1

IPERTENSIONE E PATOLOGIE CONCOMITANTI

Il ruolo dei Calcioantagoonisti nella terapia antipertensiva.

Filippo Maria SarulloDipartimento di Cardiologia

Ospedale Buccheri La Ferla FBF Palermo

Bagheria, 21.10.2006

IPERTENSIONE ARTERIOSA:IPERTENSIONE ARTERIOSA:DEFINIZIONEDEFINIZIONE

Condizione caratterizzata da Condizione caratterizzata da

aumento stabile della pressione aumento stabile della pressione

arteriosa nei soli valori massimi arteriosa nei soli valori massimi

(sistolici), nei soli valori minimi (sistolici), nei soli valori minimi

(diastolici) o di entrambi con (diastolici) o di entrambi con

aumentato rischio cardiovascolareaumentato rischio cardiovascolare.

IPERTENSIONE ARTERIOSAIPERTENSIONE ARTERIOSA(condizione di aumentato rischio (condizione di aumentato rischio

cardiovascolare)cardiovascolare)

Complicanze cliniche

Malattia cerebrovascolare: ictus ischemico; emorragia cerebrale; encefalopatia ipertensiva

Cardiopatia ischemica: infarto miocardico; angina pectoris. Scompenso cardiaco.

Nefropatia ipertensiva fino all’uremia

Retinopatia ipertensiva fino alla cecità

Vasculopatie: aneurismi disseccanti e non; arteriopatia obliterante periferica

8

Una prolungata differenza della PAD di + 5, + 7.5, e + 10 mm Hg è risultata associata ad un determinato

aumento di rischio cardiovascolare

MacMahon S, Peto R, Cutler J, Collins R, Sorlie P, Neaton J, Abbott R, Godwin J, Dyer A, Stamler J.

Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1, Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias.

The Lancet. 1990 Mar 31;335(8692):765-74.

0

10

20

30

40

50

60

+ 5 mmHg + 7,5mmHg

+ 10mmHg

stroke CHD

Prospective Studies Collaboration Meta-analisi condotta su 61 studi prospettici e su un milione di persone.

The Lancet 2002; 360: 1903-1913

TERAPIA DELL’ IPERTENSIONE

Il beneficio atteso

2003 ESH-ESC Guidelines for the Management of Arterial Hypertension

Che beneficio si ottiene trattando soggetti affetti da ipertensione arteriosa essenziale con

farmacoterapia anti-ipertensiva?

-9

-17-19

-29

-21

-29

Death CV death IMA StrokeMajor CV

eventsHeartfailure

farmacoterapia anti-ipertensiva

W Elliot, Fifteenth European Meeting on Hypertension, Milan, Italy, June 17/21, 2005 – Journal of Hypertension 2005, Vol 23 (suppl 2) Abs. N9B.2, p. S273

Controllo non farmacologico della pressione

• Modificazione della dieta

TERAPIA DELL’ IPERTENSIONE

• Fumo• Esercizio fisico

• Restrizione di sodio• Aumento del potassio

• Riduzione di peso• Alcool

Controllo non farmacologico della pressione

• Modificazione della dieta

TERAPIA DELL’ IPERTENSIONE

• Fumo• Esercizio fisico

• Restrizione di sodio• Aumento del potassio

• Riduzione di peso• Alcool

… ma se l’approccio non farmacologico,

non basta… si dovrà intervenire con la

farmacoterapia

… ma se l’approccio non farmacologico,

non basta… si dovrà intervenire con la

farmacoterapia

61 soggetti ipertesi

(31) (30)Controllo Farmaci(ganglioplegici, tiazidici, alfa-metildopa)

…e della risposta alla terapia

120

(218.8/128.5 mmHg)

(239.3/135.7 mmHg)

Il primo trial clinico controllato che indaga sulla validità della farmacoterapia nell’ambito della ipertensione essenziale non maligna

Hamilton M, Thompson EM, Wisniewski TK.

The role of blood-pressure control in preventing complications of hypertension.

Lancet. 1964 Feb 1;41:235-8

16 5

NO di eventi cardiovascolari, in funzione dell’allocazione…

19

Una prolungata differenza della PAD di +5, +7.5, e +10 mm Hg è risultata associata ad un determinato aumento

di rischio cardiovascolare

MacMahon S, Peto R, Cutler J, Collins R, Sorlie P, Neaton J, Abbott R, Godwin J, Dyer A, Stamler J.

Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1, Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias.

The Lancet. 1990 Mar 31;335(8692):765-74.

0

10

20

30

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+ 5 mmHg + 7,5mmHg

+ 10mmHg

stroke CHD

20

Una prolungata differenza della PAD di 5-6 mm Hg ottenuta farmacologicamente è risultata associata ad una

precisa riduzione di rischio cardiovascolare

Collins R, Peto R, MacMahon S, Hebert P, Fiebach NH, Eberlein KA, Godwin J, Qizilbash N, Taylor JO, Hennekens CH.Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2, Short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context.The Lancet. 1990 Apr 7;335(8693):827-38.

-50

-40

-30

-20

-10

0

5-6 mmHg

stroke CHD

21

RICAPITOLANDO SULLA EFFICACIA DELLA TERAPIA ANTIPERTENSIVA...

Nei pazienti ipertesi ridurre mediamente la PAD di 5-6 mmHg si associa ad una riduzione del rischio

di ictus cerebrale e di cardiopatia ischemica pari rispettivamente al

42% ed al 14%(Collins et al, The Lancet 1990)

Fino a quale valore di PA c’è un rischio cardiovascolare extra?

E' importante rendersi conto che il valore ottimale di pressione arteriosa, al di sopra del quale vi è un rischio aumentato di eventi cardiovascolari, è 115/75 mmHg e non 140/90 mmHg, valore che ha rappresentato la linea di demarcazione convenzionale tra pressione arteriosa "normale" e ipertensione arteriosa

Hurst, Il Cuore, Arterie e vene, 9° Edizione – pag. 882

Prospective Studies Collaboration – meta-analisi condotta su 61 studi prospettici e su un milione di

persone. The Lancet 2002; 360: 1903-1913

Turnbull F; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration.Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials.Lancet. 2003 Nov 8;362(9395):1527-35.

Relazione fra differenze di pressione arteriosa sistolica e rischio relativo di eventi vascolari maggiori e morte. I cerchi sono tracciati in corrispondenza del punto stimato relativo all’effetto sul rischio relativo per ogni tipo di evento in funzione della differenza di pressione media del follow-up nel primo gruppo elencato di trattamento rispetto al secondo gruppo elencato.

Le linee verticali corrispondono agli intervalli di confidenza al 95%.

CHD= coronary heart disease, coronaropatia . CVD= cardiovascular event, evento cardiovascolare CV death=cardiovascular death, decesso per cause cardiovascolariARB = angiotensin-receptor blocker, sartaniCCB =  calcium channel blocker, calcio-antagonisti

A) CCB versus placeboB) ACE-inibitori versus placebo C) abbassamento della pressione più intenso versus meno intenso D) ARB versus placebo E) ACE-inibitori versus CCBF) CCB versus diuretici o β bloccantiG) ACE-inibitori versus diuretici e β bloccanti

Turnbull F; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration.Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials.Lancet. 2003 Nov 8;362(9395):1527-35.

ACE- inibitori e calcio-antagonisti comparati con placebo e confronto fra più o meno intensivi regimi anti-ipertensivi

1.Diuretici2.ACE inibitori 3.Calcio-antagonisti 4.Bloccanti AT1  5.Alfa-bloccanti 6.Beta-bloccanti

La FARMACOTERAPIA DELL’ IPERTENSIONE ARTERIOSA secondo le Linee-Guida Europee si

avvale di sei classi farmacologiche

1.Diuretici2.ACE inibitori 3.Calcio-antagonisti 4.Bloccanti AT1  5.Alfa-bloccanti 6.Beta-bloccanti

