1 Kanker Vechten tegen een vijand die in je zit. John J. L. Jacobs, NIBI conferentie 14-01-2012 longuitzaaiingen

1

KankerKanker Vechten tegen een vijand die in je zit.Vechten tegen een vijand die in je zit.

John J. L. Jacobs, John J. L. Jacobs,

NIBI NIBI conferentie 14-01-2012conferentie 14-01-2012

longuitzaaiingen

2John Jacobs?John J. L. Jacobs, PhdJohn J. L. Jacobs, PhdJohnJLJacobs@yahoo.comwww.JohnJLJacobs.nlwww.cancerimmunotherapy.tk

Opleiding

HLO, 1991HLO, 1991MicrobiologieMicrobiologie

Medische Biologie, 1994Medische Biologie, 1994

ProefschriftProefschriftImmunologie 2003Immunologie 2003

StralingshygiëneStralingshygiëneProefdierkunde (art.9)Proefdierkunde (art.9)BROK – klinische trialsBROK – klinische trials

ImmunoloogImmunoloog2008 2008

WerkHematologie, 1990

Virologie, 1990-91

Biochemie, 1996-97

Huid irritatie 2003-05

Schildersziekte 2003-05

Chemische huid 2005-06

Kanker diagnostiek 2008

Vaccins 1994-95,1997

Huid immunologie 1997-2001

Endocrinologie, 1993-94

Tumor immunologie 1992-93



Winkelautomatisering, 2008

SAP implementatie, 2011 e.v.

Lelystad

1

Medisch

wetenschappelijk

onderzoek

Van idee naar geneesmiddelVan idee naar geneesmiddel

Behandeling patiënten

Behandeling zieke dieren

feedback

Experimentele therapie

Experimentele therapie

Dierproef in lab

Idee

Van laboratorium naar kliniekVan laboratorium naar kliniek

DieproefDieproef

Experimentele therapieExperimentele therapie

Fase I: Fase I: Toxiciteit, mogelijkToxiciteit, mogelijk

Fase II: Fase II: Indicatie effectiviteitIndicatie effectiviteit

Fase III: Fase III: Dubbelblind effectiviteitDubbelblind effectiviteit

RegistratieRegistratie

Fase IV: Fase IV: PostmarkettingPostmarketting

Waarom Waarom dierproefdierproef naast naast klinische studie?klinische studie? Mens is biologisch een dier

Bestuderen mechanisme

Grote tumor tot ~ 1-2% lichaam.

Tumoren zaaien uit.

Immunocompetent (werkend immuunsysteem).

Goed dierproefmodel lijkt op ziekte bij patiënt

Ontwerp dierproef moet lijken op klinische studie

Groepen klein (10-20) versus groot (100 – 1000)

Verschillen groot (20-40%) versus klein (1 – 4%)

Meten overleving versus markers

Jacobs et al., 2009 J.Clin.Oncol.27:3062-3

Huidig paradigma:

Grote fase III studies

Kleine risico’s

Klein klinisch effect

Minimale

verbetering

therapie van

kanker

Nieuw paradigma:

Kleine fase III studies

Veel studies

Klinisch relevante effecten

Snellere

verbetering

therapie van

kanker

Waarom is de vooruitgang in de behandeling van kanker zo klein?

Oorlog tegen kankerOorlog tegen kanker

2

Theorie

immuuntherapie

kanker

9

Lichaamsvreemde antigenen voor kanker

Herkent het afweersysteem kanker?Herkent het afweersysteem kanker?

Weefselspecifiek (PSA)

Virus antigenen (HPV)

Over expressie (BRCA1, MUC1, PSMA, survivin)

Kanker – testis antigenen (MAGE, GAGE, EGFR, PDGF)

Unieke antigenen (nieuwe mutaties)

10

Waarom gebeurt het dan vaak niet?Waarom gebeurt het dan vaak niet?

