plevral biyopsi, plöros-kopi, VATS ve torakotomidir. Kesin tanı, spesifik immüno-histokimyasal belirteçlerin plevral doku biopsi materyalleri-ne uygulanması ile konur. Biyopsi materyallerinin alınmasın-da önerilen ideal yöntem torakoskopidir. Tanıda, elektron mikroskopik ve moleküler biyolojik yöntemler rutin olarak kullanılmamaktadır.

Moleküler biyolojik çalışmalarla ilgili son

gelişmeler

MPM’da tümör belirteçleri araştırılmaktadır. EGFR, MAPK, ERK önemli sinyal ileti yolaklarıdır. PTEN ekspres-yonunun daha iyi sağkalımı gösterebileceği bildirilmiştir. TNF-alfa birçok yolağı tetiklemektedir.

MPM tanısında mezotelin, FDA onaylı olup bilhassa epitelyal MPM’da yükselmektedir. Serum mezotelin ilişkili protein, mezotelinin kanda dolaşan bir ürünü olup, tanıdaki duyarlılığı %41-91, özgüllüğü %73-100 arasında değişmek-tedir. Osteopontin ise, son verilere göre tanıda önemli bir belirteç olarak kullanılabilecektir.

Ekshale edilen soluk havasında uçucu organik bileşikler araştırılmakta ve ölçülmeye çalışılmaktadır. Timidilat sente-taz, ERCC1, VEGF önemli doku belirteçleridir.

Gaz kromatografisi, GC-MS, köpek ve insan burnu ve son derece enteresan olarak da elektronik burun çalışmaları devam etmektedir. Gaz sensörleri, yapay sinir ağları, transdu-serler önemli faktörlerdir.

Tedavi öncesi değerlendirme

Hastanın kardiyopulmoner fonksiyonları, psikolojik du-rum ve asbestoz maruziyeti, demografik özellikleri, klinik hikayesi, performans statüsü değerlendirilmeli, fizik muaye-nesi yapılmalıdır.

Toraks ve üst batın bilgisayarlı tomografi (BT), so-lunum fonksiyon testleri, diyafragmatik ve ekstratorasik metastazların araştırılması (BT, Fludeoxyglucose (FDG) “Positron Emission Tomography” (PET/BT), laparoskopi), mediastinal evreleme (T4, N2, N3 değerlendirilmesi için) mediastinoskopi, mediastinotomi, VAMS, ‘’Video Assisted Thoracoscopic Surgery” (VATS), toraks MRI (son yıllarda yerini çok kesitli spiral BT almıştır), endobronşiyal ultraso-nografik iğne aspirasyonu (E(B)US FNA) tetkikleri olguya göre uygulanmalıdır.

TedaviHistolojik kesin tanı sonrası tedavi, deneyimli multidi-

sipliner bir takım tarafından kararlaştırılmalıdır. İki temel tedavi şekli vardır: 1. Mültimodal tedavi: Cerrahi + Kemoterapi (KT) +

Radyoterapi (RT), 2. Destekleyici tedavi

Tedavide önemli prognostik faktörler, hastanın perfor-mans statüsü ve histolojik subtipidir.

Cerrahi tedavi

Cerrahi tedavi palyatif, tümör küçültücü (debulking) veya küratif amaçlı olabilir. Hastaların büyük çoğunluğu lokal ileri evredir. Uygulanabilecek cerrahi yöntemler şunlardır: a. VATS plevral biyopsi ve kimyasal plörodez, b. Açık plevral biyopsi +/- plörodez, c. Plöroperitoneal şant, d. VATS pariyetal plörektomi, e. VATS plörektomi / dekortikasyon (P/D), f. Açık dekortikasyon, g. Radikal P/D (akciğerin korunduğu ekstraplevral pnö-

monektomi (EPP)’ye benzer operasyon), h. Plöropnömonektomi / EPP,

Temel iki yöntem P/D ve EPP’dir.Bu iki yöntemin relatif değerleri tartışmalıdır.


P/D

Küratif değil tümör küçültücü, sitoredüktif bir yöntem-dir. Tümör makroskopik ve inkomplet olarak temizlenir. Amaç, pariyetal tümör korteksini çıkararak restriktif yet-mezliği ve göğüs duvarı ağrısını azaltmaktır. VATS tercih edilmelidir. Son yıllarda MARS çalışması sonuçlarından da etkilenilerek P/D tedavisi ön plana geçmiştir. Ancak çalışmalar devam etmektedir.

EPP

Plevra, akciğer, perikard ve diyafragma “en bloc” rezeke edilir ve sistematik lenf nodu diseksiyonu (LND) yapılır. EPP uygulanıp uzun yaşayan hastalar, sadece multimo-dal tedavinin bir parçası olarak EPP uygulanan hastalar-dır. Deneyimli merkezlerde mortalite <%5 iken, morbidite ~%50’dir. EPP sadece özelleşmiş merkezlerde ve multimodal tedavinin bir parçası olarak kullanılmalıdır. Üç merkezin 663 olguluk çalışmasında P/D, EPP’ye göre anlamlı derece-de iyi sağkalım göstermiştir.

Radyoterapi (RT)

Palyatif RT: Ağrılı göğüs duvarı infiltrasyonu ve nodül-lerinde düşünülmelidir.

Profilaktik RT: Boutin torasentez ve torakoskopi sonrası gelişebilecek subkutan metastazı önlemek için 3x7 Gy uygu-lanmasını önermiştir. Profilaktik RT’nin etkisinin olmadığı ise üç çalışmada bildirilmiştir. Bu konu halen tartışmalıdır.

Postoperatif RT: P/D sonrası RT uygulanmamalıdır. Post EPP RT’nin etkinlik ve toleransını araştırmak için çok merkezli Avrupa çalışması (SAKK) yürümektedir. Post EPP RT, sadece özelleşmiş merkezlerde, klinik çalışmalara dahil edilerek ve mul-timodal tedavinin bir parçası olarak uygulanmalıdır. EPP son-rası “Intensity Modulated Radiation Therapy” (IMRT) ümit verici görünse de fatal pnömoni olguları bildirilmiştir.

Kemoterapi (KT)

En iyi 1. basamak KT, sisplatin ve pemetreksed kombi-nasyonu gibi gözükmektedir. Pemetreksed’in hematolojik toksisitesini azaltmak için folik asit ve ve B12 verilmesi önemlidir. KT uygulama zamanlaması ve devam süresi ile ilgili veri kısıtlıdır. İkinci basamak KT için doğrulanmış bir ilaç henüz yoktur.

Biyoterapiler ve hedefe yönelik tedaviler

İmmunomodülatörler: Interferon (IFN)’lar ve interleukin-2 (IL-2) önerilmez.

Mycobacterium vaccae’nin etkinliği çalışmalarla doğrulan-malıdır. ‘’Epidermal growth factor receptor’’ (EGFR) inhibi-törleri, gefitinib ve erlotinib ile objektif cevap alınamamıştır.

VEGF (Vascular endothelial growth factor)

inhibitörleri ve diğer antianjiyojenik ilaçlar

Vatalanib, sorafenib, talidomid, sunitinib ve beva-cizumab ile çalışmalar yapılmıştır; ne yazık ki beklenen

olumlu sonuçlar alınamamıştır. Bevacizumabın, sisplatin ve pemetreksed ile kombine edildiği çalışma ise, halen devam etmektedir.

İmmunomodülatör ajanlar, hedefe yönelik biyoterapiler ve vaksinler, klinik çalışmalar dışında MPM tedavisinde kullanılmamalıdır.

Fotodinamik tedavi

Fotosensitizasyon sonrası, belli bir dalga boyunda ışığın tümöre uygulanması söz konusudur. Hücre membranında sitotoksik etkiler ve vasküler oklüzyon oluşur. P/D veya EPP sonrası intraoperatif fotodinamik tedavi uygulanmış ve erken evrelerde sağkalımın arttığı bildirilmiştir.

Gen tedavisi

Preklinik çalışmalarda, timidin kinaz geni ve IFN-beta geni ümit vericidir. Çalışmalar henüz faz I düzeyindedir ve tümör hücrelerinin KT ajanına duyarlı hale getirilmesi, tümöre karşı immun cevabı güçlendirme ve tümör aşıları ile ilgilidir.

Ribonükleaz inhibitörleri

Ranpirnase’ın MPM’da etkinliği gösterilmemiştir.

Histon deasetilaz inhibitörleri (HDAC i)

Vorinostat, panobstat ve valproik asit, KT ile kombine edilmişlerdir. Vorinostat ile ilgli faz III çalışma olumsuz so-nuçlanmıştır. Belinostat da etkili bulunmamıştır.

Multimodal tedavi

Rezeksiyon sınırları çok net belirlenemediği için cerrahi tedavi tek başına küratif değildir. Cerrahiye KT ve/veya RT eklenmelidir. Hastalık diyaframı geçmemişse, karşı akciğer tutulmamışsa, nonsarkomatoid alt grup ve multipl nod varsa, T1-3, N0-1 ise, kardiyopulmoner durumu pnömonektomiye uygun ise, performans statüsü iyi ise, KT ve RT’ye uygunluk var ise, EPP ve multimodal tedavi düşünülebilir. Weder’in çok merkezli, prospektif çalışmasında, EPP uygulanmış hastalarda ortanca sağkalım 23 ay olmuştur. Sugarbaker, EPP+KT+RT uygulanan 183 hastada perioperatif mortaliteyi %3.8, posto-peratif mortaliteyi %50, ortanca sağkalımı 19 ay olarak bil-dirmiştir. Neoadjuvan tedavi, intrakaviter (hipertermik) KT, intraplevral immunoterapi (BCG, granülosit makrofaj koloni stimüle edici faktör (GM-CSF), IL2, IFN), intralezyoner GM-CSF ile ilgili multimodal tedaviler bildirilmiştir.

Tedaviye cevabın değerlendirilmesi

Modifiye “Response Evaluation Criteria in Solid Tumors” (RECIST) kriterleri önerilmektedir.

Sağkalım, KT etkinliğini göstermekte tek ve değerli kriterdir. Semptom kontrolü ve yaşam kaltesini değerlendir-mede Lung Cancer Symptom Scale (LCSS) önerilmektedir.

Destek tedavi

Olguların çoğunda destek tedavi tek seçenektir. Yaşam kalitesini etkileyen en önemli semptomlar ağrı, dispne,


yorgunluk, uykusuzluk, öksürük, ve anoreksidir. Kanser ağrısının genel prensipleri uygulanır. Ayrıca nöroablatif tek-nikler, palyatif RT, palyatif KT, akupunktur, palyatif cerrahi (P/D), sinir blokajları, analjezik infüzyonları, perkütan ser-vikal kordotomi yardımcı tekniklerdir.

Tekrarlayıcı plevral sıvı için torasentez, kalıcı kateter, talk plörodez, VATS-plörektomi, plöroperitoneal şant uygulana-bilir. Düşük doz oral morfin, opioidler, oksijen, küçük bir fan, solunum ve gevşeme teknikleri dispneyi ve anksiyeteyi azaltacaktır.

Sonuç ve özetMPM son derece agresif, zor ve geç tanı konulan, sağ-

kalım oranları çok kötü bir hastalıktır. Dünyada çevresel ve mesleksel asbest maruziyeti nedeniyle önemli bir halk sağlığı sorunudur ve insidansı giderek artmaktadır. En az zararlı kabul

edilen krizotil asbestin dahi mezotelyoma yapabileceği ”World Health Organisation” (WHO) tarafından kabul edilmiştir.

Son yıllarda MPM konusunda olumlu sayılabilecek ciddi gelişmeler vardır. Ancak halen tanı, evreleme, multimodal te-daviler, hedefe yönelik tedaviler, biyoterapiler, ikinci sıra te-davi konularında tartışmalar ve çalışmalar devam etmektedir.

Olgular mutlaka seçilmiş merkezlerde, deneyimli ekipler tarafından değerlendirilmeli ve prospektif randomize klinik çalışmalara dahil edilmelidirler. Bilhassa multimodal tedavi ile ilgili bu tip çalışmalar planlanmalıdır.

Hastalar, hastalık ve tedavi seçenekleri konusunda bil-gilendirilmeli ve üst düzey destekleyici tedavi (semptom kontrolü, psikolojik, sosyal, ruhani, emosyonel destek, reha-bilitasyon, tamamlayıcı tedaviler vs) verilmelidir. İşin hukuki boyutu da önemlidir. Gelecekte, bireyselleştirilmiş lokal ve sistemik mezotelyoma tedavileri söz konusu olacaktır.

Kaynaklar 1. Saygı A. DPMM için yapılan tedavinin sonuçları,yorum ve tartışmalar.

Türkiye Klinikleri J Thor Surg-Special Topics 4(1):91-96 2011. 2. Scherpereel A, Astoul P, Baas T, Berhmans T,Clayson P, de Vuyst P

et al. ERS/ESTS Task Force Guidelines of the European Respiratory Society and the European Society of Thoracic Surgeons for the management of malignant pleural mesothelioma. Eur Respir J 35:479-495, 2010.

3. Scherpereel A. Guidelines of the French Speaking Society for chest medicine for management of MPM. Respir Med 10:1265-1276, 2007.

4. Metintaş M. Mezotelyoma. Eds: Özlü T, Metintaş M, Karadağ M, Kaya A. Solunum Sistemi ve Hastalıkları. Cilt II. 1. Baskı, İstanbul İstanbul Medikal yayıncılık pp.1979-1995, 2010.

5. British Thoracic Society Standards of Care Committee, BTS statement on malignant mesothelioma in the UK, 2007. Thorax 62: Suppl 2,ii 1-ii 19, 2007.

6. Sterman DH, Albelda SM. Advances in the diagnosis, evaluation, and management of malignant pleural mesothelioma. Respirology 10:266-283, 2005

7. Dhalluin X, Scherpereel A. Treatment of malignant pleural mesothelioma: current status and future directions. Monaldi Arch Chest Dis 73:79-85, 2010.

8. Barış Y, Grandjesu P. Prospective study of mesothelioma mortality in Turkish villages with exposure to fibrous zeolit. J Natl Cancer Inst 98: 414 -417, 2006.

9. Scherpereel A. Diagnosis and staging of mesothelioma. Eur Respir Mon 44: 392-406, 2009.

10. Van Meerbeck JP, Boyer M. Consensus report: Pretreatment minimal staging and treatment of potentially respectable malignant pleural mesothelioma. Lung Cancer 49:Suppl.1, S123-S127, 2005.

11. Steele JP. Prognostic factors for mesothelioma. Hematol Oncol Clin North Am 19: 1041-1052, 2005.

12. Rusch VW. Diffuse malignant mesothelioma. In: Shields T, Lo Cicero J, Reed CE, Feins RH, editors. General thoracic surgery. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; pp. 847-874, 2009.

13. Nakas A, Martin Ucar AE, Edwards JG, Waller DA. The role of video assisted thoracoscopic P/D in the therapeutic management of malignant pleural mesothelioma. Eur J Cardiothorac Surg 33: 83-88. 2008.

14. Treasure T. Surgery for mesothelioma: MARS Landing and future missions (editorial) ERJ Cardiothorac Surg 37:509-510. 2010.

15. Flores RM, Pass HI, Seshan VE, Dycoco J, Zakowski M, Carbone M, et al. EPP versus P/D in the surgical management of MPM: results in 663 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 135:620-626, 2008.

16. Boutin C, Rey F,Viallat JR. Prevention of malignant seeding after invasive diagnostic procedures in patients with pleural mesothelioma. A randomised trial of local radiotherapy. Chest 108: 745-758. 1995.

17. Muirhead R, O’Rourke N. Drain Site RT in MPM: a wasted resource. Eur Respir J 30:1021-1028, 2007

18. Kristensen CA, Nottrup TJ, Berthelsen AK, Kiaer-Kristoffersen F, Ravn J, Sorensen JB, et al. Pulmonary toxicity following IMRT after EPP for MPM. Radiother Oncol 92: 96-99, 2009.

19. Dowell J, Kindler HL. Antiangiogenic therapies for mesothelioma. Hematol Oncol Clin North Am 19: 1137-1146, 2005.

20. Sterman DH, Recio A, Carroll RG, Gillespie CT, Haas A, Vachani A, et al. A phase I clinical trial of single dose intrapleural IFN- beta gene transfer for MPM and metastatic pleural effusions: high rate of antitumor immune responses. Clin Cancer Res 13:4456-4466, 2007.

21. Sugarbaker DJ, Flares RM, Jaklits MT, Richards WG, Straus GM, Corson JM, et al. Resection margins, extrapleural nodal status, and cell type determine postoperative long-term survival in trimodality therapy of MPM: Results in 183 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 117: 54-63, 1999.

22. Sugarbaker DJ, Jaklits MT, Bueno R, Richards W, Lukanich J, Mentzer SJ, et al. Prevention, early detection, and management of complications after 328 consecutive extrapleural pneumonectomies. J Thorac Cardiovasc Surg 128: 138-146, 2004.

23. Byrn MJ, Nowak AK. Modified RECIST Criteria for assessment of response in MPM. Ann Oncol 15:257-260, 2004.

24. Van Meerbeck JP, Scherpereel A, Surmont VF, Baas F. MPM: The standard of care and challenges for future management. Lung Cancer 11: 371-373, 2010.

143

MALİGN MEZOTELYOMA’DA PATOLOJİ

E. Handan Zeren

Malign plevral mezotelyoma (MPM) ortalama ya-şam süresi 6-12 ay olan agresif bir tümördür. Olguların %80’i asbest maruziyeti ile ilişkili olup

önümüzdeki 10-20 yılda insidansında artış beklenmektedir. %20 olguda diğer etiolojik faktörler (SV40, radyasyon gibi) rol oynamaktadır. Malign mezotelyomanın patolojik tanısı çoğu olguda zordur ve klinik-radyolojik bulgularla destek-lenmesi gerekir. Patolog, yanlızca bu nadir lezyonu oldukça uzun bir liste oluşturan malign tümörlerin arasında tanı-makla kalmayıp çoğu kez malign olup olmadığının kararını vermek durumundadır.

MPM tanısında çözülmesi gereken başlıca problemler ve cevap arayan sorular şöyle özetlenebilir:

Lezyon reaktif/benign bir patolojiyi mi temsil ediyor? Bu bir epitelyal malign mezotelyoma mı yoksa başka bir

epitelyal neoplazi mi? Bu bir iğsi hücreli malign mezotelyoma mı yoksa iğsi

hücreli başka bir malignite mi? Nadir görülen MPM tiplerinden haberdar mıyız? Sitolojik tanıda hangi tuzaklar bizi bekliyor ?İmmünohistokimyaya ne kadar güvenebiliriz? Moleküler teknikler bize yardımcı olabilir mi?

Moleküler gelişmelerMalign mezotelyomanın tanısına ve potansiyel teda-

visine yardımcı olabilecek moleküler belirteçler mevcut-tur. Sitogenetik çalışmalar ve moleküler çalışmalar devam etmektedir; ancak, bu konuda henüz rutin aşamasına gelinmemiştir. Çok sayıdaki çalışmalar MPM karsinogene-zisinin kompleks sitogenetik ve moleküler olayları içerdiğini göstermektedir. MPM, latent periodu 30-40 yıl olan multi basamaklı bir gelişimdir. Kromozomal kayıplar MPM’da daha sıktır. • Kromozom 9p21 deki lokalize CDK (sikline bağımlı ki-

naz) inhibitörleri CDKN2A (p16INK4a ) ve CDKN2B (p15INK4b)ni ve p53 regülatörünü kodlayan CDKN2A/p14ARF da delesyon MPM’da en sık görülen genetik anormalliklerdir.

• P16 kaybı en sık görülenidir (%72 olgu) ve histolojik tip ile ilişkilidir (%100 sarkomatoid MPM olgusu; %60-70 epiteloid ve bifazik MPM olgusu)

• P16 kaybının gösterilmesi MPM tanısını destekleyen bir bulgudur ve mezotel hücre hiperplazisi ile ayırıcı tanıda başarıyla kullanılabilir; aynı zamanda, negatif bir prog-nostik göstergedir.

• Kromozom 22q12 deki nörofi bromatozis tip 2 (NF2) genindeki delesyon MPM’da saptanan diğer bir genetik anormalliktir. Yapılan çalışmalar bu mutasyonun tek ba-şına değil INK4A/ARF eksikliği ile birlikte MPM prog-resyonuna yol açtığını ortaya koymuştur.

Yenilerde: ◆ MET gibi bazı reseptör tirozin kinazların aktivasyonu ◆ MAPK gibi mitojen-aktive edici protein kinazların

deregülasyonu ◆ Fosfatidilinositol-3-kinaz (PI3K)-AKT sinyal yolak-

ların aktivasyonu gösterilmiştir ◆ Bunlardan sorumlu alterasyonlar bilinmemektedir

Malign mezotelyomanın ayırıcı tanısı

MM tanısında patolojinin rolü önemlidir ve deneyim gerektirir. Tanıda morfolojik bulguların yorumlanması (hem dokuda hem de sitolojik örneklerde) ve bunların immüno-histokimyasal bulgularla birlikte değerlendirilmesi gerek-lidir. Yukarıda da bahsedildiği gibi çoğu zaman diğer bazı bilgiler de tanıda rol oynar.

Öncelikle MPM tanısında incelenen dokunun yeterliliği önemlidir; çünkü, pek çok olguda hücresel özellikler plevral yağ dokusu veya akciğer parankiminin invazyonu ile birlikte olduğunda MPM lehine yorumlanabilir. Ayrıca: - Radyolojik bulgular - Cerrahi bulgular - Klinik bilgiler - Aile öyküsü - Meslek ve çevresel faktörlerin bilgisi - *Asbest inhalasyo-

nu öyküsü önem taşır.

*MPM tanısı koyarken yardımcı bir bilgidir; ancak unutul-mamalıdır ki, MPM asbest inhalasyonu olmaksızın da ortaya çıkabilir. Asbest inhalasyonu, reaktif ve benign patolojilere de yol açabilir; asbeste maruz kalan şahıslarda, malign veya benign olsun, asbest ile ilişkili olmayan plevral hastalıklar da oluşabilir.


Malign mezotelyomanın histolojik klasifikasyonu

MPM klasik olarak epiteloid, sarkomatoid ve bifazik ola-rak histlojik tiplere ayrılır. Ayrıca desiduoid, küçük hücreli, berrak hücreli, taşlı yüzük hücreli, desmoplastik, heterolog MPM gibi bazı nadir görülen histolojik tipler de mevcuttur. Her histolojik tipin kendi ayırıcı tanısı vardır.

Epiteloid MPM

En iyi prognoza sahiptir. Ayırıcı tanıya, başta karsinom-lar olmak üzere, pek çok lezyon girer. Epiteloid sarkomlar, malign melanom, büyük hücreli lenfomalar gibi. Benign mezotel hücre hiperplazisi ayrıcı tanıda en büyük zorluk yaratan antitelerden biridir. Benign mezotel hücre proli-ferasyonu basit veya atipik olabilir; enfeksiyon, kollajen vasküler hastalıklar, pulmoner infarktüs, ilaç reaksiyonu, pnömotoraks, subplevral akciğer karsinomu, cerrahi veya travma nedeniyle ortaya çıkabilir. Mezotel hücreleri atipi, yüksek mitotik indeks göstererek maligniteyi taklit edebi-lir. Papiller proliferasyon oluşturabilir; plevral dokuya hap-solarak invazyonu taklit edebilir. Bazı araştırıcılar, atipik mezotel hücre hiperplazisinin MPM prekürsör lezyonunu temsil ettiğini savunmaktadırlar. MPM-atipik mezotel hüc-re hiperplazisi tanısında kullanılan immünohistokimyasal boyalar Tablo 1’de verilmektedir.

Atipik mitotik figürler, stroma, yağ dokusu ve akciğer pa-rankimi invazyonu, nodüler büyüme paterni, atipik mitozlar ve nekroz maligniteyi destekleyen bulgulardır.

Tablo 1. Mezotel hücre hiperplazisi - MPM ayırıcı tanısında kullanılan immünohistokimyasal boyalar.

Antikor Mezotel hücre hiperplazisi MPM

Desmin %85 %10

EMA %20 %80

P53 0 %45

GLUT-1 0 %89

EGFR %3 %45

IMP3/L523S %0.5-1 %73-36.4

İyi diferansiye papiller mezotelyoma

İlk kez kadınlarda ve peritonda tanımlanmış bir lezyon-dur. Lokalize-nadiren multipl ve iyi prognoza sahip oldu-ğundan, tanınması önem taşır. Oldukça nadirdir. Tek sıralı mezotel hücreleri ile çevrili fibrovasküler papiller projeksi-yonlardan oluşmuştur. Plevral olguların yaklaşık yarısında asbest maruziyeti öyküsü mevcuttur. Nadir olgularda radyas-yon tedavisi öyküsü bildirilmektedir.

Epiteloid MPM’nın ayırıcı tanısında akciğer adenokarsinomu

Özellikle küçük dokularda ve sitolojik örneklerde en sık olarak yaşanan tanı zorluğudur. Bazı olgularda, adenokarsi-nom da seröz yüzeyler boyunca yayılım göstererek, radyolojik olarak da MPM’yı taklit edebilir (Psödomezotelyomatöz Adenokarsinom). Benzer şekilde MPM, lokalize bir lezyon şeklinde prezante olabilir. Bir panel olarak uygulanan im-münohistokimyasal boyalar tanıya oldukça yardımcıdır. Son yıllarda, çok sayıda mezotel hücre belirleyicinin rutine gir-mesi ile immünohistokimyasal panel genişlemiş ve doğru tanıya gidiş kolaylaşmıştır. Tablo 2’de mezotel hücre ve ade-nokarsinom belirleyiciler verilmektedir. Sonuçlar morfolojik bulgularla birlikte değerlendirilmeli ve her immün boyanın boyanma paternleri gözönünde bulundurulmalıdır. Örneğin, EMA’nın MPM’da kalın membranöz boyanması, kalretinin’in MPM’da nükleer boyanması gibi. International Malignant Mesothelioma grubu, keratinin yanısıra en az 2 MPM ve adenokarsinom belirleyicinin panelde yer alması gerektiğini savunmaktadır (2009). Müsin materyalini ortaya koyan dPAS (diastazlı PAS) özel boyası da panelde yer almalıdır. Müsin pozitifliği adenokarsinom tanısını destekleyen bir bulgudur.

Tablo 2. MPM-Adenokarsinom ayırıcı tanısında kullanılan immün boyalar.

MPM belirleyiciler Adenokarsinom belirleyiciler

Kalretinin CEA

Keratin 5/6 Ber-Ep4

WT-1 B72.3

D2-40 (Podoplanin) TTF-1

EMA (kalın, membranöz boyanma) Moc-31

EMA (sitoplazmik boyanma)

Sarkomatoid malign mezotelyoma

En kötü prognoza sahip histolojik tiptir. Plevral sıvıya hücre dökülmediği için, plevral efüzyonun sitolojik ince-lenmesi tanıya yardımcı değildir. Özellikle küçük biyopsi materyallerinde tanı zorluğu yaşanır. Ayırıcı tanıyı spindl hücreli karsinomun da yer aldığı genellikle metastatik, daha az sayıda primer geniş bir spindl hücreli neoplaziler listesi oluşturmaktadır. Nadir olsa da bazı sarkomatoid malign mezotelyomalar, osteosarkomatöz veya kondrosarkomatöz alanlar içerebilirler ve metastatik osteosarkom ve kondro-sarkom tanısı alırlar. Keratin pozitifliği sarkomlarla ayırıcı tanıda önem taşımakla birlikte mezotel hücre belirleyiciler sarkomatoid MPM’da genellikle negatif sonuç verirler. D2-40 ve kalretinin en sık pozitif reaksiyon veren belirleyicile-rdir. Ayırıcı tanıda yine önem taşıyan bir başka lezyon sino-vial sarkomdur (SS). Keratin ve EMA ile pozitif reaksiyon verebilen bu sarkomun monofazik tipi, epiteloid görünümlü spindl hücreleri ile morfolojik olarak da MPM’yı taklid eder. Bifazik SS ise, bifazik MPM ayırıcı tanısında yer alır. SS’ye özgü t(X:18) genetik özelliği, tanısal amaçlı kullanılabilir. Prognozu MPM’ya göre daha iyidir (5 yıllık yaşam %42-46).


Kaynaklar 1. Chirieac LR, Pinkus GS, Pinkus JL. The immunohistochemical

characterization of sarcomatoid malignant mesothelioma of the pleura. Am J Cancer Res1:14-24, 2011.

2. Zeren EH, Demirag F. Benign and malignant mesothelial proliferation. Surgical Pathology Clinics 3:83-107, 2010.

3. Klebe S, Mahar A, Henderson DW et al. Malignant mesothelioma with heterologous elements: clinicopathological correlation of 27 cases and literature review. Modern Pathology 21:1084-1094, 2008.

4. Galateau-Salle F, Vignaud JM, Burke L et al. Well-differentiated papillary mesothelioma of the pleura: a series of 24 cases. Am J Surg Pathol 28:534-540, 2004.

5. Attanoos RL, Gibbs AR. ‘Pseudomesothelıomatous’ carcinomas of thr pleura: a 10-year analysis of cases from the Environmental Lung Disease Research Group, Cardiff. Histopathology 43:444-452, 2003.

6. Marchevsky AM. Application of immunohistochemistry to the diagnosis of malignant mesothelioma. Arch Pathol Lab Med 132:397-401, 2008.

7. Travis WD, Brambilla E, Müller-Hermelink et al. Pathology and genetics of tumours of the lung, pleura, thymus and heart in WHO Classification of Tumours. Lyon (France): IARC Press; 2004.

8. Allen TC, Cagle PT, Churg AM et al. Localized malignant mesothelioma. Am J Surg Pathol 29:866-873, 2005.

9. Gümürdülü D, Zeren EH, Cagle PT et al. Spesificity of MOC-31 and HBME-1 immunohistochemistry in the differential diagnosis of adenocarcinoma and malignant mesothelioma: a study on environmental malignant mesothelioma cases from Turkish villages. Pathol Oncol Res 8:340-344, 2002.

10. Dacic S, Kothmaier H, Land S et al.Prognostic significance of p16/cdkn2a loss in pleural malignant mesotheliomas. Virchows Arch 453:627-635, 2008.

11. Husain AN, Colby TV, Ordonez GN et al. Guidelines for pathologic diagnosis of malignant mesothelioma:a consensus statement from the International Mesothelioma Interest Group. Arch Lab Med 133:1317-1331, 2009.

12. Zeren H, Moran CA, Suster S et al. Primary pulmonary sarcomas with features of synovial sarcoma: a clinicopathological, immunohistochemical and ultrastructural study of 25 cases. Hum Pathol 26:474-480, 1995.

13. Gaertner E, Zeren EH, Fleming MV et al. Biphasic synovial sarcomas arising in the pleural cavity: a clinicopathologic study of 5 cases. Am J Surg Pathol 20:36-45, 1996.

146

MALİGN MEZOTELYOMA’DA TANI VE EVRELEME

Muzaffer Metintaş

Malign plevral mezotelyoma (MPM), asbest ile ilk temastan uzun süre sonra ortaya çıktığından, ge-lişmiş ülkelerde yakın tarihlere kadar endüstride

yoğun asbest kullanımı nedeniyle görülme sıklığı artarak sorun olmaya devam edecektir. Nitekim gelişmiş ülkelerde erkekler için görülme sıklığı itibariyle karaciğer, kemik, safra kesesi kanserleri sıklığına ulaşmış olup, sadece bu ülkeler için önümüzdeki 30 yılda beklenen olgu sayısı 300000’den fazla, bu olguların maliyetinin ise 200 Milyar USD’nin üstünde ol-ması beklenmektedir. Ülkemiz kırsal alanda asbest temasının yakın yıllara kadar sürmesi ve son yıllarda artan endüstriyel ilişkiler nedeniyle MPM Türkiye için de önemli bir halk sağlık sorunu olmaya devam edecektir.

Görülme sıklığı ve önlenebilir nedensel ilişkisinin yanı-sıra, MPM’nın önemini arttıran bir başka özellik de stan-dart tedavisinin olmaması, değişik tedavi modalitelerinin kısıtlı sonuçlar vermesidir. Prognozun kötü seyretmesinde kemoterapi ve radyoterapi tedavi seçeneklerinin yetersizliği kadar, tanı aşamasında radikal tedaviye uygun erken evre olguların oranının ancak %5 civarında olması da önemli bir sorumlu etkendir. Bu noktada diğer kanserlerde olduğu gibi MPM’da da doğru ve erken tanı hem uzamış sağ kalım süreleri sağlamak için hem de maliyet düşüşü sağlamak için önemlidir. Ayrıca MPM, yukarıda da değinildiği gibi bir mesleksel hastalık olarak, ciddi mediko-legal boyutlar taşımaktadır. Bu noktada da hastalığın erken tanısı sosyo-ekonomik olarak ayrı bir önem taşımaktadır.

MPM hastasının klinik sürecinde konvansiyonel grafiler ancak hastanın yakınmasının doğruluğunu değerlendirmek için ve tanı alan hastanın komplikasyon takibi için yararlı olabilir. MPM hastasının tanı – ayırıcı tanı ve tedavi izle-minde bilgisayarlı toraks tomografisi vazgeçilmez radyolojik yöntemdir; MPM için orta derecede duyarlılıkta ama yüksek özgüllükte bulgular tanımlanabilmiştir. Manyetik rezonans görüntüleme’nin plevral patolojilerde inflamasyonlu alanla-rı, plevral düzensizlik ve nodülleri gösterme yeteneği iyidir. Ayrıca perikart, diyafram ve göğüs duvarı tutulumlarını da iyi gösterebilir. Ancak çok kameralı tomografiler de bu tutu-lumlar için iyi sonuçlar verebilmektedir.

Pozitron emisyon tomografi – bilgisayarlı tomografi (PET-BT), metabolik özellikte görüntü veren bir yöntem olan PET ile, anatomik ve morfolojik görüntünün (BT)

birleştirilmesine dayanır. MPM için plevradaki patolojinin malign olduğunun tayini konusunda BT’ye göre daha etkili olabilir, ancak benign inflamasyonlar özgüllüğünü kısmen azaltır. Ayrıca kemoterapi veya cerrahi tedavi sonrası FDG tutulumunda azalma veya yok olma tedaviye cevap veya nüks tayini için pahalı ama iyi kriter olabilir. PET ile prognoz de-ğerlendirimi üzerine çalışmalar da vardır.

Plevral ultrasonografi ise ucuz, mobil, invaziv olmayan ve özel uzmanlık gerektirmeyen bir tanı yöntemi olarak sıvının belirlenmesi ve invaziv işlemler için lezyon lokalizasyonu amacıyla kullanılabilecek yararlı bir yöntemdir.

MPM tanı/ayırıcı tanısı için serum ve plevra sıvısında yeterince etkin ve özgün parametreler henüz belirlenme-miştir. Bugüne değin yapılan çalışmalarda hyaluronan, os-teopontin, mezotelin ve NERC-mezotelin biyobelirteçleri değerlendirilmiş, mezotelin için orta derecede duyarlılık ve duyarlılığa koşut olarak değişen özgüllük değerleri saptanmıştır. Dolayısıyla mezotelin serum düzeyi düşük olanlarda MPM reddedilemeyeceğinden, henüz tanı/ayırıcı tanı ve tarama amacıyla rahatlıkla kullanılabilecek bir belirteç yoktur. Bugün için biyobelirteç seviyeleri, ilk invazif işlemin negatif olduğu hastalarda daha invazif işlem gereksinimini belirlemek için bir parametre olarak kullanılabilir. Yakın tarihli tek bir çalışmada oldukça yükek duyarlılık ve özgüllük değerlerinin saptandığı iddia edilen fibulin-3 ise kapsamlı ça-lışmalar gerektirmektedir. MPM için biyobelirteç çalışmaları

BAP: Benign asbest plörezisi, BT: Bilgiayarlı tomografi, PİB: Plevra iğne biyopsisi, İB: İğne biyopsisi.


ısrarla devam ettirilmelidir. Çünkü, özellikle, riskli gruplar içinde olgu taramalarında bu tür araçlara ciddi ihtiyaç vardır. Bu konuda umut veren alanlardan birisi elektronik burun çalışmaları, diğeri mikro RNA tayin çalışmalarıdır. Hastanın nefesindeki volatil organik bileşikleri tayin etmeye yarayan e-burun yönteminin MPM’lı hastalar için irdelendiği ça-lışmalarda umut verici sonuçlar elde edildiği bildirilmiştir. Ancak çalışma sayısı sadece 2’dir. Benzer şekilde miRNA çalışmaları da çok yenidir.

Gelişen immüno/histohistopatolojik imkanlar nedeniyle bugün için MPM tanısında kullanılabilecek invaziv yöntem tercihi ile ilgili şöyle bir algoritm önerilebilir:

MPM’da evre, tedavi şekli ve prognozu belirleyen en önemli faktörlerden birisidir. Bugüne kadar birçok evre-leme sistemi önerilmiş olmasına karşın prognozla olan uyumları yeterli bulunmadığından evreleme konusundaki çalışmalar devam etmektedir. Halen günümüzde en yaygın kullanılanılan yöntem 1994’te International Mesothelioma Interest Group (IMIG) üyeleri tarafından tartışılıp üzerinde

fikir birliğine varıldıktan sonra American Joint Commission on Cancer (AJCC) ve Union International Contre le Cancer (UICC) tarafından da onaylanan tümör–nod–metastaz (TNM) bazlı IMIG evreleme sistemidir. Ancak bu sitem ve bundan önceki bütün evreleme sistemleri cerrahi bul-gular esas alınarak düzenlenmiş, rezektabıl tümörün ayırt edilmesini ön planda tutan ve aslında klinik evreleme için pratik olmayan sistemlerdir. Tüm çabalara rağmen klinik evreleme ile patolojik evreleme arasındaki uyum %50 – 60 civarında kalmaktadır ve mevcut evreleme sistemleri klinik evreleme için pratik değildir. Bu nedenle International Association for the Study of Lung Cancer’in International Mesothelioma Interest Group ile yürüttüğü ve 3101 hasta kaydı ile gelişen “mezotelyoma evreleme projesi” belli nok-taya gelmiş, önerilen T ve N tanımalamaların prognozla uyumlu olduğu gösterilmiş olup, geliştirme çalışmaları için veri arttırımı ve analizi devam etmektedir. Bu sistemin cer-rahi tedavi verilmeyen hastaların klinik yönetiminde yeterli zemin oluşturması için çalışılmaktadır.

Kaynaklar 1. Robinson BWS, Musk AW, Lake RA. Malignant mesothelioma.

Lancet 366: 397-408, 2005. 2. Cancer Research UK. Statistics. www.cancerresearchuk.org./statistics

(accessed Feb 25, 2005). 3. Peto J, Hodgson JT, Matthews FE, Jones JR. Continuing increase in

mesothelioma mortality in Britain. Lancet 345: 535–539, 1995. 4. Lagnase JA. Economic aspects of mesothelioma. In: Pass HI,

Vogelzang N, Carbone M, eds. Malignant Mesotehlioma. New York: Springer; pp: 821–832, 2005.

5. Türkiye Asbest Kontrolü Stratejik Planı. Sağlık Bakanlığı, Ankara, 2012. 6. Metintas M, Ak G, Erginel S, Alatas F, Yildirim H, Kurt E, Metintas

M. A retrospective analysis of malignant pleural mesothelioma patients treated either with chemotherapy or best supportive care between 1990 and 2005. A single institution experience. Lung Cancer 55: 379-387, 2007.

7. Sterman DH, Albelda SM. Advances in the diagnosis, evaluation and management of malignant pleural mesothelioma. Respirology 10: 266–283, 2005.

8. Jones JSP. Pathology of mesothelioma. Eur Respir Rev 3: 22–24, 1993. 9. West SD, Lee GYC. Management of malignant pleural mesothelioma.

Clin Chest Med 27: 335–354, 2006. 10. Hollevoet K, Reitsma JB, Creaney J, Grigoriu BD, Robinson BW, et al.

Serum mesothelin for diagnosing malignant pleural mesothelioma: an individual patient data meta-analysis. J Clin Oncol 30: 1541-1549, 2012.

11. Metintaş M, Uçgun İ, Elbek O, et al. Computed tomography features in malignant pleural mesothelioma and other commonly seen pleural diseases. Eur J Radiol 41: 1–9, 2002.

12. Eibel R, Tuengerthal S, Schoenberg SO. The role of new imaging techniques in diagnosis and staging of malignant pleural mesothelioma. Curr Opin Oncol 15:131-138, 2003.

13. Melloni B, Monteil J, Vincent F, et al. Assessment of 18F-fluorodeoxyglucose dual-head gamma camera in asbestos lung diseases. Eur Respir J 24: 814-821, 2004.

14. Steinert HC, Santos Dellea MM, Burger C, Stahel R. Therapy response evaluation in malignant pleural mesothelioma with integrated PET-CT imaging. Lung Cancer. 49 (Suppl 1): S33-35, 2005.

15. Grigoriu BD, Grigoriu C, Chahine B, Gey T, Scherpereel A. Clinical utility of diagnostic markers for malignant pleural mesothelioma. Monaldi Arch Chest Dis. 71: 31-38, 2009.

16. Pass HI, Levin SM, Harbut MR, Melamed J, Chiriboga L, et al. Fibulin-3 as a blood and effusion biomarker for pleural mesothelioma. N Engl J Med. 11; 367: 1417-1427, 2012.

17. Dragonieri S, van der Schee MP, Massaro T, Schiavulli N, Brinkman P, et al. An electronic nose distinguishes exhaled breath of patients with Malignant pleural mesothelioma from controls. Lung Cancer 75: 326-331, 2012.

18. Rusch VW, Giroux D. Do we need a revised staging system for malignant pleural mesothelioma? Analysis of the IASLC database. Ann Cardiothorac Surg 1: 438-448, 2012.

148

MALİGN PLEVRAL MEZOTELYOMADA CERRAHİ

Hasan Fevzi Batırel

Malign plevral mezotelyoma (MPM) kemoterapi ile yaşam süresi 9-12 ay olan saldırgan bir kanser türü-dür. Son 20 yılda bir çok cerrahi ve multimodal te-

daviler denenmiş ve bazılarında sınırlı başarılar elde edilmiştir. Bu girişimlerin tamamı, tümörün lokorejyonel olarak tekrar-layıcı özelliği nedeniyle yetersiz kalmışlardır ve MPM’den şifa bulmak, hala uzak bir umut olarak durmaktadır.

MPM histoloji ve ortaya çıkış şekli olarak çok heterojen bir hastalıktır. Plevral kavitedeki küçük nodüllerden göğüs duvarı, akciğer ve vital organları invaze eden büyük tümör adacıkları şeklinde kendisini gösterebilmektedir. Yakın za-manda yapılan çalışmalar bazı hasta alt gruplarının cerrahi, kemoterapi ve radyoterapiden fayda gördüğünü göstermek-tedir. Özellikle, epitelyal tümörü olan ve lenf bezi metastazı görülmeyen kadın hastaların 3 yıldan daha uzun yaşama ihtimalleri daha yüksektir. Cerrahi içeren multimodalite tedavi uygulanan büyük hasta serisinde, %18 hasta 3 yıldan uzun yaşamıştır ve bu büyük bir başarı gibi görünmektedir.

Hastalığın klinik olarak ortaya çıkışı şekli ve evresi, teda-vi şeklini etkilemektedir, ama MPM ile ilgilenen hekimler arasında genel kabul gören üç temel prensip bulunmaktadır. Bunlar, tümörün makroskopik olarak çıkarılması ve disp-nenin ortadan kaldırılması, multimodalite tedavi ile daha yüksek lokorejyonel kontrol ve daha uzun sağkalım sağlana-bildiği ve en son olarak tümör yükü ve histolojisinin önemli bir prognostik faktör olduğudur.

Radikal ve nonradikal cerrahi içeren multimodal tedavi protokollerini savunanlar olduğu gibi, sadece kemoterapi önerenler de bulunmaktadır. Sonuçta tartışmalar, vaka seri-lerinin küçük olması ve yeterli güçteki prospektif randomize çalışmaların azlığı nedeniyle sonuçsuz kalmaktadır.

Radikal cerrahi içeren multimodal tedavi şeklini sa-vunanlar, hastaları neoadjuvan veya adjuvan kemoterapi, radikal plörektomi veya ekstraplevral pnömonektomi (EPP) ve adjuvan radyoterapi içeren çok zor bir tedavi sürecine yönlendirmektedir. Bir çok çalışmada, hastaların sadece %50-75’i tedaviyi tamamlayabilmektedir ve yaşam süreleri 20-30 ay arasında değişmektedir. Bununla beraber, epitelyal tümörü olan, tümörü tamamen çıkarılabilen, lenf nodu ol-mayan kadın hastaların ortanca sağkalımları 40 ayı geçmek-tedir. Bu hastalar, en iyi cerrahi serilerde dahi çok küçük bir gruptur ve bir seride hastaların %17’sini (31/183), diğerinde

ise %18’ini (117/636) oluşturmaktadır. EPP içeren mul-timodalite tedavi uyguladığımız 41 hastanın 8’i (%20) 3 yıldan (59 ay ortanca sağkalım), 12’si (%30) ise 2 yıldan fazla (47.4 ay ortanca sağkalım) yaşamışlardır.

Yakın zamanda yapılan çalışmalar, benzer sağkalım oran-ları nedeniyle EPP’nin yerine radikal plörektominin uy-gulanmasını destekler niteliktedir. Lazdunski ve Bolukbas sırasıyla 23 ve 30 ay ortanca sağkalım bildirmişlerdir. Çok tartışma konusu olan MARS çalışması ise esas itibariyle bir iki farklı tedaviye yönlendirilmesi açısından bir verimlilik çalışması olmasına rağmen paliyatif cerrahi grubunda ortan-ca sağkalım 19,5 ay olmuştur. Daha fazla hasta sayısı içeren bir retrospektif çalışmada EPP sonrası ortanca sağkalım sa-dece 10 ay olarak bildirilmiştir. Bu çalışmalar ışığında, cerra-hi teknikten bağımsız olarak makroskopik tümör temizliği, cerrahinin temel prensibi haline gelmiştir.

EPP sonrası tekrarlamalar %50 hastada lokorejyonel ve %25 hastada abdominal olurken, plörektomi sonrası tekrar-lamaların neredeyse tamamı lokorejyonel olmaktadır. Son 20 yılda uygulanan intraoperatif sıcak kemoterapi, fotodinamik tedavi gibi lokal tedavilere rağmen, tekrarlamaya kadar geçen sürede ve tekrarlama şeklinde bir değişiklik gözlenmemiştir. Tekrarlama şeklini değiştiren tek tedavi şekli EPP sonrası yüksek doz hemitorasik radyoterapi olup, lokorejyonel tek-rarlamaları %20’ye indirmekte, bunun sonucu olarak abdo-minal ve uzak rekürensler artmaktadır.

Plörektomi ve intraoperatif sıcak kemoterapi sonrası hastalığın tekrarlamasına kadar geçen süre, sadece 9 ay olurken ortanca sağkalım 13 ay ile sınırlı kalmıştır. Aynı çalışmada, epi-telioid tümörlerde ortanca sağkalım 26 ay olmuştur. Dolayısıyla sağkalımdaki uzamalar, makroskopik tümör temizliği elde edebilmek için uygulanan cerrahi tekniklerin standart hale gelmesine ve yoğun bir şekilde kemoterapi, lokal radyoterapi, IMRT veya kriyoterapi uygulanmasına bağlı olabilir.

Cerrahi müdahalelerin yaygın olarak kullanılması ve makroskopik olarak tümörün çıkarılması hastalığın evresi, lenfatik yayılımı konusunda bir çok yeni bilgilerin ortaya çıkmasını sağlamıştır. Bununla beraber MPM tedavisine farklı bir açıdan bakmak gerekir. Sorular cevaplardan faz-ladır. Kemoterapiye iyi cevap veren hastalara cerrahi uygu-lamaya gerek var mıdır? Epitelioid olmayan hücre tipine sahip MPM’lerde cerrahinin yeri var mıdır? Kemoterapiye


cevapsız hastalarda ameliyat ile sağkalımı uzatabilir miyiz? Doğru tedavi stratejilerinin belirlenmesi ve olumlu prognos-tik faktörlere sahip subgrupların ortaya konulması açısından, bunlara benzer bir çok sorunun cevabı ancak multisentrik çalışmalar ile cevaplanabilir.

Sonuç olarak, tüm hastalara tek bir standart tedavi öner-mek yerine, MPM’de cerrahi veya cerrahi içeren multimodal tedavileri hasta bazında uygulamak ve her hastayı farklı de-ğerlendirmek gerekir.

