1

L’EDEMA L’EDEMA che vien che vien dal renedal rene

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SINDROME NEFROSICASINDROME NEFROSICA

proteinuria

ipoalbuminemia

edemi

iperlipidemia

“caratteristiche minime”:

Proteinuria>40 mg/h/m2

Alb sierica<2.5 g%

nelle urine della notte

• Primarie 90%

• Secondarie 10%

• Prevalenza 15/100.000

• Incidenza:2 casi/100.000

3

Proteinuria > 40 mg/h/m2

ipoalbuminemia

Bassa pressione oncotica

Trasudato nell ’interstizio

ipovolemia

Stimolazione renina-aldosterone

Assorbimento distale di Na e H2O

EDEMA

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L’edema

• All’esordio è presente in >90% dei casi

periorbitale

arti inferiori

scroto

• Più raramente diffuso

ascite

versamento pleurico e/o pericardico

• Può essere aggravato da un ipoaldosteronismo secodario all’ipovolemia

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Proteinuria

proteine “piccole”

• albumina

• transferrina

INDICE DI CAMERON

IgG urinarie x transferrina sierica

IgG sieriche x transferrina urinaria

“grandi”

• IgG

< 0.1 “lesioni minime”

>0.2 corticoresistente

Ipogammaglobulinemia: perdite + difetto di sintesi

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Patogenesi della Patogenesi della proteinuriaproteinuria

Pediatric Neprology, May 2003Pediatric Neprology, May 2003

Endotelio

Membrana basale

podociti

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ipoalbuminemia

stimolazione della sintesi epatica delle proteine di trasporto dei grassi

(elevato PM non vengono perse con le urine)

COLESTEROLO e

TRIGLICERIDI

Fibrinogeno aumento sintesi epatica

Fattore VIII

AT III perdite urinarie

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L’ematuria

Se modesta e transitoria non ha significato prognostico

Importante se macroematuria o> 300/mm3

FDP

presenti nella SN a “lesioni minime” solo se complicata da trombosi

sono frequenti invece nelle SN corticoresistenti

P.A. (moderato)

DIURESI..cioè in fase acuta sono espressione in genere di IRA funzionale (prerenale) e non preoccupano dal punto di vista prognostico.

Indice di danno istologico rilevante quando sono persistenti

ipovolemia

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Quando e come Quando e come

Albumina e furosemide?Albumina e furosemide?

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Proteinuria > 40 mg/h/m2

ipoalbuminemia

Bassa pressione oncotica

Trasudato nell ’interstizio

ipovolemia

Stimolazione renina-aldosterone

Assorbimento distale di Na e H2O

EDEMA

recupero

rientra

si corregge:

DIURESI

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Efficacy of Efficacy of albumin and diureticalbumin and diuretic therapy in children with nephrotic therapy in children with nephrotic

syndromesyndromePediatrics 93Pediatrics 93

Retrospettivo 35pt• Peso -1,2+-0,2% efficacia transitoria• Ipertensione 46%-----terapia antidiuretica • Distress respiratorio 4/35 • 1 insufficienza respiratoria grave, 1 scompenso cardiaco

congestizio• Iponatriemia 40%, ipocaliemia 17% ipercalcemia 11%

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Diuretic effect of furosemide in Diuretic effect of furosemide in patients with nephrotric syndrome: patients with nephrotric syndrome:

is it potentiated by intravenous is it potentiated by intravenous albumin?albumin?BMJ 95BMJ 95• 12 b LM

• prospettico

Alb da sola pocoAlb+furosemide =furosemide

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Does albumin an furosemide therapy Does albumin an furosemide therapy effects plasma volume in nephrotic effects plasma volume in nephrotic

children?children?Pediatric Neprology 2001Pediatric Neprology 2001

volemia

14b, prospettico

Grave edema in SNLM

14

Combined furosemide and human Combined furosemide and human albumin treatment for diuretic-albumin treatment for diuretic-

resistant edemaresistant edemaAnn Pharmacother 2003Ann Pharmacother 2003

• Review Medline 1966-2002

• Risultati contrastanti• Conclusioni: indicato in pazienti selezionati -con edema recalcitrante o ascite-con ipoalbuminemia grave

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Pro e controPro e contro

• In casi selezionati se ne avverte la necessità:

• Efficace, anche se per poco

• In infusione lenta seguita da furosemide ben tollerato

• Costosa• Collaterali potenziali:

trasmissione infezioni

-edemi importanti: anasarca, ascite, versamento pleurico, edema scrotale grave-edemi ingravescenti -fissurazioni cutanee, con rischio infezione

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FUROSEMIDE DA SOLA

• Rischio ipovolemia e shock(che puo’ essere anche presentazione d’inizio

SN)

