-
8/14/2019 1-s2.0-S1053429602800674-main
1/10
Intensi ty-Modulated Radiat ion Therapy:T he Inverse the Con
verse and the Perverseli Glatstein
I n t e n s i t y - m o d u l a t e d r a d i a t io n t h e r a
p y I M R T ) i s a re -f i n e m e n t o f c u r r e n t r a d i o
t h e r a p y t e c h n i q u e s r a t h e rt h a n a m a j o r b
r e a k th r o u g h . T h e t e r m I M R T i n c l u d e ss e v e
r a l d i f f e r e n t t e c h n i q u e s t h a t a l l s h a re
w i t h c la s s ic a la r c t h e r a p y t h e p r i n c i p l e
o f u s i n g m u l t i p l e f i e l d s t or e d u c e t h e d o
s e t o n o r m a l t i s s u e s , b u t i n t e g r a t i n g t o
ah i g h e r d os e t h r o u g h o u t t h e t u m o r v o l u m e
i ts e lf . Th i sp a p e r r e v i e w s n o t o n ly t h e p u t
a t i v e u p s i d e b u t a ls o t h ed o w n s i d e o f t h e d
e v e l o p m e n t o f IM R T . T h e o r e t i c a l,p r a c t i
c a l , a n d c o s t c o n s i d e r a t i o n s , b o t h p o s i
t i v e a n dn eg at i ve , a r e d i scu ssed . T h er e a r e
sever a l i ssu es to b ec o n s i d e r e d , b u t t h e m o s t
i m p o r t a n t p e r v e r s e l y p r e d ic t
a s i g n i f i c a n t i n c r e a s e i n r a d i a t i o n -
i n d u c e d n e o p l a s m s ,r e s u l t in g n o t o n l y fr
o m l a r g e r v o l u m e s o f t is s u e e x -p o s e d t o m o
r e m o d e s t b u t s t i l l m u t a g e n i c d o s e s , b u
ta l s o fr o m a s i g n i f ic a n t i n c r e a s e i n t o t a
l b o d y d o s e f r o ml e a k a g e , b e c a u s e t h e b e a
m i s t y p i c a l ly o n f o r a c o n s i d -e r a b l y l o n g
e r p e r i o d o f t i m e t h a n i s c o n v e n t i o n a l .
Ap l e a i s m a d e f o r r a d i a t i o n o n c o l o g i s t s
t o m a i n t a i n as t r o n g b i o l o g i c a n d c e l l u l
a r o r i e n t a t i o n a s o n c o l o g yr a p i d ly b e c o m
e s m o r e m o l e c u l a r i n i t s o r i e n t a t i o n .C o
p y r i g h t 2 0 0 2 , E l s e v i e r S c i e n c e U S A ) . A l
l r i g h t s r e -s e r v e d .
h a t is aught, but as 'tis valued?--Troilus and Cressida,
William Shakespeare
h e p r e s e n t e u p h o r i a s u r r o u n d i n g i n t e
n s i t y -m o d u l a t e d r a d i a t i o n t h e r a p y ( I M
R T ) i s d i f -
f i cu l t to d i ss e c t . I M R T h a s b e e n h e a v i ly
t o u t e d b yb o t h v e n d o r s a n d i n v e s t i g a t o r
s , a l t h o u g h a c t u a lc l i n i c a l d a t a f o r a n a
l y s i s h a v e s o f a r b e e n s p a r s e .M e d i a p r e s
e n t t h e su b j e c t a s a m a j o r b r e a k -t h r o u g h i
n t r e a t m e n t , l ar g e l y b y d e m o n s t r a t i n gt h
e t e c h n o l o g y i t s e l f a s a v i r t u a l h y p n o t i
c . Y e td e f i n it i v e e v id e n c e o f t r u e i m p r o v
e m e n t i n o u t -c o m e i s p r e s e n t l y l a c k i n g .I
t i s i m p o r t a n t t o a c k n o w l e d g e t h a t b e c a u
s et h e d e s i g n o f th e s e n e w t e c h n o l o g i e s r e
p r e s e n t s am a j o r i n v e s t m e n t o f t i m e a n d e
f f o r t b y v e n d o r s ,t h e y a r e l i k e l y h e r e t o
s ta y ; t h e y r e p r e s e n t t h ew a y t h a t t h i n g s w
i l l b e d o n e i n t h e f u t u r e . T h e yc e r t a i n l y
d e c r e a s e m a n u a l e f f o r t s o f th e r a p i s t s .M
o r e o v e r , t h e r e i s n o d o u b t t h a t s o m e p a t i
e n t sw i l l b e n e f i t . T h e r e a l q u e s t i o n i s w
h a t q u a n t i t a -t iv e p r o p o r t i o n o f th e p a t i
e n t l o a d w il l t r u l yb e n e f i t b e y o n d t h e a c c
o m p l i s h m e n t s o f c o n v e n -t i o n a l t r e a t m e
n t ; c o n v e r s e ly , w h a t p r o p o r t i o n o fp a t i e
n t s m i g h t a c t u al l y b e h a r m e d b y IM R T ?T h o u
g h s e v e r a l p a p e r s c l a i m t o s h o w i m p r o v e
-m e n t s i n t h e p l a n n e d d o s e d i s t r i b u t i o n
, t h e f u n -d a m e n t a l q u e s t i o n is w h e t h e r t h
e s e a r b i t ra r i l yd e f i n e d , i m p r o v e d d i s t r
i b u t io n s o n p a p e r w i ll
From the Department of Radiation Oncology, University of
Penn-sylvania Medica l Center, Philadelphia, PA .
Copyright 2002, E lsevier Science (USA ). Al l rights
reserved.1053-4296/02/1203-0009535.00/0doi:
10.1053/srao.2002.32433
t r a n s l a t e i n t o m e a n i n g f u l i m p r o v e m e
n t s i n m e a -s u r e d o u t c o m e s a m o n g p a t i e n t
s .
T h e s e t e c h n o l o g i e s a re r e a l l y r e f i n e m
e n t s o fc l a s s i c l i n e a r a c c e l e r a t o r - b a s
e d r a d i a t i o n t h e r a p y ,n o t b r e a k t h r o u g h
s . T h e r e i s n o r e v o l u t i o n i n t h ec r e a t i o n
o f p h o t o n s o r a l t e r a t i o n s o f t h e i r c h a r a
c -t e r i s t i c s ; r a t h e r , t h e r e f i n e m e n t i s
i n t h e m e a n s o fd e l i v e r i n g r a d i a t io n t o t h
e t a r g e t . M o r e o v e r , its h o u l d b e r e c o g n i z
e d t h a t t h r e e - d i m e n s i o n a l ( 3 D )p l a n n i n
g p r o g r a m s a r e a c t u a l l y b a s e d o n a s t a c k o
f2 D C T s c a n s , w h i c h h a s b e e n i n u s e f o r o v e
r 2 0y e a r s . N o n e w p a t i e n t o r t u m o r d a t a a r
e a c t u a l l yg e n e r a t e d , a l t h o u g h d i g i t a l
ly r e c o n s t r u c t e d r a d i o -graphs (DRRs) , beam ' s
-eye v iews (BEVs) , dose -vo l -u m e h i s t o g r a m s ( D V H
s ) , a n d t h i r d d i m e n s i o n s o ft h e i m a g e a r e
t o d a y d e m o n s t r a b l e o n s c re e n . T h e s ef e a t
u r e s a r e c l e a r l y h e l p f u l, b u t n o n e c a n t r
u l y b ed e s c r i b e d a s c r i t i c al l y i m p o r t a n t
.
T h i s r e v i e w b e g i n s w i t h t h e a s s u m p t i o
n t h a tt h e r e i s n o f r e e l u n c h . A l l n e w d e v e
l o p m e n t s
h a v e a d o w n s i d e , a s w e l l a s a n u p s i d e . A
f o c u s o nb o t h f a c e t s o f th i s t e c h n o l o g y i s
t h e t h r u s t o f th i sc o m m e n t a r y , w h i c h is o r
g a n i z e d a l o n g t h e l i n e so f t h e o r e t i c a l ,
p r a c t ic a l , a n d c o s t c o n s i d e r a t i o n so f l M
R T ( T a b l e 1 ). I t is i m p o r t a n t t h a t b o t h s i
de so f th e I M R T i s su e b e d i s c u s s e d o p e n l y , b
e c a u s es o m e o f t h e d o w n s i d e i m p l i c a t io n s
h a v e s o f arr e c e i v e d l it t le a t t e n t i o n a m o n
g p h y s i c i a n s.
