Kongresshaus Baden-Baden 04.–06. Mai 2017

10. Deutscher Kongress für Parkinson und andere Bewegungsstörungen 6. Deutscher Botulinumtoxin-Kongress

Current congress

der erste gemeinsame Kongress der Deutschen Parkinson Gesellschaft und des Arbeitskreises Botulinumtoxin, der im Mai 2015 in Berlin statt-fand, war mit über 800 Besuchern außerordentlich erfolgreich. Daher hat sich die Deutsche Parkinson Gesellschaft entschlossen, auch den nächsten Kongress in Zusammenarbeit mit dem Arbeitskreis Botuli-numtoxin auszurichten. Hierzu laden wir Sie vom 04.–06. Mai 2017 herzlich nach Baden-Baden ein.Fortschritte in der klinischen und genetischen Diagnostik, ein wach-sendes Verständnis komplexer Pathomechanismen und ein krankheits-übergreifender Einsatz verschiedener Therapien weisen neben allen distinkten Aspekten auf viele Gemeinsamkeiten von Bewegungs-störungen hin. Dem soll Rechnung getragen werden, indem der K ongress erstmals neben Parkinson-Syndromen und Dystonien auch andere Bewegungsstörungen explizit einschließt. So werden in Sympo-sien und Workshops unter anderem den Ataxien, den choreatischen Bewegungsstörungen, den spastische Spinalparalysen und dem Tremor Rechnung getragen.In diesen Bereichen, wie auch für die traditionellen Schwerpunkte P arkinson-Syndrome und Dystonien, werden die aktuellsten Entwick-lungen der Forschung ebenso wie versorgungsmedizinisch relevante A spekte dargestellt und diskutiert. Weitere Schwerpunkte bilden die unterschiedlichen Anwendungsgebiete von Botulinumtoxin.Besonders wichtig sind uns darüber hinaus die Begegnung und der Austausch von Klinikern, Wissenschaftlern und Mitarbeitern der I ndustrie.

Wir freuen uns darauf, Sie in Baden-Baden begrüßen zu dürfen.

Mit freundlichen GrüßenIhreKongresspräsidenten

Prof. Dr. Daniela Berg Prof. Dr. Wolfgang Jost(Deutsche Parkinson Gesellschaft) (Arbeitskreis Botulinumtoxin)

Sehr geehrte Kolleginnen und Kollegen,sehr geehrte Damen und Herren,liebe Kongressteilnehmer,

3 Tiefe HirnstimulationDie tiefe Hirnstimulation wird seit vie-len Jahren zur Behandlung motorischer Symptome der Parkinson-Erkrankung eingesetzt. Nicht zuletzt durch kognitive Nebenwirkungen dieser invasiven Stimu-lationsmethode lernte die Fachwelt viel über die nicht motorischen Funktionen der angesteuerten Zielgebiete. Ist es jetzt Zeit, dieses Potenzial therapeutisch zu nutzen?

8 Botulinumtoxin bei SpastikMit Botulinumtoxin steht ein Medikament zur Verfügung, das zur Behandlung der Spastik eingesetzt werden kann. Gibt es jetzt – 2 Jahre nach dem letzten Kongress – Neues in der Behandlung der fokalen Spas-tizität mit Botulinum-Neurotoxin A?

11 Baden-BadenBaden-Baden bietet herrliches Wohlbe-finden und Lebensfreude pur: Neben er-holsamen Spaziergängen im gepflegten Kurpark warten elegantes Shopping und Entspannung in den Thermal bädern.Bilder: Fotolia

Bild: Baden-Baden Kur & Tourismus GmbH

Prof. Dr. Wolfgang Jost, Wolfach / Freiburg

Prof. Dr. Daniela Berg, Kiel

2 Current congress | Highlights

Patientendaten für PatientenWird der Patient bald mehr wissen als der Arzt?

Die Digitalisie-rung der Medizin, wie wir sie in den letzten Jahren beobachten und sie sicherlich auch in nächster Zukunft fortschreiten wird, verändert nicht nur unsere medi-zinische (Qualität der) Diagnostik und

Behandlung. Sie wird mit großer Wahrscheinlichkeit auch die Struktur und den „Betrieb“ von dem, was wir bisher als Kran-kenakte kennen, substanziell beeinflussen oder gar revolutio-nieren. Ob dabei der Patient bald mehr wissen wird als der Arzt, beantwortet hier Prof. Walter Maetzler, Kiel.

