1

Maraviroc: antagonista del CCR5

● Inibitore non-competitivo del legame con la glicoproteina virale gp120, selettivo per il recettore CCR5 delle chemochine umane.

● Il legame con il recettore CCR5 determina un cambiamento conformazionale (inibitore allosterico) impedendo al virus dell’HIV-1 CCR5-tropico di entrare nella cellula.

● Attivo contro ceppi di HIV-1 resistenti alle attuali classi di antiretrovirali.

● Potente azione contro diversi ceppi virali con tropismo R5.

Dorr P et al. AAC 2005;49:4721-32Mosley M et al. 13th CROI 2006; abstract 598.

Sito di legamealla gp120sul CCR5

Recettorelibero wt gp120

MVC (•)

si legaal CCR5

Sito di legameinibitoda MVC

2

STUDI MOTIVATE 1 e 2:analisi combinata di efficacia dopo 48

settimane

3

Randomizzazione 1:2:2

MOTIVATE 1 N=601MOTIVATE 2 N=475

MOTIVATE 1 e 2: disegno dello studio

OBT* + MVC (150 mg† BID)

OBT* + MVC (150 mg† QD)

OBT* + placebo

Analisi ad interim

0 24 sett. 48 sett.4-6 sett.

Periodo di screening

Pazienti stratificati in base all’uso di enfuvirtide e HIV-1 RNA < e ≥100.000 copie/mL

* OBT = terapia di base ottimizzata con 3-6 ARV (ritonavir utilizzato come booster non considerato come ARV).† I pazienti la cui OBT comprendeva un PI (escluso TPV) e/o delavirdina sono stati trattati con dosi di MVC

da 150 mg; tutti gli altri con dosi da 300 mg di MVC.

MOTIVATE 1 e 2Lalezari J, et al. 14th CROI 2007. Abstract 104bLBNelson M, et al. 14th CROI 2007. Abstract 104aLB

Endpoint primario:Variazione della carica

virale vs basale

4

MOTIVATE 1 e 2: caratteristiche demografiche e basali

MOTIVATE 1, trattati N=585§ MOTIVATE 2, trattati N=464

OBT + placebo

N=118

MVC QD+ OBTN=232

MVC BID + OBT N=235

OBT + placebo

N=91

MVC QD + OBTN=182

MVC BID + OBT N=191

Età media, anni (range) 46 (31-71) 46 (19-75) 46 (25-69) 45 (29-72) 45 (17-75) 47 (21-73)

Maschi, n (%) 106 (90) 210 (91) 212 (90) 79 (87) 153 (84) 170 (89)

Bianchi, n (%) 99 (84) 187 (81) 197 (84) 79 (87) 149 (82) 166 (87)

Conta mediana CD4+*,

cellule/mm3 (range)163

(1675)168

(1-812)150

(2-678)174

(2-545)174

(1-966)182

(3-820)

Media HIV-1 RNA*, log10 copie/mL (range)

4,84(3,46-6,02)

4,85 (3,20-6,75)

4,86 (3,26-6,88)

4,89 (3,75-7,07)

4,87 (2,49-6,33)

4,84 (2,96-6,22)

Enfuvirtide nella OBT, % 42 43 46 45 37 39

≤2 farmaci attivi nella OBT†, % 66 69 76 66 63 62

Comprendono tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco

§ Due pazienti (1 MVC QD, 1 placebo) sono stati assegnati al gruppo sbagliato di trattamento per un errore di trascrizione.* Calcolata per ogni paziente come media di un massimo di tre valutazioni pre-somministrazione (screening,

randomizzazione e basale).† In base al punteggio complessivo di sensibilità.