I t s h o u l d a l so b e e m p h a s i z e d t h a t a v a r i
e t y o ft y pe s o f t r e a t m e n t s b e l o n g u n d e r t h
e b r o a d h e a d -i n g o f I M R T , w h i c h i n c l u d e s
a s e r i es o f t e c h n o l -o g i e s t h a t a r e s t i l l d
e v e l o p i n g . S o m e w o u l d d e f i n es t a t i c m u l
t i l e a f c o l li m a t i o n ( t h e s t e p a n d s h o o tt e
c h n i q u e ) a s I M R T . O t h e r s m i g h t r e s t r i c t
i t t o
d y n a m i c m u l t i l e a f f ' c o l l i m a t e d I M R T
, i n w h i c h2 7 2 Seminars in Radiation Oncology , Vol 12, No 3
(July) , 2002. pp 272-281
-
8/14/2019 1-s2.0-S1053429602800674-main
2/10
Intensity Modulated Radiation Therapy 2 7 3
Table 1 I n t e n s it y - M o d u l a t e d R a d i a t i o n T
h e r a p yPositive Negative
Theoretical Considerations1 . P e r m i t s d o s e e s c a l a
t i o n , w h i c h may i m p r o v e 1. W i t h i n c r e a s e d
v o l u m e e x p o s u r e t o m o d e s t d o s e s ,l o c a l c
o n t r o l a n i n c r e a s e i n r a d i a t i o n - i n d u c e
d c a n c e r s may
c c u r2. May h a v e i m p a c t b y d i f f e r e n t i a l d
o s e r a t e s 9 . M a t c h i n g a n d p e n u m b r a e f f ec
t s o f s m a l l v o x e lsa t t a r g e t ( i e , h o t a n d c o
l d s p o t s )
3 . R e d u c e s m o r b i d i t y c o m p a r e d t oc o n v e
n t i o n a l d o s e s ( w i t h o u t c o n s i d e r i n gi m p
a c t o f d o s e e s c a l a t i o n ) , e s p e c i a l l y i nc
h i l d r e n4 . C a n a p p r o a c h any c o m p l e x p r o b l
e m ,r e g a r d l e s s o f s h a p e , t o o p t i m i z e d o s
ed i s t r i b u t i o n5 . e n c o u r a g e s t h o s e w h o u s
e l o w d o s e s t oe l e v a t e d o s es t o a p p r o p r i a t
e l e v e l
Practical Considerations3 . V o l u n t a r y a n d i n v o l u
n t a r y m o v e m e n t a t m o s ts i t e s c o n f o u n d s d
o s e c a l c u l a t i o n s a n d D V Hi n t e r p r e t a t i o
n s4 . M a j o r p r o b l e m s r e m a i n i n i m a g i n g th e
extent o fc a n c e r5 . S i g n i f i c a n t i n c r e a s e i n
T B I t o p a t i e n t s ( a n dp o t e n t i a l l y to t e c h n
i c i a n s ) f r o m i n c r e a s e d b e a m -o n t i m e a n d
l e a k a g e f r o m m a c h i n e h e a d6 . N e u t r o n c o n
t a m i n a t i o n t o T B I d o s e i f p e r f o r m e da t h i
g h e n e r g i e s ( - -> 1 5 m V )7 . V e r y t i g h t m a r
g i n s i n t r o d u c e u n c e r t a i n t y i np e r i p h e r
a l t a r g e t d o s e a n d p r e d i s p o s e t om a r g i n a
l m i s s e s8 . I n a b i l i t y a t p r e s e n t t o v a l i d
a t e f i e l d s / p o r t s in vivo9 . C o m p l e x i t y b r e
e d s i n c r e a s e d o p p o r t u n i t i e s f o re r r o r
s
6 . R e i m b u r s e m e n t i s presently g e n e r o u sCost
Considerations
1 0 . E x p e n s i v e i n s p a c e , t i m e , m a n p o w e
r , a n d d o l l a r s1 1. M o t o r i z e d m u l t i l e a f c o
l li m a t o r y i e ld s g r e a t e rd o w n t i m e a n d i n c
r e a s e d r e p a i r s1 2. P o t e n t i a l l y u n d e r c u t
s p e r c e p t i o n o f r a d i a t i o no n c o l o g i s t as p
h y s i c i a n a n d c r e a t e s i m p r e s s i o nt h a t h e
/ s h e i s m e r e t e c h n i c i a n
t h e g a n t r y a r c s a n d t h e l e a v e s m o v e i n a
n d o u t o ft r e a t m e n t o n a c o n t i n u a l b a s i s. S
ti l l o t h e r s m i g h td e f in e I M R T a s a s e g m e n t
e d , i n v e r s e t r e a t m e n tp l a n n i n g m e t h o d ;
o t h e r s m i g h t h o l d t o a d e f i n i-t i o n o f f o r w
a r d t r e a t m e n t p l a n n i n g , w i t h a v a r i -e t y
o f r e s t r i c t i o n s p l a c e d o n d o s e d i s t r i b u
t i o nt h a t r e q u i r e a n o p t i m i z a t i o n o f t h e
t r e a t m e n tp l a n, a l t h o u g h e x a c tl y w h a t a n
o p t i m i z e d t r e a t -m e n t p l a n m e a n s i s, t o s o
m e d e g r e e , i n t h e e y e o ft h e b e h o l d e r . S t i
ll a n o t h e r f o r m o f I M R T w o u l db e t o m o t h e r a
p y , 1 w h i c h i s s t i ll i n i t s i n f a n c y '.
A l l o f t h e s e f o r m s o f I M R T a r e p r e d i c a t
e d o ns o m e m o d i f i c a t i o n o f e x p o s u r e a s a s
e l e c t e d f u n c-t i o n o v e r t i m e . I n a d d i t i o n
, i t i s t r u e t h a t , i n av e r y p r a c t i c a l se n s e
, t r a d i t io n a l t r e a t m e n t w i t hf u ll c o m p e n
s a t i n g f i l te r s a l s o r e p r e s e n t s a f o r m o fi
n t e n s i t y - m o d u l a t e d t r e a t m e n t 2 i n t h a t
t h e d o s e
o f r a d i a t i o n i s m o d i f i e d a t t h e t a r g e t
l e v el , b u tn o t o n t h e b a s i s o f t i m e v a r i a t i
o n s ; h o w e v e r , t h i sf o r m i s not p a r t o f t h e e
n s u i n g d i s c u s s io n . Ad e t a i l e d t e c h n i c a l
d e s c r i p t i o n o f e a c h o f t h e s ev a r i o u s o p t
i o n s i s b e y o n d t h e s c o p e o f t h i s p a p e r .T h
e p o i n t to e m p h a s i z e i s t h a t t h e r e a d e r n e
e d sa n a w a r e n e s s o f t h e r a n g e o f o p t i o ns u n
d e r t h eh e a d i n g o f I M R T . M o r e o v e r , he o r s h
e n e e d s tob e a w a r e t h a t s o m e o f t h e i s s u e s (
p a r t i c u l a r l yu n d e r t h e h e a d i n g o f p r a c t
i c a l c o n s id e r a t i o n s )w i ll n o t a p p l y e q u a
l l y t o a l l o f t h e v a r i a n t s o fI M R T , a l t h o u
g h m o s t o f t h e m d o .
B a c k g r o u n dB e c a u s e r a d i a t i o n t h e r a p y
is e s s e n t i a l l y a p h y s i -c a l s o l u t i o n t o w h
a t i s a b i o l o g i c a l p r o b l e m , i t w i l l
-
8/14/2019 1-s2.0-S1053429602800674-main
3/10
9 7 4 Eli G tstein
never b e t h e e n t i r e a n s w e r t o th e p r o b l e m o
fc a n c e r t h e r a p y . Y e t i t r e m a i n s a n i m p o r
t a n t c o m -p o n e n t o f t h e a n s w e r s . A lo c a l t r
e a t m e n t i s b e s ta s s e s s e d f o r e f f i c a c y b y
p r o b a b i l i t ie s o f l o c a l c o n -t r ol . B u t it m u
s t b e a c k n o w l e d g e d t h a t a n y lo c a lc o n t r o l
t h a t e n d s w i t h d e a t h w i t h i n 1 2 m o n t h s o ft
r e a t m e n t n m s t b e i n t e r p r e t e d a s h a v i n g a
l im -i t e d p r a c t i c a l m e a n i n g .
M o r e o v e r , c a n c e r p a t i e n t s t y p i c a ll y d
e v e l o pm e t a s t a s e s ; a n d w h e n t h e y do s o h e m
a t o g -e n o u s l y , g e n e r a l l y t h e y a r e i n c u r
a b l e . O u r m a i ng o a l i s m o r e a n d b e t t e r s u r
v i v a l ; t h u s , i t i s i m -p o r t a n t not t o f o c u s
e x c l u s i v e l y o n l o c a l c o n t r o ls i m p l y b e c
a u s e , a s r a d i a t i o n o n c o l o g i s ts , w ew o u l d
p r e f e r n o t t o d i sc u s s p o o r s u r v i v a l o f c e
r-t a i n p a t i e n t g r o u p s . O v e r a l l s u r v i v a l
r e m a i n s t h em o s t i m p o r t a n t p a r a m e t e r o f
s u c c es s fu l tr e a t -m e n t , w h i c h is t h e r e a s o
n w h y c o m b i n e d m o d a l i t yt r e a t m e n t h a s b e
c o m e s o i m p o r t a n t t o t h e d e v e l-o p m e n t o f o
n c o l o g y in g e n e r a l ; c o n c e p t u a l l y , i ta d d
r e s s e s b o t h l o c a l a n d d i s s e m i n a t e d d i s e
a s e .
T h e b a s is o f I M R T is t h e i d e a o f s p r e a d i n
g t h ed o s e a r o u n d , s o t h a t l a r g e r v o l u m e s
o f n o r m a lt i s su e a r e g e n e r a l l y e x p o s e d t o
m o r e m o d e s td o s e s o f r a d i a t i o n , b u t t h e d
o s e s i n t e g r a t e i n t o ah i g h e r t o t a l d o s e t
h r o u g h o u t t h e v o l u m e o f t h et u m o r i t s e lf .
T h e p r i n c i p l e is i d e n t i c a l t o t h a t o ft r a d
i t i o n a l a r c t h e r a p y , a l b e i t I M R T c a n b ep
l a n n e d f o r n o n c o p l a n a r t r e a t m e n t s . A r c
th e r a p yh a s l o n g b e e n a n i m p o r t a n t c o m p o n
e n t o f r a d i a -t i o n t h e r a p y , b u t c l a s s i c a
r c t h e r a p y s e e m s t oh a v e f a l l e n i n t o r e l a
t i v e d i s u s e i n r e c e n t y e a r s ,p r e s u m a b l y
d u e t o a d e c l i n e i n c o n f i d e n c e t h a t isb o t h
u n s u b s t a n t i a t e d a n d i n e x p li c a b le ; d y n a
m i cI M R T m a y e v e n t u a l l y r e j u v e n a t e i n t e
r e s t i n t h isf o r m o f t r e a t m e n t . T h e v a l u e o
f s p r e a d i n g t h es m a l l e r d o s e s o v e r l a r g e
r v o l u m e s f i g u r e s to b ee s p e c i a l l y i m p o r t
a n t i n c h i l d r e n , w h o s e n o r m a lt i s s u e s a r
e s t i l l u n d e r g o i n g g r o w t h a n d d e v e l o p -m
e n t 3 ; c o n v e r s e l y , a s e r io u s c o n s e q u e n c
e o f th i ss p r e a d i n g o f d o se o v e r l a r g e r v o l
u m e s p r e d i s -p o s e s t o a s i g n i f i c a n t i n c r
e a s e i n f r e q u e n c y o fr a d i a t i o n - r e l a t e d
o n c o g e n e s i s ( s ee b e l o w ) .