Kaynaklar 1. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, et al. Phase III study of

pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 21(14): 2636-2644, 2003.

2. Sugarbaker DJ, Flores RM, Jaklitsch MT, et al. Resection margins, extrapleural nodal status, and cell type determine postoperative long-term survival in trimodality therapy of malignant pleural mesothelioma: results in 183 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 117(1): 54-65, 1999.

3. Weder W, Kestenholz P, Taverna C, et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by extrapleural pneumonectomy in malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 22(17):3451-3457, 2004.

4. de Perrot M, Feld R, Cho BC et al, Trimodality therapy with induction chemotherapy followed by extrapleural pneumonectomy and adjuvant high-dose hemithoracic radiation for malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 27(9):1413-1418., 2009.

5. Rea F, Marulli G, Bortolotti L, et al. Induction chemotherapy, extrapleural pneumonectomy (EPP) and adjuvant hemi-thoracic radiation in malignant pleural mesothelioma (MPM): Feasibility and results. Lung Cancer 57:89 –95, 2007.

6. Sugarbaker DJ, Wolf AS, Chirieac LR et al, Clinical and pathological features of three-year survivors of malignant pleural mesothelioma following extrapleural pneumonectomy. Eur J Cardiothorac Surg 40(2):298-303, 2011.

7. Batirel HF, Metintas M, Caglar HB et al, Trimodality treatment of malignant pleural mesothelioma. J Thorac Oncol 3(5):499-504, 2008.

8. Gill RR, Richards WG, Yeap BY, et al. Epithelial malignant pleural mesothelioma after extrapleural pneumonectomy: stratification of survival with CT-derived tumor volume. AJR Am J Roentgenol 198(2):359-363, 2012.

9. Van Schil PE, Baas P, Gaafar R, et al, Trimodality therapy for malignant pleural mesothelioma: results from an EORTC phase II multicentre trial. Eur Respir J 36(6):1362-1369, 2010.

10. Lang-Lazdunski L, Bille A, Lal R, et al. Pleurectomy/decortication is superior to extrapleural pneumonectomy in the multimodality management of patients with malignant pleural mesothelioma. J Thorac Oncol 7(4):737-743, 2012.

11. Bölükbas S, Manegold C, Eberlein M, et al. Survival after trimodality therapy for malignant pleural mesothelioma: Radical Pleurectomy, chemotherapy with Cisplatin/Pemetrexed and radiotherapy. Lung Cancer 71(1):75-81, 2011.

12. Treasure T, Lang-Lazdunski L, Waller D, et al. Extra-pleural pneumonectomy versus no extra-pleural pneumonectomy for patients with malignant pleural mesothelioma: clinical outcomes of the Mesothelioma and Radical Surgery (MARS) randomised feasibility study. Lancet Oncol 12(8):763-772, 2011.

13. Flores RM, Pass HI, Seshan VE et al. Extrapleural pneumonectomy versus pleurectomy-decortication in the surgical management of malignant pleural mesothelioma: results in 663 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 135:620–626, 2008.

14. Baldini EH, Recht A, Strauss GM, et al. Patterns of failure after trimodality therapy for malignant pleural mesothelioma. Ann Thorac Surg 63(2):334-338, 1997.

15. Jänne PA, Baldini EH. Patterns of failure following surgical resection for malignant pleural mesothelioma. Thorac Surg Clin 14(4):567-573, 2004.

16. Richards WG, Zellos L, Bueno R, et al. Phase I to II study of pleurectomy/decortication and intraoperative intracavitary hyperthermic cisplatin lavage for mesothelioma. J Clin Oncol 24(10):1561-1567, 2006.

17. Yajnik S, Rosenzweig KE, Mychalczak B, et al. Hemithoracic radiation after extrapleural pneumonectomy for malignant pleural mesothelioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 56(5):1319-1326, 2003.

150

MALİGN MEZOTELYOMA’DA MEDİKAL ONKOLOJİ

Emin Tamer Elkıran

Malign mezotelyoma plevra, periton, perikard veya tunika vaginalisin mezotelyal yüzeylerinden kaynaklanan, sinsi seyirli bir tümördür. Tüm

olguların yaklaşık % 80’ini malign plevral mezotelyoma (MPM) oluşturmaktadır. MPM nadir görülen fakat in-sidansı gittikçe artan ve genellikle fatal seyreden agresif seyirli plevranın primer tümörüdür. Etyolojisinde rol oyna-yan en önemli risk faktörü çevresel ve mesleki asbestoz maruziyetidir. Olguların %70-80’inde asbestoz maruziyeti gösterilmiştir.

Medyan genel sağkalım 9-17 ay ve 5 yıllık sağkalım oranları %5’den azdır. Olguların tedavisinde bir görüş birliği sağlanamamıştır. Tedavi seçenekleri tek başına destek teda-visinden multimodalite tedavi rejimine kadar çok çeşitlidir. En iyi sonuçlar, seçilmiş hastalarda multimodalite tedaviler ile elde edilmektedir. Multimodalite tedavisi cerrahi tedaviye ek olarak radyoterapi, sistemik veya intraplevral kemoterapi (KT) gibi adjuvan tedavi seçeneklerinin birlikte kullanılma-sıdır. Bu tedavi yöntemi ile hastaların sağkalımlarında az da olsa bir iyileşme elde edilmiştir. Multimodalite tedavisine aday olgular klinik evresi II-III, operabl ve performans duru-mu iyi olan hastalardır. Fakat hastaların çoğu geç dönemde tanı almış, inrezektabl, lokal ileri hastalık veya komorbid hastalıklarından dolayı radikal cerrahi bir girişim yapılama-yan olgulardır.

Malign plevral mezotelyoma, KT’ye diğer tümör tiple-rine göre daha fazla dirençlidir. KT operabl evre II-III has-talarda multimodalite tedavisinin bir parçası olarak, tümör volümünü azaltmak için neoadjuvan olarak kullanılabileceği gibi, lokal ve uzak metastazları azaltmak için adjuvan ve/veya palyatif tedavi amacıyla da kullanılabilir. İnoperabl evre II-III hastalar ile evre IV ve sarkomatoid tip histolojisi olan hastalarda da palyatif tedavi amaçlı KT tedavinin temelini oluşturmaktadır.

Birçok kemoterapötik ajan tek başına veya kombinasyon KT rejiminin bir parçası olarak uygulanmaktadır. Platin analogları, doksorubisin, gemsitabin, metotreksat, raltirek-sed ve Pemetreksed, etkinliği gösterilmiş tek ajanlardır ve %10-30 oranında genel cevap oranları vardır. 1965-2001 yılları arasında yayınlamış çalışmaların metaanaliz sonucuna göre sisplatin tek ajan olarak en etkin ajandır. En yüksek cevap oranları kombinasyon KT rejimleri ile elde edilmiştir.

En sık kullanılan kombinasyon KT rejimi sisplatin temelli rejimlerdir.

8 randomize, 111 nonkomparatif toplam 119 çalışmanın metaanalizine göre kombinasyon KT’si, tek ajan KT’den daha yüksek cevap oranına sahiptir. Platin içeren KT rejim-lerinin cevap oranları, platin içermeyen rejimlere göre daha fazladır. Platin antrasiklinler ile kombine edildiğinde cevap oranları %32.4, gemsitabin veya irinotekan ile cevap oranları %26.1 dir.

Tedaviye erken mi başlanmalı, yoksa semptom geliştiği zaman mı başlamalı sorusuna yanıt olarak yapılan “The Mesothelioma of Early versus Delayed chemotherapy (MED)” isimli prospektif randomize çalışmada 43 hastada, KT’nin erken veya geç başlanmasının sağkalım, progresyon ve yaşam kalitesi üzerine etkileri araştırılmış, geç tedavi kolu-na, semptomatik progresyon olduğu zaman KT verilmiştir. Sonuç olarak tedaviye erken başlananların yaşam kalitesi daha iyidir.

Neoadjuvan KT: Araştırma aşamasında olmakla birlikte günümüzde yaygın olarak kullanılan neoadjuvan KT’nin sağkalım üzerine yararı gösterilememiştir. Ekstraplevral pnö-monektomi (EPP) gerektiren MPM’li olgu sayısının az olması neoadjuvan randomize çalışmaların yapılması zorlaş-tırmaktadır. Yapılan tüm neoadjuvan çalışmalar, tek kollu ve platin içerikli rejimlerdir. Medyan GS 19-25 aydır. Sisplatin ve pemetreksed içeren ve 75 olguyu içeren, en geniş kapsamlı prospektif çalışmanın sonuçlarına göre, progresyona kadar geçen süre 13.1 ay, GS 16.6 ay ve 1 yıllık sağkalım %67 olarak bulunmuştur.

Adjuvan kemoradyoterapi (KRT) uygulamasının tok-sisitesi oldukça fazladır. 1999 yılında yapılan ve 183 ol-guyu içeren en geniş seri çalışmasında EPP sonrası 2 kür karboplatin ve paklitaksel sonrası haftalık paklitaksel ile eş zamanlı radyoterapi ve sonradan 2 kür daha karboplatin ve paklitaksel verilmiştir. 2 yıllık sağkalım oranı %38; 5 yıllık sağkalım oranı %15 ve ortanca GS 19 ay olarak bildirilmiştir. Epiteloid histolojisi, negatif cerrahi sınır ve ekstraplevral lenf nodu metastazı olmayan olgular, adjuvan KRT den en fazla yarar gören grup olarak bulunmuştur. Bu çalışmanın 2007 yılında güncel sonuçları yayınlanmış ve ortanca GS 18.9 ay 5 yıllık sağkalım oranı %13.9 ay olarak bildirilmiştir.


Adjuvan KT, cerrahi sonrası adjuvan kemoterapinin katkısını araştıran faz III çalışma yoktur. Genel olarak kabul edilen görüş lokal kontrol sonrası KT verilmesi gerekliliğidir.

İlk basamak kemoterapi: Randomize çalışmalarda sisp-latin ile antifolat ajanlar (pemetreksed, raltitreksed) kombi-ne edildikleri zaman tek başına sisplatin alan hastalara göre sağkalım avantajı sağlamıştır.

Faz III randomize çalışmada KT-naif 456 hasta, her 21 günde bir sisplatin 75 mg/m2 1. günde ve pemetreksed 500 mg/m2 1. günde ve sisplatin kollarına ayrılmıştır. Çalışmanın sonucuna göre kombinasyon kolunda medyan GS 12.1 aydı. Pemetreksed ve sisplatin kombinasyon rejimi, tek ajan sisp-latine göre medyan sağkalım, progresyona kadar geçen süre, cevap oranı, pulmoner fonksiyonlar ve semptom kontrolünü iyileştirmiştir. 2003 yılında yapılan bu çalışmanın sonucu-na göre MPM tedavisinde sisplatin-pemetreksed kombi-nasyonu standart tedavi olarak olarak kabul edilmektedir. Bununla birlikte sisplatin-gemsitabin kombinasyonunun faz II çalışmalarının yanıt ve sağkalım oranlarındaki sonuçlar ile klinik uygulamaya girmiştir. Gemsitabin ve sisplatin kombi-nasyonu ile ilgili ilk çalışma, Bryne ve arkadaşlarının yapmış olduğu ve her 28 günde bir gemsitabin 1000 mg/m2 1., 8. ve 15. günler ve sisplatin 100 mg/m2 1. günde verilen rejim ile cevap oranı %48 belirgin bir şekilde iyiydi. Gemsitabin-sisplatin kombinasyonunu değerlendiren 35 hastayı içeren başka bir çalışmada, her 21 günde bir gemsitabin 1250 mg/m2 1. ve 8. gün ve sisplatin 75 mg/m2 2. günde olacak şekilde medyan 5 siklus KT verilmiştir. Parsiyel cevap %26 ve stabil hastalık %41 idi. Medyan GS 12 ay ve 1 yıllık sağkalım %52 idi.

Lee C ve arkadaşlarının yapmış olduğu retrospektif Kanada çalışmasında platin-gemsitabin (n= 38) ile platin-pemetreksed (n= 34) karşılaştırılmış ve GS da fark saptan-mamıştır. NCCN önerisine göre gemsitabin/sisplatin rejimi, pemetreksed alamayacak hastalarda tercih edilebilecek bir rejimdir.

Santoro A ve arkadaşlarının yapmış olduğu “The International Extended Access Program” çalışmasında, daha önceden KT almamış, inoperabl MPM’lı 1704 hastada sisplatin+pemetreksed rejimiyle karboplatin+pemetreksed rejimi karşılaştırılmıştır. Sonuç olarak genel cevap ora-nı (GCO) (%26.3 vs %21.7), TTP (7 ay vs 6.9 ay) ve 1-yıllık GS (%63.1 vs %64) bulunmuştur. Araştırıcılar,

karboplatin+pemetreksed rejiminin komorbid hastalığı olan ve/veya performansı kötü hastalarda daha iyi bir seçim olabi-leceğini bildirmişlerdir.

282 MPM’lı olguyu içeren retrospektif çalışmamızda, 157 (%75.4) olguya birinci basamak KT uygulanmıştı. KT şeması olarak pemetreksed-platin kombinasyonu 106 olguya (pemetreksed-sisplatin 95 olguya, pemetreksed-kar-boplatin 11 olguya), gemsitabin-platin kombinasyonu 35 olguya (gemsitabin-sisplatin 30 olguya, gemsitabin-karbop-latin 5 olguya) uygulanmıştı. Pemetreksed-platin rejimini, 50 (%47.2) olgu planlanan toplam 6 kür KT yi alabilmiş ve medyan 6 siklus uygulanmıştı. Gemsitabin-platin rejimini 19 (%54.3) olgu, planlanan toplam 6 kür KT’yi alabilmiş ve medyan 6 siklus uygulanmıştı. Medyan genel sağkalımllar pemetreksed rejiminde 16 ay, gemsitabin rejiminde 26 ay idi. Pemetreksed-platin ve gemsitabin-platin KT rejimlerini alan hastaların GS oranları benzerdi (p=0.15)

İdame tedavi: Birinci basamak tedavi sonrası idame veya tedavini devamı şeklindeki yaklaşım araştırma konusudur. Küçük bir çalışmada 6 kürlük tedavi sonrası pemetrexed kul-lanımı ile cevabın halen devam ettiği gösterilmiştir. Bununla birlikte idame tedavinin tedavi seçeneği olarak kullanılması için geniş prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır. CALGB ida-me tedavi için randomize çalışmalar planlamaktadır.

İkinci basamak KT: MPM için onaylanmış ‘’salvage’’ rejim yoktur. Eğer hasta ilk basamak tedavide pemetrek-sed kullanmamış ise salvage rejim olarak pemetreksed ya tek başına ya da platinler ile kombine olarak kullanılabilir. Pemetreksed ile, en iyi destek tedavisinin karşılaştırıldığı çalış-mada Pemetreksed, tümör cevabı ve progresyonsuz sağkalımı iyileştirmiş fakat GS’a katkısı olmamıştır. Alt grup analizinde birinci seçim KT’ye yanıt veren hastaların, ikinci basamak pe-metreksed ile GS’larının daha iyi olma eğilimi vardı.

Sonuç olarak MPM tedavisi oldukça zor olan bir hasta-lıktır. Yıllar içinde tedavide önemli gelişmeler elde edilmiştir. Pemetreksed/sisplatin ve raltitreksed/sisplatin kombinas-yonları, tek ajan sisplatin ile karşılaştırıldığında hem sağka-lım hem de yaşam kalitesinde iyileşme sağlamaktadır. İkinci basamak tedavi için standart bir KT seçeneği yoktur. Fakat daha önceden pemetreksed kullanmayan hastalara ikinci ba-samakta bu ajan verilirse progresyonsuz sağkalım uzamakta-dır. Neoadjuvan KT için prospektif çalışmalar yapılmalıdır. Hastalar klinik çalışmalara yönlendirmelidir.


Kaynaklar 1. Berghmans T, Paesmans M, Lalami Y, Louviaux I, Luce S, Mascaux

C, et al. Activity of chemotherapy and immunotherapy on malignant mesothelioma: a systematic review of the literature with meta-analysis. Lung Cancer 38:111-121, 2002.

2. O’Brien ME, Watkins D, Ryan C, Priest K, Corbishley C, Norton A, et al. A randomised trial in malignant mesothelioma (M) of early (E) versus delayed (D) chemotherapy in symptomatically stable patients: the MED trial. Ann Oncol 17:270-275, 2006.

3. Krug LM, Pass HI, Rusch VW, Kindler HL, Sugarbaker DJ, Rosenzweig KE, et al. Multicenter phase II trial of neoadjuvant pemetrexed plus cisplatin followed by extrapleural pneumonectomy and radiation for malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 27:3007-3013, 2009.

4. Sugarbaker DJ, Flores RM, Jaklitsch MT, Richards WG, Strauss GM, Corson JM, et al. Resection margins, extrapleural nodal status, and cell type determine postoperative long-term survival in trimodality therapy of malignant pleural mesothelioma: results in 183 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 117:54-63; discussion 63-55, 1999.

5. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, Denham C, Kaukel E, Ruffie P, et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 21:2636-2644, 2003.

6. Byrne MJ, Davidson JA, Musk AW, Dewar J, van Hazel G, Buck M, et al. Cisplatin and gemcitabine treatment for malignant mesothelioma: a phase II study. J Clin Oncol 17:25-30, 1999.

7 Lee C, Murray N, Anderson H, Bouttell E. Outcomes with platinum plus gemcitabine or pemetrexed as first-line systemic therapy for malignant pleural mesothelioma in British Columbia: a review of province-wide practice. J Thorac Oncol 2:606, 2007.

8. Santoro A, O’Brien ME, Stahel RA, Nackaerts K, Baas P, Karthaus M, et al. Pemetrexed plus cisplatin or pemetrexed plus carboplatin for chemonaive patients with malignant pleural mesothelioma: results of the International Expanded Access Program. J Thorac Oncol 3:756-763, 2008.

9 . Elkiran ET, Kaplan MA, Sevinc A, Aksoy S, Demirci U, Seker M, et al. Multicentric study on malignant pleural mesothelioma in Turkey: clinicopathologic and survival characteristics of 282 patients. Med Oncol 29:3147-3154, 2012.

10. van den Bogaert DP, Pouw EM, van Wijhe G, Vernhout RM, Surmont VF, Hoogsteden HC, et al. Pemetrexed maintenance therapy in patients with malignant pleural mesothelioma. J Thorac Oncol 1:25-30, 2006.

11. Jassem J, Ramlau R, Santoro A, Schuette W, Chemaissani A, Hong S, et al. Phase III trial of pemetrexed plus best supportive care compared with best supportive care in previously treated patients with advanced malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 26:1698-1704, 2008.

153

MALİGN MEZOTELYOMA’DA RADYOTERAPİ

Hale Başak Çağlar

Malign plevral mezotelyoma (MPM) nadir görülen ancak agresif bir malignitedir. Amerika Birleşik Devletleri’nde yıllık 3000 hastada görülmektedir.

Görülme sıklığı 2005-2010 arasında yükselmiş ve daha son-ra düşmeye başlamış olmasına rağmen ülkemizde bu düşüş henüz saptanmamıştır. MPM tedavisi oldukça karmaşıktır ve de birçok seride sağkalımlar 20 ayın altındadır. Lokal tedavi hastalığın kontrolünde önemli bir yer tutmaktadır. Çünkü hastalık çoğunlukla, özellikle ilk zamanlarda lokalize kalma eğilimindedir. İlk yapılması gereken lokal tedavi cerrahi rezeksiyondur ve bu plevrektomi/dekortikasyon (P/D) veya ekstraplevral pnömonektomi (EPP) şeklinde olabilir. Genel olarak tek başına cerrahi ile lokal nüks oranları yüksektir (EPP ile %38, P/D ile %69). Tek başına radyoterapi (RT) bu hastalıkta uygun bir tedavi yöntemi değildir. Bunun en önemli nedeni, hastalığı kontrol altına alabilmek için verilen dozun (genellikle 30 fraksiyonda 60 Gy) ipsilateral akciğer parankiminde ciddi hasarlara yol açabilmesidir. Tek başına cerrahi ile yüksek lokal nüks oranları olması nedeniyle hem P/D sonrası hem de EPP sonrası adjuvan RT denenmiştir. P/D sonrasında lokal kontrole belirgin bir katkı sağlanamaz-ken EPP sonrasında RT lokal rekürrensleri azaltmıştır.

İrrezektabl MPM tedavisinde sisplatin ve pemetreksed kemoterapisinin tek başına sisplatine göre daha iyi prog-resyonsuz ve genel sağkalım oranları sağlaması nedeni ile, rezektabl MPM tedavisinde trimodalite tedavi (neoadjuvan veya adjuvan kemoterapi, EPP ve adjuvan RT) en sık tercih edilen tedavi yöntemi haline gelmiştir.

Radyoterapi teknolojisindeki yeniliklerin de daha belir-gin kullanılması ile birlikte lokorejyonel kontrolü sağlarken radyasyona bağlı toksisiteyi azaltmak mümkün olabilmiştir. Bu teknolojiye yoğunluk ayarlı RT (IMRT) denilmektedir. Ancak IMRT kullanıldığı durumlarda bile %50’ye varan oranlarda fatal pnömoniler bildirilmektedir. Bu nedenle bu tekniğin kullanılma yöntemi çok önemlidir ve doku tolerans dozları oldukça sıkı tutulmalıdır.

EPP sonrası RT uygulamasının sonuçlarıMemorial Sloan Kettering Kanser Merkezi’nde yapılmış

olan faz II çalışma sonucunda EPP sonrası konvansiyonel fraksiyonasyon ile 54 Gy hemitorasik RT uygulaması ile, lokal kontrolün arttığı gösterilmiştir. Az oranda görülen rekürrenslerin hepsi de, RT alan kenarında gözlenmiştir. Bu

çalışmada RT genelde iyi tolere edilmiş ve sadece 1 hastada grad 4 bronkoplevral fistül görülmüştür. Bu çalışmada gö-rülen iyi lokal kontrol oranları başka bazı çalışmalarda ise gösterilememiştir. Bu çalışmaların çoğunda konvansiyonel radyoterapi teknikleri kullanılmıştır. Ancak genel olarak tri-modalite tedavi ile ortalama ≥20 ay genel sağkalım oranları sağlamak mümkün olabilir.

Gupta ve arkadaşlarının yapmış olduğu bir çalışmada ise, konvansiyonel teknikle adjuvan RT uygulanan EPP hasta-larında %41 oranında lokal rekürrensler bildirilmiştir. Bu rekürrenslerin bir kısmı RT dozunun düşük olduğu gölgeler-dedir. Konvansiyonel RT tekniği ile bu mümkündür; çünkü hedef volümün boyutu, şekli ve yakınındaki kritik organların varlığı (kalp, spinal kord, özofagus, kontrlateral akciğer ve karaciğer) konvansiyonel teknikle üstesinden gelinemeyecek zorluklar doğurur. Doz düşmeleri IMRT ile düzeltilebilir. Bu sayede hedef volümde konformal bir doz dağılımı sağlamak mümkün olur.

IMRT ile yapılan adjuvan RT çalışmalarında lokal kont-rol oranları daha iyidir. MD Anderson grubu %5 oranında alan içi nüks bildirirken, van Sandick ve arkadaşları ise %9 oranında lokal nüks bildirmişlerdir. Aynı zamanda neoad-juvan KT ve EPP yapılan hastalarda da postoperatif IMRT ile konvansiyonel RT tekniğine göre daha iyi lokal kontrol oranları bildirilmiştir. Ancak bu sonuçları değerlendirirken dikkatli olmak ve örneklem sayısının az olduğuna dikkat etmek gerekir.

IMRT ile toksisiteIMRT ile görülen mükemmel lokal kontrol oranlarına

rağmen ciddi pulmoner toksisiteye rastlanmıştır. Rice ve arkadaşlarının yapmış olduğu bir çalışmada, 6 hastada pul-moner toksisite nedeniyle ölüm görülmüştür. Pulmoner toksisiteye yönelik analizlerde kontrlateral akciğerin 20 Gy alan volümü (V20), 10 Gy alan volümü (V10), 5 Gy alan volümü (V5) ve ortalama akciğer volümü (mean lung dose_MLD)’nün önemli kriterler olduğu gözlenmiştir. Bu çalışmada gözlenen pulmoner ölümlerin hepsinde 5Gy ve üzerinde alan akciğer volümü yüksek oranda saptanmıştır (>%80). Trimodalite tedavi uygulanan yani tedaviye KT’nin eklendiği durumlarda da ciddi pulmoner toksisite bildi-rilmesine rağmen bu durumu etkileyen en önemli etmen, normal doku doz sınırlamalarına sadık kalmaktır.


Allen ve arkadaşlarının çalışmasında, EPP sonrası 2-3 kür KT uygulanan 13 hastaya hemitorasik IMRT uygu-lanmış ve hastaların 6’sında (%46) RT bitiminden medyan 30 gün sonra grad 5 pnömoni gözlenmiştir. Radyasyon pnömonisi görülen hastaların normal doku dozlarına ba-kıldığında, hepsinde kontrlateral akciğer V5, V20 ve MLD değerlerinin yüksek olduğu görülmüştür. Benzer şekilde Kristensen ve ark. tarafından tedavi edilen 13 hastanın 5 tanesinde grad 5 radyasyon pnömonisi görülmüş ve bu hastaların hepsinde de normal doku dozları yüksek olarak saptanmıştır.

Bütün bu çalışmalar adjuvan IMRT uygulanan hastalarda kontrlateral akciğer MLD, V20 ve V5 değerlerinin sıkı bir şekilde düzenlenmesi gerektiğini ortaya koymaktadır. Bu doz sınırlamalarına uyarak yapılan tedavilerde daha az oranda ciddi pulmoner toksisiteler bildirilmiştir. Çağlar ve arkadaş-larının 11 hastalık çalışmasında bu sınırlamalara uyulması nedeniyle hiçbir hastada grad 3 ve üzeri pulmoner toksisite gözlenmemiştir. Bu çalışmalar doğrultusunda her kliniğin normal dokular için uygulanan doz sınırlamaları olmalıdır ve bunlar standardize edilmelidir.

IMRT tekniğiYüksek oranda görülen pulmoner toksisite nedeniyle bu

hastalarda farklı RT teknikleri denenmiş ve bildirilmiştir. Allen ve arkadaşları sınırlı alan IMRT tekniğini tanıtarak tüm hemitorasik kaviteyi iki alana bölmüş ve karşı akciğerin olduğu seviyelerdeki IMRT alan açılarını sınırlamıştır. Bu teknik sayesinde karşı akciğer MLD, V5 ve V20 oranlarını istenen seviyenin altına düşürmek mümkün olmuştur, ancak bu bir dozimetrik çalışmadır, hasta tedavi edilmemiştir.

Bu hastalarda IMRT ilk kullanılmaya başlandığında oldukça fazla iş gücüne neden olan ve optimizasyon süreci uzun ve zahmetli olan planlamalar yapılmaktaydı. Bunun en önemli nedeni, büyük tedavi volümü ve çok yakın ve pek çok sayıda normal kritik organ olması idi. Halen diğer tedavi planlamalarına göre, daha uzun ve zahmetli olmasına rağmen, yeni tedavi planlama algoritmaları ile (Pinnacle veya Eclipse gibi) veya gelişmiş multilifler sa-yesinde mezotelyoma RT’si eskisine göre daha konforlu olarak yapılmaktadır.

Daha önceki bölümde, tedaviye bağlı pulmoner toksisi-tede normal akciğer dokusunun dozlarının oldukça önemli olduğundan bahsetmiştik. Özellikle V5 gibi düşük doz alan akciğer volümü IMRT uygulamalarında giderek daha önem kazanmaktadır. Bu nedenle bu dozların doğru hesaplanması ve ölçülmesi de son derece hayatidir. Düşük doz bölgelerinin normalden daha düşük olarak hesaplanması beraberinde ciddi sıkıntılar getirir ve bazı planlama sistemlerinde rapor edilmiştir. Pinnacle sistemi ile yapılan planlamalarda, 10Gy altında alan volüm hesaplamalarında %25’lik hatalar bildi-rilmiştir. Bunun en önemli nedeni multilif kolimatörlerden

saçılan dozlardır. Bu nedenle özellikle MPM hastalarında postoperatif RT uygulaması yapılırken düşük doz volümü-nün sağlıklı olarak hesaplanabilmesi için Monte-Carlo veya AAA gibi komplike ve sofistike algoritmalar kullanılması gereklidir.

Teknik gelişmelerTeknolojideki gelişmeler sayesinde EPP sonrası hemi-

torasik IMRT’de de gelişmeler sağlanması mümkündür. Bunlaran ilk örnek helikal tomoterapidir (HT). HT günlük mega-voltaj BT rehberliğinde uygulanan bir IMRT tekni-ğidir. HT ile tedavide ışınlama sırasında gantry ve masada kesintisiz ve senkron hareket sağlamak mümkündür. 51 farklı ‘’gantry açısı’’ kullanarak mükemmel doz dağılımı sağ-lamak mümkündür. HT ile linak tabanlı IMRT’e göre daha konformal bir doz dağılımı sağlamanın mümkün olduğu gösterilmiştir.

Volümetrik ark tedavisi (Rapid Arc) kullanılarak yapılan bir dozimetrik çalışmada da normal IMRT ile yapılan tedavi planlamasına göre daha düşük akciğer V20 oranlarını yakala-mak mümkün olmuştur. Aynı zamanda bu hastalar için, çok önem arz eden makinede kalma süreleri de kısalmıştır.

Proton tedavisi ile de akciğer dozlarında IMRT ile elde edilemeyecek oranlarda düşüş sağlanmıştır.

Pnömonektomi yapılmamış hastalarda RTBu grup hastalardaki en önemli kısıtlama ipsilateral

akciğerdir. Bu hastalarda tedavi edici dozlara çıkılamadı-ğından tedavi başarılarından bahsetmek mümkün olama-maktadır. Ancak yeni teknolojilerin etkin bir biçimde kul-lanılması ile bu grup hastalara da RT uygulaması gündeme gelmektedir. İlk olarak İtalya’dan Cilla ve ark.’nın yayınladı-ğı pnömonektomi yapılmamış bir vakada radyoterapi etkin bir şekilde uygulanmış ve toksisite gözlenmemiştir. Yine Çağlar ve arkadaşlarının yaptığı 10 hastalık bir çalışmada da 10 pnömonektomisiz hastanın sadece 1 tanesinde pul-moner toksisiteye rastlanmış ve bu hastanın normal doku doz değerlerinin kabul sınırlarının üzerine olduğu gözlen-miştir. Buna göre, sıkı doz sınırlamalarına sadık kalındığı takdirde, bu hastalara da RT uygulaması gündeme gelebilir. Çok yakın zamanda bu konuda oldukça deneyimli bir ekip olan MSKCC 2005-2010 arasında pnömonektomi uygu-lanmamış 36 hastalarına uyguladıkları hemitorasik IMRT sonuçlarını yayınladılar. Hastaların 1 ve 2 yıllık sağkalım oranları %75 ve %53 olarak bildirilirken, 5 hastada grad 3 pnömoni gözlemlendi.

SonuçMPM lokal olarak agresif seyreden bir malign hastalıktır.

Bu hastalıkta lokal tedavilerin önemi oldukça fazladır. Yeni teknolojiler yaygın olarak kullanıma girdikçe etkin radyote-rapi minimal toksisite ile yapılabilir hale gelecektir.


Kaynaklar 1. Tsao AS, Wistuba I, Roth JA, et al. Malignant pleural mesothelioma.

J Clin Oncol 27:2081–2090, 2009. 2. Price B, Ware A. Time trend of mesothelioma incidence in the United

States and projection of future cases: an update based on SEER data for 1973 through 2005. Crit Rev Toxicol 39:576 –588, 2009.

3. Pass HI, Kranda K, Temeck BK, et al. Surgically debulked malignant pleural mesothelioma: results and prognostic factors. Ann Surg Oncol 4:215–222, 1997

4. Gupta V, Mychalczak B, Krug L, et al. Hemithoracic radiation therapy after pleurectomy/decortication for malignant pleural mesothelioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 63:1045–1052, 2005.

5. Lee TT, Everett DL, Shu H-KG, et al. Radical pleurectomy/decortication and intraoperative radiotherapy followed by conformal radiation with or without chemotherapy for malignant pleural mesothelioma. J Thorac Cardiovasc Surg 124:1183–1189, 2002.

6. Rusch VW, Rosenzweig K, Venkatraman E, et al. A phase II trial of surgical resection and adjuvant high-dose hemithoracic radiation for malignant pleural mesothelioma. J Thorac Cardiovasc Surg 122:788–795, 2001.

7. Baldini EH, Recht A, Strauss GM, et al. Patterns of failure after trimodality therapy for malignant pleural mesothelioma. Ann Thorac Surg 63:334 –338. 1997

8. Gupta V, Krug LM, Laser B, et al. Patterns of local and nodal failure in malignant pleural mesothelioma after extrapleural pneumonectomy and photon-electron radiotherapy. J Thorac Oncol 4:746 –750, 2009.

9. Rice DC, Stevens CW, Correa AM, et al. Outcomes after extrapleural pneumonectomy and intensity-modulated radiation therapy for malignant pleural mesothelioma. Ann Thorac Surg 84:1685–1693, 2007.

10. van Sandick JW, Kappers I, Baas P, et al. Surgical treatment in the management of malignant pleural mesothelioma: a single institution’s experience. Ann Surg Oncol 15:1757–1764, 2008

11. Buduhan G, Menon S, Aye R, et al. Trimodality therapy for malignant pleural mesothelioma. Ann Thorac Surg 88:870–876, 2009.

12. Rice DC, Smythe WR, Liao Z, et al. Dose-dependent pulmonary toxicity after postoperative intensity-modulated radiotherapy for malignant pleural mesothelioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 69:350 –357, 2007.

13. Allen AM, Czerminska M, Janne PA, et al. Fatal pneumonitis associated with intensity-modulated radiation therapy for mesotheliom. Int J Radiat Oncol Biol Phys 65:640–645, 2006.

14. Kristensen CA, Nøttrup TJ, Berthelsen AK, et al. Pulmonary toxicity following IMRT after extrapleural pneumonectomy for malignant pleural mesothelioma. Radiother Oncol 92:96 –99, 2009.

15. Çağlar HB, Batırel HF, Metintaş M ve ark. Malign plevral mezotelyomada trimodalite tedavi sonuçları – yoğunluk ayarlı radyoterapi tecrübesi. Ulusal Kanser Kongresi 2011.

16. Allen AM, Schofield D, Hacker F, et al. Restricted field IMRT dramatically enhances IMRT planning for mesothelioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 69:1587–1592, 2007.

17. Jang SY, Liu HH, Wang X, et al. Underestimation of low-dose radiation in treatment planning of intensity-modulated radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 71:1537–1546, 2008.

18. Sterzing F, Sroka-Perez G, Schubert K, et al. Evaluating target coverage and normal tissue sparing in the adjuvant radiotherapy of malignant pleural mesothelioma: helical tomotherapy compared with step-andshoot IMRT. Radiother Oncol 86:251–257, 2008.

19. Scorsetti M, Bignardi M, Clivio A, et al. Volumetric modulation arc radiotherapy compared with static gantry intensity-modulated radiotherapy for malignant pleural mesothelioma tumor: a feasibility study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 77:942–949, 2010.

20. Krayenbuehl J, Hartmann M, Lomax AJ, et al. Proton therapy for malignant pleural mesothelioma after extrapleural pleuropneumonectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 78:628–634, 2010.

21. Cilla S, Digesu C, Silvano G, et al. Intensity-modulated radiation therapy with simultaneous integrated boost in unresected left-sided pleural mesothelioma: a case report. Tumori 96(4):618-22, 2010

22. Çağlar HB, Sözer N, Atalar B ve ark. Pnömonektomi yapılmamış malign plevral mezotelyomalı hastalarda yoğunluk ayarlı radyoterapi ile küratif hemitorasik ışınlama Ulusal Kanser Kongresi 2011.

23. Rosenzweig KE, Zaudere MG, Laser B, et al. Pleural intensity-modulated radiotherapy for malignant pleural mesothelioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 83:1278–1283, 2012.

156

TİMOMA

E. Handan Zeren

Anterior mediastenin primer tümörleri nadirdir. Herhangi bir hücreden köken alabilirler bu nedenle heterojen bir grup oluştururlar. Bu anatomik bölge-

de en sık görülen tümörler tümus kaynaklı epitelyal neopla-zilerdir: timoma ve timik karsinom.

Primer timik epitelyal tümörlerin histolojik klasifikas-yonu uzun yıllardır tartışmalıdır. Mayo Klinik’ten Bernatz ve arkadaşları tarafından sunulan morfolojik klasifikasyon (1961) yaygın kabul görmüş ve kullanılmıştır. Bu klasifikas-yonda timomalar neoplastik epitelyal hücrelerin biçimine (yuvarlak vs. iğsi) ve lezyonun içerdiği lenfosit oranına göre sınıflandırılmıştı. Bu sınıflandırma ve modifikasyonları ti-momanın geleneksel sınıflandırması olarak anılırlar.

Bu klasifikasyon, patologlar arasında iyi bir uyum sağ-lamakla beraber çeşitli histolojik tiplerin klinik gidiş ile iyi korelasyon sağlamadığı görüldü. Bu sınıflamadaki en güvenilir prognostik parametrenin kapsül invazyonu oldu-ğu görüldü. Bu bulgu çerçevesinde 1978 yılında Levine ve Rosai yazdıkları makalede tüm kapsüllü tümörleri ‘benign’, invaziv tümörleri ise ‘malign’ olarak kategorize ettiler. Daha sonraları ise malign tümörleri tip I – benign timomalara benzer morfoloji gösteren ve tip II – belirgin sitolojik malignite gösteren (timik karsinom) olarak ikiye ayırdılar.

1985 yılında Marino ve Müller-Hermelink timomaları köken aldıkları hücreye göre klasifiye etmeyi önerdiler: kor-tikal, medüller ve mikst. Bu sınıflama daha sonra Kirschner ve Muller-Hermelink tarafından modifiye edildi ve iki yeni kategori eklendi: predominant kortikal (organoid) ve iyi diferansiye timik karsinom.

1990 yılında timik epitelyal neoplazilerin isimlendi-rilmesi konusunda tam bir kaos yaşanırken, Dünya Sağlık Teşkilatı (WHO) Juan Roai’den yeni, uniform bir klasifikasyon oluşturmak üzere konunun eksperlerinden oluşan bir komisyon toplamasını istedi. Yıllarca süren çalışma sonucunda timik epitelyal neoplazileri çeşitli harfler ve numaralarla 6 gruba ayıran sınıflama ortaya çıktı ve 1999’da yayınlandı. Hızlı bir şekilde tanındı ve kabul gördü.

Bu sınıflamada tümörler tümör hücrelerinin sitolojik özelliklerine göre A, B ve C olarak kategorize edildi. Oval ve spindl hücrelerden oluşan lenfositten fakir tümörler Tip A, yuvarlak, dentritik ve epiteloid hücrelerden oluşan tümörler Tip B, bu iki paternin kombinasyonunu gösteren

tümörler Tip AB, malign sitolojik özellikler gösteren tümör-ler Tip C olarak gruplandırıldı. Tip B tümörler, içerdikleri lenfosit oranına ve atipiye göre Tip B1, B2 ve B3 olarak gruplandırıldı. Dr. Rosai tarafından bu çalışma bir klasifikas-yon olmaktan ziyade yıllardır süregelen çeşitli klasifikasyon-ların ve terimlerin bir kombinasyonu olarak nitelendirildi. 2004 ‘de Tip C ekarte edildi ve hiçbir kategoriye girmeyen nadir kategoriler – metaplastik timoma, B-hücre hiperp-lazisi gösteren mikronodüler timoma, sklerozan timoma, mikroskopik timoma ve timik karsinom gibi yeni kategoriler sunuldu.Bu yenilemedeki amaç çeşitli histolojik tiplerde ma-ligniteyi derecelendirmekti. Tip A ve AB timomalar benign; Tip B1 timoma düşük dereceli malign, B2 timoma biraz daha agressif ve B3 timoma (ileri evrelerde) timik karsinoma benzer tarzda malign tümörler olarak gruplandırıldı (Chen ve ark.) WHO şeması ile Bernatz ve Muller-Helmelink klasifikasyonlarının karşılaştırması Tablo I’de verilmektedir.

Tablo 1. Timomanın histolojik klasifikasyonu.

WHO Bernatz ve ark. Muller - Hermelink

A Spindl hücreli Medüller

AB - Mikst

B1 Lenfositik Organoid/kortikal

B2 Lenfoepitelyal Kortikal

B3 Epitelyal İyi diferansiye timik karsinom

C Timik karsinom Diğer timik karsinomlar

WHO gruplaması ile ilgili problemlerÖrnekleme gözönüne alınmaksızın timomalar

gruplandırılmıştır. Oysa, 630 olguluk seride yapılan çalış-ma, en az 5 örnek alınarak incelenmiş olgularda, biyopsi materyalleri ile kıyaslanınca histolojik tiplemenin değişti-ğini göstermektedir. Timomalar homojen değil heterojen tümörlerdir.

Bu şemanın klinik pratiğe uygulanması çok zordur. Çeşitli subtiplerde histopatolojik kriterleri yorumlamak zor-dur- dolayısıyla interobserver uyum çok düşüktür.

Hiçbir kategoriye sokulamayan histolojik tipler mevcuttur.


Farklı histolojik tiplerin klinik önemi ve prognostik de-ğeri tartışmalıdır.

Diğer taraftan yapılan genetik analizler bu histolojik grupların genetik olarak da yakınlığını ortaya koymaktadır ancak yapılan bir çalışmada ne histolojik subtip ne de belli bir genoma sahip tümörler klinik gidiş ile korelasyon göster-memektedir (Badve ve ark 2012).

WHO sınıflamasının prognostik bir gösterge olduğunu destekleyen yayınlar da vardır. 100 olguluk bir çalışmada çevre organlara invazyon oranı Tip A’da %0; Tip AB’de %6; B1’de %19; B2’de %25; B3’de %42; ve Tip C’de %89 olarak bulunmuştur. Bu çalışmada Tip A, AB ve B2’de rekürrens saptanmamıştır. Literatürde bunun tersini destekleyen ça-lışmalar da mevcuttur. Örneğin Chalabreysse ve arkadaşla-rının 90 olguluk serisinde, Tip A ve AB timomalar tüm Tip B kategorisindeki tümörlerden daha agressif bir davranış göstermişlerdir ve B1 ile B3 arasındaki yaşam süresi farkı minimaldir.

Tip A, AB,B1 ve B2’nin tek kategoride sınıflanması, Tip B3’ün atipik timoma olarak isimlendirilip ayrı bir kategori ve timik karsinomun en kötü prognoza sahip kategori olarak sınıflanmasının yararına inana araştırmacılar da mevcuttur.

Timomada, prognostik göstergeler birden fazladır. Uzun yıllar tek güvenilir parametrenin evre olduğu düşünülmüştür. Tümörün rezektabl olması çok önemli diğer bir parametre-dir. Moran ve Suster timomaları “Olumlu” ve “Olumsuz” prognostik kategorilere ayırmışlardır:

Tablo 2. Timomalarda Masaoka evreleme sistemi

EVRE

I Makroskopik olarak tamamen kapsüllü; mikroskopik invazyon yok.

II 1.Çevre yağ dokusuna veya mediastinal plevraya makroskopik invazyon veya2.Kapsüle mikroskopik invazyon

III Komşu organlara makroskopik invazyon; örneğin perikard, ana damarlar veya akciğer

IV a.Plevral veya perikardial diseminasyonb.Lenfojen veya hematojen metastaz

Olumlu prognostik kategorilerGrup I: Kapsüllü veya minmal invazif; tamamen rezeke

edilmiş; WHO Tip A,AB,B1 ve B2Grup II: Kapsüllü veya minimal invazif; tamamen reze-

ke edilmiş; WHO Tip B3Grup III: Yaygın invazif timoma veya implantlar göste-

ren timoma; tamamen rezeke edilmiş; tüm histolojik tipler.Olumsuz prognostik kategoriler:Grup IV: Yaygın invazif timoma veya implantlar göste-

ren timoma; kısmen rezeke edilmiş; tüm histolojik tipler.Grup V: İntratorasik metastazlar içeren veya içermeyen

yaygın invazif timoma; irrezektabl /sadece biyopsi; tüm histolojik tipler.

Grup VI: Uzak metastazlı yaygın invazif timoma; inre-zektabl /sadece biyopsi; tüm histolojik tipler.

En sık kullanılan evreleme sistemi Masaoka ve arkadaşla-rı nın önerdiği sistemdir (Tablo 2)

Kaynaklar 1. Masaoka A, Monden Y, Nakahara K et al. Follow-up study of

thymomas with special reference to their clinical stages. Cancer 48:2485-2492, 1981.

2. Kondo K, Yoshizawa K, Tsuyuguchi M et al. WHO histologic classification is a prognostic indicator in thymoma. Ann Thorac Surg 77:1183-1188, 2004.

3. Badve S, Goswami C, Gökmen-Polar Y et al. Molecular analysis of thymoma. Plos One 7:1-8, 2012.

4. Shinohara S, Hanagiri T, So T ve ark. Results of surgical resection for patients with thymoma accordıng to WHO histology and Masaoka staging. Asian Journal of Surgery 35:144-148, 2012.

5. Suster S. Tumors of the mediastinum – Short course IAP Annual Congress Montreal Quebec Canada. 2006

6. Travis WD, Brambilla E, Müller-Hermelink et al. Pathology and genetics of tumours of the lung, pleura, thymus and heart in WHO Classification of Tumours. Lyon (France): IARC Press; 2004.

7. Suster S, Moran CA: the Mediastinum; in Modern Surgical Pathology, Weidner N et al. (Eds.) W.B. Saunders Co, Philadelphia, pp: 439-504, 2003.

8. Weissferdt A, Moran CA. Staging of primary mediastinal tumors. Adv Anat Pathol 20:1-9, 2013.

158

TİMİK TÜMÖRLERDE RADYOTERAPİ

Alpaslan Mayadağlı, Duygu Gedik

Timomalar genel popülasyonda nadir görülmelerine karşın mediastinal tümörler içinde %15 oranında görülür. Yaklaşık %95’i anterior mediastinal lokali-

zasyonludur. En önemli belirgin özellikleri, tümörün kap-süllü olup olmaması ve komşu yapılara invazyon gösterip göstermemesidir. Lezyonların invazyon ve metastatik özel-liklerine göre evrelemeler yapılmıştır. Bunun dışında timo-malar predominant hücre tipine veya immünohistokimyasal özelliklerine göre klasifiye edilmiştir.Timomanın tedavisi, klinik görünüme, kitlenin kapsüllü olup olmamasına ve çevre dokulara invaze olup olmamasına göre değişir. Cerrahi eksizyon tedavide en önemli basamağı oluşturur.

Timoma için standart bir evreleme sistemi yoktur, gü-nümüzde en sık kullanılan Masoaka evreleme sistemidir.Timomaların çoğu kapsüllü ve selim yapıdadır. Kapsül invazyonu prognozun kötü olduğunu gösterir. Timomalar lokal olarak agresif, hematojen metastazı (nadiren akciğere) ve lenfatik yayılımı nadir olan bir tümördür.

Timomaların histolojik sınıflamasıWHO sınıfl aması (1999) - Tip A İğsi hücreli, medüller - Tip AB Mikst hücreli - Tip B1 Lenfositten zengin; lenfositik; predominant

kortikal - Tip B2 Kortikal - Tip B3 Epitelial; atipik; sukuamoid; iyi diferansiye ti

mik karsinom - Tip C Timik Karsinom

Masaoka EvrelemesiEvre I: Makroskopik olarak tamamen kapsül içinde ve

mikroskopik olarak kapsül invazyonu yok.Evre IIa: Kapsüle mikroskopik invazyonEvre IIb: Yağ dokusu ve mediastinal plevraya makrosko-

pik invazyonEvre III: Komşu organlara makroskopik invazyon (peri-

kardiyum, büyük damarlar veya akciğer)Evre IVa: Plevral ya da perikardiyal yayılmaEvre IVb: Lenfojen ya da hematojen metastazTimoma ve timik tümörler radyoterapiye duyarlıdır.