MOTIVATE 1 e 2Lalezari J, et al. 14th CROI 2007. Abstract 104bLBNelson M, et al. 14th CROI 2007. Abstract 104aLB

5

MOTIVATE 1 e 2: Farmaci OBT usati da 10% dei pazienti nei vari bracci di trattamento

Farmaci di OBT, n (%)

Ritonavir a basse dosi* 369 (86,6) 182 (87,1)Tenofovir 355 (83,3) 176 (84,2)Enfuvirtide† 182 (42,7) 91 (43,5)Lamivudina 182 (42,7) 80 (38,3)Emtricitabina 173 (40,6) 88 (42,1)Lopinavir 153 (35,9) 61 (29,2)

Abacavir 116 (27,2) 68 (32,5)

(fos-)Amprenavir 105 (24,6) 66 (31,6)

Zidovudina 85 (20,0) 35 (16,7)

Didanosina 83 (19,5) 57 (27,3)Atazanavir 69 (16,2) 39 (18,7)Tipranavir 63 (14,8) 29 (13,9)Saquinavir 47 (11,0) 25 (12,0)

Stavudina 42 (9,9) 21 (10,0)

* Dose booster (≤200 mg BID). † L’impiego di Enfuvirtide in terapia OBT rappresentava un fattore di stratificazione al momento della randomizzazione.

van der Ryst E, et al. 4 IAS 2007; Abstract 115LB MOTIVATE 1 e 2

OBT + PlaceboN=209

OBT + maraviroc BID N=426

6

Varia

zion

i med

ie d

el H

IV-1

RN

A(lo

g 10 c

opie

/ml)

rispe

tto a

l bas

ale

OBT + maraviroc BID

(N=426)

OBT + placebo(N=209)

Differenza: -1,05(97,5% CI: -1,33, -0,78)Differenza: -0,97

(97,5% CI: -1,24, -0,71)

Settimana 24 Settimana 48

OBT+ maraviroc BID

(N=426)OBT + placebo

(N=209)

-1,96

-0,99

MOTIVATE 1 e 2: Variazioni medie del HIV-1 RNA rispetto al basale

Gulick R, et al. IAS 2007; Abstract 116LB;Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

-1,84

-0,78

Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco

MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48

0,0

- 0,5

- 1,0

-2,0

-1,5

-2,5

7

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Tempo (settimane)

46%

17%

OBT + placebo (N=209)

OBT + maraviroc BID (N=426)

MOTIVATE 1 e 2: Percentuale di pazienti con HIV-1 RNA <50 copie/mL

MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48

P<0,0001*

23%

45%

P<0,0001*

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco

Pazi

enti

(%)

46%

17%

0

20

30

50

100

10

40

+ 29%P<0,0001*

Pazi

enti

(%)

OBT + maraviroc BID(N=426)

OBT + placebo(N=209)

Settimana 48

Gulick R, et al. IAS 2007; Abstract 116LBRiassunto delle Caratteristiche del Prodotto

8

Mod

ifica

zion

i med

ie d

ella

con

ta d

elle

ce

llule

CD

4+ (c

ellu

le/m

m3 )

vs. b

asal

e

OBT + placebo(N=209)

Differenza: +63(95% CI: +44, +82)

P<0,0001Differenza: +49

(95% CI: +31, +67)P<0,0001

Settimana 24 Settimana 48

OBT + maraviroc BID(N=426)

OBT + placebo (N=209)

106

0

20

40

60

80

100

120

140

MOTIVATE 1 e 2: Variazioni medie della conta CD4+ rispetto al basale

MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 24 e 48 Gulick R, et al. IAS 2007; Abstract 116LB

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco

OBT + maraviroc BID(N=426)

57

124

61

9

STUDI MOTIVATE 1 e 2:analisi combinata di efficacia dopo 24 settimane per sottogruppi

10

MOTIVATE 1 e 2: pazienti con HIV RNA <50 copie/mL alla settimana 24 in funzione della carica virale allo screening

HIV-1 RNA allo screening (copie/mL)

Tutti i pazienti trattati con valori validi al basale e durante il trattamento (LOCF)

MVC QD + OBT

MVC BID + OBT

OBT + placebo

Pazi

enti

(%)

Gulick RM, et al. 4th IAS 2007. Abstract 116LB

≥100.000

47,5 47,9

24,6

10,7

34,228,2

61,3

34,7

57,6

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

<100.000 TotaleN = 123 238 243 84 170 176 207 408 419

MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 24

11

MOTIVATE 1 e 2: pazienti con HIV RNA <50 copie/mL alla settimana 24 in funzione della conta CD4+ al basale

