1υποδοχείς αισθητικoί νευρώνες ΚΝΣ

Ειδικοί υποδοχείς (7ΤΜ και υποδοχείς-ιονικοί δίαυλοι) εκφράζονται σε εξειδικευμένους αισθητικούς νευρώνες οι οποίοι μεταβιβάζουνεξειδικευμένους αισθητικούς νευρώνες οι οποίοι μεταβιβάζουν

νευρικές ώσεις στο ΚΝΣ

7ΤΜΔίαυλοι Ιόντων

οσμογόνα2

Όσφρηση

α) Οσμογόνα: Σχετικά μικρά, αλλά πτητικά, οργανκά μόριαβ) Ύπαρξη σχετικά εξειδικευμένων υποδοχέων*

Τα δυο εναντιομερή του ίδιου μορίου είναι διαφορετικά οσμογόνα

Αισθητικός νευρώνας3

* κληρονομικές ανοσμίες

~106 αισθητικοί νευρώνες στο κύριο οσφρητικό επιθήλιο

1000 διαφορετικά γονίδια υποδοχέων στα τρωκτικά, 500-750 στον άνθρωποοσφρητικό επιθήλιο

Κάθε νευρώνας εκφράζει ένα μόνο γονίδιο οσφρητικού υποδοχέα

στα τρωκτικά, 500 750 στον άνθρωπο

Όλα τα γονίδια υποδοχέων είναι λειτουργικάστα τρωκτικά. Στα πρωτεύοντα περισσότερα

Απώλεια της οξύτητας όσφρησης

από τα μισά εκφυλίστηκαν σε ψευδο-γονίδια

Απώλεια της οξύτητας όσφρησης

% των γονιδίων υποδοχέων που παραμένουν λειτουργικά

4Υποδοχέας-cAMP

Εκθεση σε οσμογόνο αύξησε τα επίπεδα cAMP και αυτή η αύξησηπαρατηρήθηκε μόνο παρουσία GTP

30-60% ομολογία μεταξύ διαφορετικών οσφρητικών υποδοχέων [Συντηρημένα (μπλε) καιοσφρητικών υποδοχέων [Συντηρημένα (μπλε) και ποικίλα (κόκκινα) αμινοξέα]

Οι οσφρητικοί υποδοχείς 7ΤΜ πυροδοτούν τη σύνθεση AMP ί δέ ί ύ

θέση δέσμευσης cAMP, το οποίο προσδένεται και ανοίγει κατιονικούς διαύλους προκαλώντας μεμβρανική εκπόλωση

οσμογόνου ?

Πώς κάθε αισθητικός νευρώναςΠώς κάθε αισθητικός νευρώνας επιτρέπει την έκφραση ΜΟΝΟ ενός γονιδίου υποδοχέα ???

αποκωδικοποίηση5

Αποκωδικοποίηση

1. Κάθε νευρώνας εκφράζει ένα μόνο γονίδιο οσφρητικού υποδοχέα

Τομή

+ Οσμογόνο 1 +Οσμογόνο 22. Σχεδόν κάθε οσμογόνο ενεργοποιεί

περισσότερους από ένα υποδοχέα, άθ έ ί

cDNA

+ Fura-2και κάθε υποδοχέας ενεργοποιείται από περισσότερα του ενός οσμογόνα, αλλά με διαφορετική ένταση κάθε φορά

cDNA

PCR

Κλωνοποίηση

3. Tο κάθε οσμογόνο ενεργοποιεί μοναδικά έναν μοναδικό συνδυασμόυποδοχέων-νευρώνων

Κλωνοποίηση

Αλληλούχηση-Χαρακτηρισμός υποδοχέα 1, υποδοχέα 2 κλπ

4. Νευρώνες που εκφράζουν τον ίδιο υποδοχέα συγκλίνουνστο ίδιο σημείο του οσφρητικού β λβ ύ

αποκωδικοποίηση6

βολβού

Αποκωδικοποίηση: Tο κάθε οσμογόνο ενεργοποιεί έναν μοναδικό συνδυασμό υποδοχέων-νευρώνωνσυνδυασμό υποδοχέων νευρώνων

Εξετάστηκαν τέσσερις σειρέςΕξετάστηκαν τέσσερις σειρές οργανικών μορίων ως προς την ενεργοποίηση οσφρητικών υποδοχέωνχ

γεύση7

Γεύση: Συνδυασμός αισθήσεων !!!

Ιόντα Na+ και Η+ σηματοδοτούν μέσω ειδικών διαύλων

Υποδοχείς με 7ΤΜ αποκρίνονται σε πικρές και γλυκές γεύσεις, όπως και στο umami

Γευστικός κάλυκας (150 κύτταρα)

όπως και στο umami.