Digitale Datenerfassung führt zur Möglichkeit von im Prinzip pro-blemloser digitaler Datenspeiche-rung. Dies beinhaltet, dass der Ort und die Dauer der Speicherung prinzipiell frei wählbar sind und be-liebig viele Kopien dieses Datensat-zes gemacht werden können. Damit kann auch der Patient, der Besitzer seiner Krankendaten, diese einfach und effektiv auch selbst verwalten.

Patientengesteuerte Krankenakten von vielen genutztPatientengesteuerte Krankenakten bestehen bereits im angelsächsi-

schen Raum (USA, Großbritannien und Dänemark) und werden dort von einer recht großen Anzahl von Patienten genutzt. Derartige Kran-kenakten erlauben meist nicht nur die Inte gration von medizinisch er-hobenen Daten, sondern auch von Information aus dem häuslichen Umfeld. Diese können über Apps und andere Schnittstellen einge-pflegt werden und zum Beispiel di-gital gesammelte Fitnessdaten be-inhalten, aber auch aktive Einträge wie Ernährungsverhalten und kör-perliches Befinden. Der Patient kann die Daten selektiv nur denje-nigen Ärzten/Therapeuten/weite-ren involvierten Personen zur Ver-fügung stellen, die seines Erachtens in einen medizinischen Prozess eingebunden werden sollen.

Die Entwicklung wird in Europa auf mehreren Ebenen vorangetriebenEine Entwicklung in diese Richtung wird auch in Europa auf mehreren Ebenen vorangetrieben. So lassen sich sowohl von akademischen Zentren als auch von öffentlichen Geldgebern (z. B. zentral themati-siert in Förderinitiativen der Euro-päischen Union, auch mit Förde-rung eines von uns koordinierten EU-weiten Projekts) und industri-eller Seite Entwicklungen erken-nen, welche die großflächig ver-breitete patientengeführte Kran-kenakte auch in unseren Regionen vorantreiben und fördern.

Es wird dadurch erwartet, dass sich der selbstverwaltende Patient in-tensiviert um seine eigenen Krank-heits- und Gesundheitsdaten küm-mert. Daraus soll ein Mechanismus entstehen, der wie folgt zusam-mengefasst werden kann: Der nun besser informierte Patient küm-mert sich intensiviert, aus eigenem Antrieb, informiert und aktiv gegen die Einschränkungen und das Fort-schreiten von vor allem chroni-schen Erkrankungen. Es wird damit eine positivere Einstellung zu und mehr Initiative für Gesundheit und Krankheit erreicht und vermehrt körperliche Aktivität unternom-men. Letztendlich wird die Lebens-qualität des Nutzers erhöht.

Entstehung neuer (web- basierter) Netzwerke möglichAls weiteres Szenario ist vorstell-bar, dass durch die Selbstverwal-tung von Gesundheits- und Krank-heitsdaten vollkommen neue (webbasierte) Netzwerke und In-formationsaustausch-Optionen zwischen derartigen Nutzern ent-stehen, zum Beispiel unter Patien-ten mit ähnlichen Erkrankungen. Wenn dies organisiert erfolgt, ist vorstellbar, dass dadurch medizi-nisch relevante neue Information von bis dato nicht vorstellbaren Größenordnungen von Kohorten entstehen, zum Beispiel zur Wirk-samkeit einer Therapie, zum Ver-lauf von Erkrankungen assoziiert mit Subtypen und prädiktiven Fak-

toren und zu Assoziationen zwi-schen Persönlichkeits-, Umwelt- und medizinischen wie auch de-mografischen Faktoren. Abgesehen von den patientenzentrierten Ent-wicklungen wird auch davon aus-gegangen, dass medizinische Insti-tutionen eine Arbeitsersparnis, das heißt ökonomischen Vorteil, durch verminderten bürokratischen Auf-wand haben.

Die Vorteile sind nicht von der Hand zu weisenDiese Vorteile sind nicht von der Hand zu weisen. Natürlich beste-hen, wie immer bei großen Ent-wicklungen, auch substanzielle Nachteile und Unsicherheiten. Derzeit sind insbesondere Fragen wie Patientenkompetenz, Daten-schutz und ethische Aspekte nicht

abschließend geklärt. Nichtsdesto-trotz: Wir sollten als Ärzte und medizinisches Personal die Ent-wicklung aktiv begleiten. Nur so können wir unsere aktive Rolle in einer Entwicklung sicherstellen, die ansonsten eventuell „sowieso“ stattfindet.