Conta CD4+ basale (cellule/mm3)

Pazi

enti

(%)

≥350N= 37 85 85 25 51 55 56 93 104 62 116 116 26 62 59

42,3

28,6

2,7

29,0

16,0

66,163,8

50,545,1

10,6

64,462,9

49,0

40,0

20,0

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

<50 50–100 101–200 201–350

MVC QD + OBT

MVC BID + OBT

OBT + placebo

Gulick RM, et al. 4th IAS 2007. Abstract 116LB MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 24

12

MOTIVATE 1 e 2: pazienti con HIV RNA <50 copie/mL alla sett. 24 in funzione del numero di farmaci attivi nella OBT (OSS)

MVC QD + OBT

MVC BID + OBT

OBT + placebo

Numero di farmaci attivi (OSS) al basale

N= 35 51 56 44 130 134 59 88 104 64 132 121

54,7

18,6

2,99,1

61,4

52,3

17,7

43,1

57,952,9

28,6

43,3

0 1 2 3 o più

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Pazi

enti

(%)

OSS, punteggio di sensibilità globale

Gulick RM, et al. 4th IAS 2007. Abstract 116LB MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 24

STUDI MOTIVATE 1 e 2: Analisi combinata di tollerabilità dopo 48 settimane

14

MOTIVATE 1 e 2: Analisi di tollerabilità non corretta per la durata dell’esposizione

2%5%

17%

11%

24%

5%92%

309

OBT + maraviroc BID

N=426

111Esposizione totale, pazienti/anno

8%Pazienti con eventi di categoria C1%Decessi*

17%Pazienti con Eventi Avversi Gravi

5%Pazienti ritirati per EA

8%Pazienti con EA di Grado 4

22%Pazienti con EA di Grado 3

85%Pazienti con EA

OBT + placebo N=209

Totale cause e gravità, tranne dove indicato

EA = eventi avversi; EAG = eventi avversi gravi* Comprende i decessi registrati fino a 28 giorni dopo interruzione del farmaco in studio

Secondo gli sperimentatori, nessun decesso era correlato al farmaco in studio

Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco

MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48 Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a;

Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5

15

0

10

20

30

40

50

Pazi

enti

(%)

MOTIVATE 1 e 2: incidenza di eventi avversi in ≥10% dei pazienti dei diversi gruppi, non corretta per l’esposizione

URTI = infezione delle vie aeree superiori

Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco

OBT + maraviroc BID (309 pazienti/anno)

OBT + placebo (111 pazienti/anno)

MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48

Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5

Febbre TosseDiarrea Nausea Cefalea Astenia URTI Vomito

16

MOTIVATE 1 e 2: incidenza ≥1% delle alterazioni di grado 3 e 4 dei valori di laboratorio (indipendentemente dal basale)

ULN = limite superiore della norma* Percentuale basata sul totale pazienti per ciascun parametro di laboratorio

MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48

Parametri di laboratorio preferiti LimiteOBT +

maraviroc BID (%)

OBT + placebo

(%)

Aspartato aminotrasferasi (AST) >5,0 x ULN 4,5 2,9

Alanina aminotrasferasi (ALT) >5,0 x ULN 2,4 3,4

Bilirubina totale >5,0 x ULN 5,7 5,3

Amilasi >2,0 x ULN 5,5 5,8

Lipasi >2,0 x ULN 4,9 6,3

Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <750/mm3 3,8 1,9

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

17

Numero totale di pazienti (%)

MOTIVATE 1 e 2: numero di eventi di categoria C

Evento, n OBT + maraviroc BID N=426

OBT + placeboN=209

Esposizione totale, pazienti/anno 309 111

Infezione da Cytomegalovirus 2 0Herpes simplex 7 4

Candidiasi esofagea 3 2

Polmonite da Pneumocystis jiroveci 2 0

Polmonite* 1 4

Leucoencefalopatia multifocale progressiva 1 1

Encefalopatia da AIDS 0 0Gastroenterite da Cryptosporidia 0 1Infezione micobatterica 3 2Sarcoma di Kaposi 2 1Linfoma† 2 2Numero totale di eventi 23