Ma…

Dimostrata anche SN con ipervolemia :Diversa istologia? Ritenzione primaria Na…riguarderebbe di più gli adulti

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ANTIALDOSTERONICIANTIALDOSTERONICI

• Non indicati:L’iperladosteronismo è una risposta

utile all’ipovolemia

• Inefficaci

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BambiniN=1066

AdultiN=428

Lesioni minime 66% 21%

Glomerulosclerosi focale 8% 8%

Proliferativa mesangiale diffusa

3% 2%

Membranosa 4% 32%

Membranoproliferativa 9% 5%

Proliferativa endocapillare 6% 30%

varie 4% 2%

Adulti e bambini

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ISKDC (1978) n=521

Indiani

N=56

Africani

N=74

Lesioni minime 76.4% 75% 13.5%

Glomerulosclerosi focale 8.6% 1.8% 5.4%

Membranoproliferative 7.5% 3.6% 8.1%

Proliferative 4.6% 10.6% 27%

Membranose 1.5% 3.6% 36.5%

Varie 1.4% 5.4% 9.5%

Distribuzione geografica

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Proliferativa mesangiale diffusa

Lesioni minime

Lesioni minime con GSF

Proliferativa mesangiale diffusa + GSF

Possibili modificazioni in quadri istologici (biopsia iterativa):

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Andamento clinico e risposta agli steroidi dei bambini con SN a “lesioni minime”

100%

Corticosensibili

93%

Corticoresistenti iniziali

7%

Non

recidive

36%

Infreq

Recidive

18%

Freq

Recidive

39%

Cortico

Sensibili

5%

Cortico

Resistenti

2%

Non risposta successiva 5%

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Corticoresistenza

ClassificazioneIstologica

pazienti Cortico-resistenti

% Cortico-resistenti

Lesioni minime 363 25 6.9%

Glomerulosclerosi focale

37 26 70.3%

Ipercellularita’ mesangiale diffusa

9 4 44.4%

Membranoproliferativa 29 27 93.1%

Sul totale: 16% corticoresistenti

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FATTORI DI PROGRESSIONE

PROTEINURIA ED IPERTENSIONE

SONO I FATTORI PIU’ IMPORTANTI, PRESENTI IN ASSOCIAZIONE NELLA GRAN PARTE DELLE NEFROPATIE CRONICHE GLOMERULARI.

Ma la proteinuria…

DERIVA dalla malattia evolutiva oppure

CAUSA l’evolutività ?

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DATI SPERIMENTALI:

Glomerulosclerosi focale in ratti di ceppo “FH”

Sono ratti che sviluppano spontaneamente prima un quadro di proteinuria elevata (10a settimana) e solo in seguito (35a settimana) ipertensione arteriosa.

L’iperfiltrazione e L’AUMENTO DELLA PRESSIONE INTRAGLOMERULARE SONO IL MOVENTE DELLA PROTEINURIA E DELL’ESPANSIONE DEL MESANGIO CON GLOMERULOSCLEROSI.

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i RATTI “fh” TRATTATI CON ACE-INIBITORI SVILUPPAVANO MINORE PROTEINURIA E RIDUZIONE DELLA GLOMERULOSCLEROSI

L’EFFETTO ANTIPROTEINURICO E DI LIMITAZIONE DELLA SCLEROSI NON SI VERIFICAVA SE TRATTATI CON ANTIIPERTENSIVI DIFFERENTI DAGLI ACE-INIBITORI

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ACE inibitoriACE inibitori

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• Metanalisi RCT con 1 anno follow up• Esclusi il diabete ed i trapianti renali• Inclusi 10 studi, 1594 pazienti

• Gruppo in terapia con ACE inibitori (806p) Controlli (788p)IRC terminale 52 (6.4%) 72 (9.1%) Decessi 17 (2.1%) 12 (1.5%)

• RR 0.70 (95% CI, 0.51 to 0.97) per IRC terminale • RR 1.24 (CI, 0.55 to 2.83) per morte Sulla pressione: valori di PA media sistolica –4,9 mmHg inferiori ai controlli diastolica-1,3 mmHg inferiori ai controlliCONCLUSIONI: Gli ACE inibitori sono efficaci nel ridurre la progressione dell’IRC

e non aumentano la mortalitàNon è determinabile se l’effetto è dovuto all’efficacia antiipertensiva o ad un

altro effetto degli ACE inibitori.

Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on the Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on the progression of nondiabetic renal disease: a meta-analysis progression of nondiabetic renal disease: a meta-analysis of randomized trials. Angiotensin-Converting-Enzyme of randomized trials. Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition and Progressive Renal Disease Study Group.Inhibition and Progressive Renal Disease Study Group.Ann Intern Med 1997 Sep 1;127(5):337-45Ann Intern Med 1997 Sep 1;127(5):337-45

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Angiotensin-converting enzyme inhibitors and Angiotensin-converting enzyme inhibitors and progression of nondiabetic renal disease. progression of nondiabetic renal disease.