T h e o r e t i c a l o n s i d e r a t i o n so s i t i v e
M u c h o f t h e e u p h o r i a c o n c e r n i n g I M R T r
e s u l t sf r o m a c o r o l l a r y p r i n c i p l e o f d o s
e e s c a l a t i o n , o f -t e n i m p l i e d w i t h i n t h e
t e r m I M R T . T h e b a s i s o fe n t h u s i a s m f o r e s
c a l a t i n g d o s e s r e s u l t s f r o m t h e
Local ontrol
1 0 0
5 0
~ 1 7 6 ~
TL~zllt~r ~
Contr t ,I . '~onna l
. T i . ~u e
o s e
Local Control
100
5 0
. . . . . . . . . . . . . . . .. '~ TumorN++mml + Cnn m,l
ose IF i g u r e 1 . ( A) A t heor e t i ca l d i agr am of nor
m a l t i s sueinjury and local cont rol as funct ions of increas
ing dosein l inear scale . The curves are convenient ly drawn ass
teep an d paral le l . (B) More real i s t ic por t raya l of
nor-ma l t i ssue injury and local cont rol as funct ions of dosein
the c l inical se t t ing. The curves are not paral le l wi thless
s teep tumor cont rol .
f a c t t h a t , t h e o r e t i c a l l y , t h e r e s h o u
l d b e s o m e a s -s o c i a t e d i m p r o v e m e n t i n l o
c a l c o n t r o l w i t h i n -c r e a s i n g d o s e s; th e q
u e s t i o n r e m a i n s h o w m u c h ?T e x t b o o k s h a v
e ro u t i n e l y i n c l u d e d t h e o r e t i c a l d i -a g r
a m s o n l i n e a r s c a l e s s h o w i n g a s i g m o i d d o
s er e s p o n s e f o r b o t h t u m o r a n d n o r m a l t i ss
u e ,w h e r e t h e c u r v e s a re b o t h s t e e p ly d ra w n
, r u n n i n gp a r a l l e l t o e a c h o t h e r ( F i g 1 A )
. P e r h a p s t h i s i st r u e f o r s e m i n o m a s , b u t
t h e s e a r e a t y p i c a l int e r m s o f t h e i r e x q u i
s i t e r a d i o s e n s i ti v i t y . T h e s e n -s i ti v i ty
f o r m o s t n e o p l a s m s c a n n o t b e e x p e c t e d t
op a r a l l e l n o r m a l t i s s u e , b e c a u s e i n p r a
c t i c a lt e r m s , n o r m a l t is s u e s a r e d e v o i d o
f m u t a t i o n s ,w h e r e a s n e o p l a s m s r e p r e s e
n t a c a s c a d e o f m u t a -t io n s . T h e r e f o r e , n e
o p l a s t i c s e n s i t i v i t y to i r r a d i a -t i o n f i
g u r e s t o b e m u c h m o r e h e t e r o g e n e o u s .T h u
s , t h e s l o p e o f t h e s i g m o i d c u r v e r e p r e s e
n t i n gt u m o r c a n b e l o g ic a l ly p r e d i c t e d t o
b e m u c h l e s ss t e e p t h a n t h a t o f n o r m a l t i ss
u e s ( F i g 1 B ). T h a ti s w h a t i s a c t u a l l y s e e n
i n t h e c l in i c , a n d i t d o e sn o t e v e n a c c o u n t
f o r k n o w n i n f l u e n t i a l f a c t o r s o f
-
8/14/2019 1-s2.0-S1053429602800674-main
4/10
Intens i ty M odulated Ra diat ion T/~erapy 2 7 5
h i s t o l o g y , t u m o r m a s s , c e l l k i n e t i c s
, o x y g e n a n dn u t r i t i o n a l s t a t u s , a n d a h o
s t o f m o l e c u l a r p a -r a m e t e r s t h a t a r e o n l
y b e g i n n i n g t o b e u n d e r -s t o o d a t t h i s t i m
e . M o r e o v e r , a r a n d o m i z e d s t u d yh a s a l r e
a d y d e m o n s t r a t e d t h a t s u r v i v a l g a i n s tob
e m a d e f r o m d o s e e s c a l a ti o n i n p a t i e n t s w
i t hu n r e s e c t a b l e l u n g c a n c e r a r e b o t h m o
d e s t a n dl i m i t e d . 4 F i n a ll y , t h e r e h a v e a l
r e a d y b e e n r a n -d o m i z e d s t u d i e s i n b r e a s
t , l u n g , a n d r e c t a l c a n -c e r , i n w h i c h , f o
l l o w in g a c o m p l e t e s u r g i c a l r e s e c -t io n ,
r a d i a t io n t h e r a p y m a r k e d l y i m p r o v e d l oc
a lc o n t r o l w i t h o u t a n y n o t i c e a b l e i m p a c
t o n s u r -v i v a h 5-7 I t i s s i m p l y e r r o n e o u s t
o p r e s u m e t h a tc o n t i n u o u s d o s e e s c a l a t i
o n m e a n s p r o g r e s s i v e l yg r e a t e r s u r v i v a
l .
T h e s e c o n d p o s it i v e t h e o r e t i c a l c o n s i
d e r a t i o nr e l a t e s t o d o s e r a t e . O n e o f t h e
a d v a n c e s o f u s in gm o r e t h a n t w o f ie l d s a n d
i n t e g r a t i n g t o h i g h d o s ei s t h a t t h e d o s e
a c h i e v e d a t t h e t u m o r e f f e c -t i ve l y g i ves a
h i g h e r d a i l y d o s e r a t e t o t u m o r t h a nt o s u
r r o u n d i n g n o r m a l t i ss u e s c o i n c i d e n t a l
l yt r e a t e d , a,9 i n c o n t r a s t t o w h a t i s a c h i
e v e d w i t ht r a d i t i o n a l p a r a l l e l , o p p o s e
d f ie ld s . B y t r e a t i n gt h e t u m o r a t a d a i ly d o
s e o f 2 0 0 - 2 5 0 t a d w h i l ek e e p i n g t h e d o s e t
o n o r m a l t i s s u e s c l o s e r t o 1 5 0 -1 80 r a d , t h
e r e m a y w e ll b e s o m e d i f f e r e n t i a l b e n -e f i
t t o b e a c h i e v e d . T h e d o s e - r a t e i s s u e h a s
n o tr e c e i v e d m u c h a t t e n t i o n a s su c h , b u t e
f f e c t iv e l y i tm e a n s t h a t o n a r o u t i n e b a s i
s , p a t i e n t s c o u l dr e c e i v e a c c e l e r a t e d f
r a c t i o n a t i o n t o t u m o r , w h i c hm a y o v e r c o
m e t h e p r o b l e m o f a c c e l e r a t e d r e -p o p u l a
t i o n i n s o m e t u m o r s . 1~ A l t h o u g h s u r v i v a
lb e n e f it s o f s u c h t r e a t m e n t m a y n o t b e h u g
e , h y -p e r f r a c t i o n a t i o n s t u d i e s in h e a d a
n d n e c k c a n -c e r ~ a l r e a d y s u g g e s t t h a t t h
e r e w i ll b e s o m em o d e s t b e n e f i t in o u t c o m e
b y su c h e x p l o i t a t io n o fd i f f e r e n t i a l d a i
l y d o s e r a t e s a n d a c c e l e r a t e d f r a c -t i o n
a t i o n .
egativeO n t h e o t h e r h a n d , a l t h o u g h t h e f u n
c t i o n a l r e -s u lt s o f n o r m a l t is s u e s m a y h e
i m p r o v e d b y s u c hm a n e u v e r s , t h e p r o c e s s
o f m u t a t i o n i t s e l f i s ad i r e c t r e f l e c t io n
o f i o n i z a ti o n t h a t t a k e s p l a c e i nt i ss u e s
. I f l a r g e r v o l u m e s o f n o r m a l t i s s u e s a r
ee x p o s e d t o m o d e s t d o s e s , t h e g r e a t e r n u
m b e r s o fe x p o s e d c e l ls m e a n t h a t t h e l i k e
li h o o d o f m u t a -t i o n i s p r e d i c t a b l y g r e a t
e r a s a r e s u l t o f t r e a t -m e n t . M o r e o v e r , i
t h a s l o n g b e e n k n o w n t h a tl o w e r d o s e s a r e
a c t u a l l y m o r e o n c o g e n i c t h a nh i g h e r d o s
e s i n m i c e . ~2 T h i s p a r a d o x r e s u l t s f r o
m
a n e x p o n e n t i a ll y i n c re a s i n g m u t a t i o n
r a t e w i t hd o s e , w h e r e a s t h e p r o l i f e r a t i
v e c a p a c i t y o f c e l lsd e c r e a s e s e x p o n e n t i
a l l y w i t h d o s e a s ce l ls a r ek i l le d . T h e n e t r
e s u l t i s a b e l l - s h a p e d c u r v e i nw h i c h t h e
p e a k o f m u t a t i o n i s n o t e x p r e s s e d a tt h e h
i g h e s t d o s es , b u t r a t h e r a t a n i n t e r m e d i
a t el e v e l, t h o u g h t h e p r e c i s e l o c a t io n o f
t h e p e a k i su n c l e a r . 13 H u m a n d a t a o n t h i s p
o i n t a r e d i ff i cu l tt o c o m e b y ; i n a r e t r o s p
e c t i v e c a s e - c o n t r o l s t u d yo f c h i l d r e n i
r r a d i a t e d f o r c a n c e r , t r e a t m e n t - i n -d u
c e d b o n y s a r c o m a s a p p e a r e d t o in c r e a s e w
i tht u m o r d o s e , j4 b u t t h o s e c h i l d r e n r e c e
i v e d e x t e n -s iv e c h e m o t h e r a p y t o f u r t h e r
c o n f o u n d i n t e r p r e -t a t i o n . M o r e o v e r , t
h e r e w a s n o a n a l y s i s t o c a l c u -l a t e d o s e i
n t h e a r e a o f t h e s e c o n d c a n c e r i t s e lf , tos
e e if t h o s e i n d u c e d n e o p l a s m s o c c u r r e d i
n t h er e g i o n o f p e n u m b r a . A t p r e s e n t i t s e
e m s m o s tr e a s o n a b l e t o a s s u m e t h a t h u m a n
s w ill p r o v e tob e s i m i l a r to o t h e r m a m m a l s i
n t e r m s o f r a d ia -t i o n - i n d u c e d o n c o g e n e s
i s . I t i s e s s e n t i a l t h a t t h i si s s u e b e f o l
l o w e d c l o s e l y in t h e f o l l o w - u p c l in i c .
A n o t h e r s e r i o u s t h e o r e ti c a l p r o b l e m w
i thI M R T i s th e a b i l it y t o m a t c h s e g m e n t a l e
x p o -s u r e s a t t h e t a r g e t l e v e l . I f s m a l l s
e g m e n t s a r et r e a t e d , t h e n t h e y w i ll p r e s u
m a b l y h a v e s o m ei m p e r f e c t i o n i n m a t c h i n
g t o t h e a d j a c e n t s e g -m e n t s l a t e r a l l y , s
u p e r i o r l y , o r i n f e r i o r l y . O n t h eo t h e r h
a n d , t h e d i s c r e p a n c i e s w i l l l ik e l y b es m e
a r e d o u t o v e r t im e b y f r a c t i o n a t in g t h e s
ee x p o s u r e s. H o w e v e r , t h e s m a l l e r th e s e g
m e n t b e -i n g e x p o s ed , t h e g r e a t e r t h e i s su
e s o f p e n u m b r a ,a n d h e n c e u n c e r t a i n t y a n
d i n h o m o g e n e i t y o fd o s e, b e c o m e a t d e p t h .
