Upload
wulandari-yulia-putri
View
222
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
7/24/2019 1. From Concept to Market
1/9
1 PENGEMBANGAN OBAT (DEVELOPMENT OF DRUG)
Pengembangan bahan obat diawali dengan sintesis atau isolasi dari berbagai sumber
yaitu dari tanaman (glikosida jantung untuk mengobati lemah jantung), jaringan hewan
(heparin untuk mencegah pembekuan darah), kultur mikroba (penisilin G sebagai antibiotik
pertama), urin manusia (choriogonadotropin) dan dengan teknik bioteknologi dihasilkan
human insulin untuk menangani penyakit diabetes. Dengan mempelajari hubungan struktur
obat dan aktivitasnya maka pencarian zat baru lebih terarah dan memunculkan ilmu baru
yaitu kimia medisinal dan armakologi molekular. !
"ebagian besar obat baru atau produk obat ditemukan atau dikembangkan melalui
satu atau lebih dari enam pendekatan berikut#7
$ %dentiikasi atau elusidasi target obat baru
& Desain obat baru yang rasional berdasarkan pemahaman akan mekanisme biologik,
struktur reseptor, dan struktur obat.
' odiikasi molekul terkait secara kimiawi.
"krining terhadap aktivitas biologik produk*produk alamiah, kumpulan berbagai
unsur kimiawi yang telah ditemukan sebelumnya, dan kumpulan berbagai peptida,
asam nukleat, dan molekul organik lainnya.
+ ioteknologi dan kloning menggunakan gen untuk menghasilkan berbagai peptida
dan protein. -paya untuk menemukan target dan pendekatan dalam pengembangan
dan penemuan obat baru terus dilakukan melalui berbagai penelitian dalam bidang
genomik, proteomik, asam nukleat dan armakologi molekuler untuk terapi
medikamentosa. Peningkatan jumlah target obat pada penyakit secara signiikan
hendaknya memotivasi pembaruan dan peningkatan obat.
/ombinasi berbagai obat yang telah dikenal untuk mendapatkan eek aditi atau
sinergistik atau reposisi obat tersebut untuk keperluan pengobatan yang baru.
Penyaringan Obat
0anpa memandang sumber atau gagasan utama yang mengarah pada suatu molekul
kandidat obat, uji obat melibatkan serangkaian eksperimen dan penelitian pada makhluk
hidup yang dilaksanakan secara konsisten. Proses ini dinamakan skrining obat. eragam uji
(assay) biologik pada hewan percobaan baik pada tingkat molekular, selular, organ, maupun
holistik digunakan untuk menentukan aktivitas dan selektivitas obat. 1enis dan jumlah uji
skrining awal bergantung pada tujuan armakologi dan terapeutik. erbagai obat anti*ineksi
akan diuji terhadap berbagai organisme penyebab ineksi, beberapa diantaranya menunjukkan
7/24/2019 1. From Concept to Market
2/9
resitensi terhadap obat standar, dan berbagai obat hipoglikemik akan diuji kemampuannya
untuk menurunkan gula darah, dan sebagainya. "elain itu, kumpulan berbagai kerja lainnya
dari satu molekul juga akan diteliti untuk menentukan mekanisme kerja dan selektivitas obat.
2al ini mempunyai keuntungan karena dapat memperlihatkan berbagai eek toksik baik yang
diduga maupun yang tidak diduga. 0erkadang, seorang pengamat yang cukup teliti dapat
menemukan suatu eek terapeutik yang tidak diduga sebelumnya. Pemilihan molekul*molekul
yang akan diteliti lebih lanjut paling eisien dilakukan melalui model penyakit manusia pada
hewan percobaan. Pada umumnya, manusia memiliki obat*obatan yang adekuat untuk
berbagai keadaan dengan model perkiraan pra klinis yang baik (contohnya obat antibakterial,
penyakit hipertensi atau trombotik). -ntuk penyakit yang memiliki model pra klinis yang
buruk atau yang sama sekali belum memiliki model pra klinis, seperti pada penyakit
3lzheimer, obat*obatan yang adekuat umumnya belum tersedia dan jarang terdapat terobosan
baru dalam peningkatan terapi.!