Lichaamsvreemd is niet het enige dat afweerreacties bepaald

Pindakaas

Melanoom Pokkenvirus

Huidallergie

Geen reactie Wel reactie

Reactie niet gewenst

Reactie niet gewenst

Geen reactie Wel reactie

Reactie wel gewenst

Reactie wel gewenst

Afvoerende lymfknoop

Weefsel

Antigeen

Dendritische cel

Antigeen kan leiden tot afweerreactieAntigeen kan leiden tot afweerreactie

Proefschrift, AMC 2003

TVerschillende

Afweerreacties

Extern gevaarIrritatie

UV-B stralingCelschade

Inherent gevaarBacteriënvirussen

Allergenen

Gevaar

Tolerantie AntistoffenCellulaire

afweer

Verschillend gevaar verschillende afweer!Verschillend gevaar verschillende afweer!

Tumor activeert geen toll like receptor

-

-

Weefsel vernietiging Doorbloeding stopt,

Weefsel sterft

b.v.

M

N

CeldoodOpname

antigeen

b.v.

TolerantieActieve weefsel

bescherming

Tr1BTh2

TcTh1

Ts-

Antistoffen

mDC1

mDC2mDC3

iDC

Cellulaireafweer

Verschillende vormen van afweer tegen kankerVerschillende vormen van afweer tegen kanker

Soms effectief, vaak niet.Kan losse tumorcellen aanvallen.

Echter niet tumorweefsel

Stop!

ImmuuncellenImmuuncellen

HematopoietischeStamcel

Myeloide Stamcel Lymfoide Stamcel

Myeloblast

ErythrocytRode bloedcel

Bloedplaatjes

ImmuuncellenImmuuncellen

HematopoietischeStamcel

Myeloide Stamcel Lymfoide Stamcel

Myeloblast

ErythrocytRode bloedcel

Bloedplaatjes

Dendritische cell

T helper CTL

BTh2

Tr1 Ts

IL-2GM-CSFTNF-

DC

Antistoffen

type 2 IL-4IL-5

DC2

Tolerantietype r1

IL-10TGF-

DCr1

Cytotoxische cellen

TcTh1

type 1IL-12

interferon-

DC1

Gevaar

Veilig

Regulering van afweerreactiesRegulering van afweerreacties

Tolerantietype r1

IL-10TGF-

DCr1

Cytotoxische cellen

TcTh1

type 1IL-12

interferon-

DC1

Antistoffen

type 2 IL-4IL-5

DC2

3

Praktijk

immuuntherapie

kanker

18

Kan het afweersysteem kanker afstoten?Kan het afweersysteem kanker afstoten?

0

Genezing ca. 70% dieren uitgezaaid kanker

Maas et al. (1989) Cancer Research 49: 7037.

2x104

SL2 lymfoomcellen

Percentageoverlevende

muizen

Overlevingsduur (dagen)

Grote tumor

Dag 10 tot 14: locale IL-2 (interleukine-2) therapie

Muizen• Lymfoma 60-80% genezing• Mastocytoma 60-80% genezing • Darmkanker 60-80% genezing • Borstkanker Verlengde overleving• Lonkanker Verlengde overleving • Huid papilloom geen effect• Teratoma geen effect

IL-2 in proefdierenIL-2 in proefdieren

Konijn• Hoofd-en halstumor 33% Complete remissie Cavia’s• Leverkanker 40% C.R.

Behandeling zieke runderenBehandeling zieke runderen

67% complete remissie en tumorvrij > 20 months

Runderen met plaveiselcelcarcinoma van het ooglid

Vulvale papilloom & Carcinoom 13% C.R.; 89%O.R.

Behandeling zieke hondenBehandeling zieke honden

Mastocytoom –AggressiefOperatie niet mogelijk

4 van de 7 blijvende remissie

Overdraagbare venereale tumours 33% C.R.

Behandeling zieke kattenBehandeling zieke katten

Oraal plaveiselcelcarcinoomAggressiefOperatie niet mogelijk

Verdubbeling overlevingsduur

IL-2 in human kliniek IL-2 in human kliniek

Uitgezaaid melanoom 60% C.R.

Fase II studies

Terugkerend blaaskanker 50% minder remissies

Mensen met terugkerend blaaskankerMensen met terugkerend blaaskanker

80% verdwijnt

50% komt niet meer terug

Mensen met MelanoomMensen met Melanoom

Uitgezaaid Melanomen

33 van de 51 patiënten regressie > 6 maanden van alle behandelde uitzaaiingen

Betere overleving patiënten in stadium III en IV M1a (uitzaaiingen in ver zacht weefsel)

Pilot studies IL-2 bij mensenPilot studies IL-2 bij mensen

• Hepatocellular carcinoom stadium III-IV – 4 OR (5).