B y a d d i n g a n y d e g r e e o fm o v e m e n t 15 t h a t t a
k e s p l a c e w i t h i n t h e p a t i e n t ,c a l c u l a t i
o n s t r u l y b e c o m e v a r i a b l e a n d q u i t e u n -c
e r t a i n i n t e r m s o f th e e x a c t d o s e r e c e i v e
d b y t h et u m o r i ts e lf , e s p e c i a l ly p e r i p h e r
a l l y , i f m a r g i n sa r e t i g h t. A l so , l e a k a g e
t h r o u g h t h e m u h i l e a fc o l l i m a t o r h a s b e e
n d e s c r i b e d a s 4 % . 16 H o w e v e r ,w h e n m u l t i p
l e f i e l d s a r e i n v o l v e d , t h e l e a k a g ep r o b
l e m w i ll al so i n t e g r a t e t o g r e a t e r n u m b e r
sa n d f u r t h e r c o m p o u n d t h e d o s e i n h o m o g e
n e i t y .P e r h a p s h o m o g e n e i t y o f d o s e, a s w e
h av e t h o u g h to f i t t r a d i t i o n a l l y i n r a d i a
t i o n o n c o l o g y , i s l e s si m p o r t a n t ~7 t h a n w
e h a v e b e e n t a u g h t ; b u t t h a tr e m a i n s t o b e
s ee n . A n o t h e r c o n s i d e r a t i o n i s t h ed i s t i
n c t p o s s i b i li t y t h a t t h e b y s t a n d e r e f f e
c tm a y b e e x t r e m e l y i m p o r t a n t i n c li n ic a l
r a d ia t i o nt h e r a p y , a s h a s b e e n d e m o n s t r a
t e d b y S a u v a n t e ta l in e l e g a n t t i ss u e c u l t
u r e e x p e r i m e n t s . ~8
-
8/14/2019 1-s2.0-S1053429602800674-main
5/10
2 7 6 l i Glatste in
Pract ica l ons iderat ionsPos i t i veT h e r e a r e a l r e a
d y d a t a s u g g e s t i n g t h a t , w i ths t a n d a r d d o
s a g e u s i n g C T p l a n n i n g f o r a d e f i n i -t i o n
o f t u m o r v o l u m e a n d s l o w i n g d o w n t h e d o s
er a t e i n n o r m a l ti s su e s t h a t s u r r o u n d t h e
t u m o rv o l u m e , s e r i o u s g r a d e 3 o r g r e a t e r
a c u t e m o r b i d -i ty a p p e a r s t o b e d e c re a se d
.< 9 ,* 9 T h e l o n g - t e r mm o r b i d i t y r e m a i n s
t o b e d e f i n e d , i n a s m u c h a s itt a k e s m a n y y e
a r s t o e s t a b l is h w i t h c e r t a i n t y w h a tt i s
su e s c a n t r u l y t o l e r a t e , e s p e c i a l l y n e u
r o l o g i ca n d v a s c u l a r t i s s u e s 2 ~ 99
F o c u s i n g o n c o m p l i c a t i o n s o v e r l o o k s
t h e f a c tt h a t r a d i a t io n - i n d u c e d m o r b i d i
t ie s h a v e m a r k -e d l y d e c l i n e d f r o m t h o s e o
f 3 0 y e a r s a g o . T h ep r i m a r y r e a s o n s f o r t h
is d e c l i n e i n i n j u r y a r er e l a t e d t o b e t t e r
f r a c t i o n a t i o n ( ie , t r e a t i n g a llf ie l ds e a
c h d a y ) , b e t t e r l o c a l i z a t i o n o f t h e t a r g
e tv o l u m e b y u ti li z in g b o t h f o r m a l s i m u l a t
io n a n de s p e c i a l ly C T , a n d u s e o f m u l t i p l e
e n e r g i e s ( b o t hp h o t o n a n d e l e c t r o n ) t h a
t p e r m i t m i x i n g a n dm a t c h i n g o f e n e r g i e s
w i t h i n d iv i d u a l p a t i e n tc h a r a c t e r i s t i c
s . H o w e v e r , t h e r e i s a l w a y s c o n c e r nt h a t
i f d o s e e s c a l a t i o n i s b u i l t i n t o t h e I M R
Tp l a n , t h e r e s u l t i n g l o n g - t e r m m o r b i d i
t i e s c o u l dn e g a t e s o m e o r e v e n a l l o f t h e p
r e s u m e d b e n e f it sf r o m I M R T o b t a i n e d i n t e
r m s o f l o ca l c o n tr o l.
P r o b a b l y th e m o s t a t t r a c t iv e f e a t u r e o
f I M R Tis t h a t i t c a n a p p r o a c h a n y c o m p l e x p
r o b l e m ,r e g a r d l e s s o f s h a p e , w i t h a n e n h
a n c e d a b i l it y too p t i m i z e t h e d o s e d i s t r i
b u t i o n . T h e d e f i n i t i o n o f
o p t i m a l is s o m e w h a t v a ri a b l e f r o m p a t i
e n t top a t i e n t , p h y s i c i s t t o p h y s i c i s t , a
n d p h y s i c i a n t op h y s i c i a n ; b u t i t i s c l e a
r t h a t o n e c a n d e p o s i t t h er a d i a t i o n i n t h
e f o r m o f a n y c o n c a v e d i s t r i b u t i o n ,e v e n
a c o m p l e t e l y c i r c u l a r o n e , b y u s in g a n i n
-v e r s e p l a n n i n g s y s t e m . 8 T h i s f l e x ib i l
it y h a s g r e a ta p p e a l f o r th e o c c a s io n a l c o m
p l e x p r o b l e m t h a tu p t o n o w h a s b e e n t r e a t
e d w i t h m u l t i p l e f i e l d s ,c o m p l i c a t e d w e
i g h t i n g s , a n d s o p h i s t i c a t e d b l o c k -i n g
s y s t e m s o n a n a d h o c b a s i s . W i t h I M R T , o n
ec a n s y s t e m a t i c a l l y d e v i s e a p l a n w h e r e
b y t h e r a -d i a t i o n d o s e d i s t r ib u t i o n c a n c
o r r e s p o n d t o v i r tu -a ll y a n y i r r e g u l a r s h
a p e . T h a t c e r t a i n ly h a s s o m ea t t r a c t i o n ,
a l t h o u g h i t i s e n t i r e l y u n c l e a r w h e t h e
rt h e p u t a t i v e i m p r o v e m e n t s i n p a p e r p l a
n s d e -s c r i b e d in m a n y r e c e n t p u b l i c a t i o n
s w i ll t r a n s l a t ei n to a n y m e a s u r a b l e i m p r
o v e m e n t i n p a t i e n t o u t -c o m e s .
T h e f i n a l p o s i t i v e p r a c t i c a l c o n s i d e
r a t i o n i st h a t t h e I M R T p r i n c i p l e s w il l e n
c o u r a g e t h o s er a d i a t i o n o n c o l o g i s ts w h o
h a v e p r e v i o u s l y t e n d e dt o u se l o w d o s e s in
t h e t r e a t m e n t o f m a l i g n a n td i s e a s e s t o e
s c a l a t e t h e i r d o s e s t o a m o r e a p p r o -p r i a
t e l e v el . W h e t h e r t h e y w i ll g o u p a s h i g h a
ss o m e r e s e a r c h e r s h a v e a d v o c a t e d r e m a i
n s t o b es e e n , h o w e v e r .
egativeP r o b a b l y t h e m o s t c h a l l e n g i n g a s p
e c t o f I M R T i sm o v e m e n t , 15 w h i c h c o n t i n u e
s t o b e a n a g g i n gp r o b l e m f o r v i r t u a l l y e v
e r y p a t i e n t . S o m e o f t h em o v e m e n t is i n v o
lu n t a ry , a n d s o m e i s v o l u n t a ry ,b u t t h e m o v
e m e n t s t h a t o c c u r w i ll c o n ti n u e t oc o n f o u
n d ( 1) c a l c u l a t i o n s o f d o s e , ( 2) a d e q u a c i
e so f a r b i t r a r i l y d e f i n e d m a r g i n s t h a t d
o n o t a c c o u n tf o r m o v e m e n t o r f o r i n v a s i v
e c h a r a c t e r i s t i c s o fs p e c if i c t u m o r t y p e
s , a n d ( 3 ) i n t e r p r e t a t i o n s o fd o s e - v o l u
m e h i s t o g r a m s ( D V H ) . I t i s a l l w e l l a n dg o
o d t o s h ow a s h a r p i n s t a n t a n e o u s f a l l o f f
i nt e r m s o f a D V H , b u t w h a t d o e s i t t r u l y m e
a n w h e nt h e t a r g e t o r o r g a n i n q u e s t i o n m o
v e s a c o u p l e o fc e n t i m e t e r s o r m o r e ? A s a c
o n s e q u e n c e o f t o d a y ' sp r e c i s i o n i n t r e a
t m e n t , m u c h m o r e a t t e n t i o nn e e d s t o b e f o
c u s e d o n i m m o b i l i z a ti o n t e c h n i q u e sa n d f
u n d a m e n t a l p o s i ti o n i n g o f p a t i e n ts . I s
everyp a t i e n t b e s t t r e a t e d i n a r e c u m b e n t p
o s i t i o n ?
O n e o f t h e c o n c e r n s a b o u t b a s i n g t h e p l
a n o na n i n s t a n t s n a p s h o t o f a C T i m a g e is t h
a ts i g n i fi c a n t r e s p i r a t o r y m o t i o n c l a s s
ic a l l y s e e n a tf l u o ro s c o p i c s i m u l a t i o n m
a y n o t b e t a k e n i n t oa c c o u n t . O f t e n , t h e p
h y s i c ia n p l a n n i n g t r e a t m e n to n t h e b a s i s
o f t h e C T s n a p s h o t i m a g e i s m e s -m e r i z e d i
n t o t h i n k i n g t h a t h e o r s h e k n o w s e x -a c t l
y w h e r e t h e t u m o r i s , e v e n t h o u g h i t m o v e s
2c m o r m o r e o n f l u o r o s c o p y , t h e r e b y i l l u
s t r a t i n gt h a t v i r t u a l r e a l i t y is n o t r e a l
it y . I f I M R T h a ds o m e h o w p r e c e d e d f lu o r o sc
o p y i n d e v e l o p m e n t ,w o u l d w e n o w b e e n t h u
s i a s t i c a l l y e x t o l l i n g t h ea b i l it y o f fl u
o r o s c o p y to i m a g e i n r e a l t i m e ?