"elama skrining obat berlangsung, berbagai penelitian dilakukan untuk mendapatkan
proil armakologis obat tersebut pada tingkat molekular, selular, sistem, organ, dan
orgnisme. "ebagai contoh, serangkaian uji akan dilakukan terhadap suatu obat yang
dirancang sebagai antagonis adrenoseptor*4 pembuluh darah untuk pengobatan hipertensi.!
Pada tingkat molekuler, skrining akan dilakukan terhadap senyawa tersebut untuk
menentukan ainitas ikatan dengan reseptor pada membran sel yang mengandung berbagai
reseptor 4 (jika memungkinkan, pada reseptor yang terdapat pada manusia), pada berbagai
reseptor lainnya, dan pada tempat pengikatan enzim. 1ika struktur kristal obat beserta
targetnya tersedia, analisis struktur biologi atau skrining virtual dengan menggunakan
komputer (computer*assisted virtual screening) dapat dilakukan untuk lebih memahami
interaksi obat dengan reseptor. erbagai penelitian awal dapat dilakukan untuk
memperkirakan eek*eek yang mungkin akan menyebabkan metabolisme obat yang tidak
diinginkan atau komplikasi toksikologik. "ebagai contoh, penelitian terhadap enzim sitokrom
P+5 hati dilakukan untuk menentukan apakah obat tersebut berungsi sebagai substrat atau
inhibitor enzim tersebut atau akan mempengaruhi metabolisme obat lain. Pengaruhnya
terhadap kanal ion jantung seperti kanal kalium h67G, yang diperkirakan dapat
menyebabkan aritmia yang mengancam jiwa, dapat dipertimbangkan. !
Pengaruhnya terhadap ungsi sel akan diteliti untuk menentukan apakah obat tersebut
bersiat agonis, agonis parsial, atau antagonis reseptor 4. "uatu jaringan terpisah (isolated
tissue), terutama jaringan otot polos pembuluh darah, digunakan untuk melihat aktivitas
armakologis dan selektivitas senyawa baru dibandingkan dengan senyawa reerensi.
7/24/2019 1. From Concept to Market
3/9
Pembandingan dengan obat*obatan lain juga dilakukan pada preparat in vitro lain seperti otot
polos saluran cerna dan bronkus. Pada tiap tahapan proses ini, senyawa harus memenuhi
persyaratan spesiik untuk dapat maju ke tahapan selanjutnya. !
Penelitian pada hewan secara holistik umumnya diperlukan untuk menentukan eek
obat pada sistem organ dan model penyakit. Penelitian pengaruh semua obat baru terhadap
kardiovaskular dan ginjal umumnya pertama kali dilakukan pada hewan normal. 1ika
memenuhi standar kelayakan, penelitian juga dapat dilakukan pada model penyakit. "uatu
kandidat obat antihipertensi akan diujikan pada hewan percobaan dengan hipertensi untuk
melihat apakah terjadi penurunan tekanan darah sesuai dosis (dose*related manner) dan
untuk mengetahui eek lain senyawa tersebut. erbagai bukti mengenai lama kerja dan
eektivitas senyawa tersebut baik pada pemberian oral maupun parenteral kemudian akan
dikumpulkan. 1ika terbukti berpotensi, zat ini akan diteliti lebih lanjut mengenai
kemungkinan adanya eek samping terhadap berbagai sistem organ utama, termasuk
pernapasan, gastrointestinal, endokrin, dan sistem sara pusat (""P). !
erbagai penelitian ini dapat memberikan anjuran mengenai perlu tidaknya dilakukan
modiikasi kimiawi lebih lanjut untuk memperoleh siat*siat armakokinetik dan
armakodinamik yang lebih diinginkan. "ebagai contoh, penelitian pada pemberian obat
secara oral dapat memperlihatkan bahwa obat ini sukar diabsorpsi atau cepat dimetabolisme
dalam hati8 modiikasi untuk meningkatkan bioavailabilitas mungkin diindikasikan. 1ika obat
direncanakan untuk digunakan secara menahun, perlu dilakukan kajian mengenai
perkembangan toleransi. -ntuk berbagai obat yang berhubungan dengan atau memiliki
mekanisme kerja yang serupa dengan berbagai obat yang diketahui menyebabkan
ketergantungan isik, potensi penyalahgunaannya juga perlu diteliti. ekanisme
armakologik untuk tiap kerja utama obat juga akan dicari. !