Prof. Dr. Walter MaetzlerKlinik für Neurologie, Universitätsklini-kum Schleswig-Holstein, Campus Kiel

Freitag, 05. Mai 2017

Digitale Gesundheit: neue Technolo­gien zur Unterstützung von Diagnostik und Therapie des Parkinson-Syndroms

13:15–14:45 Uhr, Kongress­Saal 2(001: Patientendaten für Patienten: Wird der Patient bald mehr wissen als der Arzt?)

W. Maetzler

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Freitag, 05. Mai 2017

Prodromalphasen in neurodegenerati-ven Erkrankungen

13:15–14:45 Uhr, Sitzungsraum 7/8(002: Spinozerebelläre Ataxien)

Neurodegenerative Ataxie-ErkrankungenDie Prodromalphase

Der Phänotyp und der natürliche Verlauf von dege-nerativen Ataxie-Erkrankungen wurden in den letzten Jahren in-tensiv untersucht. Der Zeitpunkt des Auftretens der ersten krank-heitsspezifischen Symptome geht

jedoch dem Erkrankungsbe-ginn, der bisher klinisch zumeist anhand des Auftretens von Gang-schwierigkeiten definiert wird, häufig um Jahre voraus. Weil die Prodromalphase neurodegenera-tiver Erkrankungen eine einzig-artige Möglichkeit bietet, deren Pathogenese zu untersuchen und frühe therapeutische Interven-tionen zu ermöglichen, fokus-siert sich nun das Interesse der Forschung zunehmend auf die Prodromalphase neurodegenera-tiver Erkrankungen, berichtet Dr. Heike Jacobi, Heidelberg.

Degenerative Ataxie-Erkrankungen sind eine klinisch und ätiologisch sehr heterogene Gruppe progressi-ver neurodegenerativer Erkrankun-gen, die vor allem das Kleinhirn

und seine afferenten und efferen-ten Verbindungen betreffen. Kli-nisch sind diese Erkrankungen durch eine progrediente ataktische Störung und variable neurologische Zusatzsymptome gekennzeichnet.

Degenerative Ataxie-Erkrankungen stellen eine Herausforderung darDegenerative Ataxie-Erkrankungen stellen hier aufgrund der ätiologi-schen Vielfalt jedoch eine Heraus-forderung dar. Degenerative Ata-xien werden hauptsächlich in here-ditäre und sporadische Ataxie-Er-krankungen unterteilt. In der Gruppe der sporadischen degenera-tiven Ataxien ist die Multisystem-atrophie vom zerebellären Typ (MSA-C) eine klinisch und patholo-gisch gut charakterisierte Entität. Allerdings setzen die Diagnosekri-terien typische motorische Symp-tome der Erkrankung voraus, so-dass frühe Phasen mit diesen Krite-rien teils nicht detektiert werden können. Wie bei anderen α-Synukleopathien wurden auch bei der MSA bereits in prämotori-schen Phasen REM-Schlafstörungen und autonome Funktionsstörungen wie auch respiratorische Symptome beschrieben (REM: „r apid eye mo-vements“) [1]. Diese Informationen beruhen allerdings hauptsächlich

auf retrospektiven Interviews oder Fallberichten von Patienten ohne charakteristische motorische Sym-ptome, bei denen die Diagnose ei-ner Multisystem atrophie patholo-gisch gesichert wurde.

Autosomal-dominante spinozerebelläre AtaxienIm Gegensatz hierzu bieten die autosomal-dominanten spinoze-rebellären Ataxien (SCA) eine ein-zigartige Gelegenheit, Frühsymp-tome zu definieren, weil die häu-figsten Subtypen (SCA1, SCA2, SCA3 und SCA6), die zusammen mehr als die Hälfte der betroffe-nen Familien ausmachen, von CAG-Mutationen mit vollständi-ger Penetranz verursacht werden und präsymptomatische geneti-sche Testungen verfügbar sind. So konnte gezeigt werden, dass prä-klinische SCA1- und SCA2-Mutati-onsträger bereits Jahre vor dem geschätzten Erkrankungsbeginn gehäuft spontane Muskelkrämpfe, milde Koordinationsdefizite und MR-tomografische Auffälligkeiten zeigen, die zum erwarteten Er-krankungsbeginn hin stetig zu-nehmen [2]. Bei präklinischen SCA2- und SCA3-Mutationsträ-gern wurden REM-Schlafstörun-gen und okulomotorische Defizite berichtet [2, 3, 5], Pyramiden-

bahnzeichen bei präklinischen SCA1-, SCA2-, SCA3-Mutationsträ-gern und sensible Symptome, neurografische Auffälligkeiten so-wie autonome und kognitive Defi-zite bei präklinischen SCA2-Muta-tionsträgern [4, 5]. Über die Pro-dromalphase der verschiedenen rezessiven Ataxie-Erkrankungen hingegen ist wenig bekannt.