E f f o r t s a r e p r e s e n t l y o n g o i n g t o g a t e
r a d i a t i o ne x p o s u r e t o r e s p i r a t o r y m o v e
m e n t , i n a n e f f o r t t od e c r e a s e t h e a m o u n t
o f p u l m o n a r y v o l u m e i r r a-d i a t e d , a n d h e n
c e d e c r e a s e t h e p r o b a b i l i t i e s o fr a d i a t
io n p n e u m o n i t i s . O f c o ur s e, o t h e r t h in g sb
e s i d e s d o s e a n d v o l u m e h a v e a n i m p a c t o n t
h ep r o b a b i l i ty o f d e v e l o p i n g r a d i a t i o n p
n e u m o n i t i s ,f o r e x a m p l e , m e d i c a t i o n , c
o e x i s t e n t m e d i c a l d is -e a s e s , s m o k i n g h i
s t o r y , b a s e l i n e p u l m o n a r y f u n c -
-
8/14/2019 1-s2.0-S1053429602800674-main
6/10
Intensity Modulated Radiation Therapy 2 7 7
t io n , p e r f o r m a n c e s t a t u s , a n d t r a n s f o
r m i n ggr owt h f ac t o r t 3 - 1 ,2~ t n a m e a f e w .
H o w m u c h c a n b e g a i n e d b y g a t i n g t o re s p i
r a -t io n ? I t h a s a l r e a d y b e e n s u g g e s t e d t h
a t s y s t e m -a t i c s e t u p e r r o r s a r e m o r e i m p
o r t a n t . 25 I f w er e a l l y w a n t t o m i n i m i z e l u
n g t i s s u e e x p o s u r e t or a d i a t i o n , e a s i l y
t h e m o s t i m p o r t a n t s i n g le m a -n i p u l a t i o n
w o u l d b e t o t r e a t t h e p a t i e n t u p r i g h t ,a l
l o w i n g g r a v i t y t o w o r k t o o u r a d v a n t a g e .
26W h e n a p a t ie n t l i es do w n , th e d i a p h r a g m s m
o v eu p w a r d a n d t h e t h o r a c i c c a v i t y v o l u m
e i s d e -c r e a s e d , w h i c h r e s u l t s f r o m d e c r
e a s e i n l u n g v ol -u m e , n o t t u m o r v o l u m e . A s
a c o n s e q u e n c e , w h e na p a t i e n t i s r e c u m b e
n t , t h e r a t io o f p u l m o n a r yp a r e n c h y m a l c e
ll s b e i n g i r r a d i a te d c o m p a r e d t ot h e t u m o
r t a r g e t v o l u m e w i ll ahvays b e g r e a t e rt h a n w
o u l d b e t h e c a s e i f t h e p a t i e n t w e r e u p -r ig
h t . F u r t h e r m o r e , s o m e m e d i a s t i n a l t u m o
r ss i g n i fi c a n t ly e x p a n d i n v o l u m e w h e n t h
e p a t i e n tl ie s d o w n , d u e t o c h a n g e s i n v a s c
u l a r p r e s s u r e sr e l a t e d t o t h e r e c u m b e n t
p o s i t io n . 26
O f c o u rs e , c o m p u t e d t o m o g r a p h y ( C T ) s c
a n -n e r s w e r e n o t d e s i g n e d t o s c a n t h e p a t
i e n t u p -r i g h t . N o n e t h e l e s s , u p r i g h t C T
s c a n n i n g h a sb e e n a c h i e v e d a t F e r m i l a b ;
w h e r e n e c e s s a r y , s o -p h i s t i c a te d t r e a t m
e n t p l a n n i n g h a d t o b e d o n e i na n u p r i g h t p
o s i t io n ( p e r s o n a l c o m m u n i c a t i o n )b e c a u
s e t h e n e u t r o n b e a m a t F e r m i l a b i s a f i x e
dh o r i z o n t a l b e a m . T h u s , t h e r e is m o r e t h a
n o n ep o s s i b l e w a y t o d e c r e a s e p u l m o n a r y
i n j u r y a s ar e s u l t o f i r r a d i a t i n g l u n g c a
n c e r .
I n a d d i t i o n , C T p l a n n i n g s t i l l h a s s i g
n i f i c a n tl i m i t a t i o n s i n b e i n g a b l e t o i m
a g e t h e t r u e e x t e n to f t h e c a n c e r ; a f t e r a
ll , t h e e s s e n t i a l p r o b l e m o fr a d i a t i o n o n
c o l o g y i s t o k n o w w h e r e t h e r a d i a t i o nn e e
d s t o b e d e p o s i t e d , i n c l u d i n g d r a i n i n g l
y m -p h a t i c s t h a t m a y h a r b o r t u m o r c e l ls , w
i t h o r w i t h -o u t e n l a r g e m e n t o f n o d e s. W e k
n o w t h a t t u m o r sh a v e m i c r o s co p i c f i n g e rs
e x t e n d i n g o u t w a r df r o m t h e m a i n t u m o r m a
s s , w h i c h s i m p l y a r e n o ts e e n , e v e n w i t h m
o d e r n i m a g i n g . F o r m o s t c a n -c e rs , th e a c c
u r a c y o f C T a n d m a g n e t i c r e s o n a n c ei m a g i
n g ( M R I ) c o m p a r e d t o t r u e s u r g i c a l f in d -i
ngs i s on l y ab ou t 6 5% t o 75% . 27,28 Ob vi ou s l y , t h i
si s m u c h b e t t e r t h a n i t u s e d t o b e , b e f o r e
s u c ht e c h n o l o g i e s w e r e a v a i l a b l e , b u t r
e s u l t s a r e s t i l lf a r f r o m i d e a l . P o s i t r o
n e m i s s i o n t o m o g r a p h y( P E T ) s c a n n i n g m a
y o f f e r s o m e i m p r o v e m e n t , 29b u t t h e r e s o l
u t i o n i s s t il l s u b o p t i m a l . I n p a t i e n t sw i
t h u n r e s e c t a b l e l u n g c a n c e r , s o m e h a v e b
e g u nt o u s e P E T a n d C T t o re s t ri c t t h e t a r g e
t v o l u m et o o n l y t h a t i m a g e d e f i n e d a s p o s
i t i v e ly i nv o l v e d ,
i n a n e f f o r t to e s c a l a t e d o s e s s a f e l y b y
d e c r e a s i n gt h e s t a n d a r d v o l u m e o f t r e a t
m e n t ; i t i s n o t e -w o r t h y t h a t o n l y a b o u t t
w o th i r d s o f t h e p a t i e n t sa c t u a l l y r e c e iv
e d t h e h i g h d o s e s i n t e n d e d f o rt h e m 3~ a s p a
r t o f a d o s e e s c a l a t i o n s t u d y i n-t e n d i n g t
o t r e a t o n l y i n v o l v e d m e d i a s t i n a l n o d e s
.
B e c a u s e l u n g c a n c e r h a s t h e g r e a t e s t p
r e d i l e c -t i o n to s p r e a d o f a l l t h e c o m m o n s
o li d t u m o r s , t h ew i s d o m o f t h i s a p p r o a c h f
o r l u n g c a n c e r a t t h i st i m e r e m a i n s t o b e s
e e n . C e r t a i n l y , a t t h e m o -m e n t , c o n v i n c
in g d a t a o f i m p r o v e d l o n g - t e r m s u r-v i v a l,
o r e v e n l o n g - t e r m l o c a l c o n t r o l ( ie , 5 - y
e a rf i g u re s ) r e s u l t i n g f r o m s u c h a s t r a t e
g y a r e l a c k -i n g . E a r l y r e p o r t s o f d o s e e s
c a l a t i o n w i t h t h i ss t r a t e g y s u g g e s t l i tt
l e i n t h e w a y o f m e d i a s t i n a ln o d a l r e c u r r
e n c e o r p e r s i s t e n c e . 3~ B u t h o w c a no n e t e l
l f o r c e r t a i n t h a t n o d a l c o n t r o l w a s a c t u
-a l ly a c h ie v e d ? I n t o d a y ' s w o r ld , a u t o p s y
d a t a a r ev e r y u n c o m m o n ; m e t a s t a t i c e x p r
e ss i o n ( c o m i n gf r o m s o n l e s o u r c e , p o s s i b
l y m e d i a s t i n a l ) f r e -q u e n t l y t e n d s t o o v
e r s h a d o w a s s e s s m e n t o f l o ca lc o n t r o l , e s
p e c i a l ly i f t h e p a t i e n t h a s s h i f t e d t o ad i
f f e r e n t ( i e , m e d i c a l o n c o l o g y ) c l i n i c .
F i n a l l y ,t h e o l d t r ia l o f b r e a s t c a n c e r f r
o m K i n g ' s C o l l e g ei n G r e a t B r i t a i n 32 c a l
ls i n t o q u e s t i o n e x a c t l y w h a td e f i n e s m a l
i g n a n t n o d a l d i s e a s e , b o t h c l i n i c a l l ya
n d r a d i o l o g i c a l l y , w h e n t h e only d i s c r i m
i n a t o r i sa n a r b i t r a r y s iz e c u t o f f. A s im p l
i e d e a r l i e r, s u r -v i v a l i s t h e c r i t i c a l e n
d p o i n t ; s u r r o g a t e e n dp o i n t s a r e o f f a r l
e s s e r i m p o r t a n c e .