Timik tümörlerde postoperatif radyoterapi 1970’li yıllardan

itibaren standart tedavidir. Radyoterapi uygulamaları konu-sunda 3 farklı yaklaşım vardır.Tüm evrelere cerrahi türünden bağımsız olarak radyoterapi uygulanması, evre II ve III hastalara radyoterapi uygulanması, sadece komplet cerrahi uygulanamayan hastalara radyoterapi uygulanması şeklinde-dir. Literatürde radyoterapi uygulanması ile ilgili küçük çaplı birçok çalışma mevcuttur.

Evre I timomaKomplet cerrahi rezeksiyon ile lokal kontrol olasılığı yük-

sektir. Evre I timomalarda postoperatif radyoterapi yada ne-oadjuvan radyoterapi uygulama endikasyonu yoktur. Sadece medikal inoperabıl hastalara radyoterapi uygulanabilir.

Evre II timomaEvre IIA timomalarda postoperatif radyoterapi rutin

olarak uygulanmaz. Radyoterapi lokal rekürrens açısından yüksek riskli hastalara; kapsül invazyonu ( evre IIB) , cerrahi sınır yakınlığı,WHO grade B tipi, perikard yapışıklığı olan hastalarda önerilir. Medikal olarak inoperabıl hastalarada uygulanabilir.

Evre III timomaEvre IIIA hastalarda güvenli bir emniyet sınırıyla komp-

let cerrahi rezeksiyon yapacak şekilde başlangıçta ya da neo-adjuvan tedavi sonrasında cerrahi rezeksiyon uygulanabilir.

Evre IIIB hastalarda neoadjuvan kemoterapi ya da kemo-radyoterapi sonrası uygulanabilir. Neoadjuvan kemoterapi sonrası evresi gerilemeyen yani ‘’down-staging’’ görülmeyen hastalara, radyoterapi eklenebilir.

Cerrahi olarak rezeke edilemeyen evre III timomalarda, orta mediasten (trakea, büyük arter, kalp) tutulumunda eş-zamanlı ya da ardışık kemoterapi ve radyoterapi uygulaması tercih edilebilir.

Evre IV timomaEvre IVA timomalarda genellikle neoadjuvan kemoterapi

ya da kemoradyoterapi sonrası cerrahi tercih edilir. Cerrahi uygulanan hastalarada adjuvan kemoradyoterapi uygulaması önerilir.

Evre IVB timomalarda, yaşamı tehdit eden durumlarda palyatif radyoterapi yapılabilir.


Radyoterapi uygulamasıRadyoterapi alanının belirlenmesinde cerrahi öncesi has-

talık yaygınlığı, operatif bulgular, ekstrakapsüler yayılım, cerrahi sınırlar, cerrahi klipsler, tüm timus yatağı önemlidir. Güncel radyoterapi yaklaşımlarında cerrahi sınırlar negatif ise 45-50 Gy, cerrahi sınırlar yakın yada pozitif ise 54-60 Gy, gross rezidü tümör var ise 60-70 Gy, opere edilemeyen hastalarda 60-70 Gy önerilir.Radyoterapi konvansiyonel, konformal, IMRT tekniği ile verilebilir.

Radyoterapi komplikasyonları olarak; pulmoner fibrozis, özefagus striktürü, koroner arter hastalığı, kardiyak valvular fibrosis, perikardiyal hastalık, ikincil tümörler görülebilir.

Çok sayıda sonuçları birbiriyle çelişen ufak ölçekli çalış-maların varlığı, büyük ölçekli randomize çalışmaların olma-ması nedeniyle timik tümörlerde radyoterapinin yeri halan tartışmalıdır.

Sonuç olarak hastalık evresi Evre III ve IV hastalar, histo-patoloji WHO B2, B3, C olan hastalara radyoterapi önerilir. Cerrahi sonrası rekürrenslerde, uygun hastalara re-eksizyon ardından radyoterapi verilir. İnoperabıl hastalara kemoterapi ardından uygun hastalara radyoterapi ya da cerrahi önerilir.

Timomalarda sistemik tedaviTimusun en sık malignitesi timomadır. Diğer tümörleri

timik karsinoid, timik karsinom, lenfoma, germ hücreli tümörlerdir.

Malign timoma hücre orjinine göre medüller, mikst, predominant- kortikal, kortikal, iyi-diferansiye timik karsi-nomlar olarak sınıflandırılır.

Timomalarda, rezektabl tümörlerde rutin kemoterapi önerilmez. Sistemik kemoterapi Masaoka evre II-III hasta-lara önerilir.

Cowen D ve arkadaşlarının Masaoka evre III ve IV 149 hastanın retrospektif analizinde radyoterapi ve siklofosfa-mid-doksorubusin-sisplatin/karboplatin almış olan hastalar-da, hastalıksız sağkalımı %55 bulunmuştur.

Berruti A ve arkadaşlarının 1990-1997 yılları arasında Masaoka evre III-IV 16 hastaya siklofosfamid-doksorubu-sin-sisplatin-vinkristin (ADOC) verilmiştir.Toplam yanıt

oranı %81’dir. Medyan progresyona kadar geçen zaman 33 ay, medyan sağkalım 47 ay bulunmuştur.

Rea F ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada 1970-2001 arasında 132 timik tümörlü hastanın retrospektif analizin-de hastalar siklofosfamid-doksorubusin-sisplatin-vinkristin (ADOC) kullanmıştır. Rezektabilite oranları %58-75’dir.

Loehrer PJ ve arkadaşlarının Intergroup Çalışmasında, 1983-1995 tarihleri arasında 26 hastaya siklofosfamid-dokso-rubisin-sisplatin 2-4 siklus arasında uygulanmıştır. Kemoterapi sonrası toplam yanıt oranı %69’dır.Yanıt veren hastalara 54 Gy radyoterapi verilmiştir. Medyan progresyonsuz sağkalım 93 ay, 5 yıllık sağkalım %52 olarak bulunmuştur.

Timomalarda multimodal tedavi içeren çalışmalara ba-kıldığında Bretti S ve arkadaşlarının çalışmasında, Masaoka evre III 43 hasta ve evre IV 20 hasta çalışmaya alınmıştır. Bu çalışmada, 30 hastaya başlangıçta cerrahi yapılabilmiş, 33 hasta da rezeksiyona uygun bulunmamıştır. Neoadjuvan tedavi olarak 8 hastaya radyoterapi 30 Gy, 25 hastaya da siklofosfamid-doksorubusin-vinkristin-sisplatin veya sispla-tin-etoposid ile, 4 kür olarak kemoterapi uygulanmıştır. Evre III’de radikal rezeksiyon oranı %46’dan %65’e, evre IV’de radikal rezeksiyon oranı %0’dan %20’ye çıkmıştır.

Lucchi M ve arkadaşlarının çalışmasında 1976-2003 tarihleri arasında Masaoka evre III-IV timomalı 36 hastaya neoadjuvan kemoterapi (sisplatin-epirubusin-etoposid), cer-rahi, postoperatif radyoterapi (komplet rezeksiyon 45 Gy, inkomplet rezeksiyon 60 Gy) uygulanmıştır. 20 hastaya ise cerrahi postoperatif radyoterapi, kemoterapi, kemoradyote-rapi uygulanmıştır.10 yıllık sağkalım evre III’de %48, evre IV’de %45 bulunmuştur.

NCCN klavuzlarında; sisplatin 50 mg/m2/gün, dok-sorubusin 50 mg/m2/gün, Siklofosfamid 500 mg/m2 gün 3 haftada bir; sisplatin 50 mg/m2/gün , doksorubusin 40 mg/m2/gün, vinkristin 0.6 mg/m2/gün , siklofosfamid 700 mg/m2 gün (ADOC) 4 haftada bir; etoposid 120 mg/m2/günX3, sisplatin 60 mg/m2/gün 1. gün, 3 haftada bir öneri-len rejimlerdir.

Timoma nadir görülen bir hastalıktır. Kemoterapi uy-gulamaları ile veriler güçlü değildir. İleri evre hastalarda deneyimli merkezlerde multimodal tedavi tercih edilmelidir.


Kaynaklar 1. Fernandes AT, Shinohera ET, Guo M, et al. The role of radiation

therapy in malignant thymoma: a Surveillance, Epidemiology, and End Results database analysis. J Thorac Oncol 5(9):1454-1460, 2010.

2. Forquer JA,Rong N, Fakiris AJ, et al. Postoperative radiotherapy after surgical resection of thymoma: differing roles in localized and regional disease. İnt J Radiat Oncol Biol Phys 76(2):440-445, 2010.

3. Chang JH, Kim HJ, Wu HG, et al. Postoperatıve radiotherapy for completely resected stage II or III thymoma. J Thorac Oncol 6(7):1282-1286, 2011.

4. Korst RJ, Kansler AL, Christos PJ, et al. Adjuvant radiotherapy for thymic epithelial tumors: a systematic review and me ta-analysis. Ann Thorac Surg 2009 May;87(5):1641-1647.

5. Wright CD, Choi NC, Wain JC, et al. Induction chemoradiotherapy followed by resection for locally advanced Masaoka stage III and IVA thymic tumors. Ann Thorac Surg 85(2):385-389, 2008.

6. Coven D, Richaud P, Mornex F, et al. Thymoma: results of a multicentric retrospective series of 149 non-metastatic irradiated patients and review of the literature. Radiother Oncol 34(1):9-16,1995.

7. Berruti A, Borasio P, Gerbino A, et al. Primary chemotherapy with adriamycin, cisplatin, vincristine and cyclophosphamide in locally advanced thymomas. Br J Cancer 81(5):841-845, 1999.

8. Rea Fedarico, Gıuseppe Marulli, Girardi R, et al. Long-term survival and prognostıc factors in thymic epithelial tumours. Eur J Cardiothorac Surg 26:421-428, 2004.

9. Loehrer PJ, Chen M, Kim K, et al. Cisplatin, doxorubicin, and cyclophosphamide plus thoracic radiation therapy for limited-stage unresectable thymoma: an Intergroup Trial. J Clin Oncol 15(9):3093-3099, 1997.

10. Bretti S, Berrutib A, Loddoa C, et al. Multimodal management of stages III-IVa malignant thymoma. Lung Cancer 44:69-77, 2004.

11. Lucchi M, Ambrogi MC Duranti L, et al. Advanced stage thymomas and thymic carcinomas: results of multimodality treatments. Ann Thorac Surg 79(6):1840-1844, 2005

161

TİMİK KARSİNOM

Didem Çolpan Öksüz

Timoma ve timik karsinomlar timustan origin alır. Timoma yetişkinlerde en sık görülen primer ön me-diastinal tümörüdür. Timik karsinomlar ise ön me-

diastenin nadir tümörleridir ve timomaya göre daha invaziv ve kötü prognozludur. Bu yazıda timik karsinom vakası sunulmuş ve literatür gözden geçirilmiştir.

Olgu: K.Y., 65 yaşında, erkek hasta. Haziran 2011’de gö-ğüs bölgesinde ağrı nedeniyle doktora başvurmuştur. Çekilen toraks bilgisayarlı tomografisinde (BT) ön mediastende kitle saptanması üzerine, başka bir merkezde hastaya 25. 07. 2011 tarihinde ön mediasten kitle eksizyonu yapılmıştır. Patolojik değerlendirmede iyi diferansiye skuamöz hücreli timik karsi-nom, tümör çapı 6.5 cm, kapsül ve perivasküler yağ dokusu invazyonu saptanmıştır. Hasta o dönemde postoperatif taki-be alınmış. Hastanın 23.01.2012 tarihinde çekilen kontrol toraks BT’sinde retrosternal bölgede, anterior mediastinal alanda 1,3x2 cm yumuşak doku dansitesinde lezyon saptan-mıştır. Bunun üzerine çekilen PET-BT’de karina düzeyinden geçen kesitlerde retrosternal alanda sağ paramedian kesimde yerleşimli artmış FDG tutulumu gösteren (SUDmax=11,9) en büyük aksiyel boyutlarının 1,2x1,6 cm olarak ölçüldüğü nodüler lezyon görülmüştür. Hasta bunun üzerine klini-ğimize refere edilmiştir. Hasta multidisipliner toplantıda tartışılarak cerrahi yapılmasına karar verilmiştir. Hastaya 29.03.2012 tarihinde resternotomi ile kitle ve yağlı doku eksizyonu yapılmıştır. Patolojik incelemede; kitlenin ve çıkan beş adet lenf düğümündeki metastatik tümörün histo-patolojik özellikleri ve immunhistokimyasal bulgular birlikte yorumlandığında tümörün timik orijinli az diferansiye sku-amöz hücreli karsinom olduğuna karar verilmiştir. Hastaya kliniğimizde 18.05.2012 ile 02.07.2012 tarihleri arasında tümör lojuna 60 Gy postoperatif radyoterapi uygulanmıştır. Hastaya radyoterapi sonrası medikal onkoloji bölümünde 4 kür sisplatin 50 mg/m2 D1, doksorubisin 40 mg/m2 D1, vinkristin 0.6mg/m2 D3, siklofosfamid 700 mg/m2 D4 ke-moterapi rejimi uygulanmıştır.

Timik karsinomlar, sıklıkla timomalarla birlikte ele alınır ve tüm timik tümörlerin %5’ini oluşturur. Bu tümörlere er-keklerde biraz daha sık rastlanır. Literatürde 11 ve 80 yaşında timik karsinomlu olgu bildirilmekle beraber, ortanca görül-me yaşı 40-60 yaştır. Timik karsinom, timoma gibi timik epi-telyal hücre orjinlidir. Timik karsinomun çeşitli patolojik alt tipleri tanımlanmıştır. En sık gözlenen tip, skuamöz hücreli

karsinomdur. Lenfoepitelyoma benzeri karsinom gelişimin-de Epstein-Barr virüsün etkili olduğu ileri sürülmektedir. Lenfoepitelyoma benzeri, berrak hücreli, sarkomatoid karsi-nom alt tiplerinde prognoz ve sağkalım skuamöz hücreli ve bazaloid karsinoma göre daha kötüdür.

Klinik olarak kilo kaybı, göğüs ağrısı, öksürük, hemoptizi, vena kava superior sendromu gözlenebilir. Timik karsinom perikardial ve plevral efüzyona sebep olabilir. Miyastenia ve diğer paratimik sendromlar nadirdir. Olguların bir kısmı belirti vermez ve başka nedenden dolayı çekilen akciğer grafisinde tesadüfen saptanır. Kontrastlı toraks BT medi-asteni değerlendirmek için iyi bir yöntemidir. Manyetik rezonans görüntülemesi, özellikle vasküler yapı invazyon-larında ek bilgi verebilir. Metastatik yayılımı tespit etmek için PET-BT istenebilir. Bronkoskopi, mediastinoskopi veya ön mediastinoskopi, özellikle büyümüş lenf nodları varsa tanı koydurucu olabilir. Rutin biyokimya ve germ hücreli tümörü ekarte etmek için LDH, beta-HCG, AFP istemek gerekir. Standart bir evreleme sistemi yoktur. Timoma için kullanılan Masaoka evreleme sistemi yaygın olarak kullanıl-maktadır. Ancak, bazı çalışmalarda Masaoka evrelemesinin timik karsinomda prognostik faktör olmadığı gösterilmiştir. Timik karsinomlar genellikle invaziv ve agresif seyirlidir. Lokal nüks, bölgesel lenf nodu ve uzak metastaz sıklıkla görülür. Timik karsinomda en önemli prognostik faktör cerrahi olarak tam rezeksiyon ve lenf nodu tutulumudur. Prognoz, timomaya göre daha kötüdür ve 5 yıllık sağkalım oranı yaklaşık %30-50’dir.

Timik karsinomlar nadir görüldüğünden tedaviye yakla-şım genellikle timomadan edinilen deneyime ve retrospektif datalara dayanmaktadır. Bu yüzden tedavide multidisipliner yaklaşım oldukça önemlidir. Standart terapötik yaklaşım olmamakla birlikte timik karsinomlarda tedavinin en önemli kısmını tam cerrahi rezeksiyon oluşturmaktadır. Tam veya radikal eksizyon yapılan hastaların, subtotal veya sadece bi-yopsi yapılan hastalardan daha uzun yaşadıkları gösterilmiş-tir. Tümör tam çıkartılsa bile lokal kontrolü artırmak için postoperatif radyoterapi uygulanması tavsiye edilmektedir. Radyoterapi dozu olarak; cerrahi rezeksiyonu tam yapılan-larda 50 Gy, mikroskopik cerrahi sınır pozitif olanlarda 54 Gy, makroskopik rezidü veya rezeke edilemeyen olgularda 60-70 Gy önerilmektedir. Erken ve geç yan etkileri azaltmak


için üç boyutlu konformal veya IMRT tekniği ile radyoterapi uygulanmalıdır.

Timik karsinomda kemoterapinin rolü net belirlenme-miştir. Timoma ile yapılan çalışmalara ve timoma çalışma-larına alınan az sayılı timik karsinomlu olguların sonuçla-rına göre kemoterapi uygulanmaktadır. Timik karsinomlu olgular timomalı olgulara göre kemoterapiye daha az yanıt vermektedir. Sınırda rezektabl ya da unrezektabl olgularda yapılan çalışmalarda neoadjuvan kemoterapi ile sonuçların daha iyi olduğu ve tam cerrahi rezeksiyon şansının artırıl-dığı gösterilmiştir. Lokal ileri timik karsinomlu olgularda

karboplatin ve paklitaksel’den oluşan kemoterapi rejimi ile en iyi yanıt oranları elde edilmiştir. Sisplatin, doksorubisin, siklofosfamid ve vinkristin içeren şemanın da etkili olduğu ancak karboplatin, paklitaksel rejimine göre daha toksik olduğu gösterilmiştir. Eş zamanlı kemoradyoterapinin rolü net değildir. Genellikle toksik olması nedeniyle eş zamanlı uygulama tercih edilmemektedir. Neoadjuvan kemoterapi sonrası opere edilemeyen olgularda radyoterapi yapılması önerilmektedir. Sonuçta; timik karsinom nadir görüldüğün-den deneyimli merkezlerde multidisipliner yaklaşımla tedavi yapılmalıdır.

Kaynaklar 1. Kondo K, Monden Y. Therapy for thymic epithelial tumors: a clinical

study of 1320 patients from Japan. Ann Thorac Surg 76:878-884, 2003. 2. Hsu HC, Huang EY, Wang CJ, Sun LM, Chen HC. Postoperative

radiotherapy in thymic carcinoma: treatment results and prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 52:801-805, 2002.

3. OgawaK, Toita T, Uno T, et al. Treatment and prognosis of thymic carcinoma: a retrospective analysis of 40 cases. Cancer 94:3115-3119, 2002.

4. Mayer R, Beham-Schmid C, Groell R, et al. Radiotherapy for invasive thymoma and thymic carcinoma. Clinicopathological review. Strahlenther Onkol 175:271-278, 1999.

5. Gomez D, Komaki R, Yu J, et al. Radiation therapy definitions and reporting guidelines for thymic malignancies. J Thorac Oncol 6:1743-1748, 2011.

6. Gomez D, Komaki R. Technical advances of radiation therapy for thymic malignancies. J Thorac Oncol 5:336-343, 2010.

7. Eng TY, Fuller CD, Jagirdar J, et al. Thymic carcinoma: state of the art treview. Int J Radiat Oncol Biol Phys 59:654-664, 2004.

8. Sung YM, Lee KS, Kim BT, et al. 18F-FDG PET/CT of thymic epithelial tumors: usefulness for distinguishing and staging tumor subgroups. J Nucl Med 47:1628-1634, 2006.

9. Nonaka T, Tamaki Y, Higuchi K, et al. The role of radiotherapy for thymic carcinoma. Jpn J Clin Oncol 4:722-726,2004.

10. Igawa S, Murakami H, Takahash, T, et al. Efficacy of chemotherapy with carboplatin and paclitaxel for unresectable thymic carcinoma. Lung Cancer 67:194-197, 2010.

11. Gubens M. Treatment updates in advanced thymoma and thymic carcinoma. Curr Treat Options Oncol 13:527-534, 2012.

12. Lemma GL, Lee JW, Aisner SC, et al. Phase II study of carboplatin and paclitaxel in advanced thymoma and thymic carcinoma. J Clin Oncol 29:2060-2065, 2011.

13. Okereke IC, Kesler KA, Freeman RK, et al. Thymic carcinoma: outcomes after surgical resection. Ann Thorac Surg 93:1668-1672, 2012.

14. Koizumi T, Takabayashi Y, Yamagishi S, et al. Chemotherapy for advanced thymic carcinoma: clinical response to cisplatin, doxorubicin, vincistine, and cyclophosphamide (ADOC chemotherapy). Am J Clin Oncol 25:266-268, 2002.

163

PRİMER TRAKEA TÜMÖRLERİ VE TEDAVİSİ

Özkan Saydam

Trakea krikoid kıkırdak hizasından başlar ve ana bronş-ların ayrımına kadar uzanır. İnsanın boyuna göre değişiklik gösterse de ortalama uzunluğu 11.8 cm

dir. Trakeanın her santimetresinde yaklaşık 2 kıkırdak hal-ka bulunmaktadır. Trakeanın üst kısmı esas olarak inferior tiroid arter tarafından beslenirken, alt kısmının beslenmesi ise bronşial arterler, subklavyan arter, üst interkostal arterler, internal torasik arter ve innominat arter tarafından sağlan-maktadır. Bilateral trakeoözofagial olukta yerleşen ve seg-menter kanlanmayı sağlayan vasküler pediküllerden dolayı, lateralden yapılan fazla ve özensiz diseksiyonlarla kıkırdak halkaların kanlanması kolayca hasarlanabilir. Trakea venöz drenajı troid venöz pleksusa olmaktadır.

Trakea epiteli kolumnar ve silierdir, yüzeyde müköz bez-ler bulunur. Sigara ve diğer kronik irritanlara kronik maruzi-yet durumunda skuamöz metaplazi gelişebilir.

Trakea tümörleri üst hava yolu tümörlerinin %2’sini oluşturur ve tüm kanser ölümlerinin yaklaşık %0.1’ den sorumludur. Semptom ve bulgular ortaya çıktıktan sonra özellikle de hemoptizi yoksa uzun süre geçtikten sonra tanı konabilmektedir.

Semptom ve bulgular

Efor dispnesi ve wheezing olan hastalarda ayırıcı tanıya gidilirken, çekilen posteroanterior akciğer grafisinin normal olarak değerlendirilmesi üzerine, hastalarda genellikle tra-kea tümörleri yerine yetişkin yerleşimli astım veya KOAH düşünülmektedir.

Gittikçe kötüleşen bir persistan öksürük, efor dispnesi ve wheezing en sık görülen semptomlardır. İstirahatte dispne gelişmeye başlaması, trakea lümeninin %30-50 oranında tıkandığını gösterir. Üst hava yolu tıkanıklığına ait olan bu semptomların varlığında özellikle direkt akciğer grafisinde, akciğer alanları normal izleniyorsa üst hava yollarının or-ganik bir tıkanıklığından şüphelenilmelidir. Ancak trakea tümörlerinin çok nadir görülen tümörler olması nedeniyle, bu semptomlar trakea tümörlerini ilk olarak akla getirmezler. Trakea lümeni daralmaya devam ettikçe wheezing yerini stri-dora bırakır ve önemli bir darlığın göstergesidir. Hemoptizi geç dönem bulgusudur ve yassı epitel hücreli karsinoma özgü bir bulgudur. Bunun dışında disfaji, tekrar eden pnömoni atakları ve ses kısıklığı görülebilir.

TanıAnamnez, fizik muayene, radyolojik tetkikler ve bron-

koskopi ile tanı konur. Anamnezde üst hava yolu obstrüksi-yonuna ait ve diğer semptomların varlığı ve süresi sorgulanır. Torasik ve servikal malignite varlığı mutlaka araştırılmalıdır. Fizik muayenede dikkatli bir solunum sistemi ve baş ve bo-yun muayenesi yapılır. Radyolojik görüntüleme yöntemi ola-rak, akciğer grafileri ve Toraks BT kullanılır. Posteroanterior akciğer grafisinde trakeada daralma, postobstrüktif atelek-tazi veya pnömoni veya anormal yerleşimli kalsifikasyon saptanabilir; ancak, bu grafiler genellikle normal olarak değerlendirilir. Toraks BT ile, tümörün kabaca patolojisi hakkında bilgi edinilebilir. Yuvarlak, düzgün, yaklaşık 2 cm çap, kalsifikasyon ve lümen içerisinde sınırlılık benign tümörlerde görülen tomografi bulgularıdır. Trakea boyun-ca yayılma, düzensiz sınırlılık, trakea duvarına invazyon ve ekstraluminal yayılım ise malign tümörlerde bulunur .Ayrıca florodeoksiglukoz positron emisyon tomografisi (PET/BT) de malign-benign ayrımı konusunda oldukça yol göstericidir. Lümenin büyük bir kısmını obstrükte eden ve bronkoskopi ile distali değerlendirilemeyen tümörlerde sanal bronkoskopi de cerrahi rezektabilitenin değerlendirilmesinde yardımcı bir tekniktir.

Hava yoluna ait bu lezyonların tanısında laringoskopi ve bronkoskopi mutlaka gereklidir. Özofagoskopi ve mediasti-noskopi ise özel durumlarda uygulanması gereken prosedür-lerdir. Laringoskopi ile larinkste bir patoloji olup olmadığı, varsa eğer bunun trakeaya yayılımı ve glottisin fonksiyonu ve bütünlüğü değerlendirilir.

Solunum fonksiyon testleri (SFT) bir havayolu tıkanma-sına işaret edebilir. Maksimum akım oranlarında bir düşüş, ekspirasyon akım hakim eğrisinde düzleşme, özellikle klnik bulgular gözden kaçırılmışsa obstrüktif bir sürecin olduğu şüphesini uyandırabilir.

Trakeanın primer tümörleri

Trakeanın primer tümörleri çok nadir görüldüğünden Dünya Sağlık Örgütü tarafından kabul edilmiş bir sı-nıflama ve evrelemesi yoktur. Trakeanın primer tümör-leri epitelyal, mezenkimal ve çok nadiren de lenfoid kökenli olabilir. Primer trakeal tümörlerin %53῾ü torasik trakea, %18’i servikal trakea ve %28’i karina yerleşimlidir.


Skuamöz hücreli karsinom (SHK) ve adenoid kistik karsi-nom (AKK) tüm trakeal kanserlerin büyük çoğunluğunu oluşturur. Primer trakea tümörlerinin çeşitleri Tablo 1 de sınıflandırılmıştır.

Tablo 1. Primer Trakea tümörleri

Benign Tümörler Malign Tümörler

Skuamoz papilloma Skuamoz hücreli karsinom

Pleomorfik adenoma Adenoid kistik karsinom

Granular hücreli tümör (Myeloblastoma) Karsinoid tümör

Glomus tümörü Adenokarsinom

Fibroma Küçük hücreli karsinom

Fibröz histiyositoma Malign fibröz histiyositoma

Lipoma Kondrosarkom

Leimyoma Fibrosarkom

Hamartoma Leiyomyosarkom

Kondroma Mukoepidermoid karsinom

Kondroblastoma Lenfoma

Schwannoma Malign melanom

Nörofibroma Anjiosarkom

Paragangliyoma

Hemanjiyom

Hemanjiyoendoteliyoma

Benign tümörlerin tedavisi

Papillomlarda soliter lezyonlar girişimsel bronkoskopi ile kolayca çıkarılır ve tümör tabanı Nd:YAG lazerle koterize edilir. Periyodik endoskopik izlem gereklidir, tekrarlayan lezyonlar lazer ile tedavi edilebilir. Göreceli olarak benign gidiş izler, nüks oranlarının %90’lara çıktığı bildirilmiştir. Hastalığın invaziv formlarının tedavi şekli, papillom hücre-lerinin hematoporfirin diasetat ile sensitizasyonu ile fotodi-namik terapiyi içerir.

Diğer benign patolojilerin birçoğunda endoskopik tedavi seçeneği ilk seçenek olarak değerlendirilirken, sık nüks izle-nen veya malign transformasyon ihtimali bulunan tiplerde segmental rezeksiyon önerilmektedir.

Malign tümörlerin tedavisi

a. Cerrahi Tedavi: Cerrahi rezeksiyon; havayolu açıklığını sağlar, benign ve yavaş büyüyen malign tümörlerde küra-tift ir, yüksek dereceli malign lezyonlarda ise uzun süreli sağkalım avantajı sağlar. Üst trakeal lezyonlarda servikal koller insizyon çoğunlukla yeterlidir. Alt trakea bölgesin-de mediastinal tarafa doğru diseksiyon gerektiğinde ser-vikal insizyona parsiyel sternotomi ilave edilebilir. Bu in-sizyonlara ilave edilen sağ 4. interkostal aralığa yapılacak anterior torakotomi ile krikoid kartilajdan karinaya kadar geniş görüş açısı sağlanır ve sağ hiler serbestleştirme pro-sedürleri uygulanabilir. Alt trakea ve karina lezyonların-da ise sağ posterolateral torakotomi insizyonu yapılarak

insizyon skapula medialinden yukarıya doğru uzatılıp 4. interkostal aralıktan toraksa girilebilir veya 5. kosta reze-ke edilebilir. Skuamöz hücreli karsinom, adenoid kistik karsinomdan daha kötü prognozludur. Lenf nodlarının durumu ve cerrahi sınırda tümör varlığı prognozu etkile-yen faktörlerdir. Adenoid kistik karsinomun larinks gibi komşu dokulara yayılımı skuamöz hücreli karsinomdan 3 kat fazladır. Nispeten yavaş büyüdüğü için, cerrahi sınır pozitif de olsa cerrahi rezeksiyonla palyasyon sağlanabil-mektedir. Tedaviyi takiben sıklıkla 3-7 yıl sonra primer tümör bölgesinde rekürrensler gelişir. Kombine cerrahi rezeksiyon ve tam doz RT sonrası uzun dönem sağkalım sağlar.

Tam rezeksiyon yapılan trakeal karsinom olgularında 5 yıllık sağkalım %55 iken inkomplet rezeksiyon yapılan-larda bu oran %25’dir. Tam rezeksiyon uygulanmış tra-keal karsinom olgularında postoperatif radyoterapinin sağkalıma katkısı izlenmezken, inkomplet rezeksiyon ya-pılanlarda sağkalımı olumlu etkilediği bildirilmektedir.

Rezeksiyon için kontrendikasyonlar: 1. Havayolunun yaygın olarak etkilendiği, aşırı gerginlik olmaksızın pri-mer uç-uca anastomozun imkansız olduğu durumlar, 2. Non-rezektabl mediastinal organların invazyonu, 3. Uzak metastaz varlığıdır.

Cerrahiye bağlı gelişen komplikasyonlar: 1. Anastomoz hattında stenoz veya ayrılma, 2. Hava kaçağı, 3.Sütür hat-tında granülasyon oluşumu, 4.Özofajial fistül, 5. Vokal kord paralizisi, 6. Aspirasyon, 7. Laringel fonksiyon bozukluklarıdır.

b. Radyoterapi: SHK, AKK ve sarkomlu hastaların ne-redeyse tamamına postoperatif radyoterapi verilebilir. Trakeanın sınırlı uzunluğundan dolayı çoğu trakeal re-zeksiyonda geniş cerrahi sınırlar elde etmenin imkansız olduğu vakalarda ve komşu lenf nodu pozitifl iği ve mik-roskopik olarak pozitif sınırlarda RT sterilize mikrosko-pik hastalık sağlamak amacıyla verilir. Tavsiye edilen doz 5,500 cGy aralığındadır. Tek başına RT alan SHK kan-serli hastalarda medyan sağkalım 10 ay iken, rezeksiyon uygulanan olgularda 34 ay olarak saptanmıştır. AKK için ise aynı oranlar 28 ay ve 118 ay olarak tespit edilmiştir.

c. Endoskopik Yaklaşımlar: Trakeal malignitelerinde ka-nama ve obstrüksiyonun palyasyonu amacıyla endosko-pik girişimler yapılmaktadır.

1. Nd:YAG Lazer: Lazer hem fl eksible hem de rijid bron-koskopi ile uygulanabilmektedir. Rijid bronkoskopinin avantajı; hasta kontrolü ve konforunun sağlanması , kli-nisyenin rahat girişim yapabilmesidir. Ayrıca, aynı anda lazer fiberi, suction kateteri ve forseps kullanılabilmesi avantajı nedeniyle daha çok tercih edilmektedir. Rijid bronkoskopi ile mekanik rezeksiyon, dilatasyon, silikon stent uygulaması da yapılabilmektedir.

2. Kriyoterapi: Kriyoterapi; tümör dokusunu yıkıma uğ-ratabilmek için bronkoskop boyunca ilerletilen bir prob yardımıyla canlı dokuya aşırı soğuk uygulayarak lo-kal destrüksiyon sağlamadır. Başlıca endikasyonları: 1.


Endotrakeal ekzofitik (intrinsik) obstrüktif lezyonlar, 2.Yabancı cisim ve pıhtı temizliğidir.

3. Elekrokoter ve Argon Plazma Koagülasyon(APK): Her iki metod hem rijit hem de fl eksibl bronkoskop ile uygulanabilen ve termal olarak doku yıkımına neden olan yöntemlerdir. Elektrokoter, lazerde olduğu gibi endotra-keal ekzofitik lezyonlar için kullanılabildiği gibi benign endotrakeobronşiyal tümörler, iatrojenik veya postenfek-siyöz sikatrisyel stenozlarda da kullanılabilir. APK için endikasyonlar ise kanama koagülasyonu ve granülamatöz lezyonların tedavisidir.

4. Stent: Malign veya benign nedenlere bağlı olarak intralu-minal komponenti olsun ya da olmasın hava yoluna ekt-rensek bir bası ile %50’nin üzerinde daraldığı durumlar ve tekrarlayan intraluminal tümör büyümesi başlıca en-dikasyonlarıdır. Tümör ya da granülasyon dokusu stent

içine büyüyerek lümeni obstrükte edebilir. Bu durum özellikle kaplamasız metalik stentlerde sık olarak karşı-laşılmakta ve stentin çıkarılmasını zorlaştırmaktadır. Bu nedenle kaplamasız metalik stentler önerilmemektedir.

5. Brakiterapi: Lokalize edilmiş bir alanda yüksek dozda radyasyon uygulanması esasına dayanır. Yüksek aktiviteli iridium 192 izotopları endoskopik debritmandan sonra tümörün lümendeki pozisyonuna uygun olarak bir kate-ter tümör içine konularak uygulanır.

6. Fotodinamik Tedavi: Porfirin bazlı fotosensitize eden bir ajan (hematopofirin derivative) uygun dozlarda veri-lir ve tümör dokusunun lizisi sağlanır. Uygulamadan son-raki 48 saat içinde uygulama yerindeki tümör dokusunda derinliği 5-10 mm arasında değişen nekroz ortaya çıkar. Yeniden bronkoskopi yapılarak nekroze olan dokunun debridmanı yapılır.

Kaynaklar 1. Grillo HC. Surgical anatomy of the trachea and techniques of

resection and reconstruction. In:Shields TW, Locicero III J, Ronald BP, Valerie WR, eds. General Thoracic Surgery. 6th ed. USApp.1037-1047, 2004.

2. Donahue DM, Mathisen DJ. Tracheal Resection and Reconstruction. In: Kaiser LR, Kron IL, Spray TL, eds. Mastery of Cardiothoracic Surgery, 2nd ed.USA pp.77-813, 2007.

3. Park CM, Goo JM, Lee HJ, Kim MA, Lee CH, Kang MJ. Tumors in the tracheobronchial tree: CT and FDG PET features. Radiographics. 29(1):55-71, 2009.

4. Allah MF, Hussein SR, El-Asmar AB, Zoair HM, Mohamed GA, Metwaly AM. Role of virtual bronchoscopy in the evaluation of bronchial lesions.J Comput Assist Tomogr. 36(1):94-99, 2012.

5. Faber P, Warren WH. Benign and malignant tumors of trachea. In: Shields TW, Locicero III J, Ponn RB, Rusch VW (eds). General thoracic surgery 6th ed. USA: Lippincott Williams and Wilkins Companies 1061-1081, 2005.

6. Grillo HC. Primary tracheal neoplasms. In Grillo HC (eds). Surgery of the trachea and bronchi. London:BC Decker 207-224, 2004:

7. Honings J, van Dijck J, Verhagen M, et al. Incidence and treatment of tracheal cancer: A nationwide study in the Netherlands. Ann Surg Oncol 14:968-976, 2007;

8. Maziak DE, Todd TRJ, Keshavjee SH et al. Adenoid cystic carsinoma of the airway: thirty-two-year experience. J Thorac Cardiovasc Surg 112:1522-1532, 1996.

9. Grillo HC, Mathisen DJ. Primary tracheal tumors: treatment and results. Ann Thorac Surg 49:69-77,1990.

10. Beamis JF, Becker HD, Cavaliere S et al. ERS/ATS statement on interventional pulmonology. Eur Respir J 19: 356-373, 2002.

11. Ernst A, Silvestri GA, Johnstone D. Interventional pulmonary procedures: Guidelines from the American College of Chest Physicians. Chest 123: 1693-1717, 2003.

166

SEKONDER TRAKEAL TÜMÖRLER

Erdal Taşçı

T rakea tümörleri, primer ve sekonder trakea tümörleri olarak iki gruba ayrılır. Sekonder trakea tümörleri; di-ğer organ tümörlerinin direkt, lenfatik ve hematojen

yolla trakea tutulumu şeklinde kendini gösterir. Çoğunlukla tiroid, larinks, özefagus ve akciğer kanserlerine bağlı oluşur. Nadiren melanoma, meme ve böbrek tümörleri hematojen yolla trakea da tutulum gösterir.

Tiroid Kanseri (Ca)Trakeaya direkt olarak inraluminal havayolu invazyonu

şeklinde (% 0.5-7) tutulum gösterirken, nadir olarak hematojen yayılımla endotrakeal tutulum şeklinde de görülebilir. Tiroid karsinomunun, trakeal mukoza boyunca yayılması Evre 4 olarak kabul edilmektedir. En sık görülen papiller ve folliküler tipteki karsinomların trakea veya larinkse yayılma eğilimleri arasında fark yoktur; fakat, indiferansiye ve anaplastik tümörlerin tra-keaya yayılma eğilimleri daha fazladır. Tiroid bezinin lokalizas-yonundan dolayı krikoid kartilaj başta olmak üzere, subglottik farinkste de invazyon mevcut olabilir. Trakeal duvar içinde yayılan tiroid kanseri, sıklıkla asemptomatiktir. Çünkü tümör trakeal lümen içerisine ilerlememiştir. Hava yoluna doğru invaze olduğunda hayatı tehdit eden bir olaydır. Asfiksi ve pnömoniye bağlı olarak olguların %82’i ölmektedir.

Akciğer CaAna bronştan kaynaklanan akciğer tümörlerinde, prok-

simal yayılım veya dıştan basıyla ana karina ve trakea tutu-lumu gözlenebilir. Ayrıca ekstrakapsüler invazyon gösteren paratrakeal veya subkarinal lenf nodları traeka ve karinada tutuluma neden olabilir. Sağ ana bronşun daha kısa olması nedeniyle, sağ ana bronş tümörlerinde karina ve trakea invaz-yonu, sol tarafa göre daha fazladır.

Larinks CaLarinks kanserleri trakeaya direkt olarak invazyon yapar.

Larenjektomi sonrası larinksin skuamöz hücreli kanseri, tra-keal bölgede stoma sınırında lenfatik yolla rekürrense bağlı olarak saptanabilir.

Özofagus CaÖzofagusun postkrikoid skuamöz hücreli karsinomun-

da, larinks ve üst trakea tutulumu gözlenir. Diğer özofagus tümörleri sıklıkla bronş tutulumu gösterir. Özofagial kan-serin trakea içine invazyonu, sıklıkla trakeoözofagial fistülle sonuçlanır.

Uzak Organ CaHematojen yolla olan, uzak organ metastazları genellikle

bronşlarda gözlenir. Trakea tutulumu nadirdir. Azalan sık-lıkta meme, böbrek, kolon, mesane, over, deri ve nazofarenks kanserleri, trakeada metastaz yapabilir.

Klinik bulgular

Sekonder trakea tümörlerinin klinik bulguları, primer trakea tümörlerinin bulguları ile aynı olmakla beraber, trakeaya invazyon gösteren primer tümörün semptomları da eşlik eder. Trakeal tümörü olan hastaların %23’ü yaşamı tehdit eden asfiksi, %29’unda ise akut solunum yetmezliği görülür. • Hastaların çoğunda, zaman içinde kötüleşen uzun süreli

kronik öksürük • Egzersiz sonrası oluşan nefes darlığı, ilerlemiş durum-

larda istirahat sırasında nefes darlığı (trakea lümeninin %30-50 kapanması, yemek yeme esnasında ve postüre bağlı nefes darlığı)

• Stridor • Wheezing • Hemoptizi (özellikle epitelial tümörlerde) † • Ses kısıklığı (rekürren laringeal sinir tutulumu) • Disfaji (özofagus invazyonu) • Pnömoni † • Asfiksi †

† : ölüm sebebi (tedavi edilmeyen olgularda)

Standart PA akciğer grafilerinde, akciğer alanları nor-mal değerlendirilse bile hemoptizi, egzersiz dispnesi, stri-dor, wheezing ve kronik öksürük şikayeti olan hastalarda, üst hava yolundaki organik obstrüksiyon varlığı tetkik edilmelidir.

Tanısal yöntemler

• Oblik tomografi veya ince-kesit BT • Sanal bronkoskopi • Bronkoskopi

1. Endotrakeal lezyon 2. Tanısı olmayan uzamış öksürük 3. Egzersiz dispnesi ve wheezing veya stridor 4. Hemoptizi 5. Tekrarlayan atelektazi, pnömoni, pnömonitis 6. İnatçı açıklanamayan pulmoner infiltrasyon

varlığında


TedaviHematojen metastatik tümörler ve özofagus postkrikoid

skuamöz hücreli karsinomu hariç , trakea ve karinanın sekon-der tümörlerinde komplet rezeksiyon ve rekonstrüksiyon ilk tedavi seçeneğidir. Cerrahi rezeksiyon, havayolu açıklığını sağlar, benign ve yavaş büyüyen malign tümörlerde küratiftir, yüksek dereceli malign lezyonlarda ise uzun süreli sağkalım avantajı sağlar. Havayolunun yaygın olarak etkilendiği, aşırı gerginlik olmaksızın primer uç-uca anastomozun imkansız olduğu durumlar ve rezeke edilemeyecek obstrüksiyon ya-ratan tümörlerde ise palyasyon endobronşial küretaj, elekt-rokoter, argon-plazma koagülasyon, lazer terapi, eksternal beam RT, brakiterapi veya stent ile sağlanır.

Tiroid Ca ya bağlı trakeal tutulumlarda, ana tümör doku-sunun total tiroidektomi yapılarak tamamen çıkartılmasıyla birlikte, etkilenen trakea kısmının veya karinanın rezeksiyon ve rekonstrüksiyonu, uzun süreli sağkalım ve semptomların

daha iyi kontrol edilmesini sağlar. Küratif olması yanında cerrahinin amacı, asfiksiye bağlı ölümleri ve havayolu obs-trüksiyonu önlemedir.

Özofagusun postkrikoid skuamöz hücreli karsinomunda, larinks ve üst trakea tutulumu gözlenir. Özofagial kanser in-vazyonunda trakeal rezeksiyon endikasyonu yoktur. Bu yüzden özofagus restorasyonu sağlanır ve alçak servikal trakeostomi açılır. Trakeayı etkileyen özofagial leiomyomatozis olgularında ise özofajektomi ve trakeal rezeksiyon birlikte yapılmalıdır.

Larenjektomi sonrası, larinksin skuamöz hücreli kanseri trakeal bölgede tekrarlayabilir. Bu durum ya postlarenjekto-mik RT ya da rekürrensi önlemeye yönelik RT’inn başarısız olmasını takiben oluşur. Komşu servikal yapıları da içerecek şekilde ‘’unblok’’ rezeksiyon gereklidir.

Uzak organ metastazına bağlı sekonder trakea tümörleri, ortalama primer tümörden 5 yıl sonra ortaya çıkmasına rağ-men, survi yaklaşık 1 yıldır.

Kaynaklar 1. Faber P, Warren WH. Benign and malignant tumors of trachea. In: Shields

TW, Locicero III J, Ponn RB, Rusch VW (eds). General thoracic surgery 6th ed. USA: Lippincott Williams and Wilkins Companies pp: 1061-1081, 2005.

2. Zannini P, Melloni G. Surgical management of tyroid cancer invading the trachea. Chest Surg Clin N Am 6:777-790, 1996.

3. Grillo HC. Secondary tracheal neoplasms. In Grillo HC (eds). Surgery of the trachea and bronchi. London:BC Decker;. pp: 249-269, 2004.

4. Honings J, van Dijck J, Verhagen M, et al. Incidence and treatment of tracheal cancer: A nationwide study in the Netherlands. Ann Surg Oncol 14:968-976, 2007.

5. Regnard JF, Fourquier P, Levasseur P. Results and prognostic factors in resections of primary tracheal tumors: a multicenter retrospective study. J Thorac Cardiovasc Surg 111:808-814, 1996.

6. Bolliger CT, Sutedja TG, Strausz J, Freitag L.Therapeutic bronchoscopy with immediate effect: laser, electrocautery, argon plasma coagulation and stents. Eur Respir J 27: 1258-1271, 2006.

7. Keum KC, Suh YG, Koom WS, Cho JH, Shim SJ, Lee CG, Park CS, Chung WY, Kim GE. The role of postoperative external-beam radiotherapy in the management of patients with papillary thyroid cancer invading the trachea. Int J Radiat Oncol Biol Phys 65(2):474-80, 2006.

Şekil 1. Şekil 2.

Şekil 3.

168

MALİGN TRAKEA TÜMÖRLERİNDE CERRAHİ DIŞI TEDAVİ

Beste M. Atasoy

GirişTrakea tümörleri tüm malignitelerin %0.1-0.4’ünü oluş-

turur. Cerrahi, nadir görülen bu tümörlerin tedavisinde ilk seçenek olarak düşünülmelidir. Tedavi kararını genel durum, komorbid hastalıklar ve performans gibi hastaya bağlı faktör-lerin yanında tümörün histolojisi, yayılımı, yerleşim yeri ve rezeksiyon sonrası geride kalacak fonksiyonel organ miktarı etkilemektedir. Radyoterapi (RT), cerrahi yapılamayan has-talarda primer, cerrahi sonrası adjuvan ya da semptomatik durumda palyasyon amaçlı uygulanabilmektedir. Cerrahi dışı diğer seçeneklerden kemoterapi ve/veya hedefe yönelik tedaviler için yeterli veri yoktur. Sağkalım sonuçlarını uygu-lanan tedavi modalitesinin yanında tümörün histolojisi de etkiler.

Patoloji, prognostik özellikler ve evrelemeTrakea tümörleri solunum yolu epitelinden, tükrük bez-

lerinden ya da mezenkimal yapılardan köken alır. Tüm trakea tümörlerinin yarıya yakını skuamöz hücre kaynaklı olup bu grupta seyir akciğer kaynaklı skuamöz hücreli kansere benzer özellik gösterir. Adenoid kistik karsinoma ikinci sık-lıktadır (%10-15) ve yavaş seyirlidir. Perinöral invazyonun varlığı ve vasküler yapılara yakınlığı nedeniyle cerrahi son-rası pozitiflik oranının fazla olması lokal nüksleri arttırır. Mukoepidermoid karsinom ise bronş yerleşimli glandlardan geliştiği için trakeada bronşlarda olduğundan daha az gö-rünür. Az diferansiye olanlarında lenfatik ve uzak metastaz daha sık izlenmektedir.

Prognostik açıdan en önemli gösterge tanı anında tü-mörün yaygınlığıdır. Uluslararası kabul görmüş standart özellikte olmasa da evreleme konusunda literatürde öneri bulmak mümkündür.

Radyoterapi

Trakea tümörlerinin tedavisinde radyoterapinin ye-rini belirlemede literatürdeki en önemli eksiklik bu tümörlerin nadir özelliği nedeniyle ileriye dönük ran-domize kontrollü çalışmaların olmayışıdır. Bu nedenle sıklıkla az hasta sayılı tek merkez sonuçlarına dayanan çalışmalara başvurulmaktadır. Bu çalışmaların geriye dönük özellikleri ve hasta seçim kriterlerinde baştan var olan yanlılık kanıt düzeylerini düşürmektedir.

Bu durum adjuvan RT’nin olası katkısını görmeyi zorlaştırmaktadır.