Die Identifikation von Frühsymptomen ist von großer BedeutungDie Identifikation von Sympto-men, die die Prodromalphase de-generativer Ataxien definieren, ist von großer Bedeutung, da dieses frühe Erkrankungsstadium für die Untersuchung der Pathogenese, für das Verständnis von Kompen-sationsmechanismen zerebellärer Neurodegeneration, zur Etablie-rung von Biomarkern, zur Evalua-tion der Sensitivität der verfügba-ren Ataxie-Messinstrumente so-wie als Ansatzpunkt für präventive Therapien bedeutsam ist. Es wird so möglich, den optimalen Zeit-punkt für den Beginn einer den Krankheitsverlauf modifizieren-den Therapie festzulegen und da-mit idealerweise durch frühe the-rapeutische Interventionen einem irreversiblen hirnmorphologi-schen Schaden vorzubeugen.

Dr. Heike JacobiNeurologische Klinik, Universitätsklinikum Heidelberg

Literatur1 Jecmenica-Lukic M, Poewe W, Tolo-

sa E et al. Premotor signs and symp-toms of multiple system atrophy. Lancet Neurol 2012; 11: 361–368

2 Jacobi H, Reetz K, du Montcel ST et al. Biological and clinical character-istics of individuals at risk for spino-cerebellar ataxia types 1, 2, 3, and 6 in the longitudinal RISCA study: analysis of baseline data. Lancet Neurol 2013; 12: 650–658

3 Rodríguez-Labrada R, Velázquez-Pe-rez L, Ochoa NC et al. Subtle rapid eye movement sleep abnormalities in presymptomatic spinocerebellar ataxia type 2 gene carriers. Mov Dis-ord 2011; 26: 347–350

4 Velázquez-Pérez L, Rodríguez-Labra-da R, Canales-Ochoa N et al. Progression of early features of spino cerebellar ataxia type 2 in indi-viduals at risk: a longitudinal study. Lancet Neurol 2014; 13: 482–489

5 Velázquez-Pérez L, Rodríguez-Labra-da R, Cruz-Rivas EM et al. Compre-hensive study of early features in spinocerebellar ataxia 2: delineating the prodromal stage of the disease. Cerebellum 2014; 13: 568–579

H. Jacobi

3Current congress | Highlights

Stellenwert des EMG in der Behandlung mit BotulinumtoxinWird das Behandlungsergebnis tatsächlich verbessert?

Die lokale Therapie mit Botulinumtoxin ist die erste Wahl für viele Patienten mit fokaler Dystonie oder fokaler Spastik. Lokal heißt dabei, dass die Substanz nur auf die neuromuskulären Endplatten bestimmter de-finierter Muskeln einwirken soll. Intuitiv scheint dabei klar zu sein, dass die Wirkung umso besser ist und die Nebenwirkungen umso geringer sind, je genauer die Endplatten bei der Behandlung getroffen werden. Um dieses Ziel zu erreichen, stehen die Elektromyografie (EMG), die Elektrostimulation und die Sonografie zur Verfügung. Gegenstand der Diskussion ist nach Sicht von Prof. Wilhelm Schulte-Mattler, Regensburg, ob und

in welchem Maße der Einsatz der genannten Lokalisationsmethoden das Behandlungsergebnis tatsächlich verbessert.

Einem möglichen Nutzen der Loka-lisationsmethoden stehen Aufwand beziehungsweise Belastung für Arzt und Patient entgegen. Die Pati-entenbelastung ist bei der Sonogra-fie eher vernachlässigbar. Für den Einsatz der beiden anderen Metho-den ist jeweils eine spezielle zur Injektion geeignete Nadelelektrode erforderlich, die etwas dicker und damit schmerzhafter ist als die üb-licherweise zur Behandlung mit Botulinumtoxin verwendeten Ka-nülen (Abb. 1). Diese Elektroden sind von den Herstellern zuneh-mend verfeinert worden, sodass bei aktuellen Produkten weniger

ihre Schmerzhaftigkeit als ihr Preis als Nachteil zu Buche schlägt.