2asil yang diinginkan dari prosedur skrining ini (yang mungkin perlu diulang
beberapa kali dengan analog atau kongener molekul aslinya) disebut sebagai senyawa utama
(lead compound), yaitu kandidat utama untuk obat baru yang diperkirakan akan berhasil.
"enyawa tersebut umumnya akan didatarkan dan dipatenkan baik sebagai senyawa baru
(paten mengenai komposisi suatu materi) yang bermanaat maupun sebagai pengobatan yang
baru dan berbeda dengan zat kimiawi yang telah dikenal sebelumnya untuk suatu penyakit
(paten mengenai penggunaan).!
7/24/2019 1. From Concept to Market
4/9
UJI KEAMANAN DAN TOKIITA PRAKLINIK
Semua obat bersifat toksik pada dosis tertentu. enetapkan batas toksisitas dan
indeks terapeutik antara manaat dan risiko (risk and beneit) suatu obat secara tepat mungkin
merupakan bagian terpenting dari proses pengembangan suatu obat baru. "ebagian besar
kandidat obat gagal dipasarkan, tetapi seni pengembangan dan penemuan obat terletak pada
kajian dan manajemen resiko yang eekti, bukan pada penghindaran risiko secara total. !
erbagai obat kandidat yang telah melewati prosedur skrining dan penetapan proil
awal harus dievaluasi secara hati*hati akan adanya berbagai risiko potensial sebelum dan
selama dilakukannya uji klinis. ergantung pada tujuan penggunaan obat, uji toksisitas pra
klinik mencakup sebagian besar atau seluruh prosedur yang tercantum dalam tabel %.
9alaupun tidak ada zat kimiawi yang dapat dikatakan sepenuhnya :aman; (bebas dari risiko),
tujuan uji ini adalah untuk memperkirakan risiko yang berhubungan dengan keterpajanan
terhadap kandidat obat dan untuk mempertimbangkan hal ini dalam hubungannya dengan
penggunaan terapeutik dan lama penggunaan suatu obat. !
erbagai tujuan penelitian terhadap toksisitas pra klinik antara lain adalah untuk
mengidentiikasi potensi terjadinya toksisitas pada manusia8 merancang berbagai uji untuk
menetapkan mekanisme toksis lebih jauh8 dan memperkirakan toksisitas yang spesiik dan
paling relevan untuk dipantau dalam uji*uji klinis. "ebagai tambahan berbagai penelitian
yang tercantum dalam tabel %, diperlukan pula beberapa perkiraan kuantitati seperti : no
effect; dose < dosis maksimum tidak terlihatnya suatu eek toksik tertentu8 !"#i# $eta$
%ini%&% < dosis terkecil yang dapat mematikan hewan percobaan8 dan, bila perlu, !"#i#
$eta$ %e!ian (LD') < dosis yang mematikan sekitar +5= hewan. "aat ini nilai
>D+5,diperkirakan dengan menggunakan hewan percobaan dalam jumlah yang sekecil
mungkin. erbagai dosis ini digunakan dalam perhitungan dosis awal yang akan diujikan
pada manusia, biasanya diambil seperseratus atau sepersepuluh dari nilai no-effectdose pada
hewan.!
0erdapat berbagai keterbatasan dalam uji praklinis yang penting untuk diketahui
antara lain sebagai berikut#
$ -ji toksisitas merupakan uji yang menyita waktu dan mahal. Diperlukan waktu sekitar
& sampai tahun untuk mengumpulkan dan menganalisa data serta memperkirakan
indeks terapeutik (suatu perbandingan antara jumlah senyawa yang memberikan eek
terapeutik dan yang menyebabkan eek toksik) obat sebelum dianggap layak uji pada
manusia.
7/24/2019 1. From Concept to Market
5/9
& Diperlukan sejumlah besar hewan percobaan untuk mendapatkan data praklinis yang
sahih (valid). Para ilmuwan menaruh perhatian besar akan hal ini, dan berbagai
kemajuan telah dicapai untuk menurunkan jumlah hewan yang digunakan dengan
tetap mempertahankan kesahihan data. /ultur sel dan jaringan dengan berbagai
metode in vitro makin banyak digunakan, namun nilai perkiraan yang dihasilkan
masih sangat terbatas. 9alaupun demikian, beberapa golongan masyarakat berusaha
untuk menghentikan semua uji menggunakan hewan percobaan dengan alasan yang
tidak berdasar bahwa hal ini tidak diperlukan lagi.