La FARMACOTERAPIA DELL’ IPERTENSIONE ARTERIOSA secondo le Linee-Guida Europee si

avvale di sei classi farmacologiche

La contrazione muscolare, sia essa diLa contrazione muscolare, sia essa di

muscolo liscio o striato,muscolo liscio o striato,

senza la presenza senza la presenza

di ioni Cadi ioni Ca++ ++ nel citoplasmanel citoplasma

delle fibrocellule muscolaridelle fibrocellule muscolari

I CANALI DEL CALCIOI CANALI DEL CALCIO

non può verificarsinon può verificarsi

Il calcio-ione è il “grilletto” che fa scattare il sistema actino-miosinico

sarcomero miosinaactina

Reticolo

NucleoNucleo

sarcoplasmaticosarcoplasmatico

Membrana Membrana cellularecellulare

Canali delcalcio

Can

ali d

el calc

io

I canali del calcio

si possono classificare in:

VOC (Voltage

Operated Channel)

ROC (Receptor

Operated Channel)

I CANALI DEL CALCIOI CANALI DEL CALCIO

L

T

N, P, Q:

(lenti):

(transitori):

sono presenti in particolare sulla sono presenti in particolare sulla membrana delle fibrocellulemembrana delle fibrocellulemuscolari lisce vasali e muscolari lisce vasali e cardiache.cardiache.

meno noti; si attivano in modomeno noti; si attivano in modo

rapido e sembrano caratteristici rapido e sembrano caratteristici

livello, tra l’altro, di rene e cuorelivello, tra l’altro, di rene e cuore

caratteristici delle cellulenervose

I CANALI DEL CALCIOI CANALI DEL CALCIO

V

CaCa ++++

+ +

D

N

Abernethy D. R., Schwartz J. BDrug Therapy: Calcium-Antagonist DrugsN Engl J Med 1999; 341:1447-1457, Nov 4, 1999

CALCIOANTAGONISTI

L’azione anti-ipertensiva dei calcio-antagonisti

(Calcium antagonists; Calcium Channel Blockers, CCB)

è fondamentalmente attribuibile alla

vasodilatazione arteriolare periferica, determinata

dalla riduzione della disponibilità di ione calcio a

livello della cellula muscolare liscia

della tonaca media della parete arteriosa

Possono essere classificati sulla base della

loro formula di struttura.

Verapamil, Diltiazem e Nifedipina rappresentano i

capostipiti delle tre classi, correlabili

strutturalmente rispettivamente a

papaverina, benzotiazepine e diidropiridine.

CALCIOANTAGONISTI

verapamil diltiazem diidropiridinici

Vasodilatazione (flusso coronarico)

Soppressione contrattilità cardiaca

Soppressione conduzione cardiaca (nodo AV)

Soppressione automaticità (nodo SA)

CALCIOANTAGONISTI

3

12

4 5

4

4

1

05

5 5

Modif. da Goodman & Gilman’s eleventh edition, copyright 2006, Tab. 31-2 pag. 833-4

Reazioni avverse Reazioni

avverse

intera classe Ca antagonisti Ca antagonisti diidropiridinici

cefalea e vampate di calore edemi periferici

CALCIOANTAGONISTI

EDEMA ARTI INFERIORI

vasodilatazione arteriorale con aumento della

pressione capillare

CALCIOANTAGONISTI

Principali Ca-antagonisti diidropiridinici

nifedipina

amlodipina

lacidipina

lercanidipina

barnidipina

ADALAT

NORVASC

LACIPIL

ZANEDIP

VASEXTEN

Bayer

Pfizer

Glaxo Wellcome

Recordati

Italfarmaco

CALCIOANTAGONISTI

• amlodipina (NORVASC della Pfizer, ANTACAL, MONOPINA) 5mg & 10mg

• felodipina (FELODAY della AstraZeneca, PLENDIL, PREVEX) 5mg & 10mg

• barnidipina (LIBRADIN della Sigma Tau, OSIPINE della Yamanounchi, VASEXTEN della

Italfarmaco) 10mg & 20mg

• isradipina (LOMIR SRO della Novartis, CLIVOTEN, ESRADIN) 5mg

• lacidipina (LACIPIL della GSK, LACIREX della Guidotti, ecc.) 4mg & 6mg

• lercanidipina (ZANEDIP della Recordati, LERCADIP, CARDIOVASC) 10mg & 20mg

• manidipina (IPERTEN della Chiesi, VASCOMAN della Takeda Caber) 20mg

• nicardipina (NICARDAL, NIMICOR, PERDIPINA, ecc.) 20mg & 40mg

• nifedipina (ADALAT della Bayer, NIFEDICOR, ecc. generico) 20mg, 30mg, 60mg «CRONO»