A n o t h e r s e r i o u s d o w n s i d e t o I M R T i s a s
ig n i f-i c a n t i n c r e a s e i n t o t a l b o d y i r r a d
i a t i o n ( T B I ) d o s et o p a t i e n t s ( a n d p o t e n
t i a l l y to t h e r a p y t e c h n i -c i a n s ) , 33-35 r e s
u l t i n g f r o m t h e b e a m t y p i c a l l y b e -i n g o n
f o r m u c h l o n g e r p e r i o d s o f t i m e ( 3 - t o5 - f
o l d o r m o r e ) f o r I M R T t h a n c o n v e n t i o n a lm
e t h o d s ( e s p e c i a ll y t r u e f o r in v e r s e p l a n
n i n g s y s -t e m s ) . A s a c o n s e q u e n c e o f t h a t
i n c r e a s e db e a m - o n t i m e , t h e r e w i ll b e s i g
n i fi c a n t ly g r e a t e rr a d i a t i o n l e a k a g e f r
o m t h e m a c h i n e h e a d , y i e ld -i n g a g r e a t e r T
B I e x p o s u r e . F o r s o m e m a c h i n e s ,t h e r e m a
y b e additional r a d i a t i o n r e s u l t i n g f r o m a
p a u s e s t a te o f t h e m a c h i n e , d u e to d a r k c
u r -r e n t . T h i s d a r k c u r r e n t r a d i a t i o n is n
e a r l y 7t i m e s g r e a t e r t h a n t r a d i t i o n a l l
e a k a g e r a d i a -t io n . 36 M o r e o v e r , i f o n e w e
r e t o p l a n I M R T w i t hh i g h e n e r g i e s o f 15 m V o
r g r e a t e r , t h e r e f i g u r e st o be a w h o l e- b o d
y n e u t r o n c o n t a m i n a t i o n d o s ew i t h i n t h a
t T B I d o s e , 37 w i t h e v e n g r e a t e r b i o l o g i c(
i e , m u t a g e n i c ) e f f e c t s . G r e a t e r s h i e l d
i n g c o u l dc o n c e i v a b l y r e d u c e ( b u t n o t e l
i m i n a t e ) t h i s p r o b -l e m b u t a t a c o s t o f c o
n s i d e r a b l e i n c r e a s e i n
-
8/14/2019 1-s2.0-S1053429602800674-main
7/10
9 8 Eli Glatstein
m a c h i n e w e i g h t a n d e x p e n s e . O f c o u r s e
, th e r e i sr e a l l y n o a d v a n t a g e t o u s i n g h i g
h e n e r g i e s > 6m V ) f o r I M R T b e c a u s e , b y u
si n g m u l t i p l e f i el d s,t h e g r e a t e r e x i t d o s
e f r o m t h e h i g h e r p h o t o ne n e r g i e s e f f e c t
i v e l y n e g a t e s s o m e o f t h e p o t e n t i a ld o s i
m e t r i c a d v a n t a g e s .
T h e s i g n if i c an c e o f t h i s g r e a t e r w h o l e
- b o d yd o s e i s a p r e d i c t a b l e i n c r e a s e i n r
a d i a t i o n - i n -d u c e d n e o p l a s m s , e s p e c i a
ll y l e u k e m i a , a b o v ep r e s e n t r a t e s . T r a d i
t i o n a l l y , r a d i a t i o n o n c o l o g is t sh a v e a c
c e p t e d a s r a d i a t i o n - i n d u c e d c a n c e r s o n
l yt h o s e w i t h i n t h e r a d i a t i o n f ie ld . H o w e
v e r , i f t h eT B I d o s e w e r e i n c r e a s e d b y a f a
c t o r o f 3 o rm o r e ) , t h i s m a y n o l o n g e r b e a f
a i r o r r e a l i s t i cd e f i n it i o n . T h e T B I i n c r
e a s e i s re a l ; c o n f i r m a t i o no f i n c r ea s e d ,
t r e a t m e n t - r e l a t e d l e u k e m i a a n do t h e r c
a n c e r s a w a i t s c a r e f u l l o n g - t e r m d o c u m e
n -t a t i o n a m o n g t h o s e p a t i e n t s w h o s u rv i v
e c o m p l e xt r e a t m e n t s u c h a s I M R T .
T h e v e r y ti g h t m a r g i n s t h a t h a v e o f t e n b
e e na d v o c a t e d a r b i t r a r i l y t o d e c r e a s e t
r e a t m e n t v o l -u m e s t o e s c a l a t e t u m o r d o s
e s i n t r o d u c e a n u n -c e r t a i n t y in t h e p e r i p
h e r a l t a r g e t d o s e , e s p e c i al l yi f t h e r e i s
a n y m o v e m e n t , w h i c h c a n g r e a t l y a l t e rt h
e d o s e c a l c u l a t i o n ; i n a d d i t i o n , s u c h t i
g h t m a r -g i n s p r o b a b l y p r e d i s p o s e t o m a r
g i n a l m i s s es e s -p e c i a l ly fo r s a r c o m a s a n d
e s o p h a g e a l c a n c e r s ) .T h i s r e m a i n s t o b e
se e n , b u t i t c e r t a i n l y b e a r sw a t c h i n g .A s
u b s e t a n a ly s is o f p a t i e n t s w i t h p r o s t a t
ec a n c e r t r e a t e d w i t h c o n f o r m a l te c h n i q u
e h a s s u g -g e s t e d t h a t m o d e s t i n c r e a s e i n
d o se s m a y y i e lds i g n if i c an t i m p r o v e m e n t i
n l o c a l c o n t r o l a n d p o s -s i b le c u r e f o r t h o
s e w i t h a n i n t e r m e d i a t e r i s k , 38t h o u g h i m
p a c t o n b o t h h i g h e r a n d l o w e r r i s kp a t i e n
t s w a s n o t s e e n , a n d f o l l o w - u p is s ti l l p r e
-l i m i n a r y . H o w e v e r , t h e r e a d e r i s s tr o n g
l y c a u -t i o n e d not t o e x t r a p o l a t e t o o t h e r
s i t e s o n t h eb a s i s o f t h e s e d a t a , b e c a u s e
1 ) to d a y , T 1 p r o s -t a t e p a t i e n t s a r e d i a g n
o s e d e a r l y b y p r o s t a t e -s p e c i fi c a n t i g e n
P S A ) l e v e ls o n l y , w i t h n o p a l p a -b l e d i s e a
s e i e , a m a j o r s h i f t i n l e a d t i m e f r o md i a g
n o s i s ) , a n d 2 ) t h e r e l a t i v e l y t h i c k p r o s
t a t i cc a p s u l e is u n r e p r e s e n t a t i v e o f m o s
t p r i m a r y s i te s .A c o m b i n a t i o n o f a b s e n t p
a l p a b l e d i s e a s e a n d at h i c k c a p s u l e s t r o
n g l y i m p l i e s t h a t t h e r i s k s o fl y m p h a t i c
a n d h e m a t o g e n o u s m e t a s t a s es a r el o w e r i n
s u c h p a t i e n t s c o m p a r e d t o s u c h r i s k sa s s
o c i a t e d w i t h c a r c i n o m a s d i a g n o s e d a t m o
s to t h e r p r i m a r y s i te s. F u r t h e r m o r e , i f th
e i n t e n t i o ni s s i m p l y t o m a x i m i z e d o s e t o
t h e p r o s t a t e , s u r e l y ,a c o m b i n a t i o n o f e
x t e r n a l r a d i a t i o n p l u s b r a c h y -
t h e r a p y , w i l l a c h i e v e d o s e s w e l l b e y o
n d w h a t c a nb e d e l i v e r e d b y a n y p l a n w i t h e
x t e r n a l b e a ma l o n e , as h a s b e e n s t a n d a r d f
o r d e c a d e s i n t h em a n a g e m e n t o f ce r v ic a l c
an c e r .
S t i l l a n o t h e r p r e s e n t d r a w b a c k t o I M R
T i s am a j o r i n a b i l i t y t o v a l i d a t e o r v e r i
f y f i e ld s a n dp o r t s i n v iv o . O n e c a n c o n f i r
m b y m e a n s o f p h a n -t o m m e a s u r e m e n t s , b u t
m o s t o f u s do n o t t r e a tp h a n t o m s . W e t r e a t l
i v i n g , s c r a t c h i n g , w i g g l i n g ,b r e a t h i n
g , m o v i n g a n d e v e n o c c a s io n a l l y c o m -p l a i
n i n g ) p a t i e n t s . W h o a m o n g u s , t h r o u g hw e
e k l y p o r t f il m s , h a s n o t h a d t h e e x p e r i e n
c e o fr e c o g n i z i n g a s ig n i f i c a n t sh i f t 1 c m
o r m o r e ) i n ap a t i e n t d u r i n g a c o u r s e o f t r
e a t m e n t , r e s u l t i n gf r o m u n e x p l a i n e d r e
a s o n s ? I t r e m a i n s t o b e s e e ni f n e w l y d e s i
g n e d r a p i d p o r t a l i m a g i n g s y s t e m sc a n k e
e p u p w i t h t h e f l u e n c e o f t h e I M R T i n r e a lt
im e .39 , 4~ N on e th e le s s , a t th e m om en t , th i s i s
s t i l la n i m p o r t a n t a r e a i n w h i c h I M R T l a g
s b e h i n do t h e r c o n f o r m a l a p p r o a c h e s . P o
t e n t i a l m e d i c a l /l e g a l i m p l i c a t i o n s a r
e o b v i o u s .
F i n a l l y , i t is c l e a r t h a t a s t h e d e g r e e o
f c o m -p l e x i t y m o u n t s , i t b r e e d s a n i n c r e
a s e i n o p p o r t u -n i t i e s fo r e r r o r s w i t h i n t
h e t r e a t m e n t r o o m i t s e lf .A l t h o u g h s o m e m
i g h t a r g u e t h a t c o m p u t e r i z a -t i o n w i l l e
l i m i n a t e s u c h e r r o r s , a n y o n e w h o h a se v e
r h a d t o c o r r e c t a c o m p u t e r i z e d b a n k o r c r
e d i tc a r d s t a t e m e n t w i l l h a v e s e r i o u s d o
u b t s a b o u tt o t a l t r u s t i n c o m p u t e r i n f a l
l i b i l i t y .
o s t o n s i d e r a t i o n sPos i t i v eO b v i o u s l y ,
v e n d o r s h a v e v e s t e d i n t e r e s t , h u tt h e r e
c a n b e l i t t l e q u e s t i o n t h a t I M R T i s p r e s
-e n t l y b e i n g d r i v e n a t t h e p h y s i c i a n l e v
e l l a r g e l yb y m a r k e t i n g f o r c e s a n d r e i m b
u r s e m e n t i s s u es .H o w e v e r , i t is d o u b t f u l
t h a t t h e p r e s e n t l y g e n e r -o u s r e i m b u r s e
m e n t s c a l e w i l l c o n t i n u e , u n l e s sc l e a r l
y c o n v i n c i n g a n d u n e q u i v o c a l d a t a o n i m
-p r o v e d o u t c o m e s c a n b e s h o w n .
egat i veI t s h o u l d b e o b v i o u s t o a l l t h a t I M
R T i s e x p e n s i v ei n te r m s o f 1 ) t h e s p a c e, h a
r d w a r e , a n d s o f t w a r et h a t a r e r e q u i r e d ;
2 ) th e t i m e i n v o l v e d i n p r e p -a r a t i o n o f p l
a n s a n d e x e c u t i o n o f t r e a t m e n t ; c )t h e m a
n p o w e r a v a i la b l e t o c a r r y o u t s u c h p l a n -n
i n g a n d t r e a t m e n t ; a n d 4 ) t h e e x p e n d i t u r
e st h a t g o a l o n g w i t h a l l t h o s e r e s o u r c e s
.
