FARMACOLOGIA

FERNANDO SALA MARIN

5. FARMACOTERAPIA DA ASMA

Asma: processo inflamatório + broncoespasmo

Objetivo da terapia: Reduzir a inflamação, a hiperresponsividade brônquica e inibir a remodelação brônquica.

SINTOMAS ASMA

INTERMITENTE

ASMA PERSISTENTE

LEVE MODERADA GRAVE

Despertar noturno Raro Mensal Semanal Quase diário

Necessidade de agonista β2 para alívio

Rara Eventual Diária Diária

Limitação das atividades Nenhuma Em exacerbações Em exacerbações Contínua

Exacerbações Raras Afetam atividades e sono Afetam atividades e sono

Frequentes

VEF1 ou PFE ≥80% predito ≥80% predito 60-80% predito ≤60% predito

Variação VEF1 ou PFE <20% <20-30% >30% >30%

Base do tratamento Sintomas agudos: Agonista β2 de rápida ação (FENOTEROL) Manutenção: Corticosteroide inalatório (CI) + Agonista β2 de longa ação (FORMOTEROL)

• SINTOMAS AGUDOS: broncodilatadores + anti-inflamatórios.

- BRONCODILATADORES: - Agonistas β2 de ação rápida: estimula a broncodilatação, diminui a produção de muco e aumenta o clearance mucociliar. - Antagonistas colinérgicos: BROMETO DE IPRATRÓPIO. Bloqueia a broncoconstrição e produção de muco. (este mecanismo broncodilatador é utilizado apenas na crise).

- Xantinas de ação rápida: AMINOFILINA. Broncodilatador (menos potente que o agonista β2). - ANTI-INFLAMATÓRIOS: corticosteroides (diminui a produção de leucotrienos e outros mediadores inflamatórios).

• MANUTENÇÃO:

- Corticosteroides (preferir via inalatória). - Agonistas β2 de longa duração (FORMOTEROL). - Antagonista de receptores de leucotrienos - Cromonas (impedem a degranulação dos mastócitos). - Anti-histamínico - Xantina de liberação lenta (p. ex. TEOFILINA). Broncodilatador e possui pequena ação anti-inflamatória. - Anti-IgE - Imunoterapia (reduzir exacerbações)

1) CORTICOSTEROIDES

- FLUTICASONA, BUDESONIDA, BECLOMETASONA, FLUNISOLIDA (em ordem de potência, do maior para menor) - Ação anti-inflamatória (reduz leucotrienos) e imunossupressora. - Redução da hiperresponsividade brônquica (diminui interleucinas e quimiocinas). - Inibição da remodelação brônquica pelo processo inflamatório. * Segurança x Via de administração: prefere-se a VIA INALATÓRIA por ter ação tópica e menos efeitos colaterais como na via sistêmica. Os inalatórios são corticosteroides potentes, apenas 10-40% da dose chega aos pulmões e

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ainda assim produz os efeitos, o restante (90-60%) é deglutido e inativado pelo efeito de primeira passagem (o que não ocorreria com os sistêmicos). - Reações adversas: comumente apresentam tosse, disfonia e candidíase oral(pela ação imunossupressora). Em altas doses podem apresentar efeitos sistêmicos.

Para evitar a ocorrência da candidíase oral, deve-se utilizar o prolongador acoplado ao aplicador, enxaguar a boca após o uso e/ou utilizar o medicamento antes das refeições. - A via oral pode ser utilizada no controle da asma moderada e grave ou a curto prazo na crise; exemplo: PREDNISONA. A via endovenosa também pode ser utilizada nas exacerbações; exemplo: SUCCINATO DE METILPREDNISOLONA, SUCCINATO DE HIDROCORTISONA. Ambas produzem reações sistêmicas (supressão do eixo HHA, osteoporose, equimoses, redução no crescimento, miopatia, hiperglicemia, imunossupressão,...).

2) AGONISTA β2 SELETIVOS

- Ação curta (3-4 horas): FENOTEROL (Berotec®), SALBUTAMOL, TERBUTALINA - Ação longa (até 12 horas): FORMOTEROL, SALMETEREOL - Mecanismo de ação: receptor β2 ligado à proteína G que, ao ser estimulado, faz esta última ativar a enzima Adenilato Ciclase, a qual converte ATP em AMPcíclico. O aumento do AMPc promove o relaxamento do músculo brônquico, causando broncodilatação. Também possuem a vantagem de diminuir a liberação de mediadores químicos e aumentar o clearance mucociliar. - Os agonistas β2 de ação curta possuem início rápido, pois se ligam a domínios extracelulares do receptor e o uso contínuo causa mais dessensibilização, por isso são recomendados apenas em crise, para o alívio dos sintomas. Os de ação longa se ligam a domínios da proteína que encontram-se dentro da membrana, por isso devem ser lipofílicos e demoram mais para iniciar a ação (média de 20 minutos), porém tem a vantagem de durar por maior tempo e causar menos dessensibilização dos receptores, por isso são indicados na manutenção.