SonografieDass es mithilfe der Sonografie weit zuverlässiger als ohne diese möglich ist, in bestimmte Muskeln zu injizieren, ist nicht nur an-schaulich klar, sondern auch in Studien nachgewiesen. Dies gilt in besonderem Maße für die Behand-lung von Kindern.

ElektrostimulationFür die Elektrostimulation werden mithilfe einer der genannten Na-delelektroden Stromreize im Ziel-

gewebe gegeben und der dadurch hervorgerufene Bewegungseffekt eventuell stimulierter Muskeln als Kriterium für die Position der Elektrodenspitze und damit des Injektionsortes verwendet.

EMGFür die EMG wird das elektrische Signal der Nadelelektrode beobach-tet, in der Regel akustisch, während im Gewebe sondiert wird. Hier zeigt abnorme Muskelaktivität die korrekte Lage der Elektrodenspitze an. Der Untersucher erhält so zwar keine anatomische Information, wohl aber solche über eventuelle Fehlfunktion und kann beurteilen,

ob sich eine Injektion in den mo-mentan sondierten Muskel „lohnt“.

Wo liegt der Nutzen für die Patienten?Dass die Verwendung einer Lokali-sationsmethode den Patienten tat-sächlich nützt, ist am besten für die EMG bei der zervikalen Dysto-nie belegt [1–3]. Auch Patienten mit fokaler Spastik profitieren von der Verwendung einer Lokalisati-onsmethode [4, 5]. Hierbei zeigt sich keine klare Überlegenheit ei-ner der genannten Methoden über die anderen. Der Nutzen für die Patienten liegt dabei in einer bes-seren Wirkung einer gegebenen Dosis oder der Möglichkeit einer geringeren Dosierung und gerin-geren Nebenwirkungen.

Prof. Dr. Wilhelm Schulte-MattlerKlinik und Poliklinik für Neurologie der Universität Regensburg

Literatur1 Wu C, Xue F, Chang W et al. Botu-

linum toxin type A with or without needle electromyographic guidance in patients with cervical dystonia. Springerplus 2016; 5: 1292

2 Nijmeijer SWR, Koelman JHTM, Standaar TSM et al. Cervical dysto-

nia: improved treatment response to botulinum toxin after referral to a tertiary centre and the use of polymyography. Parkinsonism Relat Disord 2013; 19: 533–538

3 Brans JW, Boer IP de, Aramideh M et al. Botulinum toxin in cervical dys-tonia: low dosage with electromyo-graphic guidance. J Neurol 1995; 242: 529–534

4 Picelli A, Lobba D, Midiri A et al. Bot-ulinum toxin injection into the fore-arm muscles for wrist and fingers spastic overactivity in adults with chronic stroke: a randomized con-trolled trial comparing three injec-tion techniques. Clin Rehabil 2014; 28: 232–242

5 Ploumis A, Varvarousis D, Konitsio-tis S et al. Effectiveness of botulinum toxin injection with and without needle electromyographic guid-ance for the treatment of spasticity in hemiplegic patients: a random-ized controlled trial. Disabil Rehabil 2014; 36: 313–318

W. Schulte-Mattler

Samstag, 06. Mai 2017

FS­AK­07 : Stellenwert des EMG in der Botulinumtoxin-Therapie

08:00–09:30 Uhr, Sitzungsraum 4

Abb. 1 Kanülen zur Injektion von Botu-linumtoxin. Links: teflonisolierte Nadel-elektrode zur EMG-Ableitung während der Injektion; rechts: Standardkanüle.Quelle: Prof. Dr. Wilhelm Schulte-Mattler, Regensburg

L. Wojtecki

Neurokognitives Enhancement durch tiefe HirnstimulationNeue Indikation?

Die tiefe Hirnsti-mulation wird seit vielen Jahren zur Behandlung moto-rischer Symptome der Parkinson-Er-krankung und ande-rer Bewegungsstö-rungen eingesetzt. Nicht zuletzt durch

kognitive Neben-wirkungen dieser invasiven Stimulati-

onsmethode lernte die Fachwelt viel über die nicht motorischen Funktionen der angesteuerten Zielgebiete. „Ist es jetzt Zeit, dieses Potenzial therapeutisch zu nutzen?“, fragt Dr. Lars Wojtecki, Düsseldorf.