-
8/14/2019 1-s2.0-S1053429602800674-main
8/10
[ntensity M odulated Rad iation Therapy 2 7 9
T h e m u l t i l e a f c o l li m a t o r s, s i m p l y b e c
a u s e o ft h e i r m o t o r i z e d u s e , w i ll p r o b a b l
y y i e ld i n c r e a s e si n d o w n t i m e , r e p a i r s , a
n d d e t e r i o r a t i o n f r o m u s -a g e , a l t h o u g h
, b e i n g p u r e l y m e c h a n i c a l i s s u e s ,t h e s e
s h o u l d u l t i m a t e l y p r o v e t o b e r e l a t i v e l
ym i n o r c o n c e rn s .
F i n a l l y , t h e r e i s t h e m a j o r c o n c e r n t h
a t a sr a d i a t i o n o n c o l o g i s ts b e c o m e m o r e i
n v o l v e d w i t hi s su e s o f d o s e d i s t r i b u t i o n
a n d f o c u s t h e i r a t t e n -t i o n o n t h a t c o m p o
n e n t o f c l in i c a l c a re , t h e y w i llb e p e r c e i v
e d l e s s a s p h y s i c i a n s a n d m o r e a s m e r et e c
h n i c i a n s b y b o t h p a t i e n t s a n d o t h e r p h y s
i -c ia n s. T h a t p a r t i c u l a r o u t c o m e w o u l d b
e m o s tu n f o r t u n a t e i f i t w e r e u l t i m a t e l y
t o d e c r e a s e t h ei n d e p e n d e n c e o f t h e r a d i
a t i o n o n c o l o g i s t .
on c l u s i o n sT h e r e i s a t r u e n e e d t o q u a n t
i f y o b j e c t i v e l y t il ei m p r o v e m e n t i n o u t c
o m e t h a t c a n b e a c h i e v e df r o m I M R T , i n d i re
c t c o m p a r i s o n t o o t h e r c o n -f o r m a l a p p r o
a c h e s t o t r e a t m e n t . I f w e a s s u m et h a t h a l
f o u r p a t i e n t s a r e b e i n g t r e a t e d f o r p a l
-l i a t i o n , i t i s d i f f i c u l t t o s e e h o w t h a t
g r o u p o fp a t i e n t s w i ll o b t a i n a n y s u b s t a n
t i v e b e n e f i t . O ft h e r e m a i n i n g 5 0 % , p ro b a
b l y m o r e t h a n 3 0 % o fp a t i e n t s a r e c o n t r o l
l e d n o w u s i n g c o n v e n t i o n a ld o s e s a n d t r e
a t m e n t , l a r g e l y i n t h e a d j u v a n t s e t -t i n
g , w h e r e t h e r e i s n o r e s id u a l t u m o r v o l u m
e ;t h e y w i ll n o t b e c u r e d t w ic e . T h u s , t h e t
r u e g a i n st h a t c a n b e l o g i c a ll y p r e d i c t e d
i n t e r m s o f su r -v i v a l w i ll b e f e w e r t h a n 2 0
% o f t h e o v e r a l l p a t i e n tl o a d. G i v e n t h a t s
o m e o f t h o s e p a t i e n t s h a v eh i g h - g r a d e g l
i o m a , p a n c r e a t i c c a n c e r , a n d s i m p l yl a r
g e , u n r e s e c t a b l e , u n f a v o r a b l e c a n c e r s
o f a w id ev a r i e t y , it is p r o b a b l y o p t i m i s t i
c t o a s s u m e t h a th a l f o f t h a t 2 0 % w i ll a c t u a
l l y a c h i e v e a b e n e f i t i ns u r v iv a l . I f t h a t
w e r e t o b e a c h i e v e d , i t w o u l d b ea m a j o r a c
c o m p l i s h m e n t . A m o r e r e a l i s t i c g u e s sw o
u l d b e 5 o u t o f t h e 2 0 % . A r e a l f e a r is t h a t i
tw o u l d b e o n l y 1 % o r 2 % . C o n c e r n i n g t h e e x
p e n -d i t u r e i n v o l v e d , s u c h a m o d e s t b e n e
f i t w o u l d n o tb e e a s y t o j u s t i f y t o h e a l t h
c a r e p o l i c y m a k e r s .
O f c o u r s e , s u c h a d i s c u s s i o n o v e r l o o k
s t h e i s -s u e s o f n o r m a l t i s s u e i n ju r y . A s s
t a t e d e a r l i e r ,n o r m a l t i s s u e i n j u r y f r o
m a v a r i e t y o f s o u r c e s h a sm a r k e d l y d e c r e
a s e d o v e r t h e l a s t 30 y e a rs . T h ee s s e n t i a l
p o i n t t o e m p h a s i z e i s t h a t i t i s a n u n -c o m
m o n e v e n t t o d a y f o r a p a t i e n t t o r e q u i r eh
o s p i t a l i z a t i o n f o r r a d i a t i o n i n j u r y . T
h e b e n e f i t so f d e c r e a s i n g s i de e f f e c t s a r
e c e r t a i n l y l a u d a b l eb u t t h e y , t o o , n e e d
q u a n t i f i c a t i o n . O f f s e t t i n g a
d e c r e a s e i n s i d e e f f e c t s a r e p o t e n t i a
l l y p e r v e r s es e q u e l a e t h a t a r e l i k e ly t o o
c c u r in t h e f o r m o ft r e a t m e n t - r e l a t e d c a n
c e r s ( e s p e c ia l ly l e u k e m i a ) .S u c h e v e n t s
a r e m o s t l i k e ly to o c c u r i n p a t i e n t sw i t h r
e l a t i v e l y fa v o r a b l e c a n c e r s ( e g , b r e a s
t c a n -c e r , a m o n g o t h e r s ) , w h o c a n b e e x p e
c t e d t o s u r -v i ve . A s n o t e d e a r l i e r , t h e s e
t r e a t m e n t - r e l a t e dc a n c e r s c a n b e p r e d i
c t e d t o b e c o m e s i g n i f i c a n t lym o r e f r e q u e
n t w i th I M R T t h a n w h a t h a s b e e nt r a d i t i o n a
l l y i d e n t if i e d . T h u s , t h e u s e o f I M R T i np a
t i e n t s w i t h a f a v o r a b l e p r o g n o s i s s h o u l
d n o t g ou n c h a l l e n g e d .
] ' h e r e a r e c l e a r l y s o m e p o t e n t i a l b e n
e f i t s to b eo b t a i n e d f r o m I M R T , b u t t h e r e i
s a m a j o r n e e d t ot e s t I M R T o b j e c t iv e l y a g a
i n s t c o n f o r m a l t r e a t -m e n t a p p r o a c h e s a
t s e v e r a l d i f f e r e n t s it e s, a n d t oa s s e s s a
c c u r a t e l y th e g a i n s a n d s e q u e l a e o b t a i n
-a b l e b y m e a n s o f t h is n e w t e c h no l o g y , r a t
h e r t h a ns i m p l y t o u t i n g i ts p r e s u m e d a d v a
n t a g e s a n d s i -m u l t a n e o u s l y n e g l e c t i n g
t o a d d r e s s i t s p o t e n t i a lp i t f a l l s . A s a s
p e c i a l t y , w e m u s t g e t b e y o n d a s -s u m i n g t
h a t i m p r o v e m e n t s i n d o s e d i s t ri b u t io no n
p a p e r p l a n s n e c e s s a r i ly i m p l y im p r o v e m e
n t i np a t i e n t o u t c o m e . T h a t r a d i a t io n o n c
o l o g y ha st h u s f a r f a il e d to t e s t I M R T b u t h a
s s i m p l y e m -b r a c e d t h e n e w t e c h n o l o g y , w
i t h o u t a s k i n g c r i ti -c a l ly s u b s t a n t i v e q
u e s t i o n s a b o u t i t s tr u e o b j e c -t i v e v a l u e
, d o e s n o t s p e a k w e l l f o r t h e f i e l d a s av i b
r a n t c l i n i c a l s p e c i a l t y .T h e c o n c r e t e n
e s s o f I M R T t e c h n o l o g y u n f o r-t u n a t e l y o v
e r s h a d o w s t h e g r e a t e r g a i n s t o b e o b -t a i
n e d a t t h i s ti m e f r o m b i o lo g i c a n d c o m b i n e
dm o d a l i t y t r e a t m e n t s . T h e g r e a t e s t f u t
u r e g a i n si n s u r v iv a l w i ll b e o b t a i n e d t h r
o u g h b e t t e r s y s-t e m i c m a n a g e m e n t , s i m p l
y b e c a u s e t h a t i s w h e r es u c c e s s i s p o o r e s
t t o d a y . P a r a d o x i c a l l y , t h e r e w i l ls t i l
l b e m a j o r n e e d t o o b t a i n l o c a l c o n t r o l , i
no r d e r t o s e e t h e t r u e l o n g - t e r m b e n e f i t
s o f s o m eo f t h e s e n e w e r b i o l o g ic e f f o r t s.
I f w e h a d a t r u l ye f f e c t i v e r a d i a t i o n s e n
s i t i z e r i n t h e c l i n ic , b a s e de i t h e r o n b i o
c h e m i s t r y o r m o l e c u l a r b i o lo g y , 42 i tw o u
l d p r o v id e g r e a t e r b e n e f it t o p a t i e n t o u t
c o m et h a n a l l t h e d o s i m e t r i c f i n e - t u n i n
g p r e s e n t l y u n -d e r w a y . R a d i a t i o n o n c o l
o g i s t s n e e d t o m a i n t a i n as t r o n g b i o l o g i
c a n d c e l l u l a r o r i e n t a t i o n . F a i l u r et o d
o s o w i ll a l m o s t c e r t a i n l y h e r a l d a d e c l in
e o fo u r f i e ld w i t h i n a n o n c o l o g i c w o r ld t h
a t i s r a p i d l yc h a n g i n g t o a m o l e c u l a r o r i
e n ta t i o n . W e m u s tk e e p p a c e w i t h t h e s e c h a
n g e s a n d a l s o r e c o g n i z et h a t a n y n o t e w o r
t h y i n c r e a s e i n ra d i a t i o n - i n -d u c e d n e o p
l a s m s c o u ld u l t i m a t e l y g e n e r a t e a m a -j o r
b a c k l a s h i n p a t i e n t r e f e r r a l s .