• nisoldipina (SYSCOR) 10mg

• nitrendipina (BAYPRESS, DEITEN) 20mg

• diltiazem (TILDIEM, ecc. generico)

• verapamil (ISOPTIN, ecc. generico)

• gallopamil (PROCORUM, ALGOCOR) 50mg & 100mg

ESC

Linee-Guida IPERTENSIONE ARTERIOSALinee-Guida IPERTENSIONE ARTERIOSA

Nel 2003 sono pubblicate su Journal of Hypertension le Linee-Guidaeuropee scritte con la collaborazione della European Society of Hypertension (ESH) e della European Society of Cardiology (ESC)

ESC

Linee-Guida IPERTENSIONE ARTERIOSALinee-Guida IPERTENSIONE ARTERIOSA

ESC

1. pazienti anziani,

2. ipertensione sistolica isolata,

3. angina pectoris,

4. malattia vascolare periferica,

5. aterosclerosi carotidea,

6. gravidanza

indicazioni elettive per i calcio-antagonisti secondo le LG EU 2003:

1. tachiaritmie,

2. insufficienza cardiaca

controindicazioni specifiche per i calcio-antagonisti secondo le LG EU 2003:

Linee-Guida IPERTENSIONE ARTERIOSALinee-Guida IPERTENSIONE ARTERIOSA

Nel 2003 sono pubblicate su JAMA la settima versione delle Linee-Guida statunitensi del Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure alle cui spalle sta il prestigioso the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI).

Linee-Guida IPERTENSIONE ARTERIOSALinee-Guida IPERTENSIONE ARTERIOSA

1. elevato rischio coronarico

2. diabete

indicazioni elettive per i calcio-antagonisti secondo le LG USA 2003 – JNC 7:

Linee-Guida IPERTENSIONE ARTERIOSALinee-Guida IPERTENSIONE ARTERIOSA

Nel 2006 è reso pubblico l’aggiornamento delle Linee-Guida del NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence), in collaborazione con BHS (British Hypertension Society). Il NICE fa parte del Sistema Sanitario Nazionale Inglese (NHS, National Health Service) e promuove l'efficacia clinica (in termini di beneficio/costo) attraverso linee guida e audizioni.

Linee-Guida IPERTENSIONE ARTERIOSALinee-Guida IPERTENSIONE ARTERIOSA

I farmaci per la gestione dell’ipertensione arteriosa,

secondo le LG NICE & BHS,appartengono sostanzialmente a 3

classi farmacologiche: gli ACE-inibitori, i diuretici e i

calcio-antagonisti

Niels Bohr (Copenaghen 1885-ivi 1962): Prevedere è difficile.

Specialmente il futuro.

Quali sono le novità che ci può riservare il futuro, rispetto alla classe

farmacologica dei calcio-antagonisti?

Fra le varie potenzialità, vi è quella che si concretizzi una nuova classe di una calcio-antagonisti, ovverosia quella dei cosiddetti «T- & L- channel calcium blockers».Infatti, mentre la stragrande maggioranza degli odierni calcio-antagonisti – sia diidropiridinici che non diidropiridinici – interagiscono solo sul canale L del calcio, una serie sempre più cospicua di indizi suggerisce che vi sono molecole – alcune già in commercio, come manidipina ed altre di prossima commercializzazione come nilvadipine ed efonidipine che sono in grado di interagire non solo con il canale L, ma anche con il T. Il beneficio atteso di questi cosiddetti «T- & L- channel calcium blockers» farebbe - ad esempio - riferimento a un effetto di elettiva protezione renale.

MICROALBUMINURIA

0

20

40

60

80

100

120

basale 24 settimane

mcg

/min

manidina 20 mg/die

amlodipina 10 mg/die

M: -65.5%A: -20.0%P < 0.001

F. Javier Martinez-Martin, H. Rodrfguez-Rosas, I. Peiro-Martinez, P. Soriano, A. Macfas-Batista.Relationship between sympathetic activation, pulse pressure and heart rate in hypertensive type 2 diabetic patients with microalbuminuria, treated with manidipine vs. amlodipina.Journal of Hypertension 2005, Vol 23 (suppl 2), pag 5376; p3.356