Webb ve arkadaşları, 74 hastalık serilerinde cerrahi ve adjuvan RT alan grupta tek başına RT alan hastalara göre hastalığa özgü sağkalımın ve genel sağkalımın daha iyi oldu-ğunu bildirmektedir (p=0.0002 ve p=0.0003). Adjuvan RT bir başka çalışmada özellikle tam olarak rezeke edilememiş ya da cerrahi sınırı pozitifliği olan hastalarda önerilmekte-dir. Amerikan Kanser İzlem ve Epidemiyoloji Veritabanına (SEER-Surveillance, Epidemiology and End Results) daya-nılarak yakın zamanda yayınlanan bir çalışmada çoğu sku-amöz hücreli veya adenoid kistik kanser tanısı almış trakea tümörlü 156 hasta incelenmiştir. Adjuvan RT’den en çok yarar görenlerin skuamöz hücreli kanseri (p<0.0001) veya bölgesel yayılım yapmış (p=0.03) tümörü olan hastalar ol-duğu bildirilmiştir.

Farklı nedenlerle opere edilmeyen hastalarda primer uygulanan RT’nin etkinliğiyle ilgili sınırlı veri mevcuttur. Medikal olarak opere edilemeyen ya da hasta reddinin söz konusu olduğu 156 hastanın tek başına RT aldığı bir başka çalışmada medyan sağkalım 11 ay ve 5 yıllık sağkalım %11 olarak bildirilmiştir. Hetnal ve arkadaşları, çoğu skuamöz hücreli kanser olup primer RT almış 50 hastada 5 yıllık lokal progresyonsuz sağkalımı ve tüm sağkalımı sırasıyla %18 ve %17 olarak vermektedir. Bu oranlar görüldüğü gibi gerek tek başına cerrahi yapılan ve gerekse cerrahi yapılarak adjuvan RT alan hastaların bildirildiği çalışmalara göre daha düşüktür.

Radyoterapi dozu ile cevap arasında doğrusal bir ilişki olduğu görülmektedir. Eksternal olarak konvansiyonel frak-siyon şeması (2 Gy/gün) ile postoperatif 50-60 Gy, primer olarak 60-70 Gy RT uygulandığı görülmektedir. Yüksek dozlardaki en önemli çekince kalan trakea dokusu, özofagus, akciğer ve kalpte oluşabilecek toksisitedir. Bu nedenle çevre normal dokuya zarar vermeden dozun yükseltilebileceği RT yöntem ve teknikleri trakea tümörlerinde de denenmiştir. Bu amaçla eksternal tedaviye eklenen brakiterapiyle (yüksek doz hızı, 7-15 Gy/1-3 fraksiyon) ciddi yan etki oranlarını arttır-madan dozu yükseltmek mümkündür. Bir başka çalışmada tümör biyolojisi de dikkate alınarak adenoid kistik karsinom tanısı almış trakea yerleşimli 19 hastaya 60 Gy üzeri fotona eşdeğer nötron ışınlamasıyla tedavi edilmiştir. Bu çalışmada


hastaların altısında eksternal tedavi sonrası yüksek doz hızlı endobronşial brakiterapi tedavi de eklenmiştir. Beş yıllık genel sağkalım ve medyan sağkalım sırasıyla %89.4 ve 97 ay olarak bildirilirken derece 3-4 toksisite iki hastada izlen-miştir. Adenoid kistik karsinom tanılı ve tanı anında rezeke edilemez tümörlü bir hastada proton tedavisiyle 80 Gy foton ışınlamasına eşdeğer doz uygulanmıştır. Bu hasta 11 aydır hastalıksız ve yan etkisiz takiptedir.

Radyoterapi alanına primer tümör veya tümör loju dahil edilirken, bölgesel lenf nodlarının elektif ışınlanması konu-sunda yeterli kanıt yoktur. Bununla birlikte klinik ve/veya patolojik bulgu varlığında alana eklenebilir. Radyoterapiyle eş zamanlı kemoterapinin uygulanışıyla ilgili bilgi de sınır-lıdır. Buna rağmen lokal ileri evre ya da rezeke edilemeyen hastalıkta histoloji ve yerleşimi benzer tümörlerden elde edilen sonuçlara dayanarak platin bazlı eş zamanlı kemorad-yoterapinin seçenekler arasında olabileceği görülmektedir.

Küratif rezeksiyonun uygulanamadığı durumlarda ne-oadjuvan RT’nin yeri yoktur. İyi diferansiye mukoepi-dermoid kanser gibi düşük dereceli ya da sınırlı ve tam rezeke edilmiş trakeal tümörlerde de cerrahi sonrası RT önerilmemektedir.

SonuçTrakea tümörlerinde radyoterapi, cerrahinin uygulana-

madığı durumlarda bir tedavi seçeneğidir. Histolojik olarak skuamöz hücreli alt tipin varlığında, tümörün tam olarak rezeke edilemediği durumda ya da cerrahi sınır pozitifli-ğinde adjuvan radyoterapi önerilebilir. Her durumda yakın çevre dokuda yüksek dozlara bağlı oluşabilecek erken ve geç yan etkileri azaltmak için modern radyoterapi planlama ve teknikleri kullanılmalıdır. Tedavi, hastalığın nadir özelliği de dikkate alınarak her bir hasta için başlı başına yapılacak değerlendirme sonucu düzenlenmelidir.

Kaynaklar 1. Macchiarini P. Primary tracheal tumours. Lancet Oncol 7:83-91,

2006 2. Urdaneta AI, Yu JB, Wilson LD. Population based cancer registry

analysis of primary tracheal carcinoma. Am J Clin Oncol 34:32-37, 2011. 3. Bhattacharyya N. Contemporary staging and prognosis for primary

tracheal malignancies: a population-based analysis. Otolaryngol Head Neck Surg 131:639-642, 2004

4. Hetnal M, Kielaszek-Cmielb A, Wolaninb M, Korzeniowskib S, Brandysa P, Małeckic K, Sas-Korczyńskab B et al. Tracheal cancer: Role of radiation therapy. Rep Pract Oncol Radiother 15:113-118, 2010

5. Webb BD, Walsh GL, Roberts DB, Sturgis EM. Primary tracheal malignant neoplasms: the University of Texas MD Anderson Cancer Center experience. J Am Coll Surg 202:237-246, 2006

6. Garden AS, Weber RS, Morrison WH, Ang KK, Peters LJ. The influence of positive margins and nerve invasion in adenoid cystic carcinoma of the head and neck treated with surgery and radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 32:619-626, 1995

7. Xie L, Fan M, Sheets NC, Chen RC, Jiang GL, Marks LB. The use of radiation therapy appears to improve outcome in patients with malignant primary tracheal tumors: a SEER-based analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 84:464-470, 2012

8. Honings J, Gaissert HA, van der Heijden HF, Verhagen AF, Kaanders JH, Marres HA. Clinical aspects and treatment of primary tracheal malignancies. Acta Otolaryngol 130:763-772, 2010

9. Kawamura H, Ebara T, Katoh H, Tamaki T, Ishikawa H, Sakurai H et al. Long-term results of curative intraluminal high dose rate brachytherapy for endobronchial carcinoma. Radiat Oncol 23;7:112, 2012

10. Bittner N, Koh WJ, Laramore GE, Patel S, Mulligan MS, Douglas JG. Treatment of locally advanced adenoid cystic carcinoma of the trachea with neutron radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 72:410-414, 2008

11. Bonner Millar LP, Stripp D, Cooper JD, Both S, James P, Rengan R. Definitive radiotherapy for unresected adenoid cystic carcinoma of the trachea. Chest 141:1323-1326, 2012

12. Videtic GM, Campbell C, Vincent MD. Primary chemoradiation as definitive treatment for unresectable cancer of the trachea. Can Respir J 10:143-144, 2003

13. Allen AM, Rabin MS, Reilly JJ, Mentzer SJ. Unresectable adenoid cystic carcinoma of the trachea treated with chemoradiation. J Clin Oncol 25:5521-5523, 2007

14. Gaissert HA, Honings J, Gokhale M. Treatment of tracheal tumors. Semin Thorac Cardiovasc Surg 21:290-295, 2009

170

GÖĞÜS DUVARI VE TORAKAL KAVİTE YUMUŞAK DOKU SARKOMLARI

Beyza Şirin Özdemir

Yumuşak doku sarkomları nadir görülen tümör grubu olup, tüm erişkin malignitelerinin %1’inden azını oluşturmaktadır. Primer sarkomların yaklaşık olarak

%7’si torakal (en sık göğüs duvarı) bölgeden kaynaklanmak-tadır. Tanı anında hastaların yaklaşık olarak %20’si uzak organ metastazı yapmış durumdadır. Ekstremite ve gövde kaynaklı olanlar en sık akciğere metastaz yaparken, retroperi-toneal olanlar karaciğere metastaz yapar. Lenfatik yayılım ise %10’un altındadır. Lenfatik yayılım yapma riski yüksek olan yumuşak doku sarkomları berrak hücreli sarkom, epiteloid sarkom, sinovial sarkom, rabdomiyosarkom ve anjiosarkom olarak bilinmektedir.

Uzak organ metastazı ve sağkalım için belirlenen en önemli prognostik faktör tümörün farklılaşma derecesidir. Yapılan çalışmalarda lokal nüks için en önemli faktörün cerrahi sınır olduğu belirlenmiştir. Diğer önemli prognos-tik faktörlerden, ileri evre, ileri yaş (50 yaş üzeri), tümör çapının büyük olması, invazyon derinliği, desmoid hüc-reler içeren fibrosarkom tipi, malign periferal sinir kılıf tümörleri, Ki67 yüksekliği kötü prognostik faktörler ola-rak bilinmektedir. Ayrıca, sistemik relapsa neden olan en önemli faktörler olarak tümör derinliği, grad, tümör çapı gösterilmektedir.

Yumuşak dokunun malign tümörleri denildiği zaman öncelikle aklımıza malign fibröz histiositom (MFH), rab-domiyosarkom, liposarkom, fibrosarkom, nörofibrosarkom, leiomyosarkom gelmektedir. MFH, en sık gözlenen yumuşak doku tümörü olup özellikle alt ekstremitelerden kaynaklan-maktadır. Toraks bölgesinde nadir görülmekle beraber, bu bölgede en sık göğüs duvarı kaslarında oluşmaktadır. Akciğer, mediasten, plevrada ise çok daha nadirdir. Genellikle ağrısız, yavaş büyüyen kitle özlliğindedir. İleri yaş grubunda (50-60 yaş) daha sık gözlenmektedir. Radyoterapi öyküsü olanlarda da en sık gelişen yumuşak doku sarkomu tipidir.

Rabdomiyosarkom daha çok cocuk ve genç erişkin dö-nemde karşımıza çıkmaktadır. Hızlı büyüyen sarkomlardan-dır. Göğüs duvarının herhangi bir bölgesinde, çizgili kas-lardan gelişebilmektedir ve bu bölgeden gelişen tümörlerde prognoz daha kötüdür.

Liposarkom, adipoz doku tümörüdür. Sıklıkla ekstremi-telerden kaynaklanmakta olup %10 oranında göğüs duvarın-dan da gelişebilir.

Fibrosarkom, toraksın bağ doku kaynaklı tümörüdür. Genç erişkinlerde en sık göğüs duvarında, çocuklarda ise ana veya lobar bronşta gözlenmektedir. Evans tümörü olarak bilinen düşük dereceli fibromiksoid sarkom, düşük dereceli fibrosarkomun alt tiplerinden biridir. Literatürde yaklaşık olarak 130 vaka bildirilmiştir. Bunların çok azı göğüs duvarı kaynaklıdır. Fibromiksoid sarkomlar genellikle genç erişkin-lerde ve alt ekstermite-gövde bölgelerinde gözlenmektedir. Yüksek oranda bölgesel nüks ve metastaz yaparak agresif davranışlar sergileyebilmektedir. Evans ve arkadaşları, 33 dü-şük gradlı fibromiksoid sarkom vakasının en az 5 yıllık takip sonrasındaki klinik sonuçlarını açıklamıştır. Bölgesel nüks oranı %64 iken, metastaz oranı %45 olarak bildirilmiştir. Bu çalışmada, 15 yıl sonra bile nüks, 45 yıl sonra bile metastaz gelişen vaka bildirilmiştir.

Malign periferal sinir kılıf tümörleri, en sık genç erkek-lerde gözlenmektedir. Toraks bölgesinde genellikle interkos-tal sinirlerde oluşmaktadır. Genellikle nörofibromatozis ile ilişkilendirilmektedir.

Leiomiyosarkom, düz kaslardan kaynaklanan malign tümör grubudur. Genellikle ileri yaş erkeklerde gözlenmek-tedir. Torakal bölgede çok nadir görülmekle beraber, bu bölgede genellikle akciğerde, bronşlara komşu bölgelerde, pulmoner arterde veya akciğerin daha periferal dokularında oluşabilmektedir.

Yumuşak doku sarkomlarında başlıca tedavi yöntemi cerrahidir. Uygulanan cerrahi girişimin önemi, cerrahi sınır açısından, dolayısıyla da bölgesel kontrol açısından önemli-dir. Radikal eksizyon sonrasında %10’dan az bölgesel nüks gelişirken, marjinal eksizyonda %80’den fazla nüks gelişmek-tedir. Cerrahi skarlar, dren bölgeleri subklinik hastalık açı-sından riskli bölgelerdir. Adjuvan kemoterapi (KT) kullanı-mı standart olmamakla beraber, yüksek dereceli, opere edile-meyen tümörlerde, neoadjuvan olarak uygulanabilmektedir.

Göğüs duvarının primer yumuşak doku sarkomları çok nadir görülmekte ve literatürde de çok az çalışma yer almaktadır:

Tsukushi ve ark. tarafından yapılan (2009) bir çalışma-da, 1992-2006 yılları arasında göğüs duvarı yumuşak doku sarkomu olan 44 hasta retrospektif olarak değerlendirilmiş-tir. Tanı anındaki bilgisayarlı tomogtafi/magnetik rezonans görüntüleri incelenmiştir. Ortalama izlem süresi 56.7 aydır.


Patolojik tanıları, 12 hasta MFH, 12 hasta dermatofibro-sarkoma protuburens, 9 hasta liposarkom, 2 hasta sinovial sarkom, 2 hasta fibrosarkom, 2 hasta Ewing sarkomu, 2 hasta osteosarkom, 2 hasta periferik sinir kılıfı tümörü, 1 hasta leiomiyosarkom olarak belirlenmiştir. Tümörler genelde, göğüs duvarının ön bölgesinde yer almakta olup %50 düşük grad, %50 yüksek grad’lı bulunmuştur. Bu ça-lışmada, cerrahi sonrası yeterli cerrahi sınır 3 cm ve üzeri olarak kabul edilmiştir. Cerrahi sınırın yetersiz olduğu 4 hastaya operasyon sonrası radyoterapi (RT) uygulanmıştır. Ayrıca 4 hastaya da adjuvan kemoterapi (KT) uygulanmış-tır. Ortalama tümör çapı 7cm (1-25cm)’dir. Operasyon es-nasında 8 hastaya kot ve sternum rezeksiyonu gerekmiştir. 20 hastaya flap transferi yapılmıştır. 5 yıllık genel sağkalım ve bölgesel kontrol oranları %88.5 ve %88.5 olarak bildiril-miştir. Yeterli cerrahi sınıra rağmen MFH olan hastaların %33’ünda bölgesel nüks gelişmiştir. En önemli prognostik faktörler yaş, grad, bölgesel nüks (p<0.05) olarak tesbit edilmiştir.

Bir diğer çalışma, İskandinav Sarkom Grubu (2008) tara-fından yapılmıştır. Bu çalışmanın amacı, adjuvan radyotera-pinin lokal kontrole olan katkısını değerlendirmektir. 1093 hastanın dahil edildiği bu çalışmada ortalama izlem süresi 5 yıldır. Tümör, %68 alt ekstremite, %18 üst ekstremite, %14 gövde yerleşimli ve %75’i derine invaze iken, %25’i subkuta-nöz dokuda sınırlı bulunmuştur.. Ortalama tümör çapı 8cm olarak saptanmıştır. Histopatolojik tipler %43 MFH, %16 liposarkom olup %84’ü yüksek dereceli tümörlerdir. %42 hastaya cerrahi sonrası 50Gy RT uygulanmıştır. Cerrahi sınır pozitif olanlara 10-20Gy boost ilave edilmiştir. 106 hastaya da cerrahi öncesi RT uygulanmıştır. En önemli prog-nostik faktörler, cerrahi sınır ve grad olarak belirlenmiştir. Yüksek gradlı ve derin yerleşimli tümörlerde RT kullanılan vakalarda lokal kontrol oranı 3 kat artmıştır. 5 yıllık bölgesel kontrol oranları, RT uygulanan ve uygulanmayanlarda sıra-sıyla, cerrahi sınır pozitif olanlarda %62 ve %28, cerrahi sınır

yakın olanlarda %81 ile %74, cerrahi sınırı geniş olanlarda %93 ile %87 olarak tesbit edilmiştir. Düşük gradlı tümörler-de cerrahi sınırın yeterli olması durumunda RT’nin katkısı daha az bulunmuştur. KT kullanımının ise lokal kontrole katkısı gösterilememiştir.

Tümörün çapı, derecesi, cerrahi sınırın durumu, operas-yon sonrası RT kullanmını belirleyen en önemli faktörlerdir. Yumuşak doku sarkomlarında RT operasyon öncesi veya sonrasında kullanılabilmekle beraber genellikle operasyon sonrası dönemde tercih edilmektedir. Cerrahiye RT’nin, operasyon öncesi veya sonrasında eklenmesinin genel sağka-lım ve lokal kontrole katkısı benzerdir. Bu nedenle zamanla-ma tartışmalıdır. Roberge ve ark. tarafından yapılan bir çalış-mada, ektremite ve gövde yerleşimli 50 hasta yer almaktadır. Hastalara 2004-2009 yılları arasında operasyon öncesi 50Gy RT uygulanmıştır. Hastaların RT öncesi ortalama 24 günde (3-87 gün), RT sonrası da ortalama 23.5 günde (7-41 gün) MR görüntüleri alınmıştır. Cerrahi, RT sonrası ortalama 32. günde uygulanmıştır. Ortalama patolojik cevap (teda-viye bağlı nekroz) düşük dereceli sarkomlarda %67.5 iken, yüksek dereceli tümörlerde %50 olarak tesbit edilmiştir. Ortalama tümör volümünde azalma miksoid liposarkomlar-da en fazla görülmüştür (%82.1). Miksoid liposarkom dışı düşük dereceli sarkomlarda ortalama volüm azalması %13.8 olup, yüksek dereceli tümörlerde %1’in altında kalmıştır. Sonuç olarak, hem düşük dereceli hem de yüksek dereceli tümörlerde fibrozis, nekroz, granülasyon dokusu şeklinde belirgin patolojik cevap oluşurken, miksoid tümörler dışında erken dönemde volümetrik cevap oluşmamıştır. Bu neden-le, miksoid tümörler dışında tümörün evresini düşürmek amacıyla cerrahi öncesi RT kullanımının uygun olmadığı belirtilmiştir.

Primer yumuşak doku tümörlerinin tanı ve tedavinde, göğüs cerrahı, ortopedist, plastik cerrah, patolog, radyolog, tıbbi onkoloji ve radyasyon onkolojisi uzmanları çok disip-linli bir yaklaşım içerisinde olmalıdırlar.

Kaynaklar 1. Jemal A, Siegel R, Xu J, et al. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J

Clin 60: 277-230, 2010. 2. Fletcher CDM, Rydholm A, Singer S, et al. Soft tissue tumours:

WHO classification, epidemiology, clinical features, histopathological typing and grading. In CDM Fletcher, KK Unni, F Mertens (Eds.), World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetics of Tumours of Soft Tissue and Bone. Lyon: International Agency for Research on Cancer, Pp. 12–22, 2002.

3. Greene FL, Page DL, Fleming ID, et. Al. AJCC Cancer Staging Manual, 6th ed. New York: Spinger-Verlag 2002

4. Zagars GK, Ballo MT, Pisters PW, et. Al. Prognostic factors for patients with localized soft-tissue sarcoma treated with conservation surgery and radiotherapy. An analysis of 225 patients, Cancer 97; 2530-2543, 2003.

5. Trovik CS, Bauer HC, Alvegard TA,, et al. Surgical margins, lokal recurrence and metastasis in soft tissue sarcomas: 559 surgically-treated patients from the Scandivanian Sarcoma Group Register, Eur J Cancer 710-716, 2000

6. Williard WC, Hajdu SI, Casper ES et. Al. Comparison of amptutation with limb sparing operations for adult soft tissue sarcoma of extremity. Ann Surg ;215(3):269-275. 1992,

7. Wunder JS, Healey, JH, Davis AM, et al. A comparison of staging systems for localized extremity soft tissue sarcoma. Cancer 15;88(12):2721-2730, 2000.

8. Ono N, Sato K, Yokomise H, et al. Primary bronchopulmonary fibrosarcoma: report of a case. Surg Today 28:1313-1315, 1998.

9. Antonescu CR, Baren A. Spectrum of low-grade fibrosarcomas: a comparative ultrastructural analysis of low-grade myxofibrosarcoma and fibromyxoid sarcoma. Ultrastruct Pathol. 28:321-32, 2004.

10. Evans HL. Low-grade fi bromyxoid sarcoma: a report of 12 cases. Am J Pathol 1993;17:595–600. Evans HL. Low-grade fi bromyxoid sarcoma: a report of 12 cases. Am J Pathol 17:595–600,1993.

11. Jakowski JD, Wakely PE. Primary intrathoracic low-grade fibromyxoid sarcoma. Hum Pathol 39:623–628, 2008.


12. Folpe AL, Lane KL, Paull G, Weiss SW. Low-grade fibromyxoid sarcoma and hyalinizing spindle cell tumor with giant rosettes: a clinicopathologic study of 73 cases supporting their identity and assessing the impact of high-grade areas. Am J Surg Pathol. 24:1353-60, 2000;

13. Evans HL. Low-grade fibromyxoid sarcoma: a clinicopathologic study of 33 cases with long-term follow-up. Am J Surg Pathol 35:1450-1462, 2011

14. Guccion JG, Rosen SH: Bronchopulmonary leiomyosarcoma and fibrosarcoma: A study of 32 cases and review of the literature. Cancer 30: 836-847, 1972

15. Tsukushi S, Nishida Y, Sugiura H, Nakashima H, Ishiguro N, Soft tissue sarcomas of the chest wall . J Thorac Oncol 4: 834–837, 2009.

16. Radiotherapy to improve local control regardless of surgical magrin and malignancy grade in extremity and trunk wall soft tissue sarcoma: A Scandinavian Sarcoma Group Study, Int. J Rad Oncology Biol. Phys.,pp. 1196-1203, 2008.

17. O’Sullivan B, Davis AM, Turcotte R, et al. Preoperative versus postoperative radiotherapy in soft-tissue sarcoma of the limbs: a randomised trial. Lancet 359:2235–2241, 2002.

18. Roberge D, Skamene T, Nahal A, Turcotte RE, Powell T, Freeman C. Radiological and pathological response following pre-operative radiotherapy for soft-tissue sarcoma, ; Radiotherapy and Oncology 97:404-407, 2010.

173

AKCİĞER KANSERİ’NDE EVRELEMEDE YENİLİKLER

Saadettin Çıkrıkçıoğlu, Kamil Kaynak

Akciğer kanseri, kanser ölümleri sıralamasında ilk sıra-da yer almaktadır. Günümüzde akciğer kanseri tüm kanserlerin %13’ünü oluşturur ve kanser ölümleri-

nin %18’inden sorumludur. Bu nedenle akciğer kanseri teda-visinde ilk adım hastalığın evrelemesinin doğru yapılmasıdır. Evreleme, hastaların tedavi şeklini ve prognozu etkileyen en önemli faktördür.

IASLC’nin (International Association for the Study of Lung Cancer) uluslararası evreleme veritabanından alınan verilerin ışığında tümör patolojisi, lenf nodu tutulumu, uzak metastaz (TNM) evrelemesi cerrahi olarak rezeke edilen küçük hücreli dışı akciğer kanserinde en önemli prognostik faktördür.

Akciğer kanserinde tedavi stratejisi hastanın klinik duru-muna, preoperatif, intraoperatif ve postoperatif patolojik ev-releme sonucuna göre ciddi farklılıklar içermektedir. Erken evre küçük hücreli dışı akciğer kanserinde en etkin tedavi yöntemi cerrahi rezeksiyondur. Uzak metastazı olmayan (M0) ameliyata uygun hastalarda, cerrahi öncesi araştırılma-sı gereken en önemli faktör mediastinal lenf nodu tutulu-mudur (N2-3). Bu araştırma radyolojik, bronkoskopik veya cerrahi yöntemlerle yapılabilmektedir.

Klinik evrelemede yapılan mediastinal lenf nodu metas-tazı araştırması daha çok görüntüleme yöntemlerine dayan-maktadır (BT, MR, PET-CT) ve bu görüntüleme yöntemle-ri tek başlarına çok güvenilir değildirler.

Endobronşik yerleşimli ya da bronşa komşu veya dışarı-dan bası bulguları veren bronş kanserleri bronkoskopik yön-temler kullanılarak evrelendirilebilir. Standart, floroskopik

veya endobronşial ultrasonografi kullanan çeşitli bronkosko-pik yöntemler kullanılabilir. Periferik yerleşimli kanserlerde navigasyonel bronkoskopi kullanılabileceği gibi ultrasound ya da bilgisayarlı tomografi gibi radyolojik yöntemler eşliğin-de transtorasik biyopsiler de yapılabilir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde cerrahi rezek-siyon için en önemli ön koşullar lezyonun rezektabilitesi ve hastanın opere edilebilir olmasıdır. Ayrıntılı klinik evreleme yapılması olmazsa olmazdır; çünkü, bu sayede her bir kanser hastası için en uygun cerrahi veya cerrahi dışı tedavi seçene-ğinin tespit edilmesi mümkün olur.

Eğer radyolojik görüntüleme yöntemleri ile patolojik boyutlu lenf nodları tespit edilirse servikal mediastinoskopi veya EBUS (endobronşial USG) ve EUS (transözofajial endoskopik USG), VATS (videotorakoskopik cerrahi) gibi endoskopik teknikler ile daha ileri değerlendirme yapılması gerekir.

Kaynaklar 1. Jemal A., BrayF, Center MM, et al. Global cancer statistics CA

Cancer J Clin 61:69-90, 2011 2. Tomaszek SC, Wigle DA. Surgical management of lung cancer.

Semin Respir Crit Care Med. 32(1):69-77,2011 3. Chansky K, Sculier JP, Crowley JJ, et al. International Staging

Committee and Participating Institutions. The International Association for the Study of Lung Cancer Staging Project: prognostic factors and pathologic TNM stage in surgically managed non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 4(7):792–801, 2009

4. Almeida FA. Bronchoscopy and endobronchial ultrasound for diagnosis of peripheral lung cancer. Cleve Clin J Med 79:11s-16s, 2012

174

MEDİASTİNAL EVRELEME (EBUS)

Aydın Yılmaz

Endoskopik ultrasonografi tarihçesi

Endoskopik ultrasonografi (EUS), 1980 yılında gastro-intestinal maligniteleri ve özellikle de özofagus kanserlerini değerlendirmek üzere kullanılmıştır. Özefagusun anatomik (trakeanın posteriorunda ve sol tarafında yer alması) lokali-zasyonundan dolayı mediastenin değerlendirilmesi EUS’un doğal bir uzantısı olmuştur. Akciğer kanserlerinin teşhisinde ve evrelemesinde yararları gösterilmiştir. Bununla birlikte, EUS ile mediastinal yapıları tam olarak değerlendirmek mümkün değildir. Havayolunun görüntü oluşmasına engel olmasından dolayı sağ üst paratrakeal (2R), retrotrakeal ve prevasküler (3), sağ alt paratrakeal (4R) lenf nodlarının bu yaklaşımla zayıf olarak değerlendirildiği düşünülmektedir. Mediastinal yapıların tam olarak değerlendirmek ve örnek-leme yapabilmek için, Endobronşiyal Ultrasound (EBUS) teknolojileri üzerine çalışmalar, 1990’lı yılların erken dö-nemlerinde Almanya, Japonya ve Amerika’da başlamıştır. Bu çalışmalarda klinik olarak yararlı sonuçlar elde edilememesi üzerine, birkaç yıl ara verildikten sonra, Becker santral hava yollarında uygulanabilen, ultrasound prob’lu fleksibl kate-ter geliştirmiştir. Geliştirilen bu radial prob EBUS, 1999 yılında 2.8 mm çalışma kanallı fiberoptik bronkoskopla uygulanabilir olarak ticari olarak kullanıma girmiştir. Aynı yıl Kurimoto ve arkadaşları tarafından, tümör invazyonunu radial prob EBUS ile değerlendiren çalışma yayınlanmıştır. Sonrasında Paone ve arkadaşları tarafından periferik akci-ğer lezyonlarında ve soliter pulmoner nodülde radial prob EBUS’un kullanılabileceği belirtilmiştir. Bu ilk geliştirilen radial prob EBUS ile, ultrasound görüntüsü ile eş zamanlı transbronşiyal iğne aspirasyonu (TBİA) yapmak mümkün değilken, 2005 yılında Japonya’da geliştirilen lineer (doğru-sal-konveks) problu EBUS ile ultrasonud rehberliğinde eş zamanlı TBİA yapmak mümkün olmuştur.

Kullanım Alanları: Endobronşiyal ultrasonografi (EBUS), hava yollarına komşu ya da duvarındaki yapıları görüntülemek için geliştirilmiş yeni bir ultrasonografi yön-temidir. EBUS en sık mediastinal yada hiler lenf bezlerinin tanısında, akciğer kanseri evrelemesinde, tümörün bronş du-varı invazyonunun derinliğini belirlemek ya da biyopsi için akciğerdeki kitleleri lokalize etmek için kullanılmaktadır. Radial prob ve Lineer prob EBUS endikasyonları Tablo 1’de gösterilmiştir.

Mediastinal Evreleme: Küçük hücreli dışı akciğer kan-serlerinde (KHDAK) mediastenin evrelemesi, tedaviyi planlamak için oldukça önemlidir. Uzak organ metasta-zı olmayan olgularda, mediastinal lenf nodu (LN) tutu-lumu cerrahi rezektabilitenin ve prognozun önemli be-lirleyicisidir. Kontrastlı bilgisayarlı toraks tomografisinin (BT) ve 18F-deoksiglukoz pozitron emisyon tomografisinin (PET-BT) mediastinal lenf nodu tutulumunu tespit etmede doğruluk oranlarının halen istenen düzeyde olmaması ne-deniyle, sadece radyolojik bulgulara dayanılarak evreleme yapılmamalıdır. Amerikan Göğüs Hastalıkları Uzmanları Derneği’nin (ACCP) 2007 yılında yayınladığı rehberde gü-venilir mediastinal evreleme için doku tanısına gerek olduğu belirtilmektedir. Belirgin mediastinal LN genişlemesi olan ve uzak metastazı olmayan olgularda Mediastinal LN’un PET bulgusunun pozitif veya negatif olduğuna bakılmak-sızın, radyolojik evrelemenin invazif konfirmasyonu tavsiye edilmektedir. İğne aspirasyon (EUS-TBİA, TBİA, EBUS-TBİA) veya TTİAB (transtorasik iğne aspirasyonu) yöntem-leri ile malignite tespit edilmez ise bu sonuç mediastinoskopi ile doğrulanmalıdır.

Avrupa Göğüs Cerrahları Topluluğu’nun (ESTS) 2007 yılında yayınladığı rehberde, KHDAK’li olguların cerrahi öncesi lenf nodu evrelemesinde, endoskopik tekniklerin daha az invazif olmaları sebebiyle ilk tercih edilen yöntemler olabileceği belirtilmiştir. Ancak negatif sonuçların mediasti-noskopi ile doğrulanması önerilmiştir.

Lineer prob EBUS ile, mediastinoskopi ile örneklenebi-len 2R (sağ üst paratrakeal), 2L (sol üst paratrakeal), 4R (sağ alt paratrakeal), 4L (sol alt paratrakeal) ve 7 (subkarinal)

Tablo 1. Hangi endikasyonda hangi ultrasound probu kullanılmalı?

Endikasyon Ultrasound probu

Hava yoluna invazyon derinliği Radial Prob

Hava yoluna komşu kitlelerin tanımlanması Radial Prob yada Lineer Prob

Endobronşiyal tedavi seçimi Radial Prob

Mediastinal/ Hiler lenfadenopati Radial Prob yada Lineer Prob

Soliter pulmoner nodül Radial Prob

Kaynak 1: Çetinkaya E ve ark .


istasyonlarına ek olarak, hiler (10L ve 10R), interlober (11L ve 11R) ve lober (12L ve 12R) lenf nodlarıda örneklenebilir. Bu işleme lineer prob endoskopik ultrasound (EUS) eşliğin-de yapılan TBİA eklenirse 5 (subaortik), 8 (paraözofagial) ve 9 (pulmoner ligaman) nolu istasyonlarda örneklenebilir. Sonuç olarak EBUS ve EUS ile prevasküler (3A) ve paraaor-tik (6) lenf nodları dışında tüm mediastinal alan değerlendi-rilmiş olur (tablo 2).

Her tekniğin başarısı metaanalizlerle değerlendirilmiştir. EUS ile mediastinal evreleme yapılan 18 çalışmada 1201 hasta değerlendirilmiştir; duyarlılık %83 (%95CI 78-87), özgüllük %97 (96-98) olarak saptanmıştır.

EBUS ile mediastinal evreleme yapılan 11 çalışma 1299 hasta değerlendirildiğinde, duyarlılık %93 (91-94), özgül-lük %100 bulunmuştur. Bununla birlikte EBUS ve EUS’un sistematik olarak birlikte mi kullanılmalı yoksa tek bir teknik evreleme için yeterli midir konusu henüz netlik kazanmamıştır. Ancak 2011 ‘‘National Institute of Health and Clinical Excellence’’ (NICE) rehberinde EBUS ve EUS kombinasyonunun cerrahi evrelemeye alternatif olabileceği belirtilmiştir. Birkaç çalışmada, endosonografik yöntem-lerle mediastinoskopi karşılaştırılmış olup, bu çalışmalar-dan, metodu uygun olan Yasufuku’nun çalışmasında analize uygun olan 153 hasta değerlendirilmiştir. Bu çalışmadaki 153 hastaya, önce EBUS-TBİA ve hemen sonrasında me-diastinoskopi yapılmıştır. EBUS-TBİA’nın duyarlılığı %81, negatif prediktif değeri %91 ve tanısal doğruluğu %93 bulunmuştur. Mediastinoskopi için de bu değerler sırasıyla %79, %90 ve %93 olarak saptanmıştır. Bu çalışmadan çıkan

sonuç EBUS-TBİA’nın ve mediastinoskopinin, mediastinal evrelemede benzer sonuçlara sahip olması nedeniyle, EBUS-TBİA’nın potansiyel rezektabl küçük hücreli dışı akciğer kanserli olgularda mediastinoskopinin yerini alabileceğidir.

Mediastinal evrelemede tek başına EBUS-TBİA yapıl-ması mediastinoskopi ile benzer sonuçlara ulaşması nedeniy-le ilgi çekici bir seçenektir. Ancak EUS-TBİA ile ek istasyon-lara ulaşılabilir. EBUS-TBİA ve EUS-TBİA kombinasyonu endosonografik olarak en iyi mediastinal evreleme işlemidir. Bu kombinasyon endosonografi işlemi 2 ayrı skop (EBUS ve EUS) ile yapılabileceği gibi, yalnız EBUS skobu ile, önce hava yollarından girilerek ve sonrasında özefagusdan geçile-rek de yapılabilmektedir. Tek skop ile yapılan 2 çalışmanın sonuçları, 2 ayrı skop ile yapılan çalışmalarla benzerdir. Kombine endosonografi uygulanan sekiz çalışmanın sonuç-ları değerlendirildiğinde, duyarlılık %68-%96 bulunmuştur. Bu sonuçların mediastinal evrelemede yeterli olduğu görül-dükten sonra çok merkezli, randomize ASTER (Assessment of Surgical sTaging versus Endobronchial and endoscopic ultrasound in lung cancer a Randomised controlled trial) çalışması yapılmıştır. Bu çalışmada yalnız standart cerrahi ev-releme ile kombine endosonografik yöntem (eğer negatif ise) takiben yapılan cerrahi yöntem karşılaştırılmıştır. Yalnız cer-rahi evrelemenin duyarlılığı %79 bulunurken, kombine en-dosonografiyi takiben yapılan cerrahi evrelemede duyarlılık %94 bulunmuştur (p=0.02). Bu 2. grupta sadece kombine endosonografinin duyarlılığı hesaplandığında da duyarlılık %85 bulunmuştur ve bu değer yalnız cerrahi yapılan gruptan daha yüksektir; ancak, istatistiksel olarak anlamlı değildir (p

Tablo 2. Lenf nodu istasyonları hangi yöntemle örneklenebilir?

Lenf nodu istasyonları EBUS EUS Mediastinoskopi

Süperior Mediastinal LN

1) Yüksek Mediastinal (1R ve1L) + - +

2) Üst Paratrakeal (2R, 2L) + + +

3) Prevasküler (3A) ve Retrotrakeal (3P) Yalnız 3P Yalnız 3P +

4) Alt Paratrakeal (4R, 4L) + + +

Aortik Nodlar

5) Subaortik (Aortopulmoner Pencere- 5) - + -

6) Paraaortik (6) - - -

İnferior Mediastinal LN

7) Subkarinal (7) + + +

8) Paraözefagiyal (8) - + -

9) Pulmoner Ligaman (9) - + -

İntrapulmoner LN

10) Hiler (10R ve 10L) + - -

11) İnterlober (11R ve 11L) + - -

12) Lober (12R ve 12L) + - -

13) Segmental (13R ve 13L) - - -

14) Subsegmental (14R, 14L) - - -

Kaynaklar 1-3: Gomez M , Çetinkaya E, Yasufuku K


= 0.62). Bu çalışma ACCP ve ESTS evreleme komitesine yeni evreleme stratejisini önermiştir. Bu strateji ’Hemen yapılan cerrahi evrelemeden üstün olması nedeniyle, ev-relemenin sistematik endosonografi ile başlamasıdır’.

Görüntüleme yöntemlerince, mediastinal metastaz ola-sılığı yüksek olan hastalarda (genişlemiş mediastinal LN veya FDG tutulumu olan LN varlığı) endosonografik ev-releme negatif ise mutlaka cerrahi evreleme yapılmalıdır. Ancak metastaz olasılığı düşük olan hastalarda endosonog-rafik evreleme negatif ise ya cerrahi evreleme ya da direkt

torakotomi ile lenf nodu örneklemesi veya lenf nodu disek-siyonu önerilmektedir.

Evre IIIA küçük hücreli dışı akciğer kanserli olgular-da neoadjuvan tedavi sonrası remediastinoskopinin tek-nik olarak zor olması ve primer mediastinoskopiye göre düşük tanısal değerinden dolayı, başlangıç evrelemenin EBUS±EUS ile yapılması, mediastinoskopinin neoadjuvan tedavi sonrası yeniden evreleme için rezervde tutulması olası bir stratejidir.

Kaynaklar 1. Gomez M, Silvestri GA. Endobronchial ultrasound for the diagnosis

and staging of lung cancer. Proc. Am Thorac Soc 6:180-186, 2009. 2. Çetinkaya E, Çam E. Endobronşiyal Ultrasonografi. Özlü T, Metintaş

M, Karadağ M, Kaya A. (ed). Solunum Sistemi ve Hastalıkları. İstanbul: İstanbul Medikal Yayıncılık Ltd. Şti sayfa: 397-405, 2010.

3. Yasufuku K, Chiyo M, Koh E, Moriya Y, Iyoda A, Sekine Y. Endobronchial ultrasound guided transbronchial needle aspiration for staging of lung cancer. Lung Cancer. 50 (3): 347-354, 2005.

4. Silvestri GA, Gould MK, Margolis ML, et al.; American College of Chest Physicians. Noninvasive staging of non-small cell lung cancer: ACCP evidenced-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 132:178S–201S, 2007.

5. Detterbeck FC, Jantz MA, Wallace M, et al.; American College of Chest Physicians. Invasive mediastinal staging of lung cancer: ACCP evidence based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 132:202S–220S, 2007.

6. De Leyn P, Lardinois D, Van Schil PE, et al. ESTS guidelines for preoperative lymph node staging for non-small cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg. 32:1– 8, 2007.

7. Micames CG, McCrory DC, Pavey DA, Jowell PS, Gress FG. Endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration for non-small cell lung cancer staging: a systematic review and metaanalysis. Chest 131: 539-548, 2007.

8. Gu P, Zhao YZ, Jiang LY, Zhang W, Xin Y, Han BH. Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration for staging of lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer 45: 1389–1396, 2009.

9. CG121 Lung Cancer. NICE guidelines. www.nice.org.uk/guidance/ CG121 (accessed Oct 1, 2011).

10. Yasufuku K, Pierre A, Darling G, et al. A prospective controlled trial of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration compared with mediastinoscopy for mediastinal lymph node staging of lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 12: 1393–400, 2011.

11. Tournoy KG, Keller SM, Annema JT. Mediastinal staging of lung cancer: novel concepts. Lancet Oncol 13: e221–229, 2012.

12. Annema JT, van Meerbeeck JP, Rintoul RC, et al. Mediastinoscopy versus endosonography for mediastinal nodal staging of lung cancer. A randomized trial. JAMA 304: 2245–52, 2010.

13. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical practice guidelines in oncology Non-Small Cell Lung Cancer.www.nccn.com 1-112, 2012.

177

AKCİĞER KANSERİNİN EVRELEMESİNDE MİNİMAL İNVAZİF DİĞER YÖNTEMLER

Filiz Koşar

Akciğer kanserinin evrelemesinde kullanılan ve bron-koskopik evreleme yöntemleri olan TBİA ve EBUS dışında kalan yöntemler aşağıdaki gibi sıralanabilir;

1. Görüntüleme yöntemleri eşliğinde yapılan iğne aspirasyonları

(Floroskopi, ultrasonografi veya BT eşliğinde yapılan ince iğne aspirasyonları) a. Boyun USG‘si eşliğinde N3 veya M1 hastalık için

yapılan iğne aspirasyonları b. Subkarina hariç olmak üzere anterior ve posterior

mediastendeki lenf nodlarına BT eşliğinde yapılan iğne aspirasyonları

c. Metastatik hastalık için akciğer, kemik, karaci-ğer ve adrenal bezlere BT eşliğinde yapılan iğne aspirasyonları

2. Plevral sıvı incelemeleri a. Torasentez b. Kapalı plevra biopsisi ve görüntüleme rehberliğinde

yapılan plevra biopsileri c. Lokal anestezi eşliğinde yapılan medikal

torakoskopiler

Boyun USG eşliğinde yapılan iğne aspirasyonu

Akciğer kanseri evrelemesinde supraklaviküler lenf nodu tutulumu N3 hastalığı gösterir. Noninvazif radyolojik değer-lendirme her zaman yeterli değildir; örneğin mediastinal lenf nodlarının değerlendirilmesinde, BT’de kısa çapın 1 cm’den daha büyük olması patoloji için bir eşik değer kabul edilse de, bu her zaman gerçek patolojik tutulumu göstermez ve sensitivite %44 civarındadır. 2-4 cm arası lenf nodlarının ise %37’si benigndir. BT ile evreleme protokollerine supraklavi-küler lenf nodları çoğu zaman dahil değildir. PET ise BT’den daha duyarlı olmasına rağmen 4 mm’den küçük lezyonlarda duyarlığı düşüktür. Bu nedenle boyun USG eşliğinde ya-pılan iğne aspirasyonu diğer evreleme prosedürlerine göre doku örneklenmesi açısından daha az invazif bir evreleme prosedürü kabul edilebilir. Lokal anestezi gerektirmez. Bir venöz ponksiyondan daha zor ve daha rahatsız edici değildir. Vena kava superior sendrou (VKSS) olan veya antikoagulan tedavi alan hastalarda bile emniyetle yapılabilir. USG’de malign nodlar daha yuvarlaktır, çapları genelde >1cm’dir, ancak bu kesin bir bulgu kabul edilmemelidir. Çünkü 4 mm kadar küçük nodlarda bile malign tutulum söz konusu

olabilir, lenfadenopatinin normal ekojen hilusu kaybolmuş-tur. Eğer doppler inceleme yapılabiliyor ise normalde hiler veya santral paternde olan damarlanmanın subkapsüler veya periferik hale geldiği görülür.

Transtorasik İğne aspirasyonu Transtorasik iğne aspirasyonları subkarinal lenf nodları

hariç olmak üzere anterior ve posterior mediastendeki lenf nodlarına BT eşliğinde ya da floroskopi, USG veya BT eşli-ğinde intraparankimal nodül veya kitlelere evreleme amacı ile yapılabilir.

TTİA yönteminin malign lezyonlarda tanı oranı %75-100 arasındadır. Fakat benign lezyonlarda aynı başarıya sahip değildir (%25-90). Özellikle benign lezyonlarda aspi-rasyon biyopsisi yerine kesici iğne (tru-cut) biyopsisi kullanı-dığında tanı oranı artmaktadır; ancak, tabii ki komplikasyon riski de artmaktadır.

Pnömotoraks, hemoraji, malign olgularda işlem yolu bu-yunca metastaz gibi komplikasyon olasılıkları var olmasına karşın, nadiren ölüm meydana gelir. En sık komplikasyon %30 ile pnömotorakstır. Genellikle deneyimli ellerde gü-venli bir yöntemdir. TTİAB yapılması bazı durumlarda sakıncalıdır:

TTİAB için kontrendikasyonlar1. Hasta ile kooperasyon kurulamaması 2. Solunum fonksiyon teslerinde FEV1< 1 litre olması3. Solunum yetmezliği4. Pnömonektomi5. Kanama diyatezi6. İğnenin geçiş yolu üzerinde büllerin varlığı7. Ağır pulmoner hiper tansiyon8. Lezyonda arterio-venöz malformasyon şüphesinin

olması 9. Lezyonda perfore olmamış (İntakt) hidatik kist

olasılığı

Torasentez ve plevra biyopsisi

Akciğer tümörlerinde, plevral tutulum sıklıkla komşuluk ya da tümör embolilerinin visseral plevraya ulaşımı ile mey-dana gelir. Daha az sıklıkla lenfojen ve hemotojen metas-tazlar oluşabilir. Akciğer kanserli hastalarda, plevral sıvının varlığı mutlaka plevral invazyon anlamına gelmez Sitolojik


değerlendirme yapılmalıdır. Pozitif sitolojik bulgular adeno-kanserde, ilerlemiş evrede, lenf nodu tutulumunda, vasküler invazyonu olan olgularda daha sık gözlenmektedir. Sıvının sitolojik incelemesinin, malign plevral sıvılarda tanı değeri, tekrarlanan örneklemeler ve optimal koşullarda %60-80 ara-sındadır. Sitolojik örneklerde moleküler testlerin kullanımı inceleme aşamasındadır.Sıvının hücre bloğu incelemelerinin tanı değeri ise düşüktür. Kapalı plevral biyopsi ise, özel iğneler vasıtasıyla paryetal plevrada doku örneği almaktır. Abrams, Cope, Raja, Ramel, Harefield, Lowell gibi farklı iğneler olmakla birlikte genellikle biyopsi için Abrams veya Cope iğneleri kullanılır. İki farklı inceleme ile yapılan plevral sıvı sitolojisi negatif ise, ilave olarak yapılan kapalı plevra bi-yopsisi tanı oranını yaklaşık % 20 arttırır. Tanı oranı, invaze paryetel plevra alanı genişledikçe artar. Sitolojik inceleme ile birlikte değerlendirilir ise tanı şansı %90’na ulaşabilir. Ultrason veya bilgisayarlı tomografi eşliğinde yapılan plevra biyopsisinde tanısal verim artabilir

Lokal anestezi eşliğinde yapılan medikal torakoskopi (MT)

Metastatik plevral hastalık varlığı, hastanın cerrahi dışı tedaviye yönlendirilmesi kararını verdirtir. Günümüzde göğüs hastalıkları uzmanları tarafından lokal anestezi altında yapılan medikal torakoskopi uygulamaları plevral sitoloji

ve kapalı plevra biopsisi gibi konvansiyonel incelemelerin yerini giderek daha fazla almaya başlamıştır.Bu tekniğin en önemli avantajı, tek bir inceleme içinde plevral metastaz mevcudiyetinin ortaya konması, efüzyonun drene edilebil-mesi ve plörodezis işleminin gerçekleştirilebilmesidir. Tanı değeri %95 civarındadır ki, hem Abrams kapalı plevral bi-opsiden hem de BT altında plevral biopsiden (sırasıyle %47 ve %87) üstündür. Plevranın malign tutulumu, genellikle orta hatta ve diafram tarafındadır ki bu da diğer tekniklerin tanı değerinin neden düşük olduğunu açıklar. Emniyetli bir girişimdir ki, komplikasyon oranı %2 - %6 arasında değişir. Postoperatif ateş, subkutan amfizem, persistan hava kaçağı, reekspansiyon pulmoner ödem, aritmiler, miyokardial iske-mi, kanama ve ampiyem en önemli komplikasyonlarıdır.