-
8/14/2019 1-s2.0-S1053429602800674-main
9/10
2 8 li Glatstein
A c k n o w l e d g m e n t sM a n y t h a n k s to D r s. M a r
k L a n g er M i c h a e lS c h n e l l I n d r a D a s R e x C h e
u n g a n d G i l li e sM c K e n n a f o r c r i t i c a l b u t a
l w a y s c o n s t r u c t i v ef e e d b a c k a n d t o P a t J
o h n s t o n f o r t y p i n g t h em a n u s c r i p t .
R e f e r e n c e s1. Mackie RT, Balog J, Ruchala K, et ah
Tomotherapy.
Semin Radiat Oncol 9:108-117, 19992. Chang SX, Deschesne KM,
Cullip 3~, et al: A compar ison
of different intensity modulation treatment techniquesfor
tangential breast irradiation. Int J Radiat Oncol BiolPhys
45:1305-1314, 1999
3. Smith ME, McPeak EM, Donaldson SS: The advantages
ofthree-dimensional conformal radiotherapy for treatmentof
childhood cancer. Radiat Res 150:S170-S177, 1998
4. Cox J, Azarnie N, Byhardt R, et al: A randomized phaseI/II
trial of hyperfractionate d radiation th erapy with totaldoses o f
60.0 Gy to 79.2 Gy. J Clin Oncol 8:1543-1555,1990
5. Fisher B, Redmond C, Fisher E, et al: Ten-year results ofa
randomized clinical trial comparing radical mastectomyand total
mastect omy with or without irradiation. NEJM312:674-679, 1985
6. Lung Cancer Study Group: Effects of post-operative
me-diastinal radiation on completely resected stage II andstage III
epiderrnoid cancer of the lung. NEJM 315:1377-1381, 1986
7. Gastroin testina l Tumor Study Group: Prolon gation of
thedisease free interval in surgically treat ed rectal carci-noma.
NEJM 312:1465-1471, 1985
8. Teh BS, Woo S, Butler EB: Intensity modula ted
radiationtherapy (IMRT): A new promising technology in radia-tion
oncology. Oncologis t 4:433-443, 1999
9. Butler EB, Teh BS, Grant WH, et al: SMART boost: Anew
accelerated fractionation schedule for the treatmentof head and
neck cancer with intensity modulated radio-therapy. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 45:21-32, 1999
10. Rosenthal DI, Pistenmaa DA, Glatstein E: A review
ofneoadjuvant chemotherapy for head and neck cancer:Partially
shrunken tumors may be both meaner andleaner. IntJ Radiat Oncol
Biol Phys 28:315-320, 1994
11. Fu KK, Pajak TF, Trotti A, et ah A Radiation TherapyOncolngN
Group (RTOG) phase II rand omized study tocompare
hyperfractionation and two variants of acceler-ated fractionation
to standard fractionation radiotherapyfor head and neck squalnous
cell carcinomas: First repo rtof RTOG 90031. Int J Radia t Oncol
Biol Phys 48:7-16,2000
12. Upton AC: The dose response relation in radiation in-duced
cance r. Canc er Res 21:717-729, 1961
13. Lindsay KA, Wheldon EG, Deehan C, et ah
Radiationcarcinogenesis modeling for risk of tr eatme nt-r elate d
sec-ond turnouts following radiotherapy. BrJ Radiol 74:529-536,
2001
14. Tucker MA, D Angio GJ, Boice JD, et ah Bone sarcomaslinked
to radiotherapy and chemotherapy in children.NEJM 317:588-593,
1987
15. Langen KM, Jones DTL: Organ motion and its ma nage-ment .
Int J Radiat Oncol Biol Phys 50:265-278, 2000
16. Klein EE, Low DA: Interleaf leakage for 5 and 10 mmdynamic
multileaf collimation systems incorporating pa-tient motion. Med
Phys 28:1703-1710, 200117. Langer M, Kijewski P, Brown R, et ah The
effect onminimum tumor dose of restricting target-dose on
homo-geneity in optimized three-dimensional treatment of
lungcancer. Radiother Oncol 21:245-256, 1991
18. Sauvant SG, Randers-Pehrson G, Metting NF, et ahAdaptive
response and the bystander effect induced byradia tion in C3H
IOT1/2 cells in culture. Radiat Res156:177-181, 2001
19. Shu HKG, Lee TT, Vigneault E, et ah Toxicity followinghigh
dose three-dimensional conformal and intensity-modulated radiation
therapy for clinically localized pros-tate cancer.
Urology57:102-107, 2001
20. Glatstein E: Personal thoughts on normal tissue toleranceor
what the textbooks don t tell you. Int J Radiat OncolBiol Phys
57:1185-1189, 200121. Johansson S, Svensson H, DenekampJ: Timescale
evolu-tion of late radiation injury after postoperative
radiother-apy of breast ca ncer patients. I ntJ Radiat Oncol Biol
Phys48:745-750, 2000
22. Johan sson S, Per-Olov L, Dene kamp J: Left-sided vocalcord
paralysis: A newly recognized late complication ofnmdiastinal
irradiation. Radiother Oncol 58:287-294,2001
23. Robnett TJ, Machtay M, Vines E, et ah Factors
predictingsevere radiation pneumonitis receiving definitive
chenm-radiation for lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol
Phys48:89-94, 2000
24. Ascher MS, Marks LB, et al: Using plasma tran sform
inggrowth factor beta-1 during radi otherapy to select pa-tien ts
for dose escalation. J Clin Oncol 19:3758-3765,2001
25. Engelsman M, Damen EMF, DeJaeger K, et al: The effectof
breathing and set-up errors on the cumulative dose toa lung tumor.
Radiother Oncol 60:95-105, 2001
26. Miller RW, Raubitschek AA, Harrington FS, et ah Anisocentric
chair for the simulation and treatment of ra-diation thera py
patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys21:469-473, 1991
27. Rifkin MD, Zerhouni EA, Gatson is CA, et ah Compa risonof
magnetic resonance imaging and ultrasonography instag ing early
prosta te cancer. NEJM 323:621-626, 1990
28. Webb WR, Gatson is C, Berhouni EA, et al: CT and MRIimaging
in staging non-small cell bronchogenic carci-noma: Report of the
radiologic diagnostic oncolog5 group.Radiology 178:705-713,
1991
29. Pieterman RM, van Patte n JWG, Meu zelaar JJ, et
ahPreoperative staging of non-small cell lung cancer withpositron
emission tomography. NEJM 343:254-261, 2000
30. Rosenzwe ig KE, Mychalczak B, Fuks Z, et al: Final repor tof
the 70.2 Gy and 75.6 Gy dose levels of a phase I doseescalation
study using three-dimensional cnnformal ra-diotherapy in the
treatment of inoperable non-small celllung cancer. CancerJ 6:82-87,
2000
31. Rosenzweig KE, Sim SE, Mychalczak B, et ah Electivenodal
irradiation in the treatnmnt of non-small cell lungcancer with
three-dinmnsional conformal radiation ther-apy. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 50:681-685, 2001
-
8/14/2019 1-s2.0-S1053429602800674-main
10/10
Intensity M odulated Radiation Therapy 2 8 1
3 2. B r i n k l e y D , H a y b i t t l e J L , H o u g h t o n
J : T h e C a n c e r R e -s e a r c h C a m p a i g n ( K i n g s
/ C a m b r i d g e ) t r i a l f o r e a r l yb r e a s t c a n c
e r : A n a n a l y si s o f t h e r a d i o t h e r a p y d a t a
. B r JRa diol 57:309-321, 1980
3 3 . L i l l i c ra p SC , M o rg a n H M , Sh a k e sh a f t
JT : X - ra y l e a k a g ed u r i n g ra d i o t h e ra p y [C o r
re s p o n d e n c e ] . B r J R a d i o l 7 3 :793-794, 2000
3 4 . Wi l l i a ms PC , H o u sse l l A R : X - ra y l e a k a
g e c o n s i d e ra t i o n sfor IMR T. B rJ Radio l 74 :98-102 ,
2001
35. Mat ic S, Low DA, Kle in EE, e t a l : Room sh ie ld ing
fori n t e n s i t y - m o d u l a t e d r a d i a t i o n t h e r
a p y t r e a t m e n t f a c i l i -t ies . In t J Rad ia t O ncol
Bio l Phys 50 :239-246 , 2001
3 6. C h a n g C W , D a s I: C o m p a r i s o n o f b e a m c
h a r a c t e r i s t i c si n i n t e n si t y m o d u l a t e d r
a d i a t i o n t h e r a p y ( I M R T ) a n dt h o s e u n d e r
n o r m a l t r e a t m e n t c o n d i t i o n . M e d P h y
s29:226-230 , 2002
3 7 . D o n g L , M c G a ry J , B e l l e z z a D , e t a l :
Wh o l e b o d y d o sef r o m P e a c o c k - b a s e d I M R T t
r e a t m e n t [ A b s t r a c t 2 1 5 8 ] .P r o c e e d in g s o
f A S T R O 4 2 n d A n n u a l M e e t i n g . I n t J R a dOnc
Bio l Phys 48 :342 , 2000
3 8 . Po l l a c k A , Za g a rs G K , Sm i t h LG , e t a l : P
re l i mi n a ry re -su i t s o f a r a n d o mi z e d ra d i o t h
e ra p y d o se e sc a l a t i o n s t u d yc o m p a r i n g 7 0 G
y w i t h 7 8 G y fo r p ro s t a t e c a n c e r . J C l i nOncol
18 :3904-3911, 2000
3 9 . A n t o n u k LE , Y o rk s t o n J , H u a n g W, e t a l
: M e g a v o l t a g ei ma g i n g w i t h a l a rg e a re a , f l
a t -p a n e l , a mo rp h o u s s i l i c o nima ger. In t J R
adia t O ncol Bio l Phys 36 :661-672 , 1996
4 0 . V a n Esc h A , V a n s t ra e l e n B , V e rs t ra e t e
J , e t a l : P re -t re a t m e n t d o s i me t r i c v e r i f i
c a t i o n b y me a n s o f a l i q u i df i l l e d e l e c t ro
n i c p o r t a l i ma g i n g d e v i c e d u r i n g d y n a mi
cd e l i v e ry o f i n t e n s i t y mo d u l a t e d t r e a t me
n t f i e l d s . R a -d io ther O ncol 60 :181-190 , 2001