*O uso contínuo dos agonistas β2 de curta ação, portanto, aumentam a down-regulation dos receptores β, aumentando a reatividade brônquica o que pode levar ao risco de morte.

- SALBUTAMOL → hidrofílico, liga-se em domínio extracelular, de início rápido e curta duração de ação. - FORMOTEROL → intermediário (moderadamente lipofílico, mas preserva certa solubilidade em água), liga-se em domínios extracelular e intramembrana, com início rápido e de longa duração de ação. - SALMETEROL → lipofílico, liga-se em domínio intramembrana, tem início lento (20’) e longa duração de ação.

- Reações adversas: taquicardia (mesmo sendo agonistas β2 seletivos, podem estimular o coração de acordo com a dose), tremores, arritmias (em doses mais elevadas) e hipopotassemia (devido ao devio transcelular do potássio pelo aumento da atividade da Na-K-ATPase).

3) ANTICOLINÉRGICOS

- BROMETO DE IPRATRÓPIO (Atrovent®). - Também funciona como broncodilatador, utilizado apenas nas exacerbações (asma aguda) ou quando ocorre broncoespasmos pelo uso de β bloqueadores (ex.: PROPRANOL).

4) METILXANTINAS

- Crises: AMINOFILINA; uma opção secundária para o alívio dos sintomas. - Manutenção: TEOFILINA, BAMIFILINA; de liberação prolongada, utiliza em associação com as outras drogas. - Ação: Causam broncodilatação, possuem atividade anti-inflamatória, diminuem a fadiga do músculo diafragma. - Mecanismo de ação: inibem a enzima FDE (fosfodiesterase), a qual inativaria o AMPc, causando o acúmulo deste último, relaxando a musculatura brônquica.

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Também aumentam a liberação de adrenalina, que é broncodilatadora e, devido a isso, têm o efeito colateral de estimulação cardíaca (taquicardia, hipotensão, arritmia) e do SNC (irritabilidade, insônia, convulsão), além da possibilidade de causarem cefaleia, náuseas, vômitos e diarreia. A que mais possui efeitos colaterais é a aminofilina, já a bamifilina é a que menos possui, sendo a teofilina intermediária.

5) CROMONAS

- CROMOGLICATO DISSÓDICO - Droga profilática, utilizada na manutenção, em inalações. - Mecanismo de ação: inibe a degranulação dos mastócitos, diminuindo assim a liberação de seus mediadores(histamina, leucotrienos,...).

6) CETOTIFENO

- Mecanismo de ação: Anti-histamínico (bloqueio H1) e estabilização de mastócitos, impedindo a degranulação. Também inibe a fosfodiesterase (↑ AMPc). - Também é profilática, utilizada principalmente no tratamento de manutenção para asma alérgica. - Reação adversa: aumento do apetite, ganho de peso.

7) ANTAGONISTAS DE LEUCOTRIENOS

- ZAFIRLUCASTE, MONTELUCASTE. - Mecanismo de ação: antagonizam competitivamente os receptores dos leucotrienos, que causaria broncoconstrição, por isso, possui efeito broncodilatador, anti-inflamatório e também reduz a hiperresponsividade brônquica. - Também utilizado na manutenção e na asma induzida por exercício ou drogas como o AAS. - Os efeitos adversos são raros, pode ocorrer a Síndrome de CHURG-STRAUSS (vasculite auto-imune de vasos sanguíneos médios e pequenos, que conduz à necrose). O zafirlucaste possui ampla interação com alimentos, por isso deve-se administrá-lo entre os intervalos das refeições.

8) ANTI-IgE

- OMALIZUMABE (Xolair®) - Mecanismo de ação: o omalizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante anti-imunoglobulina E (anti-IgE), que age impedindo a ligação da IgE com o receptor de alta afinidade (FcєRI) nos mastócitos e basófilos. - Uso na manutenção em asma de difícil controle, reduz as exacerbações e permite reduzir as doses dos corticosteroides e dos agonistas β2.

9) IMUNOTERAPIA: Utilizada na asma alérgica, tem papel secundário. Primeiramente deve-se identificar o alérgeno.

GRAVIDADE DA ASMA

TRATAMENTO

ALÍVIO MANUTENÇÃO ALTERNATIVAS

INTERMITENTE Agonista β2 de curta duração _____ _____

PERSISTENTE LEVE

Agonista β2 de curta duração Corticosteroide Inalatório (CI) em dose baixa - Antileucotrieno

- Cromoglicato

PERSISTENTE MODERADA

Agonista β2 de curta duração

CI em dose baixa/média + Agonista β2 de longa duração

- CI em dose alta

- Antileucotrieno

- Xantina de liberação prolongada CI em dose alta + Agonista β2 de longa duração

PERSISTENTE GRAVE

Agonista β2 de curta duração CI em dose alta + Agonista β2 de longa duração + Corticosteroide oral

- Antileucotrieno

- Xantina de liberação prolongada