Kaynaklar 1. Puchalski JT. Minimally Invasive Techniques for Diagnosing and

Staging Lung Cancer. PCCSU Article | 09.01.11. MEd 2. Medford, A R L, Bennett JA, M. Free C .Minimally Invasive

Techniques for the Diagnosis and Staging of Lung Cancer. Clin Pulm Med 16: 328–336, 2009.

3. Ofiara LM, Navasakulpong A, Ezer N, Gonzalez A.V. The importance of a satisfactory biopsy for the diagnosis of lung cancer in the era of personalized treatment.Curr Oncol 19,suppl:S16-S23, 2012.

4. NICE Clinical Guideline The diagnosis and treatment of lung cancer (update): full guideline, April 2011.

179

MEDİASTİNOSKOPİ VE SUPERMEDİASTİNOSKOPİ

Akif Turna

Akciğer kanseri, kadınlarda ve erkeklerde en çok ölü-me neden olan malignitedir. Akciğerin kanserinin neden olduğu ölümler, meme, prostat ve kolorektal

kanser nedeni ile meydana gelen ölümlerin toplamından daha fazladır. Akciğer kanserinin, her yıl dünyada 1.2 mil-yon ölümün nedeni olduğu, Amerika Birleşik Devletleri’nde 2010 yılında 222 520 yeni akciğer kanseri olgusu olduğu hesaplanmıştır. Tüm diğer tümörlerde olduğu gibi, akciğer tümörlü hastada sağkalımı belirleyen anatomoklinik para-metreler, tümörün büyüklük ve yerleşimi (T faktörü), lenf nodu tutulumu (N faktörü) ve metastaz yapıp yapmadığıdır (M faktörü). Opere olan hastalarda ise, en önemli faktör N faktörü olarak belirlenmiştir. Ameliyat öncesi N2 ya da N3 olduğu bilinen hastaların opere edilmesi kemoterapi ve/veya radyoterapinin ile karşılaştırıldığında sağkalım avantajı sağ-lamaz iken, N0 ya da N1 hastalarda cerrahi tedavi önerilir. Bu neden ile, akciğer tümörlü hastaların hem tümör bü-yüklük ve anatomik yerleşimlerinin ameliyata uygun olması gerekir iken, aynı zamanda uzak metastaz ya da mediastinal lenf nodu tutulumlarının olmaması beklenir. Lenf nodu tu-tulumunu ameliyat öncesinde saptayarak, hastaları gereksiz cerrahi tedaviden korumak preoperatif mediastinal evrele-menin en önemli amacıdır.

Mediastinal lenf bezlerine metastaz olup olmadığının belirlenmesinde bilgisayarlı toraks tomografisi (toraks BT) ve PET-BT belirli bir düzeyde bilgi vericidir. Ancak, her iki metodun yanlış negatiflik oranı %20‘lere varabilmektedir (Tablo 1).

Diğer taraftan, BT’de büyük olarak saptanan lenf nodları da tümör içermeyebilmektedir. PET-BT’de hipermetabo-lik görülen lenf nodlarının da pozitif olma olasılığı ancak

%60‘lar civarındadır ve mutlaka, invazif yöntemler ile doğru-lanması gerekir. Özellikle, hiler lenf nodu bulunan ya da hiler bölgeye yakın tümörlü olgularda, tümör T1 düzeyinde de olsa, yanlış negatiflik oranları az değildir ve sadece PET-BT ile değerlendirmek ve PET-BT’de lenf nodu saptanmayan ve hipermetabolik lenf nodu bölgesi olmayan hastaları, hemen cerrahiye yönlendirmek doğru değildir. Hiler lenf bezleri, tümörün ve muhtemel mediastinal lenf bezi tutulumları-nı PET-BT’nin ‘‘uzaysal çözünürlüğü’’ düşük olduğundan gizleyebilmektedir. Sadece, T1 olan, periferik yerleşimli ve PET-BT’de hiler ya da mediastinal yerleşimli lenf nodu gö-rülmeyen hastalar, direkt cerrahi tedaviye yönlendirilebilir. Bu neden ile hastaların çoğunda, doku tanısı sağlayan, me-tabolik aktiviteye ya da radyolojik görüntüye değil, biopsiye dayanan invazif tanı yöntemleri tercih edilmelidir. Bu yön-temler içinde en az invazif olanı EBUS-TBİA’dır.

EBUS-TBİABronkoskopi, trakea, ana bronşlar ve segment bronş-

larını görüntülemek için gerekli olan vazgeçilmez bir en-doskopik işlemdir. Bronkoskopi gerecinin ucuna takılan bir ‘radyal’ ultrasonografi probu taşıyan bronkoskopiye ise ‘endobronşial ultrasonografi’ adı verilmektedir. Bu prob, trakea ve bronş kenarındaki damarları ve lenf nodlarını ayırarak, tam olarak istenen lenf nodundan ya da paratra-keal veya parabronşial lezyonlardan (tümör, kist vb) gerçek zamanlı görüntü eşliğinde, transbronşial olarak biopsi alı-nabilmesini (TBİA) sağlamaktadır. Bu yolla alınan biopsi şekline EBUS-TBİA denilmektedir. EBUS-TBİA ile ya-pılan lenf nodu biopsilerinde doğruluk oranı %80 ila %95 arasında değişebilmektedir. Eğer lenf nodlarında tümör tutulum oranı az olan bir hasta serisinde çalışılıyorsa yanlış

Tablo 1. Bir metaanalizden [5] çıkan verilere göre, farklı evreleme yöntemlerinin performansları.

Yöntem Hassasiyet (%) Özgüllük (%) Negatif Tahmin Ettirici Değer(%)

Pozitif Tahmin Ettirici Değer(%) Prevalans (%)

BT 57 82 83 56 28

PET 84 89 93 79 32

TBİA 76 96 71 100 70

EUS-İİA 88 91 77 98 69

Mediastinoskopi 81 100 91 100 37

TBİA: Transbronşial iğne aspirasyonu, EBUS: Endobronşial ultrasonografi, EUS: Endoskopik ultrasonografi.


negatiflik oranları %40’a kadar çıkabilmektedir (Tablo 1; 8-10). EBUS-TBİA ile ulaşılıp biopsi alınabilen lenf nod-ları 1 ila 7 arasındaki tüm lenf nodu istasyonları ile bazı interlober (No:11) lenf nodlarıdır. Bununla birlikte, me-diastinoskopi, No:1 ila No:7 arasındaki lenf nodlarına daha yüksek bir doğruluk ile ulaşabiliyor ise de, interlober lenf nodlarına mediastinoskopi ile ulaşmak pek mümkün değildir. EBUS-TBİA’nın hassasiyeti literatürde %79 ila %94 arasında bildirilir iken, negatif tahmin ettirici değeri ise %11 ila %89 arasında olabilmektedir. EBUS-TBİA’nın negatif tahmin ettirici değerini en çok etkileyen unsur, işle-min yapıldığı hastalarda genel olarak beklenen ve biopsi ile saptanan lenf nodu pozitifliğidir. Eğer, EBUS yapılan hasta grubunda, mediastinal lenf nodu tutulumu oranı %40 civa-rında ise, yanlış negatiflik %20‘ler düzeyinde olabilir iken, N2 prevalansı olasılığı arttıkça, başka bir deyiş ile hastalar, öncesinde, BT ve/veya PET/BT’de N2 şüphesine göre seçi-lir ise, yanlış negatiflik oranı artmaktadır (Şekil 1).

Şekil 1. EBUS yapılan hastalarda, farklı çalışmalardan elde edilen verilere göre, N2 prevalansı ile yanlış negatiflik arasındaki ilişki. Prevalans arttıkça, EBUS-TBİA’nun yanlış negatiflik olasılığı artmaktadır. En düşük yanlış negatifliğe neden olan oran %20 ila %40 arasındaki prevalans gibi görünmektedir.

Mediastinoskopi ile elde edilen sonuçlar, merkezler ara-sında çok farklı olmamakla birlikte, EBUS-TBİA ile bildi-rilen sonuçlar, hem yukarıda belirtildiği gibi, EBUS-TBİA yapılan hastalardaki N2 prevalansına hem de işlemi yapan uzmanın ve değerlendiren sitopatoloğun deneyimine olduk-ça bağlıdır. Farkı kaynaklar incelendiğinde, EBUS-TBİA’nın tanısal değerinin çok farklı oranlarda bildirildiği görülür. Elde edilen materyalin değerlendirmesinde sitopatolojik yo-rumlar, yapılan işlem sayısına, patoloji uzmanının klinik yak-laşımına ve EBUS-TBİA’yı yapan uzman ile arasındaki ha-berleşmenin kalitesine de bağlıdır. Ancak, mediastinoskopi bir kez öğrenildikten sonra standart olarak yapılabilemekte,

tanı değeri nispeten çok daha az değişkenlik göstermektedir. Mediastinoskopinin öğrenme eğrisi çok uzun olmamakla birlikte, EBUS-TBİA yapan uzmanın bronkoskopi deneyi-mi, işlemin yapılma sıklığı ve biopsi yapılan lenf nodlarının doğrulanma yöntemi (mediastinoskopi, torakotomi, vide-otorakoskopi vb), EBUS-TBİA’nın yapıldığı yerdeki tanı değerini etkileyebilmektedir. Buna karşın, mediastinoskopi, genel anestezi gerektirir iken, EBUS-TBİA, lokal anestezi ile bir bronkoloji biriminde yapılabilmektedir.

Mediastinoskopi komplikasyonlarıStandart olarak mediastinoskopi yapılan merkezlerde,

mediastinoskopinin mortalitesi %0.1’in altında verilmek-tedir. Torakotomi gerektirecek kanama, pnömotoraks gibi major komplikasyonlar ise %0.5 civarında izlenmekte, dis-foni, insizyon yeri infeksiyonu gibi minör komplikasyonlar ise, %2.5-5 civarında saptanmaktadır. Disfoni, genellikle 6 ay içinde düzelmekte, hemen hiç bir komplikasyon, kalıcı bir hasara neden olmamaktadır.

MaliyetMediastinoskopi genel anestezi gerektiren bir yöntem ol-

masına karşın, çok kısa bir yatış süresi gerektirdiği, bazı mer-kezlerde, hastalar, aynı gün içinde taburcu edilebildiği ve bir sarf malzemesi ya da harcanan bir materyal gerektirmediği için, maliyeti düşüktür. EBUS-TBİA da ise, maliyetli bir sarf malzemesi olan biopsi iğnesi gerekmekte, belli bir süre sonra ultrasonografi probunun değiştirilmesi gerekli olabilmekte-dir. Bu nedenle, genel anestezi ihtiyacı olmamasına karşın, maliyeti daha yüksek olabilmektedir.

Neoadjuvan tedavi yapılan hastalarda mediastinoskopi

Lenf nodu tutulumu nedeni ile neoadjuvan tedavi alan hastalarda, verilen tedavi genel bir protokol olarak neoad-juvan tedavi sonrası hastalıkta çekilen BT’deki inceleme ile ilerleme olmaması olarak tanımlanır. Neoadjuvan tedavi sonrası ilerleme olmayan hastalarda, tedavinin etkili olduğu ve cerrahi tedavinin yapılabileceği, yapıldığında da yarar sağlayabileceği düşünülmektedir. Bu kriterler Dünya Sağlık Teşkilatının da onayladığı ‘’RECIST’’ kriterleridir. Ancak, bu kriterlerin yanılma payı bulunmaktadır ve özellikle lenf nodu metastazı olan hastaları önceden doğru oranda öngö-remediği ortaya konmuştur. Bu nedenle, bilgisayarlı tomog-rafi yerine PET-BT kullanılarak değerlendirmenin yapılacağı ve ‘RECIST’ yerine PET-BT’ye dayalı olan ‘PERCIST’ kriterlerinin kullanılması önerilmiştir. PERCIST, RECIST gibi sadece anatomik bilgi içermemekte, aynı zamanda ek olarak neoadjuvan tedaviye tümör kitlesinin verdiği meta-bolik yanıt konusunda da bilgi vermektedir. Teorik olarak daha iyi doğru (hassas ve özgül) bilgi verebileceği düşünü-lebilen bu kriterin doğruluğu için ileri çalışmalara gerek bulunmaktadır.


Tekrar Değerlendirme ve Tekrar Mediastinoskopisi (Remediastinoskopi)

Yapılan neredeyse tüm neoadjuvan çalışmaları, ne-oadjuvan tedavi sonrası yapılan rezeksiyonun, ancak, has-talarda N2 olmaması durumunda yararlı olduğunu, rezek-siyon sonrasında N2 olan hastalardaki sonuçların, cerrahi yapılmayan; kemo/radyoterapi uygulanan hastalar ile aynı olduğunu ortaya koymaktadır. Neoadjuvan sonrası lenf nodu değerlendirmesi için De Leyn ve çalışma arkadaşları N2 nedeni ile evre IIIA olan hastalarda neoadjuvan sonrası değerlendirmede BT’nin PET-BT’nin ve mediastinoskopi-nin tanı değerini karşılaştırmış, PET-BT’nin tekrar yapılan mediastinoskopiden (remediastinoskopi) daha iyi sonuç ver-diğini bulmuştur. Remediastinoskopi, ilk mediastinoskopiye göre çok daha zor yapılabilmekte, genellikle sağ paratrakeal bölge yapışık görülmekte ve özellikle üst ve alt sağ pretrakeal lenf nodları ile subkarinal lenf nodlarına ulaşım oldukça zor olabilmektedir. Ancak Stamatis ve çalışma arkadaşları aynı fikirde değildir ve tekrar mediastinoskopisinin biraz zor olmak ile birlikte, tatmin edici bir doğrulukta yapılabildi-ğini yayınlamıştır. Buradan anlaşılan, remediastinoskopinin tatmin edici sonuçlar ortaya koyacak şekilde yapılabiliyor olup olmadığının anlaşılması için daha ileri çalışmalara, muhtemelen metaanalizlere gerek bulunmasıdır. Ancak, bu işlemin yapılabilme kalitesinin her merkezde farklı olduğu da bir gerçektir. Daha önceki mediastinoskopide biopsi alı-nan istasyonlardan tekrar mediastinoskopisi sırasında biopsi alınır iken yapışıklıklar nedeni ile biopsinin problemli oldu-ğu, özellikle brakiosefalik artere olan yapışıklıklara dikkat edilmesi gerektiği, işlemin önemli bir tecrübe ve sabırlı bir cerrahi işlem gerektirdiği nerede ise şüphe götürmeyen bir gerçektir.

SupermediastinoskopiHer ne kadar, mediastinoskopi, mediastinal lenf nodu

örneklemesinde diğer daha az invazif yöntemlere göre daha yüksek hassasiyet, özgüllük ve doğruluk oranlarına sahip ise ve mediastinal lenf nodu örneklemesinde altın standart kabul ediliyor olsa da, mediastinoskopi yapılmış hastalarda %7 ila %14 arasında yanlış negatiflik bulunma olasılığı var-dır. Bu durum, hem mediastinoskopinin gerçekte bir biopsi alma metodu olmasına ve tümör hücrelerinin bir lenf nodu içinde heterojen bir desende bulunabiliyor olmasına, hem de standart mediastinoskopinin bazı lenf nodlarına ulaşamıyor olmasına bağlı olabilir.

Video Yardımlı Mediastinoskopik Lenfadenektomi (VAMLA)

Mediastinoskopi, temelde bir ‘insizyonel biopsi’ meto-dudur ve lenf nodlarının tümü çıkarılmamaktadır. Halbuki, Beck ve Beatie’nin kadavra çalışmalarına göre superior, in-ferior mediastinum ve subkarinal bölgede toplam 50 kadar lenf nodu bulunmaktadır. Hürtgen ve çalışma arkadaşları, 2002 yılında, videomediastinoskopi ile mediastinal tüm lenf

nodlarının diseke edildiği yeni bir metod olarak ‘video-yar-dımlı mediastinoskopik lenfadenektomi’nin (VAMLA) ilk sonuçlarını yayınladılar. Bu ilk yayında, araştırmacılar, 46 hastanın 40‘ında radikal olarak paratrakeal ve subkarinal lenf nodu diseksiyonunu uygulamışlardı. Bu yayında, ortalama 20.7 lenf nodunun çıkarıldığı bildirildi.

VAMLA işlemi ortalama 45 dk sürmekte, bazen, öğren-me eğrisini tamamlamış cerrahlar tarafından yapılırken dahi 90 dk’ya kadar uzayabilmektedir. Ayrıca çıkarılan materyalin nitelik ve niceliği gereği ‘frozen section’ tipi hızlı inceleme yapılmasına izin vermemektedir. ‘Frozen section’ inceleme, sadece, çıkarılan lenfatik dokunun bir kısmına uygulanabilir. Şekil 2‘de, VAMLA ile çıkarılan lenf nodları izlenmektedir.

Şekil 2. Bir hastada VAMLA yoluyla çıkarılan lenf nodları.

VAMLA’nın avantajları: VAMLA ile daha fazla lenf

gangliyonun çıkarıldığı, bir çok araştırmacı tarafından or-taya konmuştur. Mediastinoskopi ile %17‘lere ulaşabilen yanlış negatiflik oranı %0.9’a kadar düşürülebilmektedir. Komplikasyon sıklığında ise, öğrenme sürecinde sadece disfonide artış görülmekte, metod, temel olarak standart me-diastinoskopiye göre çok daha iyi bir görüş ile yapıldığından daha az komplikasyona neden olunmaktadır. Genel olarak, kanamalarda koter yerine hemoklip (ya da endoklip) ve selü-loz içeren hemostatik yamalar daha güvenlidir.

Hürtgen ve çalışma arkadaşları, serilerinde 5 ila 60 ara-sında değişen sayıda lenf nodu diseksiyonu yapmıştır. Bu lenf nodları ağırlık olarak ise ortalama 10.1 g olarak ölçülmüştür. Bir çalışmada ölçülen %93.75‘lik hassasiyet ise, özellikle %98‘lere kadar olduğu ifade edilen PET-CT’nin mediastinal evrelemedeki hassasiyetine farklı bir bakış açısı getirebilir. Zira, lenf nodlarının tama yakın diseksiyonu ile dahi hassa-siyet %93.75 iken, görüntüleme yöntemlerinin daha yüksek bir değer göstermesi sorgulanmalıdır. Burada, mediastinal


lenf nodu tutulumu PET-BT ile değerlendirilen hastalarda daha sonra nasıl bir lenf nodu diseksiyonu yapıldığı ve PET-BT’nin yanlış negatifliğinin ne kadar lenf nodu diseke edile-rek sorgulandığı önemlidir.

Bir diğer çalışmada, sağ paratrakeal ve subkarinal gang-liyon bölgelerinin %100 oranında rezeke edilebildiği göste-rilmiştir. Bizim 53 olguluk VAMLA serimizde 153 hastalık mediastinoskopi yapılan hastadan elde edilen veriler ile karşılaştırdığımızda VAMLA ile medyan diseke edilen lenf nodu sayısının 5, mediastinoskopi ile 4 olduğu , ortalama lenf nodu sayısının ise, VAMLA’da 4.9, mediastinoskopide ise 4.1 olduğu izlenmektedir (Tablo 2).

Tablo 2. Toplam 470 potansiyel olarak opere olabilen küçük hücreli akciğer kanserli olguyu içeren (48 VAMLA, 432 mediastinoskopi) mediastinoskopi serimizde, örnekleme ve diseksiyon yapılan hastalar görülmektedir.

MetodDiseke edilen ortalama

lenf istasyonu sayısıDiseke edilen ortalama lenf

nodu sayısı

VAMLA 4,9 30.4 (18-110 arası)

Mediastinoskopi 4,1 10.1 (2-33 arası)

Bir diğer çalışmada, sağ paratrakeal ve subkarinal gang-liyon bölgelerinin %100 oranında rezeke edilebildiği gösterilmiştir.

Standart mediastinoskopi sonrası yapılan sol akciğer rezeksiyonları sırasında sol mediastinal bölgenin torakotomi yoluyla tam diseksiyonu teknik olarak çok zordur, çoğun-lukla da yapılmamaktadır. Çünkü, sol torakotomi ile 2L ve 4L gangliyonlarının tam diseksiyonu için aortanın tam preparasyonu ve askıya alınması gerekmektedir. VAMLA, bu gerekliliği ortadan kaldırıyor gibi görünmektedir. Özellike, torakotomi sırasında yapılacak lenf nodu diseksiyonu için harcanan süreyi kısaltabilmektedir. VAMLA, özellikle, akci-ğer kanserli hastalarda uygulanan VATS lobektomi ardından yapılacak lenf nodu diseksiyonu için gereken ve torakotomi ile yapılan lenf nodu diseksiyonundan biraz daha fazla gere-ken zamanı azaltabilmektedir. VAMLA, mediastinoskopi-nin öğretilmesinde içerdiği videomediastinoskopi süreci ile oldukça yardımcıdır.

Bununla birlikte VAMLA ile dahi uzak 4L (sol ana bronş çevresinin distalindeki lenfatik doku) tam olarak çıkarılamamaktadır.

VAMLA’nın neden daha düşük bir yalancı negatiflik sağladığına dair oldukça yeni yayınlanan bir çalışmada ise, mediastinal evreleme sırasında alınan biopsi hacmi arttıkça, doğruluğun arttığı, ameliyat öncesi saptanan N2 insidansı-nın yükseldiği gösterilmiştir. VAMLA, lenf nodların-da saptanacak, ‘minimal’ N2, kapsül invazyonu gösteren N2 gibi durumlarda patolojik incelemenin sonucunu daha gü-venilir kılmaktadır. Minimal dahi olsa, bir mediastinal lenf nodu metastazının sağkalımı kötü yönde etkilediğine ve bu durumlarda dahi rezeksiyonun sağkalım avantajı sağlamadı-ğına dair veriler bulunmaktadır [3]. Bu nedenle, var olan tüm

N2 hastalıklı hastaların, minimal tutulum dahi olsa torako-tomi öncesi saptanıp, neoadjuvan tedaviye yönlendirilmesi hastalarda sağkalım artışı sağlayabilir.

Bununla birlikte, VAMLA sonrası gerekli olduğunda yapılacak ‘re-mediastinoskopi’nin yapılabilirliğine ilişkin bir veri henüz bulunmamaktadır.

VAMLA ardından, bazen diseke edilen bölgenin seröz özellikli bir sıvı ile dolması ile kistik görünümler elde edi-lebilmektedir (Yazarın kişisel deneyimi). Bu tip görüntüleri LAP olarak yorumlamamak önemlidir. Ayrıca, serimizde, VAMLA’nın rezeke edilen akciğer kanserli olgularda sağka-lımı arttırdığı bulunmuştur. Neden sağkalımın artabiliyor olduğuna dair farklı hipotezler ortaya atılabilir: Bunlardan birincisi, daha iyi (komplet) ve örneğin sol torakotomi sırasında yapılması pek de mümkün olmayan ya da teknik olarak çok zor olabilecek bilateral lenf nodu diseksiyonunu mümkün kılması olabilir iken, daha iyi evreleme yaparak, opere olan hastaların ‘gerçek’ N0-1 olan hastalar olmasını da sağlıyor olabilir.Ayrıca, VAMLA potansiyel metastaz yolak-larının kesilmesini de sağlıyor olabilir.

VAMLA’dan daha ileri bir yöntem olarak, TEMLA (Transservikal genişletilmiş mediastinal lenfadenektomi) No:1 ila No: 8 arasındaki tüm istasyonlardaki lenf nodları-nın çıkarılmasını sağlamaktadır. Bu metod ile hassasiyet ve doğrulukta %100 oranına ulaşılabilmektedir.

VAMLA ve TEMLA hakkında yayınlanan çalışmalar, mediastinoskopinin de ötesinde lenf nodu örneklemesi ve hatta lenf nodu diseksiyonu ile hem evreleme hem de te-davide daha iyi sonuçlar elde edilebileceği konusunda fikir vericidir.

Bundan sonra, gelecekte; bir lenf nodu biopsisi ya da diseksiyonu metodunun, tam olarak neleri sağlayabileceği konusundaki fikirlerin daha da netleşmesi, daha iyi bir medi-astinal evreleme metodunun sadece yanlış negatiflik oranını düzeltmek ile kalmayıp, istatistiksel olarak daha iyi olduğu gösterilmiş, sağkalım, hayat kalitesi, daha az nüks oranı gibi etkileri de olabileceği konusunda yeni çalışmaların yapılması umulabilir. Ayrıca, VAMLA veya TEMLA gibi metodların, potansiyel N2 tutulumunu daha iyi gösteriyor olmasının yanında ek faydalarının da olduğu ve bunların nasıl gerçek-leştiği konusunda verileri de bekleyebiliriz.

Gelecekte, şu anda eksik olan çok merkezli EBUS-TBİA, TEMLA ve VAMLA sonuçları bize yol gösterebilir. Neoadjuvan tedavinin yararının son metaanalizde gösteril-diğini düşünür isek ve remediastinoskopinin zorluğunu ve yanlış negatifliğini de göz önünde bulundurduğumuzda, N2 potansiyeli olan hastaları öncelikle EBUS-TBİA, EUS-İA gibi metodlar ile değerlendirmek, N2 varlığı durumunda, neoadjuvan tedavi uygulamak ve ardından kalan bir N2 olup olmadığını ise, mediastinoskopi, VAMLA ya da TEMLA gibi metodlar ile araştırmak daha iyi sonuçlar vaad ediyor gibi gözükmektedir. Ancak, bu varsayımı denetlemek amacı ile tercihan randomize prospektif yeni çalışmalara gerek bulunmaktadır.


Sonuç olarak, ameliyat olabilecek küçük hücreli dışı ak-ciğer kanserli olgularda mediastinal lenf nodu metastazının bulunmaması çok önemlidir ve ancak, N0 hastalarda yapılan rezeksiyon, hastalara, kemo/radyoterapiye göre daha iyi bir sağkalım sağlayabilmektedir. Bu amaçla yapılan, mediasti-noskopi, akciğer kanserinin invazif evrelemesinde diğer yön-temlere göre halen üstünlüğünü sürdüren altın standart bir yöntemdir. Buna karşın, son yıllarda, VAMLA ve TEMLA, mediastinoskopinin yalancı negatiflik oranını sıfıra doğru

düşürmeyi amaçlayan, lenf nodu diseksiyonu yöntemi ola-rak yerini almaya başlamıştır. Yöntem, akciğer kanserinin mediastinal evrelemesinde bir altın standart kabul edilen mediastinoskopinin doğruluğunu, özellikle hassasiyetini art-tırmaktadır. Torakotomi ya da VATS ile yapılacak lenf nodu diseksiyonunun süresini azaltabilmektedir ve muhtemelen tek başına akciğer kanserli hastalarda sağkalım avantajı sağlayabil-mektedir. Bu iki metodun da değerinin tam olarak değerlendi-rilebilmesi için ileri çalışmalara gerek bulunmaktadır.

Kaynaklar 1. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, CA Cancer J Clin

60:277-300, 2010. 2. Parkin D, Bray F, Ferlay J, Pisani P: Estimating the world cancer

burden. Globocan 2000. Int J Cancer 94:153–6, 2001. 3. Rusch VR, Crowley JJ, Giroux DJ, Goldstraw P, Im J-G, Tsuboi

M, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for revision of the N descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2, 603-612. 2007.

4. Sculier JP, Chansky K, Crowley JJ, Van Meerbeeck J, Goldstraw P, IASLC International Staging Project. The impact of additional prognostic factors on survival and their relationship with the Anatomical Extent of Disease as expressed by the 6th edition of the TNM Classification of Malignant Tumours and the proposals for the 7th edition. J Thorac Oncol 3, 457-466. 2008.

5. Toloza EM, Harpole L, McCrory DC. Noninvasive staging of non-small cell lung cancer: a review of the current evidence. Chest 123:137S—46S, 2003.

6. Ukena D, Hellwig D: Value of FDG PET in the management of NSCLC. Lung Cancer 45:S75-S78, 2004.

7. De Leyn P, Lardinois D, Van Schil PE, Rami-Porta R, Passlick B, Zielinski M, Waller DA, Lerut T, Weder W. ESTS guidelines for preoperative lymph node staging for non-small cell lung cancer. Eur J Cardio-thorac Surg. 32:1-8, 2007.

8. Yasufuku K, Nakajima T, Chiyo M, Sekine Y, Shibuya K, Fujisawa T. Endobronchial ultrasonography: current status and future directions. J Thorac Oncol 2:970-979, 2007.

9. Sökücü SN, Cetinkaya E, Altin S, Karasulu L, Seyhan EC, Turna A.Value of endobronchial ultrasound in staging non-small cell lung cancer. Tuberk Toraks 57(4):407-412, 2009.

10. Herth FJ, Becker HD, Ernst A. Ultrasound-guided transbronchial needle aspiration: an experience in 242 patients. Chest 123:604–607, 2003.

11. Medford ARL, Bennett JA, Free CM, Agrawal S. Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration (EBUS-TBNA): Applications in chest disease. Respirology 15:71-79, 2010.

12. Detterbeck FC. Integration of mediastinal staging techniques for lung cancer. Semin Thorac Cardiovasc Surg 19(3):217-224, 2007.

13. Semik M, Netz B, Schmidt C, Scheld HH. Surgical exploration of the mediastinum: mediastinoscopy and intraoperative staging. Lung Cancer 45:S55-61, 2004.

14. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 92:205–216, 2000.

15. Wahl RL, Jacenne H, Kasamon Y, Lodge MA. From recist to percist: Evolving considerations for PET response criteria in solid tumors. J Nucl Med 50:122S-150S, 2009.

16. Depierre A, Milleron B, Moro-Sibilot D, et al. Preoperative chemotherapy followed by surgery compared with primary surgery in resectable stage I (except T1N0), II and IIIa non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 20: 247–253, 2002.

17. Albain KS, Swann RS, Rusch VR, et al. Phase III study of concurrent chemotherapy and radiotherapy (CT/RT) vs CT/RT followed by surgical resection for stage IIIA(pN2) non-small cell lung cancer: Outcomes update of North American Intergroup 0139 (RTOG-9309). J Clin Oncol 23: 624s (abstr), 2005.

18. Albain KS, Swann RS, Rusch VW, Turrisi AT, Shepherd FA, Smith C, Chen Y, Liningston RB, Feins RH, Gandara DR, Fry WA, Darling G, Johnson DH, Green MR, Miller RC, Ley J, Sause WT, Cox JD. Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial. Lancet 374: 379-86, 2009.

19. Song WA, Zhou NK, Wang W, Chu XY, Liang CY, Tian XD, Guo JT, Liu X, Liu Y, Dai WM. Survival benefit of neoadjuvant chemotherapy in non-small cell lung cancer. An updated meta-analysis of 13 randomized control trials. J Thorac Oncol 5:510-516, 2010.

20. De Leyn P, Stroobants S, Wever W, Lerut T, Coosemans W, Decker G, Nafteux P, Van Raemdonck, Mortelmans L, Nackaerts K, Vansteenkiste J. DProspective Comparative Study of Integrated Positron Emission Tomography-Computed Tomography Scan Compared With Remediastinoscopy in the Assessment of Residual Mediastinal Lymph Node Disease After Induction Chemotherapy for Mediastinoscopy-Proven Stage IIIA-N2 Non–Small-Cell Lung Cancer: A Leuven Lung Cancer Group Study. J Clin Oncol 24:3333-3339, 2006.

21. Stamatis G, Fechner S, Hillejan L, Hinterthaner M, Krbek T. Repeat mediastinoscopy as a restaging procedure. Pneumologie 59:862—866, 2005.

22. Gürses A, Turna A, Bedirhan MA, Özalp T, Kocatürk C, Demir A, Özcan M, Ürer N. The Value of Medistinoscopy in Preoperative Evaluation of Mediastinal Involvement in non-small cell lung cancer patients with clinical N0 disease. Thorac Cardiovasc Surg. 50(3):174-177, 2002.

23. Beck E, Beattie EJ. The lymph nodes in the mediastinum. J Int Coll Surg 29;247: 1958.

24. Hürtgen M, Friedel G, Kyriss TH, Linder A, Fritz P. Radical video-assisted mediastinsocopic lymphadenectomy (VAMLA)- technique and first results. Eur J Cardiothorac Surg 21:348-351, 2002.

25. Witte B, Wolf M, Huertgen M, Toomes H. Video-assisted mediastinoscopic surgery: Clinical feasibility and accuracy of mediastinal lymph node staging. Ann Thorac Surg 82:1821-1827, 2006.

26. Leschber G, Holinka G, Linder A. Video-assisted mediastinoscopic lymphadenectomy (VAMLA) - a method for systematic mediastinal lymphnode dissection. Eur J Cardiothorac Surg 24:192-195, 2003.

27. Leschber G, Sperling D, Klemm W, Merk J. Does video-mediastinoscopy improve the results of conventional mediastinoscopy? Eur J Cardiothorac Surg 33(2): 289-293, 2008.

28. Nelson E, Pape C, Jorgensen OD, Olsen KE, Licht PB. Mediastinal staging for lung cancer: the influence of biopsy volume. Eur J Cardiothorac Surg 37:26-29, 2010.

29. Kuzdzal J, Zielinski M, Papla B, Urbanik A, Wojciechowski W, Narski M, Szlubowski A, Hauer L. The transcervical extended mediastinal lymphadenectomy versus cervical mediastinoscopy in non-small cell lung cancer staging. Eur J Cardiothorac Surg 31:88-94, 2007.

184

AKCİĞER KANSERİNDE CERRAHİ EVRELEME

Serhan Tanju

Primer akciğer kanserinde sağkalımı belirlemek ve en uygun tedaviyi planlanmak için hastalığın hangi ev-rede olduğu önem taşır. Tanı alan hastaların yaklaşık

%30’unda mediastinal hastalığın saptanması, mediastinal lenf nodu evrelemesinin önemini arttırmaktadır. Radyolojik olarak mediastinal lenf nodu metastazı şüphesi olan olgular-da ileri tanı yöntemleri uygulanmaktadır. Hastanın özellik-leri, tedaviyi planlayan merkezin tecrübesi ve yaklaşımına göre minimal invazif yada invazif evreleme yöntemleri ile mediastinal hastalık değerlendirilmektedir.

Primer akciğer kanserinin mediastinal evrelemesinde standart yaklalşım mediastinoskopidir. Mediastinoskopi dü-şük mortalite ve morbidite ile uygulanan, bilateral paratra-keal ve subkarinal lenf nodlarından örneklemeyi sağlayan cerrahi girişimdir. Aortikopulmoner, paraözofagiyal ve infe-rior pulmoner ligaman lokalizasyonundaki lenf nodlarının örneklenmesinde anterior mediastinotomi ve torakoskopik yaklaşımlar uygulanmaktadır.

Anterior mediastinotomiAnterior mediastinotomi, anteior mediastene ulaşımı

sağlayan minimal invazif bir cerrahi girişimdir. İlk olarak 1966 yılında Chamberlain tarafından tanımlanan bu cer-rahi girişimle genel anestezi altında sol parasternal 2-3. kot seviyesinden yapılan insizyondan mediastinoskop anteri-or mediastene yerleştirilerek aortikopulmoner penceredeki lenf nodları örneklenebilir. Yapılan çalışmalarda, anterior mediastinotominin mediastinal lenf nodu evrelemesindeki duyarlılığı %63-86 olarak bildirilmiştir.

Torakoskopik lenf nodu evrelemesi (VATS)Torakoskopik yaklaşım özellikle inferior mediastinal (pa-

raözofagiyal-inferior pulmoner ligaman) 8, 9 no’lu lenf

istasyonlarından örnekleme gereken olgularda uygulanan minimal invazif cerrahi girişimdir. İnferior mediastinal lenf nodlarının yanısıra sağ hemitoraksta paratrakeal ve subkari-nal lenf nodlarına, sol hemitoraksta aortikopulmoner pence-redeki lenf nodlarına ulaşımı da sağlar. Torakoskopik cerrahi ile mediastinal lenf nodu değerlendirilmesinin yanında plev-ral sıvı örneklemesi, plevra biyopsisi veya akciğer biyopsisi ile hastalığın intratorasik yayılımı da gösterilebilir.

Skalen lenf nodu biyopsisiPrimer akciğer kanseri mediastinal ve hiler lenf nod-

ları dışında skalen lenf nodlarına da metastaz yapabilir. Radyolojik tetkiklerde patolojik boyutta skalen lenf nodu saptandığı durumlarda örneklenmesi, tedavinin seçilmesi açısından önem taşır. Skalen lenf nodu biyopsisi ilk olarak 1949’da tarif edilmiştir. Supraklaviküler insizyon ile skalen yağ yastığı lenf nodları ile birlikte rezeke edilir.

Kaynaklar 1. Evans DS, Hall JH, Harrison GK. Anterior mediastinotomy. Thorax

28: 444-447, 1973. 2. Silvestri GA. Diagnosis and staging of lung cancer. In Shields TW

LoCicero III J, Ponn RB, eds. General thoracic surgery. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 1534-1547, 2005.

3. Toloza Enn, Harpole L, Detterbeck F, McCrocy DC. Invasive staging of non-small cell lung cancer. A review of the current evidence. Chest 123: 157S-66S, 2003.

4. Yim APC, Shioe ADL. Video-Assised Thoracic Surgery as a Diagnostic Tool. Shilds TW, Locicero III J, Ponn RB, Rusch VW (eds). General Thoracic Surgery, 6 th ed. Philadephia, Lippincot Williams Wilkins, pp 314-326, 2005.

5. Locicero J, Shields TVV: Scalene lymph node biopsy. Shields TVV, General Thoracic Surgery, Philadelphia London, Lea & Febigerp. p: 268, 1989.

185

AKCİĞER KANSERİNDE DESTEK TEDAVİSİ

Fazilet Öner Dinçbaş, Şeref Kömürcü

Akciğer kanseri, kansere bağlı ölümlerin en sık nede-nidir ve kanserli hastaların yaklaşık %20’si akciğer kanseri nedeniyle kaybedilmektedir. Akciğer kanse-

rinin biyolojisi ve tedavisi ile ilgili tüm gelişmelere rağmen, akciğer kanserinde 5 yıllık sağkalım oranları %10-15’ler civarındadır. Akciğer kanserli hastaların büyük kısmı, kısa bir süre içinde hastalık nedeniyle kaybedilmektedir. Bu has-taların, daha teşhis konulduğunda büyük kısmının ilerlemiş hastalığa sahip olması nedeniyle, tanıdan terminal döneme kadar her aşamada birçok fiziksel veya psikososyal sorun yaşanmaktadır.

“Kanserde destek tedavisi” kanserin kendisine veya te-davi modalitelerine bağlı olarak görülen çeşitli problemlere yönelik, hastanın yaşam kalitesini yükseltmeyi amaçlayan bütüncül yaklaşım olarak tanımlanmaktadır. Ayrıca, özel-likle akciğer kanserli hastalarda destek tedaviler sayesinde yaşam sürelerinin de uzadığı bildirilmiştir.

Destek tedavileri, hasta merkezli işlemler bütünü olarak tanımlanmakta olup, her hastanın ihtiyacına göre belirlen-melidir. Bunun için de semptomlara veya tedavilere bağlı yan etkilerin palyasyonu, hastalığa adaptasyon, hastalığın tanımlanması, hasta-aile-sosyal çevre ve hekimin kooperas-yonu, tedavi kararının verilmesi ve fonksiyonel defisitlerin minimize edilmesi amaçlanmalıdır. Hastaların destek ih-tiyaçları 9 ayrı grupta toplanmıştır; 1. fiziksel, 2. günlük yaşama ait, 3. psikolojik/duygusal, 4. ruhsal/varoluşçu, 5. bilgilendirilme, 6. uygulamaya yönelik, 7. iletişim, 8. sosyal, aileye yönelik, 9. kognitif. Burada da görüldüğü gibi, akciğer kanserli olgular, geniş bir spekturumu kapsayan farklı konu-larda pekçok sorunla karşı karşıya kalmaktadır. Bu nedenle, tanıdan hastanın ölümüne kadar geçen, farklı uzmanlık alan-larındna hekim, hemşire, sosyal hizmet uzmanı, hastabakıcı ve teknikerlerin birlikte çalışmasını gerektiren bir süreç söz konusudur.

Primer hastalıkla semptomların ilişkisini tanımlamak hasta ve ailesindeki kaygıyı azaltır ve yakınmaların kontrol edileceği hissini verir. Semptomlar tanıda faydalı oldukları gibi, hastalığın ilerlemesini ve sağkalımı gösteren prognostik faktörler olabilirler. Kanserli hastalar bir çok semptomu

bir arada yaşamaktadırlar. İleri evre 1000 kanserli hastanın prospektif sorgulanmasında ortalama 8 ayrı semptomla karşı karşıya kaldıkları saptanmıştır. Kilo kaybı, halsizlik, iştahsız-lık, nefes darlığı, öksürük, uykusuzluk, ağrı en sık görülen semptomlardandır. Semptomların sıklığı yaş, cinsiyet ve kanserin yerleşme yerine bağlı olarak değişmektedir. İyi bir semptom kontrolü, semptomun etyoloji, fizyopatoloji ve şiddetini araştırmak ile başlar. Bu incelemelere göre tedaviler uygulandığında, etkili bir semptom kontrolü ve daha kali-teli yaşam sağlamak mümkündür. Hatta bazı çalışmalarda uygulanan semptomatik ve palyatif tedavilerin, standart on-kolojik tedavilerle eşzamanlı başlanmasının sağkalım kazancı gösterilemese de hasta ve hastaya bakanlar açısından daha olumlu sonuçlar verdiği bildirilmektedir.

İlişikteki derlemelerde, akciğer kanserli hastalarda ağır-lıklı olarak, sık görülen semptomlar, tıbbi ve acil durumlar, sebepleri, sıklığı, fizyopatolojisi ve tedavilerinin gözden ge-çirilmesi amaçlanmıştır. Ayrıca destek tedavilerin en önemli ayağını oluşturan psikolojik ve sosyal sorunlar ve bunlara yaklaşımda ele alınmıştır. Bu bölüme katkıda bulunan bütün yazarlara teşekkürlerimizi sunarız.

Kaynaklar 1. Maguire R, Papadopoulou C, Kotronoulas G, Simpson MF,

McPhelium J, Irvine L. A systematic review of supportive care needs of people living with lung cancer. European Journal of Oncology Nursing, (baskıda), 2012.

2. Smith TJ, Temin S, Alesi ER, Abernethy AP, Balboni TA, Bash EM, et al. American Society of Clinical Oncology Provisional clinical opinion: the integration of pallative care into standart oncology care. J Clin Oncol 30:880-887, 2012.

3. Amna H, Barbera L, Howell D, Moineddin R, Bezjak A, Sussman J. Advanced lung cancer patients’ experience with continuity of care and supportive care needs. Support on cancer (baskıda) 2012.

4. Surbone A, Baider L, Weitzman TS, Brames MJ, Rittenberg CN, Johnson J. Phychosocial care for patients and their families is integral to supportive care in cancer: MASCC position statement. Supportive care in cancer 18:255-263, 2010.

5. Temel JS, Greer JA, Muzikansky A, Gallagher ER, Admane S, Jackson VA, et. al. palliative care for patients with metastatic non-

small cell lung cancer.N Eng J Med. 363:733-742, 2010.

186

BESLENME DESTEĞİ, ANOREKSİ-KAŞEKSİ

Diclehan Kılıç

Kanser tedavisinde amaç minimum yan etki ile maksi-mum tümör kontrolünün sağlanmasıdır. Tedavinin ara vermeden planlandığı şekilde tamamlanması ve

yan etkilerden korunma ile bu amaca ulaşılabilir. Bunun için zamanında ve bilinçli destek tedavi ile sağlık personeli ve hasta-hasta yakını arasındaki tutarlı işbirliğinin önemi aşikardır. Kanserli olguların yaklaşık %60’ında malnütrisyon riski, teşhis anında mevcuttur. Bu hastaların %20’si primer hastalıklarından ziyade beslenme bozukluğunun yol açtığı sorunlar nedeniyle kaybedilmektedir. Kanser hastalarında malnütrisyon, tümörün kendisine veya tedavisine bağlı ola-rak sıkça gelişen istenmeyen durumlardan biridir (Şekil 1).

Şekil 1. Kanser hastasında beslenme durumunu etkileyen faktörler ve sonuçları (2)

Anoreksiya, gıda alımının istemsiz azalmasıyla kişiyi malnütrisyona sürükleyen iştah kaybı veya yeme isteğinin azalmasıdır. Literatürde kanser anoreksiyası ve kanser kaşek-sisi bir arada kullanılsa da, kanserli hasta popülasyonunda gözlemlenen bu iki semptom arasında keskin farklılıklar mevcuttur. Kaşeksi olmadan anoreksiyanın olduğu durum-larda metabolizma hemen hemen normaldir ve beslenme yetersizlikleri ve semptom müdahalesi başarılı bir şekilde yapılabilir. Eğer anoreksiyası olan hastada, metabolik bozuk-luklar gelişmeye başlarsa bu durum, hastanın kaşeksiye girdi-ğini göstermektedir. Hastanın artık bu açıdan taranması, ev-relendirilmesi ve buna uygun tedavi edilmesi gerekmektedir.

İster tümör isterse tedavi kaynaklı olsun kanser hastalarının %50’sinden fazlasının anoreksiyayı deneyimlediği tahmin edilmektedir. Kendi serimizde radyoterapi öncesinde bu oranın %66 olduğu saptanmıştır. Kanserde anoreksiya eti-yolojisi multifaktöryeldir ve bu nedenle tek standart bir tedavisi yoktur.

Anoreksiya, teşhiste saptandığı, hastaların bir kısmında tedavi sırasında kötüleştiği ve tedaviler sonrasında da rezi-düel etkileri olduğundan, müdahale zamanlaması kritiktir. İleri evre hastalarda kanser kaşeksi sendromunun öncü belirtisi olabilir. Bir diğeri ise başvuruda tüm semptomların taranması, altta yatan anoreksiya nedeni olabilmesi açısından değerlendirilmesi ve tedavi edilmesi önemlidir. Kanser hasta-ları hipermetaboliktir ve anoreksiya artmış kalori ihtiyacını daha da artırmaktadır. Bu durumda hastanın aktif diyet da-nışmanlığı ve iştah artırıcı medikasyonla takibi önemlidir. Sosyal ve psikolojik kaynaklı anoreksiyanın ayırt edilerek bu hastalar sosyal destek verilmesi de önemlidir.

Kanser kaşeksisi, yağ kaybı olarak veya olmadan progre-sif çizgili kas kitlesinin (iskelet ve kardiyak) patolojik kay-bıdır. Azalmış alım ve anormal metabolizma sonucu negatif protein ve enerji dengesizliği nedeniyle oluşan multifaktör-yel bir sendromdur. Bir deri bir kemik olacak kadar zayıfla-maya, fonksiyonel durumu etkileyen güçsüzlüğe, bozulmuş immün sisteme, metabolik bozukluklara ve kötü yaşam kalitesine neden olur. Kaşeksi, son 6 ayda %5’ten daha fazla istemsiz kilo kaybı veya herhangi bir kilo kaybı yüzdesi yanı sıra vücut kitle indeksinin 20’nin altında olması veya her-hangi bir kilo kaybı yüzdesi yanı sıra sarkopeni ile uyumlu iskelet kası indeksi azalması (erkeklerde <7.26 kg/m2, kadınlarda <5.45 kg/m2) olarak tanımlanmaktadır. Kanser kaşeksisi, kanserli hastaların %50-80’inde görülmekte, ve kısa sağkalım, tedavi başarısızlık riskinde artış ve daha fazla toksisite için bağımsız prediktif faktör rolü oynamakta-dır. Etyopatogenezi tam olarak anlaşılamamakla birlikte, deneysel ve klinik çalışmaların sonuçları birçok biyolojik yolağın kompleks bir şekilde etkileşimi ile ortaya çıktığını göstermektedir. Bu yolaklar; proinflamatuar sitokinler (IL-1, IL-6, IFNγ ve TNFα), nöroendokrin hormonlar, pozitif ve negatif büyüme faktörleri (IGF, PIF, myostatin), trans-kripsiyon faktörleri (NF-κB, STAT), lipolitik ve proteoli-tik enzimlerin patolojik düzeyleri ve diğer sinyal yolaklarını kapsamaktadır. Kanser kaşeksisindeki iskelet kas kaybı,


protein sentezi ve degredasyonu arasındaki dengesizliğin bir sonucudur. Geçmişte kullanılan kilo kaybı gibi çok amiyane tanımlamalar yerine günümüzde ulaşılan bilgiler ışığında kaşeksi iskelet kas kitlesi kaybı, azalmış alım ve sistemik inflamasyonla karakterize edilmektedir. Yapılan tüm çalışmalar kanser kaşeksisinin farklı fazları olduğunu göstermektedir. Tablo 1’de bu özetlenmiştir.