• Colorectal cancer stadium IV - 2 OR (4)

Haemangiosarcoma stadium IV - 1 OR (1).

• Mesothelioom stadium IV - 1 genezing 1 OR (3)

Fase I-II studies

Immuniteit na lokale IL-2 therapieImmuniteit na lokale IL-2 therapie

Injectie

Maas et al. (1989) Cancer Res. 49, 7037.Jacobs et al., ongepubliceerd

OverlevenMuis

genezen van

SL2 95 - 100 %

103 P815 0 %

103 - 108 SL2

SL2

- 103 SL2

103 - 108 P815

P815 0 %

P815

103 SL2

95 - 100 %

0 %- 103 P815 0 %

Na genezing:- Bescherming tegen dezelfde vorm kanker- Dezelfde vorm van kanker komt levenslang niet meer terug

Kan effectief zijn tegen grote uitgezaaide tumoren

Immuniteit is specifiek voor tumor

Conclusie dierproeven met lokale IL-2 therapieConclusie dierproeven met lokale IL-2 therapie

Natuurlijke immuniteit is aanwezig en actief

(Macrofaag, eosinofiel, neutrofiel, NK-cel)

Afstoting primaire tumor

Afstoting uitzaaiingen

Immuniteit tegen challenge

Levenslang vrij van deze vorm van kanker

T cellen dragen immuniteitCD4 (helper) en CD8 (cytotoxische)

Maas, Den Otter, Jacobs

Jacobs, 2011

Systemiche immuuntherapie

Lokale immuuntherapie

Lokaal is effectiever dan systemische Lokaal is effectiever dan systemische immuuntherapieimmuuntherapie

Beperkt klinisch resultaat

Effect in gevorderd kanker

Systemiche immuuntherapie

Farmacologische gedachte

Lokale immuuntherapie

Immunologisch zoals vaccin

Sterk toxisch

Niet toxisch

Immunologische shock

Slechts lokale ontsteking

Immunologische feedback

Geen feedback

Tolerantie

Immuniteit

4

Mechanisme

therapie &

verbetering

31

Hoe werkt het afstoten van kanker door immuun-Hoe werkt het afstoten van kanker door immuun-therapie therapie (lokale IL-2 therapie)(lokale IL-2 therapie)??

- Afstoting primaire tumor en uitzaaiingen- Afstoting primaire tumor en uitzaaiingen

- Type 1 effector cellen stoten tumor af- Type 1 effector cellen stoten tumor af

- Versterkt type 1 response- Versterkt type 1 response




Verder stimuleren type 1 response

…

Verbetering therapie door stimulering Th1 reactieVerbetering therapie door stimulering Th1 reactie

Cytotoxische cellenAntistoffen

BTh2 TcTh1

type 2

Tolerantie

Tr1 Ts

IL-4IL-5

type r1

type 1

IL-2GM-CSFTNF-

IL-12interferon-

IL-10TGF-

DC

DC2DC1

DCr1

Gevaar

Veilig

34

De dierproevenDe dierproeven

Combinatie IL-2 met verschillende stimulatoren van TH1 reacties

Geen verlengde overlevingsduur,Geen verhoogd overlevingspercentage

35

Gevoeliger maken van dierproefGevoeliger maken van dierproef Minder tumorcellen injecteren (1000 ipv 20000)

Behandelen voordat klinische tumor ontstaat (dag 1) ipv daarna (dag 10)

Langdurige intensieve behandeling van dag 1 t/m dag 10

50% van de muizen overleefd ….

Ook bij de muizen zonder TH1 stimulatie

Ook bij de muizen zonder lokale IL-2 therapie

Ook bij de muizen zonder werkzame stof

Chronische irritatie heeft een klein effect bij zeer lage aantallen tumorcellen

36

Hoe werkt het afstoten van kanker door Hoe werkt het afstoten van kanker door immuun-therapie immuun-therapie (lokale IL-2 therapie)(lokale IL-2 therapie)??