' 6kstrapolasi indeks terapeutik dan data toksisitas dari hewan ke manusia dapat
memberikan perkiraan untuk sebagian besar toksisitas tetapi tidak seluruhnya. -ntuk
menemukan suatu proses yang lebih maju, dibentuklah Predictive Safety Testing
Consortium, yakni suatu badan yang merupakan gabungan lima perusahaan armasi
terbesar di 3merika "erikat dengan Food and Drug Administration (FDA) sebagai
badan penasehat, untuk memperkirakan keamanan suatu pengobatan sebelum diujikan
pada manusia. 2al ini dicapai dengan cara menggabungkan berbagai metode
laboratorium yang dikembangkan secara internal dalam tiap perusahaan armasi.
untuk kepentingan statistik, berbagai eek samping yang jarang ditemui tidak
mungkin dideteksi.
0abel %. erbagai uji keamanan
0ipe -ji Pendekatan
0oksisitas akut Dosis akut yang mematikan sekitar +5=
hewan percobaan dan dosis maksimum yang
dapat ditoleransi. iasanya dua spesies, dua
rute pemberian, dosis tunggal
0oksisitas subakut 0iga dosis, dua spesies. ungkin diperlukan
sekitar minggu sampai ' bulan sebelum uji
klinis. akin lama durasi perencanaan
penggunaan klinis, makin lama pula waktu uji
subakut
0oksisitas kronik "pesies hewan pengerat dan bukan pengerat.
bulan atau lebih. Diperlukan jika obat
dimaksudkan untuk digunakan pada manusia
dalam jangka waktu yang lama. iasanya
berjalan bersamaan dengan uji klinis.6ek terhadap perilaku 6ek terhadap perilaku kawin, reproduksi,
7/24/2019 1. From Concept to Market
6/9
reproduksi persalinan, keturunan, cacat saat lahir, dan
perkembangan pascanatal pada hewan.
Potensi karsinogenik Dua tahun, dua spesies. Diperlukan jika obat
dimaksudkan untuk digunakan pada manusia
dalam jangka waktu yang lama.
Potensi mutagenik 6ek terhadap stabilitas dan mutasi genetik
bakteri (0es 3mes) atau sel*sel mamalia
dalam kultur8 tes letal dominan dan
klastogenisitas pada mencit.
Penelitian toksikologi
(%nvestigative to?icology)
enentukan rangkaian dan mekanisme eek*
eek toksik. enemukan berbagai gen,
protein, dan jalur yang terlibat.
engembangkan metode baru untuk
mengkaji toksisitas.
"etelah diperoleh bahan calon obat, maka selanjutnya calon obat tersebut akan
melalui serangkaian uji yang memakan waktu yang panjang dan biaya yang tidak sedikit
sebelum diresmikan sebagai obat oleh badan pemberi izin. iaya yang diperlukan dari mulai
isolasi atau sintesis senyawa kimia sampai diperoleh obat baru lebih kurang -"@ +55 juta per
obat. -ji yang harus ditempuh oleh calon obat adalah uji praklinik dan uji klinik.
Ui *ra+$ini+ merupakan persyaratan uji untuk calon obat, dari uji ini diperoleh
inormasi tentang eikasi (eek armakologi), proil armakokinetik dan toksisitas calon obat.
Pada mulanya yang dilakukan pada uji praklinik adalah pengujian ikatan obat pada reseptor
dengan kultur sel terisolasi atau organ terisolasi, selanjutnya dipandang perlu menguji pada
hewan utuh. 2ewan yang baku digunakan adalah galur tertentu dari mencit, tikus, kelinci,
marmot, hamster, anjing atau beberapa uji menggunakan primata, hewan*hewan ini sangat
berjasa bagi pengembangan obat. 2anya dengan menggunakan hewan utuh dapat diketahui
apakah obat menimbulkan eek toksik pada dosis pengobatan atau aman.