Kanser kaşeksisi fizyopatolojisi anlaşıldıkça, kaşeksi oluşumunda yer alan yolaklara müdahalede bulunabilecek stratejiler geliştirilmeye çalışılmaktadır. Farmakonütrisyon, nütrientler ve bazı nütrisyonel stratejilerin kritik hastalık gibi belirli kritik durumlarda altta yatan inflamatuar, immü-nolojik, metabolik ve patofizyolojik süreç üzerinde etki oluş-turmak üzere kullanılmasıdır. Farmakonütrisyon, azot den-gesi ve enerji ihtiyacından bağımsızdır. Eksik olan nütrientin yerine konulması ve biyokimyasal yolların düzenlenmesi ga-yesiyle, kaşeksi sürecinin yavaşlatılması veya durdurulmasını hedeflemektedir. Bu sayede dolaylı olarak tümör cevabının artırılması hedeflenmektedir. Kanser kaşeksisinde kullanılan hedef nütrientler şöyledir; 1) Yağ asitleri (ω3 poliansatüre yağ asitleri), 2) amino asitler (lösin, arjinin, metionin, gluta-min), 3) Diğerleri (hidroksimetil bütirat-HMB, resveratrol, oligosakkaridler).

Günümüzde kanser kaşeksisine bağlı semptomları her hastada tedavi edebilecek standart bir ajan veya tedavi yok-tur. Kanser kaşeksisine güncel yaklaşım multidisipliner ekip tarafından multimodal tedavi sunulmasını önemle vurgula-maktadır. Bu sendromun farkında olunarak zamanında tanı konulması, erken müdahale, optimal onkolojik tedavinin uygulanması yanı sıra aneminin düzeltilmesi gibi diğer ge-rekli destek tedavilerin sağlanması da önemlidir. Ek olarak iskelet kaslarını çalıştıracak şekilde fiziksel egzersiz programı yapılması, sistemik inflamasyonun baskılanması (NSAID, EPA) ve yüksek protein içerikli hastanın ihtiyacına uygun kişiselleştirilmiş aktif diyet danışmanlığı verilmesinin önemi aşikardır. Yüksek protein içerikli beslenmede kullanılacak amino asitlerden hangisi veya hangilerinin daha yararlı ola-cağı konusunda netlik bulunmamakla birlikte kombine nüt-rient uygulamalarını (HMB) içeren öncü çalışma sonuçları gelecek için ümit verici niteliktedir ve ileri araştırmalarının sonuçları beklenmektedir.

Tablo 1. Güncel yaklaşımda kaşeksi fazları (1,7,8).

1. faz: Pre-kaşeksi Hasta: herhangi evredeki kanser olgusu herhangi antitümöral tedavi Özellik: nütrisyonel durumda gros değişiklik yok metabolik veya iştah değişiklikleri varTeşhis: ≤ %5 kilo kaybı anoreksiya metabolik değişiklikler progresyon riski: kanser tipiMüdahale: preventif girişimler monitörizasyon klinik çalışma

2. faz: Kaşeksi sendromuHasta: herhangi evredeki kanser olgusu herhangi antitümöral tedavi Özellik: aktif katabolizma multimodal tedaviye potansiyel yanıt mevcut Teşhis: > %5 kilo kaybı basit açlık yok veya > %2 kilo kaybı düşük VKİ veya sarkopeni eşliğindeMüdahale: multimodal rehabilitasyon klinik çalışma

3. faz: Refrakter kaşeksiHasta: çok ileri evre kanser ve/veya hızlı progresif kanser antikanser tedaviye yanıtsız Özellik: aktif katabolizma multimodal tedavi uygun değil/imkansız Teşhis: performans status 3 veya 4 yaşam beklentisi < 3 ay ONS yarar sağlamaz Müdahale: semptom kontrolü aile desteği

Kaynaklar 1. August DA, Huhmann MB. ASPEN Clinical guidelines: Nutrition

support therapy during adult anticancer treatment and in hematopoetic cell transplantation. J Parenter Enteral Nutr 33:472-500, 2009.

2. Ireland J, Wells J. The effects of radiotherapy on nutritional status. In: Faithfull S, Wells M (eds) Supportive care in radiotherapy, 2nd ed. Churchill Livingstone, Philadelphia, pp: 204-226, 2004.

3. Kumar NB. Cancer anorexia and cancer cachexia. In: Kumar NB (ed) Nutritional management of cancer treatment effects, 1st ed. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, pp: 43-84, 2012.

4. Kilic DU, Mentes BB, Akmansu M, Uner A, Oguz M, Pak Y. Evaluation of nutritional status in cancer patients receiving radiotherapy: A prospective study. Am J Clin Oncol 29:183-188, 2006.

5. Kilic DU, Aksu A, Akmansu M, Pak Y. The influence of early nutritional intervention on treatment-related complications: A prospective clinical trial in head and neck cancer patients undergoing radiotherapy. Clin Nutr 23:1465, 2004.

6. On behalf of the Europen Palliative Care Research Collaborative. Clinical practice guidelines on cancer cachexia in advanced cancer patients with a focus on refractory cachexia, 2010. www.epcrc.org (son ulaşım: 6 Şubat 2013).

7. Fearon KCH. The 2011 ESPEN Arvid Wretlind Lecture: Cancer cachexia: The potential impact of translational research on patient-focused outcomes. Clin Nutr 356:565-567, 2011.

8. Fearon KCH. Cancer cachexia and fat-muscle physiology. NEJM 356:565-567, 2012.

9. Kilic DU. Baş-boyun bölgesi ve gastrointestinal sistem bölgesine uygulanan radyoterapinin beslenme üzerine etkisi. Hematoloji Onkoloji Güncel Derleme Dergisi 6:175-180, 2004.

10. May PE, Barber A, D’Olimpio JT, Hourihane A, Abrumrad NN. Reversal of cancer-related wasting using oral supplementation with a combination of β-hydroxy-β-methyl butyrate, arginine and glutamine. Am J Surg 183:471-479, 2002.

188

BULANTI VE KUSMA

Canfeza Sezgin

Bulantı ve kusmanın (B&K) engellenmesi veya azaltıl-ması, kanser tedavisinin en önemli kısmını oluşturur. B&K metabolik bozukluklar, besin maddelerinde

eksilme, anoreksi, etkin tedavinin kesilmesi veya gecikmesi, hastanın fiziksel ve zihinsel durumunda bozulma, özofagus yırtıkları, kosta kırıkları ile kişinin yaşam kalitesi ile kendi ihtiyaçlarını gidermede bozulmaya neden olur. B&K farma-kolojik olan veya olmayan tedavi yaklaşımlarında gelişmeye rağmen kanser hastalarının ve ailelerinin en korktukları ve strese girdikleri yan etkiyi oluşturmaktadır.

B&K sınıflaması 1. Akut B&K: kemoterapi uygulamasını takiben ilk 24 saat

süresince görülen B&K’ dır. 5-HT3 reseptör antagonist-leri esas olarak bu tip emezisi önlerler

2. Gecikmiş B&K: kemoterapi uygulamasından itibaren 24. saatten daha geç görülen B&K’ dır. Gecikmiş B&K; sisplatin, siklofosfamid, doksorubisin ve ifosfamid gibi kemoterapötiklerin yüksek dozlarda verilmesiyle veya ar-dışık iki gün ve daha fazla uygulanmasından sonra daha sık görülür. 5-HT3 reseptör antagonistleri bu tip emezis üzerinde pek etkili değillerdir. NK-1 antagonistleri daha etkilidir.

3. Beklentisel B&K: Kemoterapötik ilaçlarla birkaç kür yaptıktan sonra, ilacın yaptığı ruhsal koşullandırmaya bağlı olarak ortaya çıkar. 5-HT3 antagonistleri koşullan-dırmayı ortadan kaldırarak beklentisel B&K’ yı önleye-bilirler. Tedavi odasının kokusu veya sesi gibi uyaranlarla tetiklenebilirler. Beklentisel B&K tipik olarak daha önce-den akut veya gecikmiş B&K deneyimi yaşayan hastalar-da 3-4. kemoterapilerden sonra görülür.

4. İleri evre kanser hastalarında kronik B&K: çeşitli faktörlere bağlı olarak gelişir. Gastrointestinal, kranyal, metabolik, ilaçlar (morfin), kemoterapi ve radyoterapi gibi faktörler rol oynar.

Nörofizyoloji

Bulantı otonom sinir sistemi tarafından iletilirken, kus-mada daha karışık yolaklar rol oynar. Kusma merkezini aşa-ğıda belirtilen çeşitli yolaklar uyarmaktadır. • Kemoreseptör tetikleyici bölge (KTB) • Psikolojik stres, koku ve ağrı gibi uyaranlara yanıt olarak

serebral korteks ve limbik sistem uyarılır

• Vücut hareketine yanıt olarak uyarılan iç kulaktaki vesti-büler sistem

• Dışarıdan verilen kimyasallar ve infl amasyon, iskemi ile irritasyonla açığa çıkan endojen maddelere yanıt olarak viseral organlar ve dolaşım sisteminden periferik uyarının gelişmesi

Beklentisel B&KRisk faktörleri: 50 yaşından genç olma, son kemoterapi-

den sonra B&K, son kemoterapiden sonra sıcaklık hissetme, duygu durum bozukluğu, son kemoterapiden sonra terleme, kadın cinsiyet, yoğun endişe, otonom sinir sisteminde aşırı reaktivite, tedaviden önce hastada kemoterapiye bağlı B&K beklentisi, taşıt tutması, gebelik süresince şiddetli B&K olması

Tedavide klasik antiemetik tedavi çok etkili de-ğildir. Gevşeme teknikleri, ‘’guided imagery’’ ve hipnoz gibi yaklaşımlar etkinliği en çok gösterilen faydalı tedavi yaklaşımlarıdır.

Akut B&KRisk faktörleri: daha önceden iyi kontrol edilmemiş

B&K, kadın cinsiyet, genç yaş. İlaçların emetojenik potansiyellerii:

1. Yüksek riskli (hastaların %90’ından fazlasında görülür): sisplatin, mekloretamin, streptozotosin, siklofosfamid >1500 mg/m2, karmustin, dakarbazin, daktinomisin.

2. Orta derece riskli (hastaların % 30 – 90’ ında görülür): carboplatin, siklofosfamid < 1500 mg/m2, daunorubisin, doksorubisin, epirubisin, idarubisin, oksaliplatin, sitara-bin > 1 gr/m2, ifosfamid, irinotekan

3. Düşük riskli (hastaların %10-30’ unda görülür): mitok-santron, paklitaksel, dosetaksel, mitomisin, topotekan, gemsitabin, etoposid, pemetreksed, metotreksat, sita-rabin <1 gr/m2, fl uorourasil, bortezomib, cetuximab, trastuzumab

4. Minimal risk (hastaların % 10’ undan az görülür): vino-relbin, bevacuzimab, rituksimab, bleomisin, vinka alkalo-idleri, busulfan, 2-klorodeoksiadenozin, fl udarabin.

Gecikmiş B&KRisk faktörleri: akut emezis için geçerli risk faktörleri

gecikmiş emezis için de geçerlidir.


Akut ve gecikmiş B&K’nın önlenmesiBurada temel hedef kusmanın nörokimyasal kontrolle

engellenmesidir. Net mekanizma tam olarak bilinmese de periferik nöroreseptörler ve KTB serotonin, histamin (H1 ve H2 reseptörleri), dopamin, asetilkolin, opioidler ve diğer çeşitli endojen nörotransmiterleri içermektedir.

Güncel antiemetik ilaçlar; • D2 dopaminerjik reseptör antagonistleri : fenotiyazinler,

benzamidler, butirofenonlar. • Serotonin reseptörlerinin kompetitif antagonistleri (5-

HT3 alt tipi). • Substans P antagonistleri (NK-1 reseptör antagonistleri). • Kortikosteroidler. • Kannabinoidler. • Benzodiazepinler. • Olanzapin.

Tablo 1’de ASCO ve NCCN Klıvavuzlarının antiemetik tedavi önerileri gösterilmektedir.

Kaynaklar 1. Bhandari PR. Recent advances in pharmacotherapy of chemotherapy-

induced nausea and vomiting. J Adv Pharm Technol Res 3(4);202-209, 2012.

2. Schwartzberg L: Chemotherapy-induced nausea and vomiting: state of the art in 2006. J Support Oncol 4 (2 Suppl 1): 3-8, 2006.

3. Berger AM, Clark-Snow RA: Nausea and vomiting. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds.: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 5th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven Publishers, 2705-2712,1997.

4. Van Fleet S. Relaxation and imagery for symptom management: improving patient assessment and individualizing treatment. Oncol Nurs Forum 27(3): 501-510, 2000.

5. Redd WH, Andresen GV, Minagawa RY: Hypnotic control of anticipatory emesis in patients receiving cancer chemotherapy. J Consult Clin Psychol 50 (1): 14-19, 1982.

6. Kris MG, Hesketh PJ, Somerfield MR, et al.: American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology: update 2006. J Clin Oncol 24 (18): 2932-2947, 2006.

7. Miller AD, Leslie RA: The area postrema and vomiting. Front Neuroendocrinol 15(4): 301-320, 1994.

8. Cubeddu LX: Mechanisms by which cancer chemotherapeutic drugs induce emesis. Semin Oncol 19 (6 Suppl 15): 2-13, 1992.

9. Navari RM: Overview of the updated antiemetic guidelines for chemotherapy-induced nausea and vomiting. Community Oncology 4 (4 Suppl 1): 3-11, 2007.

Tablo 1. Emetik risk sınıflamasına göre antiemetik tavsiye

Emetik Risk Sınıflaması ASCO Kılavuzları NCCN Kılavuzları

Yüksek risk (> %90)

Tedavi öncesi 5-HT3 reseptör antagonisti,

deksametazon ve aprepitant içeren

üçlü ilaç kombinasyonu

Kemoterapi öncesi 5-HT3 reseptör

antagonisti (ondansetron, granisetron, dolasetron

veya palonosetron), deksametazon (12 mg) ve aprepitant (125 mg)

önerilmektedir (lorazepam eklenebilir)

Cisplatin ve diğer emetik potansiyeli yüksek ilaçları alan hastalarda gecikmiş emezisin önlenmesi için deksametazon

ve aprepitant içeren iki ilaç kombinasyonu

Gecikmiş emezisin engellenmesi için

2-4. günlerde deksametazon (8 mg) ve 2-3. günlerde

aprepitant (80 mg) önerilmektedir

(2-4. günler arasında lorazepam verilebilir)

Orta risk (% 30 – 90)

Antrasiklin ve siklofosfamid alan hastalar için kemoterapi

öncesi 5-HT3 reseptör antagonisti, deksametazon

ve aprepitant içeren üçlü ilaç kombinasyonu önerilmektedir; gecikmiş emezisin önlenmesi

için tek ilaç olarak 2-3. günlerde aprepitant

önerilmektedir

Antrasiklin ve siklofosfamid alan hastalar ile orta emetik riskli diğer kemoterapileri

(örn., carboplatin, cisplatin, doksorubisin, epirubisin,

ifosfamid, irinotecan veya metotreksat) alan

hastalar için Kemoterapi öncesi 5-HT3 reseptör

antagonisti (ondansetron, granisetron, dolasetron

veya palonosetron), deksametazon (12 mg) ve aprepitant (125 mg)

önerilmektedir (lorazepam eklenebilir);

diğer hastalar için aprepitant önerilmemektedir

Orta emetik risk taşıyan diğer kemoterapileri alan

hastalarda kemoterapi öncesi 5-HT3 reseptör antagonisti

ve deksametazonun ikili kombinasyonu önerilmektedir; gecikmiş emezisin önlenmesi

için 2 ve 3. günde tek ajan deksametazon veya

5-HT3 reseptör antagonisti önerilmektedir

Gecikmiş emezisin önlenmesi için 2-4. günlerde deksametazon

(8 mg) veya 5-HT3 reseptör antagonisti veya 1. günde

aprepitant kullanıldıysa 2 ve 3. günlerde aprepitant (80 mg dozda, 2-4. günler 8 mg deksametazon yanına

eklenebilir); 2-4. günlerde lorazepam

bütün seçeneklerin yanına eklenmesi önerilmektedir

Düşük risk (% 10 – 30) risk

Deksametazon (8 mg) önerilmektedir; gecikmiş

emezis için rutin koruyucu antiemetik kullanımı önerilmemektedir

Metoklopramid (difenhidramin ile

birlikte verilebilir) veya deksametazon (12 mg)

veya proklorperazin önerilmektedir; bütün seçeneklerin yanında lorazepam eklenebilir

Minimal risk (< % 10)

Kemoterapi öncesi veya sonrası rutin profilaktik

antiemetik tedavi önerilmemektedir

Kemoterapi öncesi veya sonrası rutin profilaktik

antiemetik tedavi önerilmemektedir

ASCO: American Society of Clinical Oncology; NCCN: National Comprehensive Cancer Network.

190

GASTROİNTESTİNAL SİSTEM MUKOZİTİNDE TEDAVİ

Faysal Dane

Gastrointestinal sistem mukozitinde tedaviMukozit, mukozanın kemoterapi, radyoterapi veya di-

ğer ajanlarla hasara uğraması sonucu gelişen iltihabi re-aksiyonu veya mukoza iltihabı olarak tanımlanmaktadır. Gastrointestinal mukozit ise herhangi bir ajan veya kombine tedavi sonrası ağızdan anüse kadar gastrointestinal siste-min her hangi bir yerinde oluşan mukozal inflamasyondur. Kemoterapi veya radyoterapi alan hastalarda gastrointestinal sistemin mukozasındaki fonksiyon veya bütünlüğün bozul-ması oldukça önemli bir sorundur. Bu nedenle mukoziti olan hastalarda oral ülser, disfaji, odinofaji, gastrit, diyare ve beslenme problemleri görülebilmektedir. Oral mukozit, özo-fajit, kemoterapi ilintili diyare, kolit (nötropenik enterokolit, iskemik kolit ve clostridium difficile ilintili kolit), intestinal perforasyon gibi durumlar gastrointestinal mukozit olarak belirtilmektedir. Bu makalede kısaca mukozit sebepleri belir-tildikten sonra asıl olarak oral mukozit ve kemoterapiye bağlı gelişen diyare tedavileri üzerinde durulacaktır.

Oral mukozitSitotoksik kemoterapi alan hastaların yaklaşık %40’ında

oral mukozit görülmektedir. Özellikle yüksek doz kemotera-pi veya kemoradyoterapi alan hastalarda bu oran artmakta-dır. Myeloablatif tedavi alan hastalarda oral mukozit gelişme oranları %75’e kadar yükselmektedir. Oral mukozit sonucu oluşan ağrı oral alımın azalmasına ve tedavi sonuçlarını olumsuz etkileyen plansız tedavi aralarına neden olabilmek-tedir. Bu hastalarda narkotik ve antibiyotik kullanımı artar, yatan hastaların hastanede kalış süresi uzar. Tüm bu nedenler tedavi maliyetinde artışa neden olur. Ayrıca bu hastalarda mukozite eşlik eden febril nötropeniye bağlı sepsis görülme sıklığı yaklaşık 4 kat daha fazladır.

Etiyoloji ve risk faktörleri: Kullanılan sitotoksik ilaçların dozu, kullanım sıklığı, kullanım şekli ve hasta toleransı gibi faktörler oral mukozitin gerek derecesini gerekse şiddetini etkilemektedir. Sıklıkla mukozit yapan sitotoksik ajanlar; bleomisin, doksorubisin, etoposit, bolus 5-florourasil ve metotreksattır. Bunların dışında birçok kanserde günümüz-de tek başına veya diğer sitotoksik ajanlarla beraber kul-lanılabilen hedefe yönelik tedavilerin de mukozit yaptığı bilinmektedir. Sunitinib, sorafenib, regorafenib gibi çoklu hedefe yönelik geliştirilen tedavilerle %30-40 oranında oral mukozit bildirilmektedir. Bunların dışında özellikle mTOR

inhibitörü olan temsirolimus ve everolimus gibi ajanlarla yapılan çalışmalarda da %40’lara varan oranlarda ciddi oral mukozal lezyonlar görülmektedir. Kötü oral hijyen, çürük dişler, periodontal hastalıklar gibi faktörler sistemik teda-vilere bağlı gelişen oral mukozit oranlarını arttırmaktadır. Bunların dışında baş boyun bölgesine radyoterapi uygulan-ması, beslenme durumu, tedavi sırasındaki ağız bakımı, teda-vi sırasında kullanılan diğer tedaviler de stomatit derecesini etkileyen faktörler arasında yer alır.

Oral mukozitin tedavisi

A. Tedavi öncesi ağız ve diş bakımıa. Profilaktik ağız bakımı: Onkolojik tedaviler öncesi kapsamlı

ağız bakımı ilerideki sorunları tespit etme ve öncesinden tedbir alma açısından önemlidir. Dört yüz doksan beş hastanın değerlendirildiği bir retrospektif derlemede, baş boyun kanseri olmayan hasta-larda, agresif oral profilaksi protokollerinin uygulanması ile oral komplikasyonların %39’dan %13’e gerilediği rapor edil-miştir. Kemoterapi öncesi yapılan oral hijyen protokollerinde diş kökü değerlendirilmesi, çürük tedavileri ve gerekiyorsa endodontik tedavilerin yer alması önerilmektedir. Şiddetli odontojenik patolojilerin bulunduğu durumlarda tedavi baş-lamadan önce diş çekimi mutlaka düşünülmelidir.

b. Periodontal hastalık tedavisi: Sistemik tedaviler önce-si gerekli dental tedavilerin yapılması potansiyel odontojenik enfeksiyonları engellemek için önerilmekle birlikte yapılan ça-lışmalar sınırlıdır. Konu ile ilgili yapılan üç prospektif çalışma-da hasta sayıları oldukça düşüktür. Sonuç olarak, kronik dental hastalıkların kemoterapi sırasında nadiren akut problemlere neden olduğu dolayısıyla allojenik hematopoietik kök hücre tedavisi (HSCT) alan hastalar dışında tüm hastaların kemote-rapiyi güvenle alabilecekleri ifade edilmektedir. Kemoterapiler sırasında oluşan dental enfeksiyonun tedaviye ara vermeden müdahaleyle tedavi edilebileceği sonucuna varılmıştır. Ancak transplant öncesi tüm dental problemlerin mümkün olduğun-ca düzeltilmesi gerekmektedir.

c. Diş çekimi: Ciddi periodontal hastalığı olan hastalar-da kemoterapi başlamadan önce diş çekilmesi sık yapılan bir uygulamadır. Bu uygulamanın tedavi sonrası komplikasyon-ları arttırmadığı dolayısıyla güvenle yapılabileceği gösteril-miştir. Kılavuzlara göre diş çekimi kemoterapiden 1 hafta 10 gün önce yapılmalı ve mümkün olduğunca çekim sırasında doku hasarı engellenmelidir.


B. Önleyici yaklaşımKemoterapi ilintili mukoziti engellemek için değişik

stratejiler kullanılmıştır. Ancak bu uygulamaların dayandığı randomize çalışmaların gücü sınırlıdır. Yine de bu çalışma-lara dayanarak hazırlanan MASCC-ISOO (Multinational Association of Supportive Care in Cancer and the International Society for Oral Oncology) kılavuzları oral kriyoterapi, palifermin, düşük-doz lazer tedavisini potan-siyel olarak faydalı tedaviler olarak belirlemiştir. NCCN (National Comprehensive Cancer Network) sadece bolus 5-FU ve HSCT öncesi yüksek doz tedavi alan hastalarda kri-yoterapiyi, palifermin tedavisini ise otolog transplant öncesi total vücut ışınlaması yapılan hastalarda uygun görmektedir. ASCO (American Society of Clinical Oncology) kılavuzu da palifermin kullanımının sadece yüksek doz kemoterapi ile otolog HSCT yapılacak hastalara sınırlı olması gerektiğini bildirmektedir.

a. Kriyoterapi ve bolus 5-FU uygulaması: 5-FU teda-visinin bolus verildiği tedavi protokollerinde oral mukozit önemli doz sınırlayan toksisitelerden biri olarak karşımıza çıkmaktadır. 5-FU’nun kısa yarılanma süresine sahip ol-ması nedeniyle oral kriyoterapinin lokal vazokonstriksiyon yaparak oral mukozit şiddetini engelleyebileceği öne sü-rülmüştür. Bu konuyla ilgili yapılan çalışmalar, bolus 5-FU alan hastalarda ağıza buz uygulamasının faydalı olduğunu göstermektedir. İki yüz yirmi beş hastanın değerlendirildiği büyük bir çalışmada bolus 5-FU tedavisinden 10 dakika önce başlayıp 35 dakika sonrasına kadar uygulanan oral buz tedavisinin klorheksidin gargaraya benzer şekilde grad 3-4 mukozit insidansını plaseboya göre belirgin azalttığı göste-rilmiştir (%11 ve %13’e karşılık %33). Başka bir çalışmada ise 60 dakika oral buz uygulaması ile 30 dakika uygulama arasında bir fark olmadığı gösterilmiştir.

b. Palifermin: Palifermin, rekombinant bir keratinosit büyüme faktörü olup epitelyal hücre proliferasyonunu ve diferansiyasyonunu stimüle etmektedir. Paliferminin hema-tolojik maligniteler için yoğun tedavi alan hastalarda yapılan çalışması ilk olarak 2004 yılında New England Journal of Medicine dergisinde yayınlanmıştır. Bu çalışmada mukozit oluşturma riski yüksek tedavi alan 212 hastaya kök hücre infüzyonu öncesi ve sonrası 3 gün profilaktik intravenöz palifermin veya plasebo uygulanmıştır. Çalışmanın sonu-cuna göre palifermin tedavisi alan hastalarda hem grad 3-4 mukozit belirgin şekilde az görülmüştür (%63’e karşılık %98) hem de mukozitin görülme süresi kısalmıştır (6 güne karşılık 9 gün). Yoğun tedavi alan hastalarda paliferminin mukoziti engellemede faydası görülürken daha az yoğun tedaviler alan hastalarda bu faydaya ilişkin bilgi faz II çalış-malara dayanmaktadır. Bu çalışmalarla, gerek ifosfamid ve yüksek doz doksorubisin alan sarkom hastalarında, gerekse bolus 5-FU alan kolorektal kanser hastalarında paliferminin mukozit insidansını anlamlı şekilde azalttığı gösterilmiştir. HSCT tedavileri dışındaki palifermin datasının sadece faz II çalışmalara dayanıyor olması nedeniyle kılavuzlar transplant

hastaları dışında bu ajanı yüksek maliyeti de göz önünde bulundurarak bugün için önermemektedir.

c. Glutamin: Glutamin bir nükleotid sentez prekürsö-rü olup, hızlı bölünen hücreler için önemli bir kaynaktır. Glutaminin kemoterapi veya radyoterapiye bağlı gelişmiş mukoza hasarını iyileştirdiği düşünülmektedir. Oral glu-tamin takviyesinin faydası ile ilgili çelişkili literatür verisi mevcuttur. Standart doz 5-FU bazlı tedavi alan hastalarda yapılan iki çalışmadan ilkinde oral glutaminin mukoziti en-gellemediği , ancak çocuk hastaların alındığı diğer çalışmada ise oral glutaminin potansiyel faydası olabileceği gösterilmiş-tir. Çalışmalardaki bu çelişkili sonuçların glumaninin kötü çözünürlüğü nedeniyle mukozal yüzeydeki düşük biyoya-rarlanıma bağlı olabileceği iddia edilmektedir. Antrasiklin bazlı tedavi alan 326 hastanın incelendiği bir faz III ran-domize çalışmada ilk kür tedavide yeni bir oral süspansiyon formülasyonuna sahip olan saforis (L-glutamin) plasebo ile karşılaştırılmıştır. Sonraki kürde ise hastalar alterne kola geç-mişlerdir. Bu çalışmada grad 2 ve üstü mukozit insidansının saforis kolundaki hastalarda anlamlı olarak daha az olduğu, üstelik birinci kürde saforis alıp ikinci kürde plasebo koluna geçen hastalarda da beklenenden daha az mukozit görüldüğü rapor edilmiştir. Tek bir çalışma olması nedeniyle saforis şu anda uluslararası kılavuzlarda rutin olarak öneriliyor olmasa da, kemoterapiler sonrası ciddi mukozit geliştiren hastaların tedavisinde kullanılabileceği düşünülmektedir.

d. Diğer profilaktik yaklaşımlar: Hematopoietik koloni-uyarıcı faktörlerin (CSFs) kemoterapiye bağlı mukoziti en-gelleyebileceğine dair verilerden ilki doz yoğun kemoterapi uygulanan ileri evre mesane kanseri hastalarında kullanıldığı bir çalışmadan gelmektedir. Farklı randomize çalışmalarla da mukozit şiddetini azaltıcı etkisi doğrulanmış olmasına rağ-men koloni-uyarıcı faktörlerin günlük pratiğe girmemesinin nedeni yüksek maliyetleridir. Bu ajanın gargara formunda kullanılması ile ilgili yapılan çalışmaların sonuçları ise çeliş-kilidir. Bir diğer ajan olan klorheksidinin ise yapılan üç ran-domize çalışmanın ikisinde mukozit insidans ve şiddetinde azalmaya neden olduğu gösterilmiştir.

C. Oluşmuş mukozitin tedavisiTedavilere bağlı mukozit gelişmiş hastalarda yapılacak

en önemli yaklaşım destek ve semptom kontrolünün iyi bir şekilde sağlanmasıdır. Dolayısıyla yapılabilecekler ağız bakımının, topikal mukoza koruyucularının ve topikal veya sistemik ağrı kesicilerin ya da bunların kombinasyonunun uygulanmasıdır. Ağız bakımı için yumuşak diş fırçalarının kullanılması, varsa protezin çıkarılıp temizlenmesi sağlan-malıdır. Hastaların kolay çiğnenebilen ve mümkün oldukça asidik, tuzlu ve kuru olmayan yemekleri tercih etmeleri söylenmelidir. Günlük pratikte mukozit için kullanılabilen çok sayıda mukoza sıvayan ajan bulunmaktadır. Bu ajan-larla yapılmış çalışmalar sınırlıdır. Buna rağmen mukozada bariyer oluşturduklarından semptomatik tedavide kulla-nılabilmektedir. Oluşmuş mukozitin hızlı iyileşmesi için vitamin E’nin faydalı olduğunu bildiren çalışmalar olmakla


beraber, bu konuda daha büyük çalışmalara gerek vardır. Oluşmuş mukozit ağrısını azaltmak için gerek topikal gerekse sistemik analjezikler kullanılabilmektedir. Topikal lidokain solüsyonları ağrıyı gidermesine rağmen sık tekrarlanmaları gerekmektedir. Sıklıkla topikal analjezikler “mucize gargara” olarak adlandırılan kombinasyonlar şeklinde sunulmaktadır. Topikal olarak kullanılabilen bir diğer ajan ise içinde alkol ve gliserin bulundurmayan morfin solüsyonlarıdır. Topikal ajanlarla ağrının kontrol altına alınamadığı durumlarda oral veya parenteral opioid ihtiyacı olabilmektedir. Bunların dışında fentanil veya hidromorfon da ağrı kontrolü için kullanılabilmektedir.

Kemoterapi İlintili Diyare (KİD) Tedavisi: KİD klinikte en fazla floropirimidin ve irinotekan uygulanan hastalarda görülmek-tedir. Bu ajanların kullanıldığı tedavi protokollerinde doz belirle-yici ana toksisitelerden biri ishaldir. Bu ilaçlar ve diğer ishal yapan ajanlar barsak mukozasına hasar yaparak epitel kaybına neden olmaktadır. KİD bazen yaşamı tehdit edecek kadar ağır sonuçlar meydana getirebilir. Bu durumlarda volüm eksikliği, renal yetmez-lik ve elektrolit dengesizliği görülebilir. Dolayısıyla bu toksisite bazen tedavi ertelemesine, yaşam kalitesinin bozulmasına hatta tedavinin bazı hastalarda durdurulmasına neden olabilmektedir. Sitotoksik kemoterapilerin dışında hedefe yönelik tedavilerle de ciddi diyare görülebilmektedir.

Dihidropirimidin dehidrogenaz (DPD) eksikliği: Bu en-zim 5-FU metabolizmasında hız kısıtlayıcı enzim olduğundan, bu enzimin eksikliği durumunda florourasil metabolizmasında yavaşlama olduğundan ölümcül toksisite gelişebilir. Bu enzimin parsiyel eksikliğinde bile yaşamı tehdit eden şiddetli ishal, mukozit ve pansitopeni gelişebilmektedir. DPD eksikliği olduğu önceden bilinen hastalarda alternatif tedavi seçeneği kullanılmalıdır. Bu durumda bir timidilat sentetaz inhibitörü olan raltitreksat kullanı-labilir. Ancak tahmin edilebileceği üzere DPD eksikliği hastaların büyük çoğunluğunda toksisite geliştikten sonra fark edilmektedir. Bu hastalarda en önemli yaklaşım agresif hemodinamik destek, parenteral nütrisyon, antibiyotikler, ve G-CSF tedavilerinin erken başlamasıdır. Total DPD eksikliği olsa da böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda 5-FU çok hızlı bir şekilde idrarla atılabil-diğinden bu hastalarda diyalizin faydası yoktur. Oral alınan ve bir uridin öncül ilacı olan uridin triasetat toksik dozda 5-FU kullanan hastalarda hayat kurtarıcı bir ilaçtır. Ancak bu ilacın DPD eksikliği olan hastalarda da etkili olup olmadığı bilinmemektedir.

İrinotekan İlintili Diyare: İrinotekan tedavisine bağlı olarak erken veya geç diyare meydana gelebilmektedir. Erken başlangıçlı diyare daha çok kolinerjik semptomlara bağlı olup intravenöz veya subkutan atropin ile genelde kontrol altına alınabilir. Geç diyare ve nötropeni bu ilacın doz kısıtlayan en önemli yan etkileridir. İrinotekanın aktif formu olan SN-38, UGT1A1 enzimi tarafından metabolize olmaktadır. Bu enzimdeki genetik bazı polimorfizmler ilaca bağlı daha şiddetli toksisite olmasına neden olabilmektedir. Bu hastalar klinikte daha çok Gilbert Sendromu olarak karşımıza geldiğinden bu sendromu olduğu bilinen hastalarda irinotekan azaltılmış dozda ve dikkatli bir şekilde verilmelidir.

Değerlendirme ve Tedavi: KİD değerlendirilirken dikkat edilmesi gereken en önemli nokta ishalin derecesinin tespit edilmesidir. İshal miktarı ve süresinin mutlaka kaydedilmesi gerekmektedir. Tedavilere bağlı gelişen mukozal hasar sonrası ge-çici laktaz eksikliği olabileceğinden süt içeren yiyecekler mutlaka

sorgulanmalıdır. Bu hastalarda intestinal infeksiyon, önceden verilen radyoterapi, geçirilmiş barsak rezeksiyonları da ishale kat-kıda bulunabilmektedir. Hasta değerlendirilirken volüm eksikliği bulguları mutlaka gözden geçirilmelidir. KİD tedavisi farmako-lojik ve non-farmakolojik girişimler içermektedir. İshali arttıran her türlü yiyeceğin kısıtlanması, sıvı ve elektrolitlerin yerine ko-nulması için çaba sarf edilmelidir. KİD için kullanılan en önemli ilaçlar opioidlerdir. Burada loperamid (lopermit) ve difenoksilat (lomotil) günlük pratikte en çok kullanılan tedavilerdir. Her ikisi de hızlı etki etmekle beraber loperamid kılavuzlarda daha fazla önerilmektedir. Loperamid genelde 4 mg alınıp 4 saatte bir tekrarlanmakla beraber daha agresif olarak 4 mg alınıp sonra 2 saatte bir veya her ishal çıkışında 2mg veya 4 mg verilebilmek-tedir. Klinik uygulamada genelde lopermit veya lomotilin etkili olmadığı veya yeterli gelmediği durumlarda KİD için oktreotid de kullanılabilmektedir. Oktreotid bazı hormonların üretimini inhibe ederek, barsak geçiş zamanını uzatarak, sıvı ve elektro-litlerin emilimini arttırarak etki etmektedir. 5-FU tedavisi alan hastalarda yapılmış olan bir randomize çalışmada oktreotitin standart doz lopermitten daha etkili olduğu gösterilmiş olsa da genel olarak lopermit veya lomotil tedavilerinin etkili olması nedeniyle oktreotit tedavilere cevap vermeyen hastalarda kulla-nılmaktadır. Oktreotitin standart dozu günde 3 kez 100-150 mcg subkutan olmakla beraber cevap alınamayan hastalarda doz 2500 mcg’a kadar çıkılabilir. Genel olarak komplike olmayan hastalar ayaktan tedavi edilirken karın ağrısı, ateş, nötropeni, bulantı kusma, sepsis gibi tabloların eşlik ettiği komplike durumlarda hastanın yatırılarak İV-hidrate edilmesi, oktreotit ve antibiyotik ile tedavi edilmesi gerekmektedir. Bunların dışında morfin içeren ve içermeyen bazı ajanlar KİD tedavisinde araştırılmaktadır. Diyare riski yüksek kemoterapi rejimleri kullanan hastalarda pro-filaktik uygulanan tedavilerin faydalı olup olmadığını araştıran klinik çalışmalarda sadece probiyotiklerin grad 3-4 ishalı azalt-tığı ancak aynı çalışmada probiyotik alan hasta grubunda nöt-ropenik komplikasyonların da daha fazla olduğu raporlanmıştır. Kemoterapi veya kemoradyoterapide bugün için günlük pratikte profilaksi amaçlı önerilen herhangi bir ajan bulunmamaktadır. Bununla birlikte arginin, omega-3 yağ asitleri ve RNA’dan zengin immünonütrisyon ürünü diyetle profilaktik besle-menin sağlandığı deneysel çalışmalarda eş zamanlı kemoradyo-terapiye bağlı gastrointestinal hasarın anlamlı olarak azaldığı izlenebilmektedir.

KOLİT: Kemoterapiye bağlı gelişen üç tip kolit; nötro-penik enterokolit, iskemik kolit ve clostridium difficile ilin-tili kolittir. Bunun dışında anti-CTLA-4 tedavisi alan has-talarda immün aracılı kolit rapor edilmektedir. Nötropenik enterokolit mortalitesi oldukça yüksek bir tablo olduğundan hızlı tanı konup tedavinin başlanması çok önemlidir. Geniş spektrumlu antibiyotiklerin kullanımı, G-CSF başlanma-sı, intravenöz hidrasyon, nazogastrik dekompresyon çok hızlı yapılması gereken adımlardır. Bu tarz tedavilere cevap alınamaması durumunda bazen cerrahi müdahale gerekebil-mektedir. Malignitesi olan hastalarda hospitalizasyon ve oral antibiyotik tedavilerinin sık kullanılması nedeniyle clostri-dium difficile ilintili kolit daha sık görülmektedir. Ancak daha önceden antibiyotik kullanımı olmayan hastalarda da, muhtemelen kemoterapilerin yaptığı mukoza hasarının bu mikroorganizma proliferasyonunu kolaylaştırması nedeniyle


clostridium difficile ilintili kolit görülebilmektedir. Bunun için tercih edilecek ilk tedavi oral metronidazol tedavisidir. Nötropenik enterokolit ve clostridium difficile ilintili diya-rede antikolinerjik ajanlar, antidiyare ilaçlar ve opioidlerden kaçınılması gerekmektedir.

Sonuç olarak bugün kullandığımız gerek kemoterapi tedavileri gerekse kemoradyoterapi seçenekleri sıklıkla gast-rointestinal mukozite neden olmaktadır. Bunların tedavisi için yapılması gereken ilk adım hastaların bu toksisiteler için uyarılması ve yapılabilecekler için bilgilendirilmesidir.

Kaynaklar 1. Epstein JB, Thariat J, Bensadoun RJ, Barasch A, Murphy BA, Kolnick

L, et al. Oral complications of cancer and cancer therapy: from cancer treatment to survivorship. CA Cancer J Clin 62:400-422, 2012

2. Sonis ST, Elting LS, Keefe D, Peterson DE, Schubert M, Hauer-Jensen M, et al. Perspectives on cancer therapy-induced mucosal injury: pathogenesis, measurement, epidemiology, and consequences for patients. Cancer 100:1995-2025, 2004

3. Boers-Doets CB, Epstein JB, Raber-Durlacher JE, Ouwerkerk J, Logan RM, Brakenhoff JA, et al. Oral adverse events associated with tyrosine kinase and mammalian target of rapamycin inhibitors in renal cell carcinoma: a structured literature review. Oncologist 17:135-144, 2012

4. Barasch A, Peterson DE. Risk factors for ulcerative oral mucositis in cancer patients: unanswered questions. Oral Oncol 39:91-100, 2003

5. Sonis S, Kunz A. Impact of improved dental services on the frequency of oral complications of cancer therapy for patients with non-head-and-neck malignancies. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 65:19-22, 1988

6. Borowski B, Benhamou E, Pico JL, Laplanche A, Margainaud JP, Hayat M. Prevention of oral mucositis in patients treated with high-dose chemotherapy and bone marrow transplantation: a randomised controlled trial comparing two protocols of dental care. Eur J Cancer B Oral Oncol 30:93-97, 1994

7. Melkos AB, Massenkeil G, Arnold R, Reichart PA. Dental treatment prior to stem cell transplantation and its influence on the posttransplantation outcome. Clin Oral Investig 7:113-115, 2003

8. Toljanic JA, Bedard JF, Larson RA, Fox JP. A prospective pilot study to evaluate a new dental assessment and treatment paradigm for patients scheduled to undergo intensive chemotherapy for cancer. Cancer 85:1843-1848, 1999

9. Williford SK, Salisbury PL 3rd, Peacock JE Jr, Cruz JM, Powell BL, Lyerly ES, et al. The safety of dental extractions in patients with hematologic malignancies. J Clin Oncol. 7(6):798-802, 1989

10. Keefe DM, Schubert MM, Elting LS, Sonis ST, Epstein JB, Raber-Durlacher JE, et al. Mucositis Study Section of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer and the International Society for Oral Oncology. Updated clinical practice guidelines for the prevention and treatment of mucositis. Cancer. 109(5):820-831, 2007

11. Bensinger W, Schubert M, Ang KK, Brizel D, Brown E, Eilers JG, et al. NCCN Task Force Report. prevention and management of mucositis in cancer care. J Natl Compr Canc Netw. Suppl 1:S1-21, 2008

12. Hensley ML, Hagerty KL, Kewalramani T, Green DM, Meropol NJ, Wasserman TH, et al. American Society of Clinical Oncology 2008 clinical practice guideline update: use of chemotherapy and radiation therapy protectants. J Clin Oncol 27(1):127-145, 2009

13. Sorensen JB, Skovsgaard T, Bork E, Damstrup L, Ingeberg S. Double-blind, placebo-controlled, randomized study of chlorhexidine prophylaxis for 5-fluorouracil-based chemotherapy-induced oral mucositis with nonblinded randomized comparison to oral cooling (cryotherapy) in gastrointestinal malignancies. Cancer 112(7):1600-1606, 2008

14. Rocke LK, Loprinzi CL, Lee JK, Kunselman SJ, Iverson RK, Finck G, et al. A randomized clinical trial of two different durations of oral cryotherapy for prevention of 5-fluorouracil-related stomatitis. Cancer 72(7):2234-2238, 1993

15. Spielberger R, Stiff P, Bensinger W, Gentile T, Weisdorf D, Kewalramani T, et al. Palifermin for oral mucositis after intensive therapy for hematologic cancers. N Engl J Med 351(25):2590-2598, 2004

16. Peterson DE, Jones JB, Petit RG 2nd. Randomized, placebo-controlled trial of Saforis for prevention and treatment of oral mucositis in breast cancer patients receiving anthracycline-based chemotherapy. Cancer 109:322-331, 2007

17. Gabrilove JL, Jakubowski A, Scher H, Sternberg C, Wong G, Grous J, et al. Effect of granulocyte colony-stimulating factor on neutropenia and associated morbidity due to chemotherapy for transitional-cell carcinoma of the urothelium. N Engl J Med 318(22):1414-1422, 1988

18. van Kuilenburg AB, Meinsma R, Zonnenberg BA, Zoetekouw L, Baas F, Matsuda K, et al. Dihydropyrimidinase deficiency and severe 5-fluorouracil toxicity. Clin Cancer Res 9(12):4363-4367, 2003

19. Diasio RB, Beavers TL, Carpenter JT. Familial deficiency of dihydropyrimidine dehydrogenase. Biochemical basis for familial pyrimidinemia and severe 5-fluorouracil-induced toxicity. J Clin Invest 81:47-51, 1988

20. Yumuk PF, Aydin SZ, Dane F, Gumus M, Ekenel M, Aliustaoglu M, et al. The absence of early diarrhea with atropine premedication during irinotecan therapy in metastatic colorectal patients. Int J Colorectal Dis 19(6):609-610, 2004

21. Cascinu S, Fedeli A, Fedeli SL, Catalano G. Octreotide versus loperamide in the treatment of fluorouracil-induced diarrhea: a randomized trial. J Clin Oncol 11:148-151, 1993

22. Osterlund P, Ruotsalainen T, Korpela R, Saxelin M, Ollus A, Valta P, et al. Lactobacillus supplementation for diarrhoea related to chemotherapy of colorectal cancer: a randomised study. Br J Cancer 97(8):1028-34, 2007

23. Atasoy BM, Deniz M, Dane F, Özen Z, Turan P, Ercan F, et al. Prophylactic feeding with immune-enhanced diet ameliorates chemoradiation-induced gastrointestinal injury in rats. Int J Radiat Biol 86(10):867-79, 2010

194

AKCİĞER KANSERLERİNDE AĞRI VE TEDAVİSİ

Gül Köknel Talu

Kanser tedavisi alan hastaların yaklaşık 1/3’ünün ağrı yakınması mevcuttur. Hastalığı yayılmış olanların ise 2/3’ünde ağrı, yakınmalar arasındadır. Kanser hasta-

sında akut ağrı tanısal ve terapötik girişimler sırasında yaşa-nırken, kronik ağrı genellikle doğrudan tümör ile ilişkilidir.

Kanser hastalarında ağrı, %75 tümor yayılımına bağlı olarak onkolojik süreçli, %20 kemoterapi ve radyoterapi gibi tedaviye bağlı, %5 kanser hastalığından bağımsız başka bir nedene bağlı olarak ortaya çıkmaktadır.

A. Onkolojik süreçlere bağlı ağrılar

Kemik ağrısı

Kansere bağlı ağrılarda kemik ağrısı en sık karşılaşılan ağrıdır. Akciğer kanserli hastaların %20-30’unda, meme ve prostat kanserli hastaların %50-70’inde kemik metastazla-rına bağlı ağrı ortaya çıkmaktadır. Çoğu kez sabit, geceleri artan, hareketle fazlalaşan, künt veya derin şiddetli ağrı olur. Yansıyan ağrı karakterinde, kas spazmı ile birlikte olabilir. Sinir basısı olduğunda batıcı ağrı seklindedir. Ağrı genellikle patoloji olan yerde olur. Ancak, yansıyan ağrı seklinde de görülebilir; örneğin kalça eklem ağrısı dizde hissedilebilir.

Vertebral tutulum

Kemik metastazlarının büyük bölümü vertebrada-dır. Olguların %65’inde torasik, %20’sinde lumbosakral, %10’unda servikal tutulum görülmektedir. Şiddetli, lokalize edilebilen, daimi, sızı seklindedir. Ayaktayken azalabilen ağrı yaslanmakla, oturmakla, hareketle, lokal basıyla artabilir. Orta hatta lokalize hassasiyet görülebilir. Vertebraya olan metastazların en kötü komplikasyonu epidural - spinal tutu-lumdur. Kanserli olgularda %5-10 oranında görülebilir.