- Type 1 effector cellen stoten primaire tumor af- Type 1 effector cellen stoten primaire tumor af



Nieuwe type 1 induceren met vaccin

41 klinische studies met verschillende vaccins

Minder verbetering dan na docetaxel of Mitoxantrone

Geen fase III studie die vergelijkt met standard therapy

Meer dan 1100 patienten behandeld

Minimale therapeutische resultaten (1 CR, 3 PRs)

Vaccines verhogen T cellen en antistoffen

Geen correlatie met klinisch resultaat

Vaccins stimuleren TH1 responsVaccins stimuleren TH1 respons

Maar zijn niet of nauwelijks effectief tegen bestaande kanker

38







Bescherming na genezing is echter wel door type 1 respons


Vergelijking afstoting oorspronkelijke tumor en Vergelijking afstoting oorspronkelijke tumor en uitzaaiingen.uitzaaiingen.

day

0.0%

0.5%

1.0%

1.5%

2.0%

2.5%

3.0%

3.5%

4.0%

0 5 10 15 20 25 30

Therapie

IL-2

PBS

lever

longenoorspronkelijk

40








Primaire tumor wordt eerder afgestoten dan uitzaaiingenPrimaire tumor wordt eerder afgestoten dan

uitzaaiingen


41

Klinische vraag: beste plaats van injectie?Klinische vraag: beste plaats van injectie?

Theorie nabij de tumor. Meer tumor infiltrerende (TH1) afweercellen.

Theorie in de tumor. Mogelijk direct effect in tumor?

Experiment. Heeft IL-2 een effect op de plaats van injectie?

Methylgroen (DNA)Pyronine (RNA)

Effect van injectieplaats op therapie effectEffect van injectieplaats op therapie effect

IL-2IL-2dichtbij

ver

roetdeeltjes

PBSPBS

Histologie bij injectie plaats

1. Injectie

2. Extravasculair erythrocytes

3. Bloedvat

4. Oedeem

5. Infiltrerende leukocytes

1 1

3

3

3

1

2

3

45

Lokaal mechanisme van Lokaal mechanisme van IL-2IL-2

Jacobs et al. (2005).

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0 10 20 30 40 50

days after therapy

% s

urv

ival

Intratumoraal IL-2

Peritumoraal IL-2

PBS

p=0.04

Intratumoraal is effectiever dan peritumoraalIntratumoraal is effectiever dan peritumoraal

Overleving

45








Primaire tumor wordt eerder afgestoten dan uitzaaiingen

46








Primaire tumor wordt eerder afgestoten dan uitzaaiingen

5

Nieuwe

hypothese

immuuntherapie

Nieuwe hypotheseNieuwe hypothese

Patiënt is niet naïef voor kankerPatiënt is niet naïef voor kanker

Tumorweefsel onderdrukt afweerreactiesTumorweefsel onderdrukt afweerreacties

Tumor moet worden vernietigd voor goede Tumor moet worden vernietigd voor goede

afweer tegen kankerafweer tegen kanker

Lokale IL-2 therapie kan dit doenLokale IL-2 therapie kan dit doen

-

-

Weefsel vernietiging Doorbloeding stopt,

Weefsel sterft

b.v.

M

N

CeldoodOpname

antigeen

b.v.

TolerantieActieve weefsel

bescherming

Tr1BTh2

TcTh1

Ts-

Antistoffen

mDC1

mDC2mDC3

iDC

Cellulaireafweer

Levensvatbare tumor onderdrukt afweerreactiesLevensvatbare tumor onderdrukt afweerreacties

Soms effectief, vaak niet.Kan losse tumorcellen aanvallen.

Echter niet tumorweefsel

Stop!

-

-

Nieuw mechanisme lokale IL-2 therapieNieuw mechanisme lokale IL-2 therapie

DC

Doorbrekentolerantie

Lokaal

IL-2

Systemisch

T8

Th1

Tc

Immuniteit

tegen

uitzaaiingen

T4

VaccinatieLokale tumor

afstoting

Antigeen

Lymfknoop

6

Nieuwe

hypothese

in de praktijk

Copenhagen ratten met syngene tumorMLL (MAtLyLu) Hormoon ongevoelig prostaatkanker CRPCLonguizaaiingen