Ειδικά για την πικρή γεύση : Οικογένεια 50-100 7ΤΜ υποδοχέων (T2R). Κάθε αισθητικό κύτταρο εκφράζει πολλαπλούς γευστικούς υποδοχείς

Υποδοχέας γλουταμινικούΥποδοχέας γλουταμινικού(umami) σε γευστικούς κάλυκες

όραση8

300-850nm Όραση Ο ανθρώπινος αμφιβληστροειδής περιέχει ~3 εκ.

ό ύ (έ έ ό )κωνιοφόρα κύτταρα (έντονη έγχρωμη όραση) και 100 εκ. ραβδιοφόρα κύτταρα (αμυδρό φως)

To φωτο-υποδεκτικό μόριο στην δισκοειδή μεμβράνη των ραβδίων είναι η ροδοψίνη, που αποτελείται από την πρωτεΐνηαποτελείται από την πρωτεΐνη οψίνη (7ΤΜ) και την προσθετική ομάδα 11-cis-ρετινάλη

μιτοχόνδρια

Ραβδιοφόρα κύτταρα αμφιβληστροειδούς Schiff-ισομερίωση

9

Η αλδεϋδική ομάδα της 11-cis-ρετινάλης συνδέεται μεσω βάσης Schiff με την αμινο-ομάδα της λυσίνης 296 της οψίνης στο κέντρο της 7ης ΤΜ

500nm

Glu 113 (2η TM)ICOO-Schiff

Lys 296(7η TM)

Απομάκρυνση Glu 113 ?? Από-πρωτονίωση ρετινάληςΔομική αλλαγή

Η απορρόφηση φωτός ισομεριώνει την δεσμευμένη 11-cis-ρετινάλη στην trans μορφήτην δεσμευμένη 11-cis-ρετινάλη στην trans μορφή

αναλογία10

Σκεφθείτε την αναλογία , αναφορικά με τις επαγόμενες δομικές αλλαγές που προκαλούνται,μεταξύ : α) της δέσμευσης προσδέματος, πχ της επινεφρίνης, στον β-αδρενεργικό Υποδοχέα, β) της ισομερίωσης 11-cis-ρετινάλης στη ροδοψίνη

φεπινεφρίνη

Μεταγωγή-τερματισμός11

ΡετινάληΡετινάλη

Μεταγωγή οπτικού σήματος11

Μεταγωγή οπτικού σήματος

Ενεργοποίηση ετεροτριμερούς πρωτεΐνης G ενεργοποίηση cGMP φωσφοδιεστεράσηςΕνεργοποίηση ετεροτριμερούς πρωτεΐνης G ενεργοποίηση cGMP φωσφοδιεστεράσηςαπό Gα-GTP κλείσιμο cGMP-ελεγχόμενου ιοντικού διαύλου Ca++ πτώση Ca++από 500nΜ σε 50 nΜ

δισκοειδής μεμβράνη

Gα-GTP

Γουανυλική κυκλάση

GTP

cGMP GMP

κυκλάση

Φωσφοδιεστεράση

τερρματισμός

Αυτή η γουανυλική κυκλάση αναστέλλεται ισχυρά από υψηλή [Ca++], ενώενργοποιείται σε χαμηλή [Ca++]

12

Τερματισμός οπτικού σήματος

1. Φωσφορυλίωση υποδοχέα και σύνδεση με παγωνίνη (arrestin). 2. Μετάπτωση Gα-1. Φωσφορυλίωση υποδοχέα και σύνδεση με παγωνίνη (arrestin). 2. Μετάπτωση GαGTP σε Gα-GDP. 3. Τα χαμηλά επίπεδα Ca++ (500nm 50nm) ενεργοποιούν την γουανυλική κυκλάση που αποκαθιστά τα επίπεδα cGMP και επαναφέρει το σύστημα στην αρχική κατάσταση

δισκοειδής μεμβράνη

Gα-GTP

Γουανυλική κυκλάση

Ca++ Ca++

GTP

cGMP GMP

κυκλάση

Φωσφοδιεστεράση

Γουανυλική κυκλάση

Αυτή η γουανυλική κυκλάση αναστέλλεται ισχυρά από υψηλή [Ca++], ενώενεργοποιείται σε χαμηλή [Ca++]

13

Το cGMP (όπως και το cAMP) είναι ευρέως διαδεδομένος αγγελιοφόρος και η συγκέντρωσή του καθορίζεται από τη σχετική δραστικότητα

γουανυλικής κυκλάσης / φωσφοδιεστεράσης

Ένα άλλο είδος διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης –με προσθετική ομάδα αίμης-

γουανυλικής κυκλάσης / φωσφοδιεστεράσης

ενεργοποιείται από ΝΟ (μονοξείδιο του αζώτου), το οποίο παράγεται από αργινίνη σε πολλούς ιστούς με τη δράση της συνθάσης του ΝΟ