Penelitian toksisitas merupakan cara potensial untuk mengevaluasi #
A 0oksisitas yang berhubungan dengan pemberian obat akut atau kronis
A /erusakan genetik (genotoksisitas, mutagenisitas)
A Pertumbuhan tumor (onkogenisitas atau karsinogenisitas)
A /ejadian cacat waktu lahir (teratogenisitas)
"elain toksisitasnya, uji pada hewan dapat mempelajari siat armakokinetik obat meliputiabsorpsi, distribusi, metabolisme dan eliminasi obat. "emua hasil pengamatan pada hewan
7/24/2019 1. From Concept to Market
7/9
menentukan apakah dapat diteruskan dengan uji pada manusia. 3hli armakologi bekerja
sama dengan ahli teknologi armasi dalam pembuatan ormula obat, menghasilkan bentuk*
bentuk sediaan obat yang akan diuji pada manusia.
Di samping uji pada hewan, untuk mengurangi penggunaan hewan percobaan telah
dikembangkan pula berbagai uji in vitro untuk menentukan khasiat obat contohnya uji
aktivitas enzim, uji antikanker menggunakan cell line, uji anti mikroba pada perbenihan
mikroba, uji antioksidan, uji antiinlamasi dan lain*lain untuk menggantikan uji khasiat pada
hewan tetapi belum semua uji dapat dilakukan secara in vitro. -ji toksisitas sampai saat ini
masih tetap dilakukan pada hewan percobaan, belum ada metode lain yang menjamin hasil
yang menggambarkan toksisitas pada manusia, untuk masa yang akan datang perlu
dikembangkan uji toksisitas secara in vitro.
"etelah calon obat dinyatakan mempunyai kemanaatan dan aman pada hewan percobaan
maka selanjutnya diuji pada manusia (uji klinik). -ji pada manusia harus diteliti dulu
kelayakannya oleh komite etik mengikuti Deklarasi 2elsinki.
Ui +$ini+ terdiri dari ase yaitu #
1, Fa#e I , calon obat diuji pada sukarelawan sehat (&+*+5) untuk mengetahui apakah siat
yang diamati pada hewan percobaan juga terlihat pada manusia. Pada ase ini ditentukan
hubungan dosis dengan eek yang ditimbulkannya dan proil armakokinetik obat pada
manusia. eskipun tujuan dari ase % ini adalah untuk mendapatkan dosis maksimum yang
dapat ditoleransi, namun studi ase % ini diatur untuk mencegah keracunan berat. 1ika obat
yang hendak diuji memiliki toksisitas yang signiikan, seperti pada kasus terapi kanker dan
3%D", pasien sukarelawan dengan penyakit yang berkaitanlah yang digunakan pada ase %
dibanding menggunakan sukarelawan normal. Percobaan ase % dilakukan untuk menentukan
apakah manusia dan hewan memperlihatkan respon yang berbeda secara signiikan terhadap
obat dan untuk menentukan batas rentang dosis klinis aman yang memungkinkan. Percobaan
ini BterbukaC8 dimana penguji dan subyek mengetahui apa yang diberikan selama percobaan.
anyak dugaan keracunan terdeteksi pada ase ini. Pengukuran armakokinetik penyerapan,
waktu paruh, dan metabolisme biasanya dilakukan pada ase %. "tudi ase % biasanya
dilakukan pada pusat*pusat penelitian dengan ahli armakologi klinis yang telah dilatih
khusus. ,!
-, Fa#e II. calon obat diuji pada pasien tertentu ($55*&55), diamati eikasi pada penyakit
yang diobati. ang diharapkan dari obat adalah mempunyai eek yang potensial dengan eek
samping rendah atau tidak toksik. Pada ase ini mulai dilakukan pengembangan dan uji
7/24/2019 1. From Concept to Market
8/9
stabilitas bentuk sediaan obat. 7entang toksisitas yang lebih luas mungkin saja terdeteksi
pada ase ini, dimana uji ase %% biasanya dilakukan pada pusat*pusat klinis khusus (misal
rumah sakit universitas).,!
/, Fa#e III melibatkan kelompok besar pasien (mencapai ribuan), di sini obat baru
dibandingkan eek dan keamanannya terhadap obat pembanding yang sudah diketahui.
"elama uji klinik banyak senyawa calon obat dinyatakan tidak dapat digunakan. 3khirnya
obat baru hanya lolos $ dari lebih kurang $5.555 senyawa yang disintesis karena risikonya
lebih besar dari manaatnya atau kemanaatannya lebih kecil dari obat yang sudah ada.
"ejumlah eek toksik, khususnya yang disebabkan oleh proses imunologis, pertama kali
terlihat nyata pada ase %%%. ,!