Lokale IL-2 therapie werkt niet altijdLokale IL-2 therapie werkt niet altijd

PBS

IL-2

Tumor size

-1,50

-1,00

-0,50

0,00

0,50

1,00

1,50

-3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8

days after therapy

Log

tum

or in

crea

se v

ersu

s da

y 0

Geen lokaal effect van IL-2

Lokaal effect IL-2 in ratten met prostaatkankerLokaal effect IL-2 in ratten met prostaatkankerTumorgrootte

PBS

IL-2

Rat weight

80%

85%

90%

95%

100%

105%

-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8

days after therapy

% b

ody

wei

ght

Geen systemisch effect van IL-2

Systemisch effect lokale therapieSystemisch effect lokale therapieGewicht / gezondheid ratten

Vaccinatie

Th1

Tc

Immuniteit

tegen

UitzaaiingenDC



Lokaal falen

IL-2

Systemisch

T8

T4

Th1

Tc

Immuniteittegen

uitzaaiingen

VaccinatieLokale tumor

afstoting

Antigeen DC

Lymfknoop

Relatie lokaal – systemisch effectRelatie lokaal – systemisch effect

Combinatie lokale IL-2 met toxische therapie.Combinatie lokale IL-2 met toxische therapie.

Zeep

Chirurgische schade

Chemotherapie.

Bestraling.

Tumour growth

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

0 2 4 6 8 10 12 14

days after therapy

tum

ou

r s

ize

Geen therapie

Alleen IL-2

SDS

SDS + IL-2

SDS stopt tumorgroei, en induceert tumor regressie

Lokaal effect van Zeep (SDS) in kankerLokaal effect van Zeep (SDS) in kanker

Grootte tumoren

No therapy

IL-2SDS

SDS + IL-2

SDS verlengt overlevingsduurSDS + IL-2 2 genezingen 2 cures

Tumour growth

0,0

1,0

0 5 10 15 20 25

days after therapy

tum

ou

r s

ize

Systemisch effect van SDS + IL-2 intratumoraalSystemisch effect van SDS + IL-2 intratumoraal

Fractie overlevende ratten

Chirurgie en lokale IL-2Chirurgie en lokale IL-2

IL-2 in blaas naar incomplete chirurgie

Mensen

• Terugkerend Blaaskanker• Incomplete chirurgie met marker laesie• 5 keer intravesiculair 3 M.I.U. IL-2• 80% marker laesies verdwijnt• Verminderde terugkeer tumor (50%)Den Otter et al. (1998) J. Urol. 159, 1183

LLokale chemotherapie en IL-2 - proefdierokale chemotherapie en IL-2 - proefdier

Muizen met teratoma i.p.

Alleen IL-2: geen effect;

Alleen cisplatin: verlengde overleving + 25%

Cisplatin

Combinatie: Overlevingsduur: 2x; 13% C.R.

LLokale chemotherapie en IL-2 - veterinairokale chemotherapie en IL-2 - veterinair

Paarden met sarcoiden

Lokale Cisplatin + IL-2 53% Complete Remissies

Spoormakers et al. (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52, 179

Cisplatin

RadiotherapieRadiotherapie en IL-2 en IL-2

Mouse

• SL2 lymphoma 87% C.R.

Irradiation: 17% C.R.; suboptimal IL-2 15% C.R.Everse et al.(1997) Int.J.Cancer 72,1003; Jürgenliemk-Schulz et al.(1997) Radat.Oncol.Investig. 5,54.

• Mammary carcinoma 90% C.R.

Irradiation: 14%; IL-2 0% disease-free survival.

Jürgenliemk-Schulz et al. (1997) Radat. Oncol. Investig. 5, 54.

Preclinical studies in mice

• Nasopharynx carcinoom stadium III or IV

10 mannelijke patienten

20 gematchte historische controles (alleen bestraling)

RadiotherapieRadiotherapie and IL-2 and IL-2

Fase Ib/II studie bij mensen

7000 cGy in 7 weeks

Week 2, 4, and 6: 5* 30,000 IU IL-2

Jacobs et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother.

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0 1 2 3 4 5

years after diagnosis

cen

sore

d d

isea

se-f

ree

surv

ival

RadiotherapieRadiotherapie en IL-2 en IL-2

Fase Ib/II study in patienten met nasofarynx carcinoma

IL-2 behandeling

Historische controles

p = 0.014

Censored ziektevrije overleving

Jacobs et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother.