23 (5,4%)17

16 (7,7%)

Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco

MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48 * Comprende polmonite virale, batterica e lobare; † comprende linfomi T e linfomi diffusi a grandi cellule B Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a; Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5

18

MOTIVATE 1 e 2: sintesi dei risultati aggregati a 48 settimane

● I dati di efficacia nei pazienti trattati con maraviroc BID + OBT alla 48a settimana confermano quanto già dimostrato a 24 settimane.

● Il profilo di tollerabilità alla 48a settimana è risultato simile a quello rilevato alla 24a settimana.

● Questi risultati dimostrano che il trattamento con maraviroc + OBT garantisce una prolungata efficacia e tollerabilità nei pazienti “experienced”.

Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5

Impatto della terapia con maraviroc sul tropismo di HIV

20

MOTIVATE 1 e 2 (48 settimane): tropismo al momento del fallimento virologico

Risultato del tropismo, Basale → Fallimento virologico

Placebo + OBTN=209

MVC QD + OBTN=414

MVC BID + OBTN=426

Tutti i fallimenti terapeutici

n=111

n=92

n=96

R5 → R5

n=89

n=33

n=24

R5 → D/M o X4

n=6

n=35

n=41

Esclusi pazienti senza risultato del tropismo al momento del fallimento e pazienti con virus non R5 al basale

MOTIVATE 1 e 2 - 48 settimane

In circa l’8% dei pazienti si è riscontrata una variazione del tropismo virale fra lo screening e il basale (4-6 settimane).

Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5

21

MOTIVATE 1 e 2 (48 settimane): conta CD4+ vs basale, in funzione del tropismo al momento del fallimento virologico

Variazione media della conta delle cellule CD4+ rispetto al basale nei pazienti con fallimento

terapeutico (cellule/mm3)

Risultato del tropismo, Basale → Fallimento terapeutico

Placebo + OBTN=209

MVC QD + OBTN=414

MVC BID + OBTN=426

Tutti i fallimenti terapeutici+24

(n=111)+64

(n=92)+74

(n=96)

R5 → R5+25

(n=89)+77

(n=33)+133 (n=24)

R5 → D/M o X4+61 (n=6)

+47 (n=35)

+57 (n=41)

Esclusi pazienti senza risultato del tropismo al momento del fallimento e i pazienti con virus non R5 al basale.

MOTIVATE 1 e 2 - 48 Settimane

In circa l’8% dei pazienti si è riscontrata una variazione del tropismo virale fra lo screening e il basale (4-6 settimane).

Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5

22

MOTIVATE 1 e 2: quale tropismo dopo la sospensione del trattamento?

Trattamento N

Valutazione del tropismo virale all’ultima visita di osservazione, dopo la sospensione del trattamento, nei pazienti che avevano un

tropismo D/M o X4 al fallimento

Virus con tropismo D/M o X4 all’ultima visita di follow-up

Virus con tropismo R5 all’ultima visita di follow-up

N di pazienti Giorni (mediana) N di pazienti Giorni (mediana)

OBT + MVC 44 14 16 30 203

OBT + Placebo

3 2 22 1 20

Il 68% (30/44) dei pazienti trattati con maraviroc e in cui, al fallimento, era stato documentato un virus con tropismo D/M o X4, sono ritornati ad avere un tropismo R5, dopo la sospensione della terapia (tempo mediano: 203 giorni).

Il tempo mediano dell’ultima visita di osservazione, per pazienti ai quali era stato sospeso il trattamento e che avevano ancora un virus con tropismo D/M o X4 era più breve: 16 giorni.

Se si considerano i pazienti con un follow-up, dopo la sospensione del trattamento, >1 mese: 30/31 pazienti, il cui tropismo era D/M o X4 al momento del fallimento, sono ritornati ad essere R5.

MOTIVATE 1 e 2 Van der Ryst E, et al. 47 ICAAC 2007;