/eputusan untuk mengakui obat baru dilakukan oleh badan pengatur nasional, di %ndonesia
oleh adan Pengawas Ebat dan akanan, di 3merika "erikat oleh FD3 (Food and Drug
3dministration), di /anada oleh 2ealth anada, di %nggris oleh 273 (edicine and
2ealthcare Product 7egulatory 3gency), di negara 6ropa lain oleh 663 ( 6uropean 3gency
or the 6valuation o edicinal Product) dan di 3ustralia oleh 0G3 (0herapeutics Good
3dministration). !
-ntuk dapat dinilai oleh badan tersebut, industri pengusul harus menyerahkan data
dokumen uji praklinik dan klinik yang sesuai dengan indikasi yang diajukan, eikasi dan
keamanannya harus sudah ditentukan dari bentuk produknya (tablet, kapsul dll.) yang telah
memenuhi persyaratan produk melalui kontrol kualitas. !
Pengembangan obat tidak terbatas pada pembuatan produk dengan zat baru, tetapi
dapat juga dengan memodiikasi bentuk sediaan obat yang sudah ada atau meneliti indikasi
baru sebagai tambahan dari indikasi yang sudah ada. aik bentuk sediaan baru maupun
tambahan indikasi atau perubahan dosis dalam sediaan harus didatarkan ke adan PE dan
dinilai oleh /omisi Hasional Penilai Ebat 1adi. Pengembangan ilmu teknologi armasi dan
bioarmasi melahirkan ne drug delivery system terutama bentuk sediaan seperti tablet lepas
lambat, sediaan liposom, tablet salut enterik, mikroenkapsulasi dll. /emajuan dalam teknik
rekombinasi DH3, kultur sel dan kultur jaringan telah memicu kemajuan dalam produksi
bahan baku obat seperti produksi insulin dll. !
"etelah calon obat dapat dibuktikan berkhasiat sekurang*kurangnya sama dengan obat
yang sudah ada dan menunjukkan keamanan bagi si pemakai maka obat baru diizinkan untuk
diproduksi oleh industri sebagai legal drug dan dipasarkan dengan nama dagang tertentu serta
dapat diresepkan oleh dokter.!
7/24/2019 1. From Concept to Market
9/9
0, Fa#e IV, setelah obat dipasarkan masih dilakukan studi pasca pemasaran (post marketing
surveillance! yang diamati pada pasien dengan berbagai kondisi, berbagai usia dan ras, studi
ini dilakukan dalam jangka waktu lama untuk melihat nilai terapeutik dan pengalaman jangka
panjang dalam menggunakan obat. "etelah hasil studi ase %I dievaluasi masih
memungkinkan obat ditarik dari perdagangan jika membahayakan, sebagai contoh
erivastatin suatu obat antihiperkolesterolemia yang dapat merusak ginjal, 6ntero*vioorm
(kliokuinol) suatu obat antidisentri amuba yang pada orang 1epang menyebabkan
kelumpuhan pada otot mata ("EH disease), enilpropanolamin yang sering terdapat pada
obat lu harus diturunkan dosisnya dari &+ mg menjadi tidak lebih dari $+ mg karena dapat
meningkatkan tekanan darah dan kontraksi jantung yang membahayakan pada pasien yang
sebelumnya sudah mengidap penyakit jantung atau tekanan darah tinggi, talidomid
dinyatakan tidak aman untuk wanita hamil karena dapat menyebabkan kecacatan pada janin,
troglitazon suatu obat antidiabetes di 3merika "erikat ditarik karena merusak hati. ,!
Ee+ Obat yang Mer&gi+an
7eaksi merugikan dari sebuah obat adalah respon membahayakan dan tidak
diinginkan. "ejumlah reaksi merugikan seperti overdosis, eek berlebihan, dan interaksi obat,
bisa terjadi pada siapa saja. 7eaksi merugikan biasanya terjadi hanya pada pasien yang rentan
termasuk intoleransi, idiosinkrasi, dan alergi. "elama masa uji pra klinis dan uji klinis, semua
kejadian merugikan harus dilaporkan.!
DAFTAR PUTAKA
!. /atzung, .G., asic and linical Pharmacology $5th edition, Development and
7egulation o Drugs, >3HG6 cGraw 2ill, "eptember &55