Baş ağrısı

Kanserli olguların %50’sinde intrakranial metastazlara ve tümörlere rastlanır. Bunların %50’sinde baş ağrısı olabilir. Intrakranial kitleye bağlı olarak gelişen kompresyon veya traksiyon sonucu, ağrıya duyarlı yapıların uyarılmasıyla baş ağrısı gelişmektedir. Kafa tabanı metastazları da yine kemiğe sık yayılan meme, prostat ve akciğer kanserlerinde görülür.

Brakiyal pleksopati

Akciğer üst lob kanserinde (Pancoast tümörü), meme kanserinde veya lenfomada görülür. Ağrı, erken semptomdur.

Omuz, önkol, el bileği, elin medialinde sızı şeklinde ortaya çıkabilir. Horner sendromu, dizestezi, ilerleyici atrofi gö-rülebilir. Ayırıcı tanıda radyasyon fibrozisine dikkat etmek gerekir. Meme ve akciğer kanserlerinde alt pleksus (C7-T1) tipik olarak tutulur. Ağrı omuzda, dirsekte, önkol medialin-de olurken 4. ve 5. parmaklarda hissizlik vardır.

B. Kanserli hastalarda tedaviye bağlı ağrı sendromları

a. Cerrahi tedaviye bağlı ağrılar:b. Kemoterapiye bağlı ağrılar: Gastrointestinal distres,

mukozit, miyalji, eklem ağrıları, kardiyomiyopati, pankreatitc. Radyoterapiye bağlı ağrılar: Kansere bağlı cerrahi

girişimde hastaların %30’unda hafif, %30’unda orta şiddette ve %40’inda çok şiddetli postoperatif ağrılar oluşmaktadır. Torakotomilerden sonra hastaların %75’inde ilk üç ay içeri-sinde ağrı ortaya çıkmakta birlikte bu ağrı zamanla kaybolur. Interkostal sinirlerin haraplanmasına bağlı olarak dizestezi ve hiperesteziler gelişebilir.

Post kemoterapi sendromları; Çoğu kez kemoterapi akut ağrılara neden olabilir. Ayrıca irreversibl doku hasarı ile nadiren kronik ağrı görülebilir. Devamlı ya da intermitan uygulanan kortikosteroid tedavisi sonrası, femur ve humerus başında aseptik nekroz, steroid tedavisi aniden kesildiğinde, steroid psödoromatizması görülebilir.

Polinöropati

Vinkristin, vinblastin, vinorelbin, paklitaksel ve sisplatin gibi nörotoksik kemoterapotiklerin dozuna, kullanım süre-sine ve kümülatif etkilerine bağlı olarak ağrı oluşur. Ayak ve ellerde yanıcı karakterde ağrı ve parestezi/dizestezi görülür.

Radyasyona bağlı brakial ve lumbosakral pleksopa-tiler; Radyoterapinin sinirlere yaptığı hasar sonucu gelişir.

Radyasyon miyelopatisi; Geçici ve kronik ilerleyicidir. Hastada boynun fleksiyonu ile başlayan, egzersizle artan, elektrik çarpmasına benzer ağrılar vardır.

C. Kanserli hastalarda kanser dışı nedenlere bağlı ağrılar

Kanserli hastaların %3-7.5’unda kanser dişi bir etkene bağlı olarak ağrı ortaya çıkar. Ağrının hemen kansere bağlan-maması, nedeninin tam olarak araştırılması gerekmektedir.


Kanser ağrı tedavisinde temel ilkeler

Optimal ağrı kontrolü; Kanser ağrı tedavisinin amacı, hasta açısından yeterli bir analjezi sağlanmasıdır. Ağrısız uyku süresini uzatmak, istirahat halinde ağrı hissettirmemek, ayakta veya hareket halinde iken hastanın ağrı duymamasını sağla-mak amaçlanmalıdır. Hastada optimal ağrı kontrolü sağlaya-rak, aktif ve kaliteli yaşam süresine katkıda bulunmaktır.

Kanser ağrı tedavisinde uygulanan tedavi ilkeleri Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından ayrıntılı olarak belir-lenmiştir. Uygulanacak olan medikal tedavinin öncelikle analjezik kullanım ilkelerine uygun olarak uygulanması ge-rekmektedir. Analjezik Kullanım İlkeleri: 1. Analjezik seçimi ağrının şiddetine göre basamak prensibi doğrultusunda ya-pılmalıdır: 2. Analjezik seçiminde ağrının nedeni ve niteliği dikkate alınmalıdır: 3. Analjezik kullanımında önce oral yol tercih edilmelidir,4. Analjezik dozu her hasta için ayrı değer-lendirilmelidir:,5. Analjezikler belli zaman aralıkları ile ağrı başlamadan verilmelidir: 6. Yan etki proflaksisi ve tedavisi yapılmalıdır: 7. Hasta ve yakınlarının gereksiz korkuları gi-derilmelidir, 8. Adjuvan ilaçlar kullanılmalıdır:

Kanser ağrı tedavisinde sık kullanılan nonsteroid

antienflamatuar ajanlar

Parasetamol, bu grup içerisinde en yaygın kullanılan ilaçlar-dandır. Analjezik ve antipiretik etkiye sahip olan parasetamolün antiiinflamatuar etkisi yoktur. Opioidlerle kombine edildiğinde düşük doz opioidle analjezi sağlar ve opioide bağlı yan etkileri azaltır. Parasetamol gastrik erozyon, kanama, trombosit fonk-siyon bozukluğuna neden olmaz. NSAİİ kullanımı kontren-dike veya yüksek risk var ise parasetamol tercih edilmelidir. Piroksikam etki süresinin uzun olması en önemli avantajıdır. Günde tek doz uygulanır. Lornoksikamın en önemli özelliği tamamen absorbe olması ve farmakokinetiğinin yaşla değişme-mesidir. Vücutta tamamen inaktif metabolitler metabolize olur. Yarı ömrü uzundur. Uzun yarı ömürlü ilaçlardan (piroksikam, tenoksikam) daha potenttir. 8 mg tabletleri vardır. Günde 2 kez alınması önerilir. Meloksikam gastrointestinal yan etkileri az olan ve günde tek 7.5-15 mg kullanılan bir ajandır.

Kanser hastalarında NSAİİ başlamadan önce mutlaka detaylı bir anamnez ve fizik muayene yapılarak, yan etkiler ve ilaç etkileşimleri göz önüne alınmalıdır. Hastalara kullandığı ilaç hakkında detaylı bilgi verilmelidir.

Kanser ağrı tedavisinde sık kullanılan opioidler

Kodein: Orta ve hafif şiddetteki kanser ağrılarında 4 sa-atte bir düzenli aralıklarla oral 30 mg kodein kullanılır. Oral tablet olarak alması güç olan hastalarda 250-500 cc içerine maksimum 1 gr kodein şurup şeklinde hazırlatılır.

Tramadol: Tramadol hidroklorid, hem opioid hem de nonopioid özelliğe sahip, sentetik yapıda santral et-kili bir analjeziktir. Opioid reseptör affinitesi düşüktür. Noradrenalin ve serotonin geri alınımını inhibe eder, nöro-nal seratonin salınımını artırır.

Morfin: Etkinliği, güvenliği, ucuz olması ve birçok formda çeşitli yollardan (oral, rektal, intravenöz, epidural, intratekal) uygulanabilmesi nedeniyle en çok tercih edilen opioiddir. Oral uygulama tercih edilmelidir. Oral biyoyararlanımı kişiler arasında belirgin farklılık gösterir. Fakat oral yolla morfin uygulamasının biyoyararlanımı, parenteral uygulamaya oranla daha düşük olmakla birlikte, daha düzenli bir emilim gösterir. Morfinin kendisi dışında aktif metaboliti morfin 6-glukuro-nid de, mü reseptörüne bağlanması ve kolaylıkla kan-beyin bariyerini geçmesi ile analjezik etkinlikte yardımcı olmaktadır. Karaciğerde metabolize olur, morfin ve metabolitleri böbrek yolu ile atılır. İleri dönem hepatik yetmezliklerde eliminasyo-nun azalacağı unutulmamalıdır. Böbrek yetmezlikli hastalarda dikkatli olunmalıdır. Morfinin tavan değeri yoktur. Uygulama yoluna göre etkisinin başlama ve analjezi süresi değişir.

Fentanil: Fentanil yarı yapay fenilpiperidin türevi olup güçlü bir mü agonistidir. Morfinden 75-100 kat daha kuv-vetlidir. Transdermal ve transmukozal formları kanser ağrı-sında kullanılmaktadır. Transdermal fentanil, uygulamada alternatif bir yol sağlamıştır.

Hidromorfon: Morfinin semisentetik türevidir ve mor-finden yaklaşık 6 kat potenttir.

Opioidler saatine göre düzgün zaman aralıkları ile (sa-atlik uygulama) ve gerektikçe (ani alevlenen ağrı) ilave doz verilerek kullanılmalıdır. Gün içerisinde 2-3 ten fazla ilave opioid uygulamasının gerektiği durumlarda tedavi dozu %30-50 oranında artırılmalıdır. Doz artırılma gereksinimin-de, toleranstan önce hastalıkta ilerleme veya farmakokinetik-te değişim olabileceği unutulmamalıdır.

Her hastanın opioid seçeneklerine cevabına farklı olduğu unutulmamalıdır. Bir opioidle iyi yanıt alınmadığında bir diğeri denenmelidir (opioid rotasyonu).

Adjuvan analjezikler Geleneksel olarak ağrı kesici olmayan ancak bazı durum-

larda analjezik etki gösteren ajanlardır. Bu ilaçlara adjuvan, sekonder analjezikler veya ko-analjezikler adı da verilmekte-dir. Farklı etki mekanizmalarına sahip olan bu ilaçlar, özellik-le nöropatik ağrılarda veya kemik ağrısı gibi özel endikasyon-lar da primer analjezik olarak kullanılmaktadır. Hangi adju-van analjeziğin veya analjeziklerin seçileceği hastaya, ağrının tipine, eşlik eden semptomlara, uygulama yoluna, bilinen yan etkilerine ve kullanılan diğer analjeziklere göre saptanır.

Girişimsel yöntemlerAkciğer kanserlerlerinde hastanın kullanmakta olduğu

ilaçların dozuna, hastalığın yayılımına, spinal alanda metas-tasların varlığına göre çeşitli girişimsel yöntemler ile analjezi sağlanabilir. Yaygın metastaz varlığında ve opioidlere iyi yanıt veren hastalarda, spinal port/pompa implantasyon yöntemleri oldukça yüz güldürücüdür. Brakial pleksus tutu-lumuna bağlı üst ektremite nöropatik ağrı varlığında, stellar ganglion sempatik blokajı ve/veya T2/3 ganglon blokajı uygun seçeneklerdir. Yine gövde segmental ağrı varlığında epidural port implantasyonu uygulanabilir.


Kaynaklar 1. Aldemir T. Ağrı sendromları. Erdine S (ed). Ağrı, birinci baskı,

İstanbul; Alemdar Ofset, 714-63, 2000. 2. Ateş Önal. Kanser ağrısı. In: Ağrı, Erdine S, ed, Nobel Matbaacılık,

ikinci baskı, İstanbul, 397-408, 2002. 3. Aydin ON, Erenmemisoglu A. An antinociceptive effect of the

intraperitoneal administration of central acting drugs in mice. Ağrı 12; 48-9, 2000.

4. Aydınlı I. Kanser Ağrısı. Klinik Gelişim17 (3-15), 2004. 5. Benjamin WJ. Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and

Neurochemistry. In: Raj PP (ed). Practical Management of Pain, 3th ed., Missouri: Mosby Inc., 117-45, 2000:

6. in 1984. Advances in Pain Research and therapy, New York: Raven, 589, 1985.

7. Coghill RC. Brain mechanisms supporting the pain experience: A distributed processing system. In: Max M (ed). Pain 1999-An Upgrated Review (Refresher Course Syllabus). Seattle: IASP Press, 67-77, 1999.

8. Erdine S. Kanser ağrısı. In: Kanser Hastasına Yaklaşım: Tanı, Tedavi, Takipte Sorunlar. Mandel NM, Onat H, eds, 2. Baskı, Nobel Tıp Kitapevleri, pp: 519-532, 2012.

9. Fitzgibbon DR and Chapman RC. Cancer pain: Assessment and Diagnosis. In: Bonica’s Management of Pain. Loeser JD (Ed). Lippincott Willams&Wilkins Third Edition, 623-658, 2001.

10. Healy J.The mechanism and treatment of bone pain. Futura New York, 515-526, 1993.

11. Heavner JE, Willis WD. Pain pathways: Anatomy and physiology. In: Raj PP (ed). Practical Management of Pain, 3th ed. St Louis: Mosby Inc., pp: 107-145, 2000.

12. Kuzeyli Yıldırım Y, Uyar M. Kanser ağrısı olan hastaya genel yaklaşım. In: Kanser ve palyatif bakım, Uyar M, Uslu R, Kuzeyli Yıldırım Y, eds, Meta Basım, İzmir, pp: 29-43, 2006.

13. Arbaiza D, Vidal O. Tramadol in the treatment of neuropathic cancer pain: a double-blind, placebo-controlled study. Clin Drug Investig. 27:75-83, 2007

14. Aşık A. Kanser ağrı tedavisi. In: Filiz Tüzüner. Editör, Anestezi, Yoğun Bakım, Ağrı-Ankara: Nobel Tıp Sarayı. Kitabevleri. 1613-1635, 2010.

15. Aydınlı I. Analjezik kullanım ilkeleri. In: Erdine S. editör, Ağrı, İstanbul, 3. baskı Nobel Tıp Kitabevleri, pp: 565-570, 2007.

197

DİSPNE VE MALİGN PLEVRAL EFÜZYONLARIN PALYASYONU

Ülkü Yılmaz

Dispne bireyin solunumunu güçlükle sürdürdüğünün farkında olmasıdır. Hastalar tarafından göğüs katı-lığı, hava açlığı, soluksuzluk hissi olarak da tanımla-

nan dispne fizyolojik, psikososyal, sosyal, çevresel faktörlerin etkileşimi sonucunda fizyolojik ve davranışsal yanıtlar şek-linde ortaya çıkar.

Nefes darlığı ileri evre kanserlerde oldukça sık ortaya çıkan bir semptomdur. Tanı sırasında akciğer kanserli hasta-ların %60’ında ortaya çıkarken ileri evre olgularda bu oran %90 olarak bildirilmektedir.

Primer akciğer tümörüne ek olarak bir çok faktör dispne semptomunun oluşmasına eşlik etmekte veya artır-maktadır. Akciğer kanserinin diğer organlara metastazı ile dispne ağırlaşabilmektedir; perikardiyal efüzyon, anoreksi-kaşeksi sendromu, anemi, yorgunluk, anksiyete, depresyon, obezite, pulmoner emboli, hepatomegali, pulmoner lökos-taz, plevral efüzyon dispneye neden olan, var olan dispne semptomunu ağırlaştıran durumlardır. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı akciğer kanserli olgularda gözlenen en önemli komorbid hastalıktır. Bu hastalarda ortaya çıkan dispnenin en önemli nedenlerinden biridir. Ayrıca yaşlı hastalarda göğüs duvarının esnekliğini kaybetmesi, azalmış iskelet kas kütlesi, alveol elastik yapısının kaybı da göz önünde bulundurulmalıdır. Xue ve Abernathy kaçak disp-ne (breakthrough dyspnea) tanımını yapmış, günde beş kez üzerinde 10 dakikadan kısa süren dispne epizodları olarak tanımlamışlardır. Olgularının %61’inde ortaya çıkan bu semptomun hastanın günlük yaşam aktiviteleri üzerine olumsuz etkide olduğu bildirilmiştir.

Dispnenin ölçümünde geçerliliği kanıtlanmış çeşitli yön-temler vardır. Görsel analog skala, numerik skala (0; nefes darlığı yok, 10; olabilecek en fazla düzeyde nefes darlığı), dispnenin yoğunluğunun hasta tarafından ifadesi esasına dayanan Modifiye Borg Skalası, MRC (Medical Research Council), BDI (Baseline Dyspnea Index) gibi sadece dispne-nin değerlendirilmesi esasına dayanan ölçüm yöntemleri kul-lanılabileceği gibi, Edmonton Semptom Skorlama Sistemi gibi Türkçe olarak geçerliliği de kanıtlanmış olan tüm semp-tomların birlikte sorgulandığı skalalar da kullanılabilir. Son yıllarda Paltatif Bakım Ünitelerinde dispnenin sistematik de-ğerlendirme yöntemleri ile değerlendirilmesi gerektiği bildi-rilmektedir. Sonuç olarak palyatif tedavi ünitelerinde dispne

değerlendirilirken bu yöntemin hastayı tedirgin etmeyecek, strese sokmayacak, yoğun ve karışık olmayacak şekilde bilgi vermeye yönelik olmasına dikkat edilmelidir.

Rehberler (NCCN; National Comprehensive Cancer Network), dispneli hastaya uygun yaklaşımın beklenen ya-şam süresine göre belirlenmesi gerektiğini belirtmektedir. Tedavi dispneye neden olan klinik duruma yönelik veya palyatif amaçlı olmaktadır. Nedene yönelik tedaviler altta yatan duruma göre cerrahi, kemoterapi, radyoterapi, to-rasentez, plöredez, plevral direnaj kateteri yerleştirilmesi, bronkoskopi, endobronşiyal tedavi yöntemleri, noninvaziv mekanik ventilasyon uygulanımı, steroid, bronkodilatatör tedavi, transfüzyon seçeneklerinden biri veya birkaçı bir ara-da olabilir. Palyatif tedavi yaklaşımları ise; oksijen tedavisi, farmakolojik tedavi ve genel destek tedavi yaklaşımlarını içermektedir.

Dispne üzerine etkinliği kanıtlanmış tek ilaç grubu opi-oidlerdir. Opioid reseptörleri başlıca beyin sapında yer alır ve solunum sürümü üzerine inhibitör etkidedir. Ayrıca anksiyolitik etkileri nedeniyle de dispne üzerine etkilidirler. Akciğerlerde de opioid reseptörleri olduğu öne sürülmek-tedir, nebülizatör ile uygulanan morfinin dispne üzerinde orta derecede etkin olduğu gösterilmiştir. Parenteral ve oral uygulanan kısa etki süreli morfin dispne palyasyonunu sağ-lamaktadır. Benzodiazepinler ise doğrudan dispne üzerine değil, akut dispneyi tetikleyen anksiyete üzerine etkileri ile etkinlik sağlar.

Oksijen tedavisi eşlik eden KOAH, konjestif kalp yet-mezliği veya hipoksemiye yol açan diğer durumlarda etkin olmakla birlikte, hipoksemisi olmayan dispneik hastalardaki yararına ilişkin az sayıda çalışma vardır. Oksijen desteği hipoksemik parametreler doğrultusunda değil hasta gereksi-nimine göre verilmelidir. Nasal mukozaya uygulanan sürekli gaz akımının da trigeminal uyarı ile dispne algısı üzerine etkin olduğu belirtilmiştir. Helyum ve oksijen karışımından oluşan Helioks 28’in egzersizde dispne algısını azalttığı gös-terilmiştir, özellikle diğer tedavilerin yetersiz kaldığı durum-larda kullanılabileceği bildirilmektedir.

Dispne sıklıkla tek başına değil eşlik eden yorgunluk, bu-lantı, iştahsızlık gibi semptomlarla birlikte ortaya çıkmakta-dır. Tek başına bir semptomu değil semptom grubunu tedavi etmenin daha etkin bir yaklaşım olduğu bildirilmektedir.


Akciğer kanserli hastalarda dispneye diğer nonfarma-kolojik yaklaşım yöntemleri; fan kullanımı, oda ısısının düşürülmesi, stres yönetimi, gevşeme teknikleri, psikolojik destektir.

Malign plevral efüzyonlar

Malign plevral efüzyonlar (MPE) malignitelerde küra-tif tedavilerin olanaklı olmadığı evre göstergesidir, sağ ka-lım MPE gelişiminden sonra 4-6 ay olarak bildirilmektedir. Akciğer kanserli hastalarda MPE kötü sağ kalım özelliği nedeniyle, akciğer kanserleri M tanımlayıcısı ile yeniden evre-lenmiştir. Malign plevral efüzyon tanısı konduğunda yaklaşım, küratifden efüzyonla ilişkili semptomların giderilmeye çalışıl-dığı palyatif tedaviye doğru yön değiştirmektedir.

Malign plevral efüzyon tanısı konduktan sonra yaklaşım-lar primer tümörün türüne, öngörülen sağkalım süresine, hastanın fonksiyonel durumuna, MPE ile ilişkili semptomla-rın varlığına, plevral sıvı drenajı sonrasında akciğerin ekspan-se olup olmayacağına, önerilen yaklaşımın hasta tarafından kabul görmesine göre değişiklik gösterir. Klinisyene sağka-lımı doğru tahmin etme yönünde, çok doğru yönlendirecek kesin kriterler ne yazık ki yoktur. Çok deneyimli merkezler-de bile plörodez sonrası sağkalım olguların 1/3 ünde 3 ayın üzerinde bildirilmektedir.

Altta yatan kanser türü göz önüne alındığında akciğer kanserinde sağkalım malign plevral mezotelyomaya göre ol-dukça kısadır. Plevral sıvı özellikleri ile değerlendirildiğinde plevral sıvı pH ve glukoz düzeyinin düşük olması, yüksek LDH, albumin, amilaz, total protein düzeyi kötü sağka-lım parametreleri olarak bildirilmiştir. Plevral sıvı CEA, CA 15-3, CYFRA 21-1 de skuamöz hücreli ve adeno-kanserlerde kötü sağkalım parametreleri olarak değerlendi-rilmiştir. Görüntüleme teknikleri göz önüne alındığında, plevral efüzyonda, PET/BT’de yüksek FDG tutulumunun kötü prognoz göstergesi olduğu yönünde yayınlar vardır. Hastanın performans durumunun ECOG 2-3 olmasının plörodez sonrası yüksek mortalite göstergesi olduğu bildi-rilmiştir. İntraplevral yoğun tümör dokusu varlığı, multilo-küler plevral efüzyon varlığı, endobronşiyal tümör ile hava yolu obstrüksiyonu akciğerin ekspanse olmayacağına dair göstergelerdir.

Tüm bu özellikler klinisyene gözlem, tekrarlayan torasen-tezler, plörodez, kalıcı kateter yerleştirilmesi, plöro-perito-neal şant seçeneklerinden biri üzerinde karar verme olanağı sağlar.

Malign plevral efüzyonlara yaklaşımda uygun zamanlama da tartışmalıdır. Kimi merkezler hasta semptomatik oldu-ğunda yaklaşımda bulunmayı önerirken diğerleri de ilerleyen dönemlerde tümör yükü ve plevral lokulasyon etkin plöro-dezi engelleyeceğinden erken yaklaşımı önermektedir.

Sağkalım beklentisinin kısa olduğu hastalarda, tekrarla-nan torasentezler uygun yaklaşım olmaktadır. Bu yaklaşımla dispne algısında hızlı düzelme sağlamakta, hastaya minimal risk ve en az rahatsızlık ile uygulanan düşük riskli bir yön-temdir. Ancak hızla toplanabilmekte, yüksek volümlerde drenaj ile pulmoner ödem gelişebilmekte ve tekrarlayan torasentezlerle volüm ve protein kaybı riski oluşabilmekte-dir. Kateter ile ya da torakoskopi ile plörodez uygulanabilir. Torakoskopik plörodezde lokülasyonu olan hastalarda plev-ral adhezyonların açılma şansı olmakla birlikte, kateter ile plörodeze göre daha invazif bir işlemdir. Sıkışmış akciğer, geniş loküle efüzyon, kısa sağkalım beklentisi söz konusu ise, kalıcı kateter uygun yaklaşım olmaktadır. Yine sıkışmış akciğer, daha önce başarısız plörodez, geniş loküle efüzyon durumunda plevra-peritoneal şant uygun seçenek olabilir.

İdeal kimyasal plörodez ajanının ne olduğu konusu da tartışmalıdır. Talk plörodez %71-96’lik yüksek başarı oranıyla en etkin ajan olarak bildirilmekle birlikte, dispne, ateş, göğüs ağrısı, atelektazi, pnömoni, göğüs ağrısı, aritmi, ampiyem, ARDS’ye gidebilen akut solunum yetmezliği gibi komplikasyonları oluşabilmektedir. Ayrıca talk uygulanım sonrası on yıl sürebilen PET tutulumuna neden olabilmek-tedir. Solunumsal komplikasyonlar olasılıkla talkın vasküler yataktan emilmesi ve doku inflamasyonuna neden olması ile ilişkilidir. Bu durumu önlemek için partikül boyutları daha büyük (>20μ) talk kullanımı önerilmektedir. Plörodezde kulanılabilen diğer sklerozan ajanlar; doksisiklin, bleomisin, kinakrin, iodopovidon, Corynobacterium parvum, gümüş nitrat, mitoksantron, interferon alfa-2b, Staphylococcus aureus süperantijen ve OK432 dir.

Sonuç olarak MPE’ye yaklaşımda pek çok yöntem ol-makla birlikte yaklaşım bireysel olmalıdır.

Kaynaklar 1. Parshall MB, Schwartzstein RM, Adams L, et al. An official American

Thoracic Society Statement: Update on the mechanism, assessment and management of dyspnea. Am J Respir Crit Care Med185: 435-452, 2012.

2. Huhmann M, Camporeale J. Supportive care in lung cancer: Clinical update. Seminars in Oncology Nursing 28: 1-10, 2012.

3. Xue D, Abernethy AP. Management of dyspnea in advanced lung cancer: recent data and emerging concepts. Curr Opin Support Palliat Care 4: 85-91, 2010.

4. Kamal AH, Maguire JM, Wheeler JL, Currow DC, Abernethy AP. Dyspnea review for the palliative care professional: Assessment, burdens, and etiologies. Journal of Palliative Medicine 4: 1167-72, 2011.

5. National Comprehensive Cancer Network. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Palliative Care. In: National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology. 2.2011 ed: Fort Washington, PA: NCCN; 2011.


6. Waglang R, Molassiotis A. How standart is ‘standart care’ in the symptom management of patient with lung cancer? The example of the respiratoy distress’ symptom cluster. Eur J Oncol Nurs 15: 2, 2011

7. Heffner JE. Diagnosis and management of malignant pleural effusions. Respirology 13: 5-20, 2008.

8. MacEachern P, Tremblay A, Pleural controversy: pleurodesis versus indwelling pleural catheters for malignant effusions. Respirology 16(5): 747-54, 2008.

9. Antunes G, Neville E, Duffy J, Ali N. Pleural diseases group, Standarts of Care Commitee, British Thoracic Society. BTS guidelines for the management of malignant pleural effusions. Thorax, 58(Suppl 2): ii29-ii38, 2003.

10. Tan C, Sedrakyan A, Browne J, Swift S, Treasure T. The evidence on the effectiveness of management for malignant pleural effusion: a systematic review. Eur J Cardiothorac Surg 29: 829-838, 2006.

200

HAVAYOLU OBSTRUKSİYONLARINDA GİRİŞİMSEL YÖNTEMLER

Serdar Erturan

Trakea ve ana bronşlar, büyük havayollarını oluşturur. Büyük havayolu darlığının kesin olarak sıklığı bilin-memekle birlikte akciğer kanseri olgularının % 20-

30’unda havayolu darlığına bağlı komplikasyonların (pnö-moni, atelektazi, soluk darlığı, vb) geliştiği ve akciğer kanseri ölümlerinin yaklaşık %40’ının intratorasik hastalığa bağlı olduğu bildirilmektedir.

Tanı

Büyük havayolu darlığı olan olgularda saptanan en önem-li yakınmalar soluk darlığı, öksürük ve hırıltıdır. Hastalar so-luk darlığını hava açlığı şeklinde tanımlayabilir. Yakınmalar, havayolu darlığının yeri ve gelişme hızı, hastanın genel sağlık durumu ile ilişkilidir. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) gibi ek hastalıklar, radyoterapi, akciğer rezeksi-yonu gibi tümöre yönelik daha önce uygulanmış olan teda-viler, hastanın daha semptomatik olmasına neden olabilir. Fonksiyonel kaybı olmayan bir akciğere sahip kişide eforla soluk darlığı trakeanın lümen çapı 8 mm’nin altına indikten sonra başlar. Trakeanın lümen çapı 5 mm’nin altına indiğin-de artık istirahatte de soluk darlığı vardır.

Soluk darlığı haftalar, hatta aylar içinde gelişebilir. Darlığın gerisinde sekresyonların atılamamasına bağlı olarak pnömoni gibi enfeksiyöz komplikasyonlar gelişebilir. Basit solunum yolu enfeksiyonları bile bronş mukozasında ödem ve mukus salgısında artışa neden olarak havayolu darlığını arttırabilir. Akut gelişen soluk darlığı atakları, yanlışlıkla KOAH ya da bronş astımı alevlenmesi kabul edilebilir. Hastaların uygulanan bronkodilatör, kortikosteroid ve/veya antibiyotik tedavilerinden kısmen yarar görmeleri de tanıda gecikmelere neden olabilir.

Stridor, larinks ve trakea darlıklarında sıklıkla duyulur. Tek taraflı wheezing, trakeal karina distalinde darlık olduğu-nu düşündürür. Trakea deviasyonu, asimetrik toraks hareke-ti, solunum seslerinin azalması, yardımcı solunum kaslarının kullanılması, interkostal ve supraklavikuler çekilmeler, ço-mak parmak, siyanoz saptanabilir.

Göğüs röntgenogramında santral kitle, atelektazi, tek taraflı aşırı havalanma bulguları olabilir. Ancak göğüs rönt-genogramının tanısal değeri, büyük havayolları mediyasten ile süperpoze olduğundan kısıtlıdır. Bu tür olgularda toraks bilgisayarlı tomografisi (BT) önemli bilgiler verir. Darlığın

niteliği (endoluminal, ekstrensik ya da mikst), uzunluğu, darlığın distalindeki havayollarının durumu ve damar gibi lezyona komşu anatomik yapılar değerlendirilebilir. BT tek-nolojisindeki gelişmeler ile sanal bronkoskopik görüntüler elde edilebilir.

Büyük havayolu darlıklarında akım volüm halkası tanı koydurucu özellikler taşır. Halkanın şeklindeki değişiklik-lerden darlığın derecesi saptanabilir. Malign büyük havayolu darlıklarında hem inspiryumda hem de ekspiryumda akım hızlarında kısıtlanma vardır ve akım volüm halkası plato çizer (fikse büyük hava yolu darlığı). Ancak ağır solunum yetmezliği tablosundaki hastalarda fonksiyonel inceleme yapılamayabilir.

Büyük havayolu darlıklarının değerlendirilmesinde altın standard hala bronkoskopidir. Darlığın yeri, niteliği, derece-si, boyutu doğrudan görülerek uygulanacak tedavinin plan-laması yapılabilir. Eğer hastanın daha önceden hücre tanısı yoksa histopatolojik ve/veya sitolojik inceleme için uygun örnekler alınır. Hastanın tanısı küçük hücreli akciğer kanseri olarak gelirse, kemosensitif bir tümör olduğu için öncelik kemoterapiye verilir.

Darlığın değerlendirilmesi fleksibl bronkoskop ile yapılır. İşlem sırasında bronkoskobun kendisinin de havayolunu tıkaması ve işlem sonrasında gelişebilecek bronkospazm ve ödem nedeniyle fleksibl bronkoskopi, zor ve tehlikeli bir gi-rişim olabilir. Bu nedenle solunum yetmezliğine yol açan ileri derecede havayolu darlığı olan olgularda radyolojik, fonksi-yonel incelemeler ve fleksibl bronkoskopi yapılamayabilir. Bu olgularda havayolunun stabilitesini sağlamak, darlığı değerlendirmek ve aynı anda tedavi planını oluşturup ger-çekleştirmek için doğrudan rijid bronkoskopi yapılmalıdır.

Girişimsel bronkoskopiTedavinin ilk basamağı, hastanın yeterli oksijenizasyonu-

nun ve ventilasyonunun sağlanmasıdır. Bu, kronik seyirli ol-gularda oksijen desteği, bronkodilatör tedavi, gerekirse kor-tikosteroidler, antibiyotik ve anksiyolitiklerle sağlanabilir.

Ancak akut seyirli olgularda entübasyon ve mekanik ventilasyon gerekebilir. Hasta hızla fleksibl bronkoskop yar-dımıyla entübe edilir, mümkünse darlığın distaline geçerek biriken püy ve sekresyonlar temizlenir. Bu acil girişim hayat kurtarıcı olabilir. Entübasyon tüpünün balonu şişirilerek


tümörlü kısmın kompresyonu sağlanabilir. Ardından hasta güvenli bir şekilde endobronşiyal tedavi uygulanacağı mer-keze nakledilebilir. Daha sonra endotrakeal tüp veya rijid bronkoskop içinden uygulanacak endobronşiyal tedavi ile hastanın ekstübe olması sağlanabilir.

Girişimsel bronkoskopinin üç temel kuralı vardır: 1. Havayolu darlığının tipini sapta

a. Endolüminal b. Ekstralüminal c. Mikst

2. Darlığın endolüminal komponentini tedavi et (debulking).

3. Darlığın mural tipini tedavi et (stent yerleştir)Malign büyük havayolu darlıklarının endobronşiyal teda-

visinde rijid bronkoskopi tercih edilir. Rijid bronkoskopların geniş çalışma kanalı, sekresyonların ve hemorajilerin ko-laylıkla aspire edilmesini ve ventilasyonu sağlarken içinden forseps, optik, stent aplikatörleri ve fleksibl bronkoskop geçebilir. Koagüle edilen tümör dokuları temizlenebilir (debulking). Acil durumlarda havayolunun dilatasyonu ve rekanalizasyonu rijid bronkoskop ile sağlanabilir.

Ağır hipoksi, hatta hiperkarbisi olan büyük havayolu darlıklı olgularda tecrübeli anestezi ekibiyle uyum içinde çalışmak büyük önem taşır.

Büyük havayolunu tıkayan endobronşiyal kitleler, lazer, elektrokoter veya argon plazma ile koagüle edilirler. Bu işlem sırasında yanma tehlikesine karşı inspirasyon gazındaki ok-sijen konsantrasyonunun % 40’dan az olması gerekmektedir. Darlığın distalindeki akciğer, radyasyon fibrozu ya da kronik postobstruktif pnömoni gibi nedenlerle fonksiyonel kayba uğ-ramışsa uygulanan palyatif tedaviden beklenen yarar sağlana-mayacaktır. Lop veya akciğer 4-6 haftadan daha uzun süredir kollabe ise yeniden havalanması olasılığı düşüktür. Havayolu açıklığı sağlandıktan sonra yeniden tümörle tıkanmaması için mümkünse onkolojik tedaviler (eksternal radyoterapi gibi) veya brakiterapi uygulanır. Eksternal radyoterapi veya brakiterapi, terapötik bronkoskopi sonrası iki hafta içinde uygulanmalıdır. Ancak bu tedavileri uygulama olasılığı yok ise havayolu açıklığının devamı stentler ile sağlanır.

Etkileri geç başlayan kriyoterapi, brakiterapi ve fotodina-mik tedavi, büyük havayolu darlıklarının tedavisinde tercih edilen yöntemler değillerdir. Günümüzde en iyi endikasyon-ları, erken evre akciğer kanserlerinin küratif tedavisidir.

Lazer bronkoskopiIşının gücüne (W) ve dokunun özelliğine bağlı olarak

doku tarafından absorbe edilen lazer ışını koagülasyon, kar-bonizasyon ve vaporizasyon oluşturur. Ancak perforasyon riski nedeniyle koagülasyon ile yetinilmelidir. Ardından koagüle olan tümör dokusu rijid bronkoskobun ucuyla veya biyopsi forsepsleri ile temizlenir (debulking).

Günümüzde en sık Nd:YAG lazer (dalga boyu: 1064 nm) kullanılmaktadır. Nd:YAG lazer fleksibl kuartz fiberler ile iletilir. Uygulama rijid bronkoskobun içinden fleksibl

bronkoskop aracılığı ile yapılır. Lazer fiberin ucu lezyondan 0.4-1 cm mesafede olmalıdır. Perforasyon riski nedeniyle lazer ışınları havayolu duvarına parelel seyretmelidir.

Lazer tedavisinin tek kontrendikasyonu dıştan basıya bağlı darlıklardır.

Hipoksemi, kanama, perforasyon, fistül oluşması ve yan-ma en sık komplikasyonlarıdır. Ancak fatal komplikasyon oranları büyük serilerde % 1’den azdır.

Elektrokoter ve Argon Plazma Koagülasyon (APC)

Elektrokoter dokuya temas ile koagülasyon ve karbo-nizasyon oluşturur. Polipoid tümörlerde kullanılan snare probları da vardır.

Argon plazma koagülasyon dokuya temas etmeden uygu-lanan elektrokoagülasyon yöntemidir. Elektrik akımını argon gazı iletir. Koagüle olan doku elektriği iletmediği için yüzeyel koagülasyon yapar. Bu nedenle lümeni tıkayan büyük endob-ronşiyal kitlelerin temizlenmesinde (debulking) lazer kadar et-kili değildir, ancak perforasyon riski daha düşüktür. Kanamalı lezyonlarda ise hızlı hemostaz sağlar.

Günümüzde elektrokoter ve APC daha ucuz ve daha güvenli olmaları nedeniyle lazere tercih edilirler.

Dilatasyon(Bronkoplasti)Acil durumlarda havayolu rijid bronkoskobun ucuyla di-

late edilebilir. Bunun dışında dilatasyon balonla yapılabilir. Balonla dilatasyon mukozayı daha az travmatize eder ve bu nedenle granülasyon dokusu oluşma olasılığı da daha azdır. Dıştan basılarda hızlı etkiye sahip olmasına karşın etkisi kısa sürelidir. Bu nedenle dış basıya bağlı darlıklarda dilatasyon sonrası havayolu açıklığının devamı için stent konulmalıdır. İşlem sırasında kanama, bronkospazm ve hipoksemi gelişebilir.

StentlerTrakeobronşiyal darlıklar, lazer, elektrokoter, APC ya da

bronkoplasti ile açıldıktan sonra havayolunun uzun süre açıklığını sağlamak için sıklıkla havayoluna stent yerleştirilir. İdeal stent: 1) Kolay yerleştirilebilmeli ve çıkarılabilmeli, migre olmamalı, 2) Havayolunun fizyolojisine uyumlu olmalı, sekresyonların

atılmasını zorlaştırmamalı, 3) Granülasyon dokusu oluşumuna neden olmamalı, 4) Uygun ölçü ve şekilleri bulunmalıdır. Ancak günümüzde

var olan silikon ve metal stentler bu özelliklerin hepsine sahip değillerdir. Metal stentler kolay yerleştirilebilirler, fleksibl bron-

koskopla bile konulabilirler. Tamamı kaplı metal stentler (Alveolus®, Silmet®) gerektiğinde çıkartılabilir. Silikon stent-ler ancak rijid bronkoskop ile konulabilirler. Kolay çıkartıla-bilirler, fakat migrasyon riskleri daha fazladır. Günümüzde en sık kullanılan silikon stentler Dumon stentlerdir. Ana karinayı da tutan darlıklar için Y şekillileri de vardır. Ana karinayı tutan darlıklarda metal ve silikon karışımı olan


dinamik stentler kullanılabileceği gibi sağ ve sol ana bronşa ayrı ayrı stent de yerleştirilebilir.

Akciğer kanseri gibi malign etyolojili darlıklarda metal stentler tercih edilir. Bunların en sık kullanılanları nitinol-den yapılanlardır (Ultraflex®, Alveolus®, Silmet®). Nitinol şekil hafızalı elastik biyomateryaldir. Nitinol örgünün ara-sından girerek tümörün lümeni tıkamasını engellemek için polimer membranla kaplı olanları tercih edilir. Stentin boyu darlığın her iki ucunu en az 5 mm aşacak kadar olmalıdır.

Stent yerleştirilmiş olgular, olası komplikasyonlar yönün-den izlenmelidirler: 1. Migrasyon: Silikon stentli olgularda % 10’a varan sıklıkta

görülebilir. Metal stentlerin migrasyon riski silikon stent-lerden daha azdır.

2. Granülasyon dokusu gelişmesi: Geç gelişen bir komplikasyon olduğu için malign etyolojili olgularda nadiren görülür.

3. Tümörün stentin içine doğru büyümesi. 4. Stentin mukus tıkaçlarıyla tıkanması: Bu komplikasyonu

önlemek için stent yerleştirilen hastaların düzenli olarak fizyolojik serum ile nebülizasyon yapmaları sağlanmalı, hastalara öksürük kesici verilmemelidir.

BrakiterapiEndobronşiyal radyasyon tedavisi yöntemidir. Fleksibl

bronkoskobun çalışma kanalından geçirilen rehber tel (guide wire) aracılığı ile prob yerleştirilir. Probun içinden iridyum-192(192Ir) çekirdeği hedefe ulaştırılır. Düşük doz(<2 Gy/saat) uzun sürede( üç güne kadar) uygulanabileceği (LDR) gibi, yüksek doz (>12 Gy/saat) kısa sürede de (HDR) uygu-lanabilir. HDR, hastaneye yatırmaya gerek olmadan genel-likle birer hafta arayla üç kere uygulanır.

Etkisi geç başlar, ancak uzun sürelidir. Etkisinin geç baş-laması nedeniyle büyük havayolunu tıkayan, hızla açılması gereken darlıklarda kullanılmazlar.

Yan etkileri de geç dönemde ortaya çıkar. Bunlar rad-yasyon bronşiti, öksürük, fistül oluşması ve kanamadır. Ortalama olarak olguların % 10’unda görülen masif hemop-tizi en önemli yan etkisidir.

KriyoterapiEndobronşiyal tümörün dondurularak nekroze edilmesi

prensibine dayanır. Soğutucu ajan olarak en sık NO2 kulla-nılır. Rijid veya fleksibl kriyoprob her bir alana üç kere 60 saniyelik dondurma-çözme siklusları ile uygulanır. Etkisi geç başlar. Bu nedenle akut, ağır büyük havayolu darlıklarında kullanılmazlar. Uygulamadan 2-4 gün sonra kontrol amaçlı bronkoskopi yapıp soyulan nekrotik dokuların temizlenmesi gereklidir. İlk tedaviden alınan yanıt yetersiz ise ikinci ya da üçüncü girişimlerde de bulunulabilir.

Rijid probla uygulanan kriyoekstraksiyon ile hızlı bir şekilde büyük havayolu darlıkları açılabilir. Kanama en önemli komplikasyonudur. Bu nedenle APC hazırda bulunmalıdır.

Sonuç olarak büyük havayolu darlığı olan akciğer kan-seri olgularında endobronşiyal tedavi, palyatif bir tedavi yöntemidir. Olguların büyük çoğunluğu daha önce sistemik ve lokal onkolojik tedavilerin uygulanmış olduğu dispneli hastalardır. Ancak bir kısım olguda endobronşiyal tedavi ile palyasyon sağlanıp performans durumu düzeldikten sonra radyoterapi gibi onkolojik tedaviler uygulanmaktadır. Bu nedenle endobronşiyal tedaviler multimodal tedavilerin bir parçasını oluşturmaktadır.

Kaynaklar 1. Ginsberg RJ, Vokes EE, Ruben AA. Non-small cell lung cancer. In:

DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 5th edition. Philadelphia: Lippincott-Ravan. pp: 858-911, 1997

2. Zackon H. Upper airways obstruction. In: Pulmonary differantial diagnosis. London: W.B.Saunders, pp: 829-842, 2000.

3. Boiselle PM, Ernst A. State of the art: Imaging of the central airways. Respiration 70: 383-394, 2003.

4. Yıldırım N. Akım volüm halkası. Solunum 2(Özel sayı): 132-137, 2000. 5. Ernst A, Feller-Kopman D, Becker HD, Mehta AC. Central airway

obstruction. Am J Respir Crit Care Med 169: 1278-1297, 2004. 6. Bolliger CT, Sutedja TG, Strausz J, Freitag L. Therapeutic

bronchoscopy with immediate effect: laser, electrocautery, argon plasma coagulation and stents. Eur Respir J 27:1258-1271, 2006.

7. Colt H, Harrell JH. Therapeutic rigid bronchoscopy allows level of care changes in patients with acute respiratory failure from central airways obstruction. Chest 112: 202-206, 1997.

8. Fenton JJ, Beamis JF. Laser bronchoscopy. In: Beamis JF, Mathur PN, eds. Interventional pulmonology. New York: McGraw-Hill 43-68, 1999.

9. Vergnon JM, Huber RM, Moghissi K. Place of cryotherapy, brachytherapy and photodynamic therapy in therapeutic bronchoscopy of lung cancers. Eur Repir J 28: 200-218, 2006.

10. Jantz MA, Silvestri GA. Fire and ice: laser bronchoscopy, electrocautery and cryotherapy. In: Simoff MJ, Sterman DH, Ernst A, eds. Thoracic endoscopy. Advances in interventional pulmonology. Chennai: Blackwell Futura. Pp: 134-154, 2006

11. Dumon JF, Reboud E, Garbe L, et al. Treatment of tracheobronchial lesion by laser photoresection. Chest 81: 278-284, 1982.

12. Cavaliere S, Venuta F, Foccoli P, et al. Endoscopic treatment of malignant airway obstruction in 2008 patients. Chest 110: 1536-1542, 1996.

13. Morice RC, Ece T, Ece F, Keus L. Endobronchial argon plasma coagulation for treatment of hemoptysis and neoplastic airway obstruction. Chest 119: 1968-1975, 2001.

14. Wahidi MM, Herth FJF, Ernst A. State of the art. Interventional pulmonology. Chest 131: 261-274, 2007.

15. McArdle JR, Gildea TR, Mehta AC. Balloon bronchoplasty. Its indications, benefits and complications. J Bronchol 12: 123-127, 2005.

16. Hautmann H, Gamarra F, Pfeifer KJ, Huber RM. Fiberoptic bronchoscopic balloon dilatation in malignant tracheobronchial disease. Indications and results. Chest 120: 43-49, 2001

17. Dumon JF, Cavaliere S, Diaz-Jimenez JP, et al. Seven-year experience with the Dumon prosthesis. J Bronchol 3: 6-10, 1996.

18. Ernst A. Stenting of the tracheobronchial tree. In: Simoff MJ, Sterman DH, Ernst A, eds. Thoracic endoscopy. Advances in interventional pulmonology. Chennai: Blackwell Futura pp: 167-172, 2006.

19. Miyazawa T, Yamakido M, Ikeda S, et al. Implications of ultraflex nitinol stents in malignant tracheobronchial stenoses. Chest 118: 959-965, 2000.

20. Huber RM, Fischer R, Hautmann H, et al. Palliative endobronchial brachytherapy for central lung tumors. A prospective, randomized comparison of two fractionation schedules. Chest 107: 463-470, 1995.

21. Hara R, Itami J, Aruga T, et al. Risk factors for massive hemoptysis after endobronchial brachytherapy in patients with tracheobronchial malignancies. Cancer 92: 2623-2627, 2001.

203

AKCİĞER KANSERİNDE KRİTİK AKCİĞER ENFEKSİYONLARI

Abdullah Sayıner

Akciğer kanserli hastalar ciddi pnömoni gelişmesi için önemli risk faktörlerine sahiptir. Bu hastalarda geli-şen pnömoniler üç grupta değerlendirilebilir:

1. Kemoterapi uygulanan hastalarda, nötropeni zemininde gelişen pnömoniler

2. Sık hastane ziyaretleri ya da yatışları olması, sık antibiyo-tik kullanılması nedeniyle gelişen “sağlık hizmeti ile iliş-kili pnömoniler”

3. Bu iki gruba girmeyen, muhtemelen herhangi bir teda-vi uygulanmayan ve herhangi bir risk faktörü taşımayan (örneğin cerrahi ile tam rezeksiyon sağlanmış ve adjuvan tedaviye gerek görülmemiş) hastalardaki toplumda geli-şen pnömoniler

Grup Kemoterapi alan hastalarda kemik iliği süpresyonu ve

gastrointestinal mukozit gelişmesi nedeniyle, özellikle gast-rointestinal sistemi kolonize eden bakteri ve mantarlarla in-vazif enfeksiyonlar gelişme riski vardır. Bu hastalar güçlü bir yangısal yanıt oluşturamadıkları için, ağır, hızlı progresyon gösterebilen ve septik şok gelişebilen, yüksek mortalite ile seyredebilen enfeksiyonlar gelişebilir.