7

‘Persoonlijke’

medicijnen

tegen kanker

Characiejus

Characiejus et al., 2010 EPMA J.1:369-375

Characiejus et al., 2011 Anticancer Res.31:639-47

Verschillende behandeling voor andere groepen kanker patiënten

Standaard therapie kan schadelijk zijn voor sommige patiënten

Huidige immuun status voorspeld effectiviteit immunotherapie

Persoonlijke medicijnenPersoonlijke medicijnen

Hoog Laag

30% CD8hCD57+ / CD8

ImmuuntherapieImmuuntherapie

Controle

Interferon

Mediane overleving(maanden)

Klinisch gebruik met enige verbetering in overleving bij

sommige patienten met Castratie-Resistent ProstaatKanker

Dierstudie in literatuur

Kleinere tumor na 14 dagen in Dunning MLL experiment

=> geen andere gegevens in artikel

DocetaxelDocetaxel

0,00

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

14,00

16,00

18,00

20,00

-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Docetaxel remt tumor groeiP<0.05 oplosmiddel - Docetaxel

1 cm2

Local IL-2Docetaxel

Tumor grootte

(cm2)

Time (days)

Docetaxel tegen tumorgroeiDocetaxel tegen tumorgroei

controle + controlecontrole + IL-2

Docetaxel+controle Docetaxel + IL-2

Docetaxel vermindert gezondheidP<0.05 Oplosmiddel - Docetaxel

Local IL-2

Docetaxel

Relatief lichaams

gewicht

Time (days)

Docetaxel en gezondheidDocetaxel en gezondheid



0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45



Local IL-2

Docetaxel

Time (days)

Tumorgroei

Gewichtsverlies

Docetaxel reduces survivalP<0.05 Solvent - Docetaxel

Docetaxel en overlevingDocetaxel en overleving

Immunochemie toont MDR aan in tumor:

Mdr1a (P-gp) +

MRP1 +

MRP4 ++

BCRP (ABCG2) +

Docetaxel uitgepompt door MDR?Samenvatting in vivo experimenten:

Docetaxel

Remt tumor groei, maar verkleint tumor niet

Vermindert gezondheid en overleving

Resistentie in kankercellenResistentie in kankercellen

Characiejus

Characiejus et al., 2010 EPMA J.1:369-375

Characiejus et al., 2011 Anticancer Res.31:639-47

Verschillende behandeling voor andere groepen kanker patiënten

Wat baat voor de ene patiënt kan de andere schaden

Doctors eed … 1 doe de patiënt geen kwaad

Persoonlijke medicijnenPersoonlijke medicijnen

Universiteit UtrechtLinda EverseTon BaselmansKees de GrootMonique BernsenHub DullensRiks MaasJan Willem KotenDerek SparendamWim HenninkJenny CadéeMarja van LuynWim den Otter VUmcIrene BijnsdorpAb A. Geldof Clara LemosTim van der SluisGeorge L. SchefferRik J. ScheperRenze RoozendaalKrakow, PolenJadoslav BaranPraag, TsjechieJan BubenikTubingen, DuitslandGraham PawelecMoskou, RuslandEkaterina Moiseeva

“Korte Akkeren”, Gouda

Jurgen F. V.Tan

Dierenkliniek, BerkelPaul G.M.P. Ziekman

Fac. Diergeneeskunde, UtrechtW. Klein

Eric TeskeW. SpoormakersJolle KirpensteinHarare, Zimbabe

Rachel J. E. StewartF.G. Hill

Betrokken bij dit onderzoekBetrokken bij dit onderzoekAMC

De ReijkeOLVG

Van AndelUniversiteit Utrecht

Jan BattermannIna Jürgenliemk-Schulz

Gertjan HordijkChris Terhaard

VUmcR. Jeroen A. van Moorselaar

André VisJos Frantzen

Vilnius University,Litouwen Feliksas JankevičiusDainius Characiejus

Mykolas Mauricas Vita Pašukonienė

R. EidukeviciusM. Dobrovolskiene

Sofia, BulgariaZahary Krastev

Radosveta TomovaKrakow, Polen

Marek Zembala

[email protected]

Documents

1 Kanker Vechten tegen een vijand die in je zit. John J. L. Jacobs, NIBI conferentie 14-01-2012 longuitzaaiingen