A meta-analysis of patient-level data.A meta-analysis of patient-level data.Ann Intern Med 2001 Jul 17;135(2):73-87Ann Intern Med 2001 Jul 17;135(2):73-87

• Metanalisi RCT Escluso il diabete ed i trapianti • Inclusi 11 studi, 1860 pazienti Durata media di follow up 2,2 aa

Valori di PA inferiori: sistolica (-4.5 mm Hg [95% CI, 3.0 vs -6.1 mm Hg]) diastolica (-2.3 mm Hg [CI, 1.4 e -3.2 mm Hg]Proteinuria inferiore: (-0.46 g/d [CI, 0.33 vs -0.59 g/d])Dopo aggiustamento per caratteristiche di partenza, valori di PA e

proteinuria:• RR per IRC terminale 0.69 (CI, 0.51 to 0.94) • RR per tempo di raddoppio della creatininemia 0.70 (CI, 0.55 to 0.88) Pazienti con maggior proteinuria beneficiano di più (P = 0.03 vs P = 0.001)CONCLUSIONI:• Gli ACE inibitori sono efficaci nel ridurre la progressione dell’IRC• La loro efficacia è mediata da effetti anche diversi ed in aggiunta a quello

ipetensivo e anti proteinurico• Sono indicati nel trattamento dei pazienti con IRC non diabetica e

proteinuria, ed eventualmente anche in pazienti senza proteinuria

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Effect of ACE inhibitors in diabetic and nondiabetic Effect of ACE inhibitors in diabetic and nondiabetic chronic renal disease: a systematic overview of chronic renal disease: a systematic overview of

randomized placebo-controlled trialsrandomized placebo-controlled trialsAm J Kidney Dis 2000 Apr;35(4):695-707Am J Kidney Dis 2000 Apr;35(4):695-707

• Metanalisi RCT, almeno 1 anno follow up, escluso il diabete9 studi:• RR per albuminuria 0.35 (95% confidence interval [CI], 0.24 to

0.53) 7 studi (30% diabetes, 70% nondiabetes):• RR per tempo di raddoppio della creatinina o sviluppo IR terminale

0.60 (95% CI, 0.49 to 0.73)

• Conclusioni: gli ACE inibitori rallentano il tempo di progressione dell’IRC

30

Ace inibitori + SartaniAce inibitori + Sartani COOPERATE Study, Lancet Jan 2003COOPERATE Study, Lancet Jan 2003

*Endpoints: IR terminale+tempo raddoppio creatinina

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Il caso di Luca S

Esordio a 11 mesi deltacorteneIg ev a dose “ 2 g/Kgminimal change disease “con prominenza

mesangiale”Ciclofosfamidetre boli di metilprednisolone (30 mg/Kg) evCiclosporina +Cibacen 2.5 mg/dienuova infusione di Ig ev(1 g/Kg)Tacrolimus (1 mg/die)Aumenta ACE-inibitore fino alla dose di 7,5 mg x 2/die

Novembre 2002: associamo al captopril il losartan, antagonista recettoriale dell’angiotensina (Losaprex 12.5 mg/die)

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La proteinuria cala gradualmenteProt/creat = 14.9 11.6 8.7 4 3.06 0.69Le IgG si mantengono stabili su valori di circa 550 mg/dl protidemia sui 6 g/dl P.A. sempre nella norma

prot/creat

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45prot/creat

33

Altre novità Altre novità

sulla sulla patogenesi?patogenesi?

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Tumor necrosis factor alfa Tumor necrosis factor alfa production from mononuclear cells production from mononuclear cells

in nephrotic syndromein nephrotic syndrome Ped Nephrology April 2003Ped Nephrology April 2003

•54b

•ITF (ELISA) in monociti sierici

Predittivo per la risposta allo steroide

Al cut off di 50pg/ml valore predittivo negativo 93,2%

35

Pathogenesis of proteinuria Pathogenesis of proteinuria Pediatr Nephrology, May2003Pediatr Nephrology, May2003

36

Diabetic nephropathy in children and Diabetic nephropathy in children and adolescents: a critical review with adolescents: a critical review with

particular reference to angiotensin-particular reference to angiotensin-converting enzyme inhibitors.converting enzyme inhibitors.

Acta Paediatr Suppl 1998 Acta Paediatr Suppl 1998 • La microalbuminuria è l’indice più precoce di

nefropatia diabetica• Quando si rileva in un bambino o adolescente una

microalbuminuria, e se non recede dopo 6-12 mesi di controllo metabolico, si dovrebbe iniziare terapia con ACE inibitore, anche es il bambino è normoteso.