Man geht heute davon aus, dass das Netzwerk von Basalganglien, Tha-lamus und Kortex eine generelle Instanz zur Modulation von Verhal-ten darstellt. Diese Funktion geht dabei über die Bahnung, Hemmung oder Feinabstimmung von Bewe-gungen weit hinaus: Sie bezieht sich auf alle Aspekte von der Inte-gration sensorischer Information bis hin zur Modulation eines ad-äquaten behavioralen Outputs des menschlichen Verhaltens.

Selektive Modulation oszillierender NetzwerkeFunktionell bauen die Basalgangli-enareale, je nach Funktion, wahr-scheinlich temporäre elektrisch

oszillierende Verbindungen unter-einander und mit den relevanten kortikalen Arealen auf. Assoziiert mit einer Dysbalance dieser Netz-werke geht der Morbus Parkinson bei nahezu jedem Patienten mit Störungen der kognitiven Funktio-nen einher, besonders der soge-nannten Exekutivfunktionen. Zu den Exekutivfunktionen zählen (willentliche) Planung von Hand-lungssequenzen, flexibler Wechsel zwischen Bewegungen, Auswahl (Priorisierung) von Bewegungen im Hinblick auf übergeordnete Ziele, Unterdrückung automati-sierter Reaktionen sowie Abschir-mung von Absichten gegen kon-kurrierende Impulse. Eine gezielte elektrische Modulation strate-gisch wichtiger neuronaler Knotenpunkte lässt sich mög-licherweise in Zukunft ge-zielt zur Verbesserung ein-geschränkter kognitiver Funktionen nutzen. Neben diesem therapeutischen Ansatz öffnet sich ferner eine Perspektive zum Neuroenhancement im Sinne der Verbesse-rung vorher nicht krankhaft einge-schränkter Funktionen, was allerdings eine Reihe ethischer Implikationen mit sich bringt.Im Folgenden werden einige Beispiele zu entsprechender aktueller Entwicklung der tiefen Hirnstimulation dargelegt – aus

dem Bereich Bewegungsstörungen und der Demenzen.

Morbus Parkinson ohne DemenzBereits vor 10 Jahren hatte die Ar-beitsgruppe des Autors beobachtet, dass die Modulation kognitiver Funktionen positive Effekte errei-chen kann, indem die Frequenz des Neurostimulators angepasst wird [1]. Neue Stimulationsgeneratoren bieten heute perspektivisch die Möglichkeit zur therapeutischen Nutzung dieser Beobachtung, in-dem Subareale des Zielgebiets se-lektiver stimuliert werden können.

Parkinson-Demenz und Alzheimer-DemenzUnter der Vorstellung der Modula-tion der cholinergen Modulation wird seit einigen Jahren die Stimu-lation des Ncl. Basalis Meynert un-tersucht. Eine Kasuistik zeigte ei-nen positiven Effekt bei Parkinson-Demenz [2]. Eine Studie an 6 Alz-heimer-Patienten zeigte über 12 Monate bei 4 Patienten zumindest eine gewisse Response in der ADAS-cog-Skala (Alzheimer‘s Di-sease Assessment Scale-cognitive subscale) [3].Tierexperimentelle Daten, Kasuis-tiken und eine Pilotstudie legten eine Verbesserung der Gedächt-nisleistung und möglicherweise

auch der hippokampalen Neoge-nese bei Morbus Alzheimer

durch Stimulation des For-nix nahe. Kürzlich wurden nun Daten einer Phase-II-Studie zur Stimulation dieses Zielpunktes veröf-fentlicht, die neben ei-nem verbesserten Gluko-sestoffwechsel einen The-

rapieeffekt bei älteren, nicht jedoch bei jüngeren,

Alzheimer-Patienten andeu-tet [4].

Morbus HuntingtonDie tiefe Hirnstimulation des Palli-dums wird derzeit in Studien auch

für die Huntington-Krankheit untersucht. Neben tierexperi-

mentellen Daten gibt es für diesen – auch bei Par-

kinson noch häufig verwendeten Zielpunkt – nun erste experimen-telle humane Daten, die eine Nor-malisierung einzelner Aspekte der kognitiven Kon trolle zeigen [5].