ΝΟΑποβολή Ca++Ελάττωση συσταλτικής ισχύος

GTP cGMP GMP

Γουανυλική κυκλάση

GTP GMP

Φωσφοδιεστεράση

1 Στην καρδιά το cGMP ελαττώνει τη συσταλτική ισχύ αποβάλλοντας Ca++1. Στην καρδιά το cGMP ελαττώνει τη συσταλτική ισχύ αποβάλλοντας Ca++

Νιτρώδη φάρμακα πχ νιτρογλυκερίνη ( ΝΟ) αντιμετωπίζουν την στηθάγχη σε στεφανιαία νόσο

Σηρ. Σώμα

14

2. Στο σηραγγώδες σώμα (Corpus cavernosum) το cGMP πυροδοτεί αγγειοδιαστολή2. Στο σηραγγώδες σώμα (Corpus cavernosum) το cGMP πυροδοτεί αγγειοδιαστολή

αγγειοδιαστολή στο σηραγγώδες σώμα

Γουανυλική

ΝΟαγγειοδιαστολή στο σηραγγώδες σώμα

GTP cGMP GMP

Γουανυλική κυκλάση

Φωσφοδιεστεράση

Η σιλδεναφίλη (Viagra) αναστέλλει

Φωσφοδιεστεράση

Η σιλδεναφίλη (Viagra) αναστέλλει σχεδόν εκλεκτικά τη δράση του ισοενζύμου της φωσφοδιεστεράσης στο σηραγγώδες σώμα παρατείνονταςτην αύξηση του cGMP σιλδεναφίλη

Side effect

15

Α) Η σιλδεναφίλη μπορεί να ενισχύει τη δράση του ΝΟ στη καρδιά σε συνδυασμό με νιτρώδη φάρμακα ?

Νιτρώδη φάρμακα

- Όραση - Ελάττωση καρδιακής συστολής

ΝΟ

φάρμα α η ρ ής ής- Αγγειοδιαστολή στο σηραγγώδες σώμα

GTP cGMP GMP

Γουανυλική κυκλάση

ΦωσφοδιεστεράσηΦωσφοδιεστεράση

Β) Η σιλδεναφίλη μπορεί να επηρεάζει την όραση ?

κωνιοφόρα

σιλδεναφίλη

16

Τα κωνιοφόρα κύτταρα (έντονη έγχρωμη όραση) εκφράζουν φωτο-υποδεκτικές πρωτείνες (7ΤΜ) ανάλογες της ροδοψίνης

Στα ανθρώπινα κωνιοφόρα υπάρχουν τρεις υποδοχείςΣτα ανθρώπινα κωνιοφόρα υπάρχουν τρεις υποδοχείς με απορρόφηση στο κόκκινο, μπλε, πράσινοκαι ~40% ομολογία με τη ροδοψίνη.

αχρωματοψία

Οι υποδοχείς για το πράσινο και κόκκινο είναι κατά 98% ομόλογοι. 17

Ανασυνδυασμοί γονιδίων φωτο-υποδεκτικών γονιδίων για το ερυθρό και το πράσινο μπορεί να οδηγήσουν σε αχρωματοψίαερυθρό και το πράσινο μπορεί να οδηγήσουν σε αχρωματοψία

(το πείραμα του Dalton από τον τάφο)

Αδυναμία διάκρισης

Χ χρωμόσωμαπράσινου-ερυθρού στο 5% των ατόμων

ακοή18

Η ακοή βασίζεται στην ανίχνευση μηχανικών ερεθισμάτων

Μηχανική κάμψη της δέσμης τριχών από ένα ηχητικό κύμα(>0.3nm) προκαλεί αλλαγή του μεμβρανικού δυναμικού του τριχωτούκυττάρου μέσωκυττάρου μέσω μηχανο-αισθητικών διαύλων

Αισθητικός νευρώνας Η Drosophila ανιχνεύει μικρορεύματα αέρακαι μονοκύτταροι οργανισμοί ανιχνεύουν την αύξηση της ωσμωτικής πίεσης

Που στηρίζεται η ικανότητα να εντοπίζουμε τη προέλευση του ήχου ??αφή

19

Η αίσθηση της αφής: Ανίχνευση πίεσης, θερμοκρασίας και πόνου

Καψαϊκίνη και η ανακάλυψη των αλγο-υποδοχέων (VR1)

Ο υποδοχέας VR1 (δίαυλος Ca++)

Ο υποδοχέας VR1 (υποδοχέας καψαϊκίνης) αποκρίνεται επίσης σε υψηλές θερμοκρασίεςκαι χαμηλές τιμές pH

more20

Ορισμένα βακτήρα (μαγνητοτακτικά),ψάρια και πτηνά αντιλαμβάνονται τογήινο μαγνητικό πεδίογήινο μαγνητικό πεδίο

Mαγνητοτακτικά βακτήρα «περιέχουν» μαγνητίτη Fe3O4

Φερομόνες και συμπεριφορά

21

Ερωτήσεις 5 6 8 9 σελ 1034-5Ερωτήσεις 5, 6, 8, 9, σελ. 1034 5

22

23