Klinik açıdan ciddi enfeksiyon gelişme riski ağır nötro-penide (nötrofil sayısı <500/mm3) artar ve özellikle nötro-peninin 7 günden uzun sürdüğü hastalarda daha yükselir. Bu bağlamda, nötropenik hastalar iki grupta değerlendirilir:

1a. Düşük risk grubu: Ağır nötropeninin 7 günden kısa sürmesinin beklendiği hastalar. Solid tümörler (örneğin akciğer kanseri) nedeniyle kemoterapi uygulanan hastala-rın büyük bölümü bu gruba girmektedir. Bu grupta ciddi komplikasyon gelişme riski düşüktür ve büyük bölümü ayaktan oral antibiyotiklerle izlenebilir. Benzer şekilde, bu hastalarda fungal enfeksiyon gelişme ya da herpes ve varisella virüslerinin reaktivasyonu riski düşüktür ve ampirik tedavide kapsanmalarına gerek yoktur.

1b. Yüksek risk grubu: Nötropeninin bir haftadan uzun sürmesinin beklendiği ya da anlamlı hepatik ya da renal dis-fonksiyonu olan, hemodinamik olarak stabil olmayan, ağır mukoziti ya da diyaresi olan, yeni akciğer infiltrasyonları ya da hipoksemisi ya da kronik akciğer hastalığı olan hastalar

bu gruba girmektedir. Risk düzeyinin belirlenmesi amacıyla, alternatif olarak MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) risk skoru tanımlanmıştır. Bu sko-run 20 ya da daha düşük olması, hastanın yüksek komplikas-yon riski taşıdığını göstermektedir. Yüksek risk grubuna giren hastalar yatırılmalı ve IV antibiyotik tedavisi uygulanmalıdır.

Tüm febril nötropenik hastalarda hemokültür için kan alındıktan hemen sonra (başvuruyu izleyen 60 dakika için-de) ampirik antibiyotik tedavisi başlanmalıdır. Bu tedavi, Gram pozitif kokların yanısıra, enterik Gram negatif bak-terileri ve Pseudomonas aeruginosa’ yı kapsamalıdır. Tedavi, mikrobiyolojik inceleme sonuçlarına göre yeniden gözden geçirilmelidir.

Grup 2Çeşitli sağlık sorunları nedeniyle sağlık hizmeti verilen

kurumları sık ziyaret eden ya da evinde sağlık hizmeti alan hastaların daha dirençli bakterilerle kolonize olabildiği ve bu hastalarda gelişen pnömonilerin bu bakış açısıyla tedavi edilmeleri gerektiği bilinmektedir. Bunlar, “sağlık bakımı/hizmeti ile ilişkili pnömoniler” olarak tanımlanır ve aşağıda-ki risk faktörleri ile ilişkilidir: • Son 90 gün içinde iki gün veya daha fazla hastanede yatma • Sağlık bakımı için uzun süreli bakım evinde kalma • Evde infüzyon tedavisi (antibiyotik dahil) • Evde bası yarası bakımı yapılması • Son 30 gün içinde hemodiyaliz merkezine tedavi amaçlı

devam etme • Aile bireylerinde çok ilaca dirençli bakteri enfeksiyonu varlığı

Bu hastalarda da ampirik tedavi seçiminde enterik Gram (-) bakterilerin, P. aeruginosa’ nın ve metisiline dirençli S. au-reus’ un kapsanması ve mikrobiyolojik inceleme sonuçlarına göre yeniden düzenlenmesi gereklidir.

Grup 3Bu hastalar özel bir risk faktörü taşımamaktadır ve top-

lumda gelişen pnömoniler için oluşturulan öneriler çerçe-vesinde değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir. Bu konuda ayrıntılı bilgi için Türk Toraks Derneği Toplumda Gelişen Pnömoniler Tanı ve Tedavi Uzlaşı Raporu’ na bakılabilir.


Kaynaklar 1. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, Boeckh MJ, Ito JI, Mullen

CA, et al. Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 52:e56-93. 2011.

2. Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB, Boyer M, Elting L, Feld R et al. The Multinational Association for Supportive Care in Cancer risk index: A multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients. J Clin Oncol 18:3038-3051, 2000.

3. Flowers CR, Seidenfeld J, Bow EJ, Karten C, Gleason C, Hawley DK et al. Antimicrobial prophylaxis and outpatient management of fever and neutropenia in adults treated for malignancy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 31: 794-810, 2013.

4. American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 171: 388-416, 2005.

5. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, Annane D, Gerlach H, Opal SM et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Intensive Care Med 39:165-228, 2013.

6. American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 171: 388-416, 2005.

7. Türk Toraks Derneği Erişkinlerde Hastanede Gelişen Pnömoni Uzlaşı Raporu, http://www.toraks.org.tr/book.aspx?list=62&menu=136, 2009.

205

TROMBOTİK KOMPLİKASYONLARIN YÖNETİMİ

Metin Özkan

Kanser hastalarında venöz trombotik olaylar (VTE) denildiğinde derin ven trombozu, gezici trombof-lebitler (Trousseau sendromu) ve pulmoner emboli

akla gelmektedir. VTE sıklığı kanser hastalarında herhangi bir dönemde %20 olarak bildirilirken bu oran seçilmiş hastalarda %70’e kadar çıkabilmektedir. Trombotik olaylar kanser hastalarının tedavilerini de olumsuz yönde etkile-mektedir. Bunlardan bazıları; kanama riski, kemoterapi ve tedavilerin gecikmesi, medikasyonlarla etkileşim, tekrar-layan trombotik olaylar, hayat kalitesinde azalma ve hasta bakım ihtiyaçlarının artması sayılabilir. Kanser hastalarında saptanan trombotik olaylar, daha kötü davranışlı olmaları ve genellikle de kötü prognoz ile ilişkili olmaları nedeniyle daha da önemlidir.

Akciğer kanseri ilişkili VTE %7.3-13.6 sıklığında bildiril-miştir. Akciğer kanseri insidansının yüksek olması nedeniyle bu kanser açısından önemi artarken KHDAK’nde (küçük hücreli dışı akciğer kanseri) insidans, KHAK’ne (küçük hücreli akciğer kanseri) göre daha fazladır. Hastaların kanser tedavisi alması ve ileri evre insidansı daha da artırmaktadır.

Kanser hastalarında VTE gelişimine etki eden faktör-ler 3 ana grupta değerlendirilebilir. Hasta ilişkili olanlar; yaş, performans durumu, obezite, tromboz hikayesi olması. Hastalık ilişkili faktörler; kanser orjini ve histolojisi. Tedavi ilişkili faktörler; cerrahi, kemoterapi, antianjiojenik ilaçlar, eritropoez uyarıcı ilaç kullanımı. Müsin üreten tümörlerde VTE sıklığı daha fazla gözlenirken, kanser ilişkili VTE geli-şiminde aşırı üretilen doku faktörünün önemli rol oynadığı düşünülmektedir. Çeşitli onkojenik ve tümör baskılayıcı gen aktivitesi değişiklikleri ve doku faktörü aşırı üretimi arasında ilişki gösterilmiştir. Örneğin; EGFR, MET, RAS, TP53, COX2 ve PTEN gen ekspresyon değişiklikleri ile VTE ara-sında ilişkiyi gösteren çalışmalar vardır.

Akciğer kanseri hastalarında VTE tanısı klinik semp-tom ve bulgular, bazı laboratuar testleri ve görüntüleme testleri ile konulmaktadır. Bunun yanında azımsanmayacak bir hasta grubunda ise insidental olarak evreleme sırasında VTE saptanmaktadır. Tanı da D-dimer düzeyinin bakılması özellikle negatif prediktif değerinin yüksek olması nede-niyle önem taşımaktadır. Tek başına tanısal değeri düşük olmakla birlikte özellikle tromboz gelişim riskini belirleme de yararını gösteren çalışmalar vardır. Ayrıca tedavi ya da

proflaksi süresini belirlemede de yardımcı test olarak kulla-nılabilir. Görüntüleme tekniklerinden venöz USG, derin ven trombozu ve özellikle katetere ikincil gelişen üst ekstremite trombozlarını göstermede çok önemli bir tanı yöntemidir. Pulmoner emboli tanısında, CT anjiografinin pulmoner sintigrafiye göre %5 daha duyarlı bir yöntem olduğu göste-rilmiştir. Özellikle akciğer kanseri hastalarında, hastalığın kendisi kadar tedavi ile ilişkili faktörlerden dolayı oluşan ventilasyon ve perfüzyon defektleri sintigrafinin değerini daha da düşürmektedir.

Akciğer kanseri hastalarında VTE saptanması prognozun daha kötü olması ile de ilişkilidir. Bir çok çalışmada farklı sonuçlar bildirilse de yaklaşık bu hastalarda mortalite riski 1.3 kat artmaktadır.

Akciğer kanseri hastalarında VTE proflaksisi tartışmalı bir konu olup, kanser hastalarında kemoterapi ile birlikte VTE proflaksisinin değerlendirildiği çalışmalar vardır. Bu çalışmaların çoğunda warfarin veya DMAH (düşük molekül ağırlıklı heparin) kullanılmış olup, kanama riskinin artması ile birlikte VTE insidansında önemli oranda azalmalar göste-rilmiştir. Hatta bu çalışmaların bir kısmında sağkalım sürele-ri ve tedavi sonuçlarına olumlu etkilerinin gösterildiği veriler elde edilmiştir. Fakat bu çalışmalarda homojenite olmaması veya çalışmaların yeterli güce sahip olmaması gibi handikap-ları mevcuttur. Özellikle çeşitli nedenlerle (destek tedavisi veya kanser tedavisi nedeniyle) hospitalize edilen hastalarda pek çok klavuz DMAH ile proflaksiyi öngörmektedir.

Kanser hastalarında VTE tedavisinde hızlı etkili paran-teral antikoagülan kullanımı halen ilk tercih edilen tedavi şekli olup warfarin kullanımı ilaç etkileşimleri ve oral kul-lanımın özellikle tedavi ilişkili bulantı kusma gibi sorunları sık yaşayan akciğer kanseri hastalarında tercih edilen tedavi yöntemi olmaktan çıkarmaktadır. VTE tekrarlama riskini azaltmada DMAH kullanımı kanama komplikasyonlarını artırmaksızın en etkin tedavi olarak görünmektedir. Birçok klavuzda VTE saptandıktan sonra 3-6 ay süreyle DMAH ile antikoagülasyon re-tromboz riskini azaltmak için önerilir-ken bazı hastalarda aktif kanser olduğu sürece kullanılabile-ceği belirtilmektedir.

Özellikle VTE gelişen SSS (santral sinir sistemi) me-tastazı bulunan akciğer kanseri hastalarında DMAH’nin SSS kanamalarını artırmadığı ve güvenle kullanılabileceği


belirtilmiştir. Ayrıca DMAH kullanan VTE hastalarında hemoptizi sıklığı ve şiddetinde anlamlı artışı gösteren bir ve-riye rastlanmamıştır. Anti-anjiojenik ajan olan bevacizumab kullanan akciğer kanseri hastalarında, özellikle pulmoner tromboemboli gelişiminde ilaç kesilmeliyken, bevacizumab alırken VTE gelişen hastalarda DMAH kullanımının ka-nama sıklığını arttırmadığını ve güvenle kullanılabileceğini gösteren klinik çalışma verileri mevcuttur.

Akciğer kanseri hastalarında, VTE’nin etkin bir şekil-de tedavi edilmesi trombozun komplikasyonları nedeniyle

hastaların olumsuz etkilenmesini engellerken, anti-koagülan tedavinin doğrudan tümör hücreleri üzerine olan etkileri nedeniyle de sağkalımı olumlu etkilediğini gösteren klinik çalışma verileri mevcuttur.

Akciğer kanseri hastalarında tromboz gelişimine yat-kınlığı artıran faktörleri iyi bilmek, semptom ve bulguları yakından takip etmek, görüntüleme yöntemlerini zamanın-da ve etkin bir şekilde kullanmak, yüksek riskli hastalarda proflaksi yapmak hastaların hayat kalitesi artırırken tedavi başarısını da önemli ölçüde etkileyecektir.

Kaynaklar 1. Blais N. Diagnosing, treating, and preventing venous

thromboembolism in patients with cancer. Clin J Oncol Nurs 12(6):869-874, 2008.

2. Sorensen HT, Mellemkjaer L, Olsen JH, Baron JA. Prognosis of cancers associated with venous thromboembolism. N Engl J Med 343(25):1846-1850, 2000.

3. Tagalakis V, Levi D, Agulnik JS, Cohen V, Kasymjanova G, Small D. High risk of deep vein thrombosis in patients with non-small cell lung cancer: a cohort study of 493 patients. J Thorac Oncol 2(8):729-734, 2007.

4. Blom JW, Osanto S, Rosendaal FR. The risk of a venous thrombotic event in lung cancer patients: higher risk for adenocarcinoma than squamous cell carcinoma. J Thromb Haemost 2 (10):1760-1765, 2004.

5. Hicks LK, Cheung MC, Ding K, Hasan B, Seymour L, Le Maître A, et al. Venous thromboembolism and non-small cell lung cancer: a pooled analysis of National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group trials. Cancer 115(23):5516-5525, 2009.

6. Chew HK, Davies AM, Wun T, Harvey D, Zhou H, White RH. The incidence of venous thromboembolism among patients with primary lung cancer. J Thromb Haemost 6(4):601-608, 2008.

7. Heit JA, O’Fallon WM, Petterson TM, Lohse CM, Silverstein MD, Mohr DN, et al. Relative impact of risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based study. Arch Intern Med 162(11):1245-1248, 2002.

8. Connolly G, Dalal M, Lin J, Khorana A. Incidence and predictors of venous thromboembolism (VTE) among ambulatory patients with lung cancer. J Clin Oncol [Suppl.; abstract 7066]. 2011.

9. Connoly G, Dalal M, Lin J, Khorana A. Incidence and predictors of venous thromboembolism (VTE) among ambulatory patients with lung cancer. J Clin Oncol 29 [Suppl.; abstract 7066]. 2011.

10. Zecchina G, Ghio P, Bosio S, Cravino M, Camaschella C, Scagliotti GV. Reactive thrombocytosis might contribute to chemotherapy-related thrombophilia in patients with lung cancer. Clin Lung Cancer 8(4):264-267, 2007.

11. Numico G, Garrone O, Dongiovanni V, Silvestris N, Colantonio I, Di Costanzo G, et al. Prospective evaluation of major vascular events in patients with nonsmall cell lung carcinoma treated with cisplatin and gemcitabine. Cancer 103(5):994-999. 2005.

12. Nalluri SR, Chu D, Keresztes R, Zhu X, Wu S. Risk of venous thromboembolism with the angiogenesis inhibitor bevacizumab in cancer patients: a meta-analysis. JAMA 300(19):2277-2285, 2008.

13. Crinò L, Dansin E, Garrido P, Griesinger F, Laskin J, Pavlakis N, et al. Safety and efficacy of first-line bevacizumab-based therapy in advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (SAiL, MO19390): a phase 4 study. Lancet Oncol 11(8):733-740, 2010.

14. Littlewood TJ, Cella D, Nortier JW. Erythropoietin improves quality of life. Lancet Oncol 3(8):459-460, 2002.

15. Luis Corrales-Rodriguez, Normand Blais. Lung cancer associated venous thromboembolic disease: A comprehensive review .Lung Cancer 751-758. 2012.

1 6. Altinbas M, Coskun HS, Er O, Ozkan M, Eser B, Unal A, Cetin M, Soyuer S. A randomized clinical trial of combination chemotherapy with and without low-molecular-weight heparin in small cell lung cancer. J Thromb Haemost. 2(8):1266-1271. 2004.

207

ONKOLOJİ HASTALARININ TAKİBİNDE YENİ BİR DİL ARAYIŞI

M. Kemal Kuşcu

Günümüzde sağlık sektörünün ürettiği tedavi süreçle-rinde unutulan ve geri planda kalan gündemlerden biri de, hasta ve hasta yakınının deneyiminin ele

alınmasıdır. Bu güne kadar bu deneyim çoğunlukla ‘psi-kolojik’ bir süreç olarak ele alınmış ve psikolojik bir uyum sorunu olarak değerlendirilmiştir. Bu nedenle oluşturulan çözümler medikal modelin dışına çıkamamışlar ve yeni bir-şey söyleyememişlerdir.

Oysa ki sağlık servislerini kullananların temel beklentileri bu deneyim daha geniş ve insani bir boyutta ele alınmasıdır. Özellikle onkoloji kliniklerinde bu gündem giderek daha da öne çıkmaktadır. Onkoloji hastaları yaşadıkları sürecin ‘psikolojik uzmanlık’ zemininden ziyade insani bir karşılık bulmasını beklemektedirler.

Bu noktada sağlık servislerinin genelinde ve onkolojik tedavileri gerçekleştiren servislerin özelinde en temel ihtiyaç noktalarından biri, bu servislerin oluşturacağı dilin geliştiril-mesidir. Bu dil, tedavi sürecini olumlu ölçüde destekleyecek ve belli ölçülerde tamamlayacaktır.

Sağlık sektörünün temel eğilimi ‘tedavi’ nin gerçekleşti-rilmesidir. Bu nedenle sağlık ekipleri de servis dillerini bu çerçeve içinde geliştirmektedir. Örneğin semptomları veya ilaç yan etkilerini konuşmak temel olarak bu çerçevenin bir parçasıyken tedavinin etkilediği gündelik hayat ve ilişkiler bu sistemin içinde ele alınamamaktadır.

Bu sunum servis içerisindeki bu yeni dil arayışı için küçük bir yol haritası ortaya koymaya gayret edecektir.

Tedavi ve iyileşme ikilemi

Bu ayrışmanın temel nedenlerinden biri sağlık süreçle-rinin gündelik tarifinde yatmaktadır: sağlık süreçlerindeki hedef, tedavi sürecinin planlanmasıdır. Bu süreç medikal anlamda, hastada hastalığı oluşturan etkenlerin ortadan kalkmasını ve ‘sağlıklılık’ durumunun oluşturulmasını he-deflemektedir. Objektif ve hekim tarafından oluşturulan ölçütlere dayanan bir tanımdır. Oysa ki gündelik işleyişte hastalarımızın büyük bir bölümü kendi kişisel değerlendiril-melerini göz önüne alınmasını istemektedir. Hastaların ken-di öznel değerlendirmelerini barındıran süreç ‘iyileşme’ dir. Gündelik sağlık süreçlerinde tedavinin dili, iyileşmenin di-linin önüne geçmekte ve tedavideki ilerleme, hastalarımızın öznel değerlendirme süreçlerinin içersine katılamamaktadır.

Bir anlamda hekimler ve sağlık çalışanları hastalarına ‘kendi zihinlerindeki’ hastalığı aktarmakta, ‘hastalarını yaşadıkları hastalığı’ gözardı etmektedirler.

Yeni servisin dili 1: Temel önceliklerHasta ve hasta yakınlarının deneyimleri üzerinden oluş-

turulacak yeni dilin temel özelliklerini şöyle sıralayabiliriz

Küçük deneyimlere-güçlüklere odaklanmak ilişkiyi güçlendirir

Sağlıkçılar olarak biz, insani deneyimini çoğunlukla ele alın-ması güç bir genişlikte görmekteyiz. Hasta ve hasta yakınlarının temel şikayetleri ise gündelik-olağan güçlükleri, sağlıkçıların çözmesi üzerine yoğunlaşmaktadır. Hastalarımızın büyük bir bölümü, psikolojik-varoluşsal açıklamalar yerine, daha sıradan gündemlerin çözülmesine ihtiyaç göstermektedirler. Örneğin:

İşleyişe yönelik bir dil

Hastalarımız ve yakınları tedaviyle ilgili kazanç ve kayıp-larını çoğunlukla gündelik işleyişleri üzerine yapmaktadırlar. Bu nedenle kullandıkları dil gündelik işlevler üzerine kurul-maktadır. Oysa ki tedavi sürecinde sağlık sisteminin oluştur-duğu değerlendirme temelde ilaç ve medikal uygulamalar çerçevesi ile sınırlanmakta ve çoğunlukla gündelik işleyişe yabancılaşmaktadır.

Enformatif ton

Önümüzdeki yıllar sağlık sektöründe önemli dönüşüm-lerin kendini hissettireceği bir dönem olacağı düşünülüyor. Bu yeni dönemde öne çıkan gündemlerden biri de hasta merkezli bir servis yapısının oluşturulmasıdır.Her ne kadar bu süreçle ilgili yapısal güçlükler devam etse de, eksikliği hissedilen en temel konu bu servisin işleyi ve hastalarla ne şekilde etkileşeceği konularıdır. Sağlık süreçleri çoğunlukla bilgi aktarımı üzerine kurulmuş yapılar değillerdir. Bu ya-pılar çoğunlukla ‘uzmanlık ‘aktarımı üzerine kurulmuştur. Buradaki temel amaç “uzmanın bilgisini” aktarmaktır. Oysa ki, hastaların gündelik bilgi veya daha işlevsel bir deyişle çözüm ihtiyacı, bu model içerisinde ele alınamamaktadır. Bu durum özellikle hastaların gündelik bilgi akışını önemli ölçüde engellemektedir.

Enformatif tonun temel sorusu “ben ne biliyorum?” değil “karşımdaki kişi neye ihtiyaç duyuyor?” dur.


Yeni servisin dili 2: BasamaklarHasta ve hasta yakınlarının en temel dile getirdikleri

ihtiyaçlardan biri sağlıkçılarla kurmak istedikleri “güven” ilişkisidir. Güven süreci tedavi edici ilişkinin en temel ögesi olarak kabul edilmektedir. Farklı kültürel ve sosyal kodlara bağlı olsa da, “güven” ilişkisinin basamaklarını şu şekilde ele alabiliriz:

Karşılama: Kabul

İlk karşılaşma güven oluşturmanın en önemli basama-ğıdır. Çoğunlukla olumlu bir ilk karşılaşma nezaket zemi-ninde anlaşılmaktadır. Oysa ki hasta ve yakınlarıınn temel beklentisi kendi halleriyle ilgili sağlık çalışanında oluşan “Kabul” hissidir. Bu durum sağlıkçının hastanın koşullarıyla ilgili kurduğu aktif bir farkındalığı tarif eder. Çoğunlukla “empati” olarak tanımlanan psikolojik etkileşim sürecinden farklıdır.

Süreklilik

Olumlu ilk karşılaşmanın ardından hastaların temel beklentilerden biri sistem içerisinde sürekliliğin sağlanabil-mesidir. Günümüzde sağlık sistemimizdeki aksaklıklardan biri de, serviste sürekliliğin sağlanamamasıdır.

Süreklilik kavramı iki süreci barındırmaktadır. Bunlardan ilki servisin içindeki dilin bir kişiden bir diğer kişiye ben-zer bir ton barındırmasıdır. Bu uzun dönemde oluşan ve zahmetli bir süreçtir. Maalesef günümüzde klinikler, bu alana yeteri kadar vakit ayıramamaktadırlar. İkinci süreç ise servis içindeki takibin varlığıdır. Hastalarımız kendileriyle ilgili “takip” hissinin onların “güven” hissini arttırdığını dile getirmektedirler.

Denklik

Son yıllarda hasta ve hasta yakını tarafındaki önemli beklentilerden biri de, sağlıkçılarla olan ilişkilerinde denklik arayışıdır. Bunun temel iki nedeni, sağlık süreçlerinde yer alma talebi ve giderek dönüşen sosyal ilişkiler zemininde toplumun sağlıkçılarla ilgili beklentilerindeki değişimlerdir.

Sağlık çalışanları tarafındaki güçlüklerHasta-sağlık sistemi arasındaki en temel bariyerlerden

biri de, sağlıkçılar tarafında oluşan engellerdir. Bu engeller çoğunlukla gündelik işleyişin kalabalığında ele alınamayarak,

uzun vadede güçlükler ortaya çıkartmaktalar. Yapılan ça-lışmalar özellikle duygusal yük ve buna bağlı deneyimlerin çoğunlukla gündelik işleyişte ele alınamadığını ve varolan stresi arttırdığını ortaya koymuştur.

Duygusal yoğunluğun ele alınamamasının en temel sonuç-larından biri tepki süreçlerindeki değişkenliktir. Bu, birçok sağlıkçının yaşadığı bir durumdur. Farklı öncelikteki konulara verilen farklı tondaki cevapların temelinde bu yatmaktadır.

Aynı şekilde öne çıkan konulardan biri de sağlık çalışan-larının kendilerinden beklentilerinin çokluğudur. Bu durum hayal kırıklığı ve tükenme benzeri süreçleri beraberinde ge-tirmektedir. Ancak bunlardan çok daha önemlisi sağlık çalı-şanlarının hastalarla kurdukları ilişkide, asimetrik bir beklen-ti oluşturmalarıdır. Bu durum, hasta ve hasta yakınıyle oluşan ilişkisindeki çatışmaların artmasına neden olmaktadır.

Diğer önemli bir gündem, sağlık çalışanlarının ekip dilinin oluşturulmasıdır. Yapılan çalışmalar, serviste kulla-nılan dilin sadece hekimlerin kişisel birikimlerini değil, aynı zamanda tüm sistemin profesyonel ilişkilerini yansıttığını göstermektedir. Bu nedenle ekip gelişimi ve ekibin ortak dili-nin olgunlaşması, hasta ihtiyaçlarını merkez alan yaklaşımın önemli bir parçasıdır.

Sonuç olarak sağlık süreçlerinde yeni dönem, yeni ilişki modellerine ihtiyaç göstermektedir. Bu modellerin temel çıkış noktası, yine kendi klinik ve gündelik deneyimlerimiz üzerine olacaktır.

Kaynaklar 1. Dolbeault S, Szporn A, Holland JC. Psycho-oncology: where have we

been? Where are we going? Eur J Cancer 35(11):1554-1558, 1999. 2. Holland PC. History of psycho-oncology: overcoming attitudinal

and conceptual barrier. Psychosom Med. 64(2):206-221, 2002. 3. Razavi D, Delvaux N, Marchal S, Durieux JF, Farvacques C, Dubus

L, Hogenraad R. Does training increase the use of more emotionally laden words by nurses when talking with cancer patients? A randomised study. Br J Cancer 1;87(1):1-7, 2002.

4. Posma ER, van Weert JC, Jansen J, Bensing JM. Older cancer patients’ information and support needs surrounding treatment: An evaluation through the eyes of patients, relatives and professionals. BMC Nurs. 19;8:1. 2009.

5. Kovács M, Kovács E, Hegedus K. Is emotional dissonance more prevalent in oncology care? Emotion work, burnout and coping.Psychooncology19(8):855-862. 2010.

209

KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE PALYATİF RADYOTERAPİ

Görkem Aksu

Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (KHDAK) pal-yasyon gerektiren durumlar temel olarak, ağrı (pri-mer kitle veya metastaza bağlı), dispne, hemoptizi,

vena kava superior sendromu, spinal kord basısı ve beyin ve diğer uzak organ metastazları olarak ayrılabilir.

Vena Kava Superior Sendromu (VKSS)

Vena kava superior, baş-boyun bölgesi, üst ekstremite ve üst mediastenin majör drenaj damarıdır. Bu damarın tı-kanması sonucu gelişen semptomaların tamamına vena kava süperior sendromu denir. En sık gelişme sebebi malign has-talıklardır. İlk olarak 1975 yılında sifilitik aort anevrizması olan bir hastada, William Hunter tarafından tanımlanmıştır. Daha önceki yıllarda en sık sebepler olarak sifiliz veya tü-berküloz mediastinit gösterilse de, günümüzde %75 vakada etken AKCİĞER kanseridir. İki nedenle gelişebilir.a. Venöz duvarın neoplastik invazyonu (Tromboz)b. Damara dışarıdan bası

Bu iki durum birlikte olursa TAM TIKANIKLIK geliş-miş olur.

En sık etken: Sağ taraf akciğer tümörleridir (%75). Daha az sıklıkla lenfomalar (%15), metastatik kanserler (%7-10) ve diğer hastalıklar gözlenir. Lenfomalarda VKSS gelişme oranı %20 dir.

En sık semptomlar boğulma hissi (%80), dispne (%65) ve öksürük (%55) dür. Fiziksel muayenede; yüzde ödem,

boyun venlerinde dilatasyon, nefes alıp vermede güçlük, üst ekstremitede ödem, siyanoz, vokal kord paralizisi ve nadir de olsa Horner Sendromu gözlenebilir (Şekil 1).

Tanı için ilk yöntem akciğer grafisidir. En sık kullanılan yöntem ise bilgisayarlı tomografidir. Son yıllarda pek kul-lanılmamakla birlikte, invazif kontrast venografi, TC-99m venografi ve galyum proton emisyon tomografisi de kullanı-labilir. Ayırıcı tanıda kalp yetmezliği, tamponad ve eksternal juguler ven kompresyonu akla gelmelidir.

Tedavi planlamasında, semptomların ciddiyeti, obstrük-siyonun nedeni, tümör histopatolojisi ve tümör evresi dik-kate alınmalıdır. Tanıdan hemen sonra oksijen tedavisi, diüretik ve kortizon tedavisi başlanabilir. Ani ölüm nadirdir. Temel tedavi seçenekleri; radyoterapi, kemoterapi ve intralu-minal stent takılmasıdır.

A. Radyoterapi

Radyoterapi öncesi histopatolojik tanı için materyal alınması önerilmektedir. Çünkü küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) ve lenfoma gibi hastalıklarda RT yerine, hızla başlanan kemoterapi ile dramatik yanıtlar alınabilir. Öyle ki, %50 den fazla hastada, KT ile 7-10 gün içinde semptomlar tama yakın düzelir. Ancak küçük hücreli dışı akciğer kanserinde ise temel tedavi radyoterapidir. RT dozu ve süresi, hastalığın evresine göre ayarlanır. Evre IV hasta-lıkta 30 Gy/10 fr veya 20 Gy/5 fr gibi dozlar uygulanabilir. Hatta semptomların ciddiyetine göre ilk fraksiyonlar 4 Gy gibi yüksek dozlarda uygulanabilir. Sırtüstü yatamayan hastalarda, düzelinceye kadar oturarak tedavi yapılabilir.

Radikal tedavi düşünülen, metastatik olmayan hastalarda ise yüksek dozlara çıkılabilir. Semptomlarda düzelme olduk-ça hızlıdır. %90 hastada RT ile ilk 1 hafta içinde semptom-larda düzelme izlenir. Özellikle KHAK ve lenfomalarda çok hızlı tedavi yanıtları vardır.

Semptomların iyileşme hızı, bazı çalışmalarda genel sağ-kalım ile doğru orantılı bulunmuştur.

VKSS’lu hastalarda 5 yıllık genel sağkalım, lenfomalarda %40-45, KHAK’de %1-5, KHDAK de ise %15-20 civarında bildirilmektedir (Şekil 2-3).

Şekil 1. Vena Cava Superior Sendrom’lu bir hastada ödem ve kapiller damarlarda belirginleşme.


B. KemoterapiÖzellikle, lenfoma ve KHAK de primer tedavi olarak

uygulabilir. İlk 1 hafta içinde hızlı yanıt vardır. Ancak 10 cm.den büyük tümörler ve diffüz büyük B hücreli lenfoma (DLCL) tanılılarda KT yanıtı daha yavaştır ve bu hastalarda öncelikle RT uygulanabilir. Kemoterapi rejimleri histopato-lojik tanıya göre farklılık gösterdiğinden, öncelikle histopa-tolojik tanının konulması şarttır.

C. Lümen içi stent yerleştirilmesiDamar duvarını iç ve dış kollapse edecek güçlere karşı

destekleme amacıyla kullanılır. Otomatik olarak genişle-yen, ısıyla genişleyen, balonla genişleyen vb.. tipleri vardır. Son yıllarda özellikle daha önce RT ve KT almış hastaların tedavisinde gittikçe artan sıklıkta kullanılmaktadır.

D. CerrahiÇok nadir durumlarda uygulanabilir. Vasküler greft tipi

by-pass uygulamaları yapılabilir. Semptomlar hızla iyileşebi-lir ancak kanama ve mortalite-morbidite riskleri yüksektir. Daha önce RT ve KT almış ve nisbeten uzun sağkalım bek-lenen hastalarda bir alternatif olabilir. Yine de öncelikle stent uygulaması tercih edilmelidir. Cerrahinin esas kullanım alanı malignite dışı VKSS’dur (fibröz mediastinit, kateter kullanımına bağlı trombüs, V. kava superior’un spontan trombüsü vb...).

VKSS’da prognoz: sebep olan tümörün evresi ile aynıdır. Yani, kötü prognoz göstergesi değildir. Bu nedenle, mümkün olan tüm tedavi yaklaşımları, hastalığın evresi dikkate alına-rak uygulanmalıdır.

Malign hemoptiziMasif hemoptizi, 24 saat içinde 100-600 ml kan ekspek-

tore edilmesidir; ancak, hastaların tanımlaması zordur. Tüm hemoptiziler içinde sıklığı %5’dir. Genel olarak en sık sebep, akut/kronik bronşittir. 40 yaş üzeri kanser hastalarında ise, en sık sebep akciğer kanseridir. Tanı konulmasından 6 ay önce dahi hemoptizi başlayabilir. Kanserler içinde en sık

hemoptizi yapan alt tip KHAK’dir. Karsinoid tümörler ve metastazlar da yapabilir. Özofagus tümörleri direkt invazyon yoluyla kanamaya yol açabilir.

Kanser hastalarında hemoptiziyi kolaylaştıran faktörler de olabilir. Kemik iliği tutulumu, nötropeni, trombosito-peni, karaciğer metastazı sonucu koagülasyon faktörleri sentezinin bozulması ve çeşitli infeksiyonlar (aspergilloz, mukormikoz vb…) kanama eğilimini arttırır. Diffüz alveoler hasar, infeksiyonlar, sepsis, RT hasarı, kemoterapötiklerin yaptığı akciğer hasarı, derin ven trombozu ve antikoagülan kullanımı da kolaylaştırıcı faktörlerdir.

Tedavi için öncelikle tanı doğru konulmalıdır. Kanamanın hızı, bazal rezerv ve mevcut hemodinamik durum prognozu belirler. Öncelikle sedasyon sağlanmalıdır (diazepam, mor-fin vb….). Kanamanın yerinin doğru belirlenmesi önemlidir. Acilen hemogram, elektrolit, böbrek ve KC fonksiyon öl-çümleri ve PT/PTT ölçümleri yapılmalıdır. Tanı için acilen AC grafisi çekilir ve tümör, atelaktazi vb.. ayrımı yapılmaya çalışılır. AC grafisi normalse ve acilen yapılabiliyorsa BT çekilmelidir. BT ile santral tümör, kaviter lezyon veya bron-şektazi vb. belirlenebilir. Kanama sırasında bronkoskopi için kar-zarar hesabı iyi yapılmalıdır. Bronkoskopi daha sıklıkla, tedavi de yapılabileceği düşünülen hastalarda tercih edilmektedir.

Tedavide ŞOK tedavisinin genel kuralları geçerlidir. Aspirasyon, oksijen tedavisi, sıvı desteği, koagülopati varsa buna yönelik tedaviler ve traneksamik asit/aminokaproik asit vb.. kullanılabilir. Kanama durdurulamazsa, bronkosko-pi yapılır.

Radyoterapi %75-90 vakada kanamayı durdurur. Genellikle, 2 x 8.5 Gy/fr veya tek fraksiyonda 10 Gy gibi yüksek dozlarla tedavi edilerek hızlı yanıt alma amaçlı rejim-ler tercih edilir. Uygun vakalarda brakiterapi de yapılabilir. Özellikle daha önce RT almış hastalarda tercih edilebilir. Ancak, ortalama %10 vakada gelişen fatal hemoptizi ve fistül oluşumu akılda tutulmalıdır.

Masif hemoptizili olgıularda invazif girişim yaparken kar-zarar hesabı iyi yapılmalıdır. Özellikle terminal dönem

Şekil 2 ve 3. Vena Kava Superior Sendromunda RT öncesi ve RT’i takiben 12.aydaki BT görüntüleri


hastalarında bu tip invazif girişimlerin katkısı düşüktür ve nadiren uygulanırlar. Başlıca, balon kateter ile tampon veya buzlu serum fizyolojik uygulanabilir. Fibrinojen veya trom-bin tedavileri ile de başarılı sonuçlar bildirilmektedir.

Makroskobik lezyonlarda lazer fotokoagülasyon, elekt-rokoterizasyon veya kriyoterapi yapılabilir. Çeşitli maddeler (polivil alkol köpüğü, çelik bobinler vb..) kullanılarak embo-lizasyon da yapılabilir.

Majör hava yolu obstrüksiyonuLarinks seviyesi ile lober broşlar arasındaki hava yolu-

nun tıkanmasına verilen isimdir. En sık nedenleri, üst hava yolunu tıkayan baş-boyun kanserleri ve AC kanserleridir. Nadiren metastazlar da yol açabilir. Hava yolu ödemi ve kanamalar, bilateral vokal kord paralizisi, entübasyon, bra-kiterapi veya trakeostomi sonucu gelişen daralmalar da neden olabilir. Tanı amacıyla laringoskopi veya bronkoskopi yapılır. AC grafisi ile de pek çok vakada lezyonun yeri tesbit edilebilir. BT ise en iyi tanı yöntemidir. Tedaviye başlarken eğer varsa, stente bağlı balgam birikmesi veya trakeostomi tübündeki eğilip bükülmeler ekarte edilmelidir. Acil vaka-larda, rijit bronkoskopi, lazer, elektrokoterizasyon veya stent uygulamaları yapılabilir. Daha selektif vakalarda, daha önce uygulanmadı ise eksternal radyoterapi, brakiterapi, kriyote-rapi, fotodinamik tedavi vb.. uygulanabilir. Yine de malign hastalıklarda ortalama sağkalım oldukça düşük olup 4-6 ay arasındadır. Acil durumlarda, masif hemoptiziye benzer şe-kilde radyoterapi şeması olarak 2 x 8.5 Gy/fr veya tek fraksi-yonda 10 Gy gibi yüksek dozlar kullanılabilir. Daha önce RT almamış ve metastazı olmayan hastalarda ise radikal tedavi dozlarına çıkılabilir.

Uzak metastazlara yönelik RT uygulamaları

KHDAK vakalarında kemik, KC, beyin metastazları ve spinal kord metastazlarına bağlı kord basıları oldukça sık görülmektedir.

Kemik metastazlarına yönelik radyoterapi ile hastaların %60-90’ında ağrılarda belirgin azalma izlenmektedir. En sık uygulanan şema 30 Gy/10 fr olup, hastalığın evresine ve hastanın performansına göre 5 fr/20 Gy veya tek fraksiyonda 6-8 Gy de uygulanabilir. Bir çalışmada 8 Gy/1 fr vs. 20 Gy/5 fr vs. 30 Gy/10 fr arasında ağrı palyasyonu açısından 12. ay sonunda fark olmadığı gösterilmiştir.

Spinal kord metastazları ve buna bağlı basılarında ise 27 Gy/5 fr ile 40 Gy/20 fr arasında değişen farklı uygulamalar mevcuttur. Tedavi kararını verirken kompresyonun ciddiye-ti, hastanın performansı, hastalığın evresi, sosyoekonomik durum gibi pek çok faktör göz önüne alınmalıdır. Öncelikle cerrahi, takiben post-op RT uygulanan vakalarda yürüme kabiliyetinin, tek başına RT yapılanlar göre daha sık geri döndüğü (%60 vs. %20) ve yürümenin daha uzun süre korunduğu (122 gün vs. 13 gün) çeşitli yayınlarda bildiril-miştir. Ayrıca, bu hastalarda daha az steroid ve ağrı medi-kasyonuna ihtiyaç duyulmaktadır. Ancak her hasta, gerek

lezyonların yaygınlığı gerekse hastanın performansı ve tümör evresi nedeniyle cerrahiye uygun değildir. Bu nedenlerle, tek bölgede kord basısı olan ve sağkalım beklentisi 3 aydan fazla olanlarda cerrahi ve post-op RT, medikal inop veya birden fazla seviyede basısı olanlarda ise acil RT önerilmek-tedir. Daha önce aynı bölgeye RT almış hastalarda, geçmiş yıllarda cerrahi tek alternatif olarak ön plana çıkmakta idi ancak son dönemlerde stereotaktik radyoterapi cihazlarının yaygın olarak kullanıma girmesi ile artık aynı bölgeye spinal kord hasarı yapmaksızın 2. seri RT uygulama imkanı sağlan-mıştır. Bu metodla hastalarda, gerek ağrı gerekse nörolojik fonksiyonlarda, cerrahi yapılmaksızın belirgin palyasyon sağlanmaktadır.

Stereotaktik RT uygulamarı, benzer şekilde KC metas-tazı, AC içinde yaygın metastaz ve beyin metastazlarında da artan sıklıkta uygulanmaktadır.

KHDAK vakarının yaklaşık %35’inde beyin metastazı gelişmektedir. Bu hastalarda RT uygulanması ile genel olarak 3 ila 6 ay arasında sağkalım avantajı sağlandığı bildirilmekte-dir. Özellikle, primer tümörü kontrol altında olan, ekstrak-ranyal hastalığı olmayan, performansı iyi olan ve yaşı <65 vakalarda bu sağkalım avantajı daha belirgindir. Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) tarafından beyin me-tastazlarında prognostik faktörlere yönelik RPA sınıflaması geliştirilmiştir. Buna göre;

Sınıf 1: Genel sağkalım = 7.1 ay Karnofsky PS 70-100, primer tümör kontrol altında, yaş

<65 ve ekstrakranyal metastaz yok Sınıf 2: Genel Sağkalım = 4.2 ay (Sınıf 1 ve 3 harici durumlar) Sınıf 3: Genel Sağkalım = 2.3 ay (KPS <70)

RTOG çalışmalarında farklı RT şemaları (30 Gy/10 fr, 20 Gy/5 fr, 40 Gy/20 fr..) denenmiş ve bunlar arasında sağkalım açısından anlamlı farklılık bulunmamıştır. Ancak tek fraksiyonda 10 Gy veya iki fraksiyonda 15 Gy ile alınan sonuçların, diğer şemalara göre daha kötü olduğu belirtilmiş ve önerilmemişlerdir.

Son yıllarda stereotaktik radyocerrahi (SRC) ile önemli gelişmeler kaydedilmiştir. SRC gerek tek başına gerekse eksternal RT ile kombine olarak uygulanmaktadır. Bu bağ-lamda, metastazların da SRC’nin katkısını değerlendiren en önemli çalışma RTOG 9508 çalışmasıdır. Bu çalışmaya KPS >70 olan ve en büyük metastaz çapı <4 cm olan, kranyal MRG’da 1 ila 3 metastaz tesbit edilen hastalar dahil edilmiş-tir. 167 hasta sadece eksternal total kranyal RT koluna, 164 hasta ise eksternal total kranyal RT + SRC koluna rando-mize edilmiştir. SRC uygulaması, <2 cm tümörlere 24 Gy, 2-3 cm arası olanlara 18 Gy ve 3-4 cm arası tümörlere 15 Gy şeklinde uygulanmıştır. Sonuçlara bakıldığında, tüm grupta genel sağkalım açısından anlamlı farklılık saptanmamıştır (6.5 ay vs. 5.7 ay). Ancak, alt grup analizlerinde, soliter beyin metastazı olanlarda (6.5 ay vs. 4.9 ay), <50 yaş hastalarda (9.9 ay vs. 8.3 ay), KHDAK histolojilerde (5.9 ay vs. 3.9 ay)


Kaynaklar 1. Quint LE. Thoracic complications and emergencies in oncologic

patients. Cancer Imaging. 2; 9 Spec No A:S75-82, 2009 2. Wan JF, Bezjak A. Superior vena cava syndrome. Emerg Med Clin

North Am. 27(2):243-55, 2009. 3. Colen FN. Oncologic emergencies: superior vena cava syndrome,

tumor lysis syndrome, and spinal cord compression. 34(6):535-537, Epub 2008

4. Christian E, Adamietz IA, Willich N, Schäfer U, Micke O; German Working Group Palliative Radiotherapy; German Society for Radiation Oncology (DEGRO). Radiotherapy in oncological emergencies--final results of a patterns of care study in Germany, Austria and Switzerland. Acta Oncol. 47(1):81-89. 2008;

5. Donato V, Bonfili P, Bulzonetti N, Santarelli M, Osti MF, Tombolini V, Banelli E, Enrici RM. Radiation therapy for oncological emergencies. Anticancer Res. 21(3C):2219-2224, 2001.

6. Ciezki JP, Komurcu S, Macklis RM. Palliative radiotherapy. Semin Oncol. 27(1):90-93, 2000.

7. Richter MP, Coia LR. Palliative radiation therapy. Semin Oncol.12(4):375-383, 1985.

8. Kvale PA, Simoff M, Prakash UB; American College of Chest Physicians. Lung cancer. Palliative care. Chest.123 (1 Suppl):284S-311S, 2003.

9. Hazard LJ, Jensen RL, Shrieve DC.Role of stereotactic radiosurgery in the treatment of brain metastases. Am J Clin Oncol. 28(4):403-10, 2005.

10. Aoyama H, Shirato H, Tago M, Nakagawa K, Toyoda T, et al, Stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases: a randomized controlled trial. JAMA. 7;295(21):2483-91, 2006.

ve RPA sınıf 1 hastalarda (11.6 ay vs. 9.6 ay) genel sağkalım avantajı tesbit edilmiştir.

Ayrıca 6.aydaki performans skoru, steroid bağımlılığı ve 1 yıllık lokal kontrol da total beyin RT + SRC yapılan kolda daha iyi bulunmuştur. Her iki kolda da toksiteler benzer olmuştur.

Bu çalışmaya göre, özellikle 50 yaş altı, soliter metastazı olan, KHDAK tanılı ve RPA sınıf 1 hastalarda SRC +Total kranyal RT önerilmektedir.

Son yıllarda, bu hastalarda sadece SRC uygulama yönün-de bir takım görüşler ortaya çıkmıştır. Bu konuda yeterli ran-domize çalışma olmamakla birlikte, en önemli faz 3 çalışma Aowama ve ark. tarafından yapılmıştır. Çalışmada 1-4 beyin metastazlı, tümör çapı <3 cm olan ve PS >70 olan toplam 132 hasta Total Beyin RT (TBRT) + SRC vs. sadece SRC kollarına randomize edilmişlerdir. Lenfoma, KHAK, ger-minom ve seminom tanılı hastalar çalışmaya dahil edilme-miştir. Genel sağkalımda herhangi bir fark saptanmamıştır ancak bunun nedeni olarak hasta sayısının istatistiki fark

oluşmasına yetmeyecek sşekilde az olması gösterilmektedir. Çünkü diğer tüm parametrelerde (12 aylık lokal nüks, lokal kontrol, kurtarıcı tedavi ihtiyacı ve beyinde nükse dek geçen süre) TBRT +SRC kolunda anlamlı olarak daha iyidir. Bu nedenle; çalışmacılar, 1-4 metastazı olan ve PS >70 olan has-talarda tek başına SRC’nin yeterli olmadığını bildirmişlerdir.

Beyin metastazlı hastalarda RT ile birlikte çeşitli kemotera-pi ajanları, temozolamid ve hedefe yönelik ajanların kullanımı ile ilgili de çalışmalar son yıllarda gittikçe artmaktadır. Ancak şu ana dek bu konuda yeterli bilgi veren bir randomize çalışma mevcut değildir. Bu açıdan sadece TBRT + SRC uygulaması ile bu tedaviler temozolamid veya erlotinib ilavesini karşılaştı-ran RTOG 0320 çalışmasının sonuçları beklenmektedir.

Sonuç olarak; bugünkü bilgilerimiz ışığında, RPA sınıf 1-2 ve <4 metastazı olan olgularda tek başına SRC uygula-ması tartışmalı olup, genellikle total kranyal RT ile kombine uygulamalar gündeme gelmektedir. RPA sınıf 3 veya >4 me-tastazlı vakalarda ise total kranyal RT’e SRC eklenmesinin ilave katkısı gösterilememiştir.

Documents

04 13016 Akciger Kongresi - Türk Akciğer Kanseri …takd.org.tr/pdf/uakk_kitap.pdfIV Ulusal Akciğer Kanseri Kongresi KOAH’LI HASTADA PREOPERATİF DEĞERLENDİRME 47 Baykal Tülek