Dr. Lars Wojtecki Zentrum Bewegungsstörungen und Neuromodulation, Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Düsseldorf

Literatur1 Wojtecki L, Timmermann L, Jörgens

S et al. Frequency-dependent recip-rocal modulation of verbal fluency and motor functions in subthalamic deep brain stimulation. Arch Neurol 2006; 63: 1273–1276

2 Freund HJ, Kuhn J, Lenartz D et al. Cognitive functions in a patient with Parkinson-dementia syndrome under going deep brain stimulation. Arch Neurol 2009; 66: 781–785

3 Kuhn J, Hardenacke K, Lenartz D et al. Deep brain stimulation of the nucleus basalis of Meynert in Alz-heimer’s dementia. Mol Psychiatry 2015; 20: 353–360

4 Lozano AM, Fosdick L, Chakravarty MM et al. A phase II study of fornix deep brain stimulation in mild alz-heimer’s disease. J Alzheimers Dis 2016; 54: 777–787

5 Beste C, Mückschel M, Elben S et al. Behavioral and neurophysiological evidence for the enhancement of cognitive control under dorsal pall-idal deep brain stimulation in Hun-tington’s disease. Brain Struct Funct 2015; 220: 2441–2448

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Donnerstag, 04. Mai 2017

Neue Entwicklungen zur tiefen Hirn-stimulation und Läsionsverfahren

16:45–18:15 Uhr, Sitzungsraum 1(004: Neue Indikation: Neurokogni-tives Enhancement und tiefe Hirn-stimulation)

4 Current congress | Highlights

Geschichte der DystonietherapienTherapeutischer Durchbruch kam Ende des 20. Jahrhunderts

Für das Krankheits-bild der Dystonie wurden erstmals Ende des 19. Jahr-hunderts vage systematische ätio-logische Konzepte entwickelt, die in entsprechende Therapievorschlä-ge der „Spasmen und Krämpfe“

durch symptomatische Korrek-turen oder „Ruhigstellungen“ mündeten. Im 20. Jahrhundert konkurrierten extrapyramidal- beziehungsweise neurotransmit-terorientierte und psychodyna-mische Konzepte mit den jeweils daraus resultierenden Behand-lungsformen. Bis dahin wurden Dystonien fast ausschließlich durch „symptomatische Korrek-turen“ oder „Ruhigstellungen“ behandelt. Die historische Ent-wicklung der Dystonietherapien bis heute umfasst ein breites Spektrum (Tab. 1), das Prof. Frank Erbguth, Nürnberg, hier näher vorstellt.

1907 präsentierte René Cruchet erstmals ein ausschließlich der Therapie des Torticollis gewidme-tes 836-Seiten-Buch [1]. Auch in den Lehrbüchern der klinischen Neurologie dieser Zeit (z. B. Wil-helm Erb 1874, Hermann Oppen-heim 1894) fanden sich Behand-lungsvorschläge. Folgende Maß-nahmen wurden empfohlen und angewandt: • mechanische Korrektur durch

Bandagen• elektrische Stimulation der be-

teiligten Muskeln und/oder ih-rer Antagonisten

• orthopädische Chirurgie (z. B. Achillotomie) für Kontraktu-ren

• Maßnahmen mit Nachahmung sensorischer Tricks (Abb. 1)

• Physio- und Ergotherapie• Medikamente mit entspan-

nenden Eigenschaften oder mit Einfluss auf die Neuro-transmission wie Brom, Atro-pin, Scopolamin

• Hypnose, Suggestionstherapie und psychologische Unterstüt-zung bei vermeintlich „menta-len“ fokalen Dystonien

• Immobilisierung und Umschu-lung bei tätigkeitsspezifischen Dystonien

Die beiden wegweisenden Arbei-ten des frühen 20. Jahrhunderts zur generalisierten Dystonie von Walter Schwalbe 1908 und Her-mann Oppenheim 1911 erwähn-ten anekdotisch mehrere Behand-lungsversuche bei ihren Patienten wie Suggestion, Hypnose, Schie-nen, orthopädisch-chirurgische Eingriffe und die anticholinergen Substanzen Atropin und Scopola-min.

Psychotherapie und PsychoanalyseDie psychoanalytische Interpreta-tion der Dystonie als „hysterisch“ beziehungsweise „konversionsneu-rotisch“ favorisierte die entspre-chenden Therapien bis in die 70er Jahre des 20. Jahrhunderts zum Beispiel in Deutschland vertreten durch Melitta Mitscherlich [2].

Orale MedikamentePharmakologische Behandlungen zielten auf die zentrale oder peri-phere Neurotransmission und um-fassten Anticholinergika wie Benz-tropin, Biperiden, Procyclidin, Or-phenadrin und zuletzt Trihexy-phenidyl [3]. Auch wurden der GABA-Rezeptor-Agonist Baclofen oral und intrathekal wie auch D opaminergika oder antidopa-

minerge Substanzen (typisch und atypische Neuroleptika, Dopamin-Depletor Tetrabenazin) sowie Ben-zodiazepine eingesetzt. Weitere Substanzen waren Lidocain, Rilu-zol, Lithium, Antiepileptika, Tiza-nidin und Nabilon.

Muskeldurchtrennungen und periphere DenervierungenDie bereits im 19. Jahrhundert ein-gesetzte Myotomie des M. sterno-cleidomastoideus wurde aufgrund der schlechten Langzeiterfolge später wieder verlassen. Die zuerst von Claude Bertrand [4] propa-gierte selektive Denervierung der hyperaktiven Muskeln bei der zer-vikalen Dystonie zeigte Erfolge, trat aber nach Einführung der Bo-tulinumtoxintherapie wieder in den Hintergrund. Denervierungen wurden auch bei Blepharospas-men durchgeführt, was teilweise zur massiven Einschränkung des Lidschlusses führte (Abb. 2). Auch eine Jannetta-OP mit mirkrovas-kulärer Dekompression des N. ak-zessorius wurde zeitweise propa-giert.

Physio- und ErgotherapieAusgehend von korrigierend-übenden Behandlungen der letz-ten beiden Jahrhunderte haben sich die heutigen Methoden der Physio- und Ergotherapie entwi-ckelt, zum Beispiel bei aufgaben-spezifischen Dystonien mit dem Ziel der sensomotorischen „Um-programmierungen“.

Therapeutischer Durchbruch Ende des 20. JahrhundertsBotulinumtoxin: Die bereits 1822 vom deutschen Dichter und Arzt Justinus Kerner vorausgedachte Botulinumtoxintherapie wurde vom Ophthalmologen Alan B. Scott in San Francisco [5] realisiert (Typ A), basierend auf Vorarbeiten ame-rikanischer Toxikologen. Es folgten eine britische, deutsche und chi-nesische Typ-A-Präparation sowie ein Toxin-B-Produkt. Tiefe Hirnstimulation: Die neuro-chirurgische Dystonietherapie reicht bis in die 1940 er Jahre zu-

rück – zunächst mittels ablativer Pallido- und Thalamotomie. Seit den späten 1990er Jahren wurden sie durch die tiefe Hirnstimulation des Globus pallidus internus er-setzt, die sich in sham-kontrollier-ten Studien sowohl bei primär ge-neralisierten [6] als auch später bei fokalen Dystonien [7] als wirk-sam erwiesen.

Prof. Dr. med. Dipl. Psych. Frank ErbguthKlinik für Neurologie – Klinikum Nürn-berg; Paracelsus Medizinische Privat-universität, Nürnberg

Literatur1 Cruchet R. Traité des torticolis spas-

modiques, spasmes, tics, rythmes du cou, torticolis mental, etc. Paris: Masson; 1907

2 Mitscherlich M. Spasmodic Torticol-lis. Psychother Psychosom 1971; 19: 62–75

3 Burke RE, Fahn S, Marsden CD. Torsion dystonia: a double-blind, prospective trial of high-dosage tri-hexyphenidyl. Neurology 1986; 36: 160–164

4 Bertrand CM. Selective peripheral

denervation for spasmodic torti-collis: surgical technique, results, and observations in 260 cases. Surg Neurol 1993; 40: 96–103

5 Scott AB. Botulinum toxin injection into extraocular muscles as an alter-native to strabismus surgery. Oph-thalmology 1980; 87: 1044–1049

6 Kupsch A, Benecke R, Müller J et al. for Dystonia Study Group. Pallidal deep-brain stimulation in primary generalized or segmental dystonia. N Engl J Med 2006; 355: 1978–1990

7 Volkmann J, Mueller J, Deuschl G et al. DBS study group for dystonia. Pallidal neurostimulation in patients with medication-refractory cervical dystonia: a randomised, sham-con-trolled trial. Lancet Neurol 2014; 13: 875–884

F. Erbguth

Tab. 1 Spektrum der Dystoniebehandlungen.

Peripher wirksame mechanische Maßnahmen/ Eingriffe inkl. peripherer Chirurgie

Korrektur der dystonen Fehlbewegungen und -haltungen durch mechanische Maßnahmen (z. B. Metallbänder, Verbände, Schienen), OP an Muskeln und Nerven, Elektrotherapie, Physiotherapie, Chemodenervierung durch Botulinumtoxin

Psycho- und Entspannungstherapien Therapien, die auf den vermuteten psychologischen Hintergrund der Dystonie fokussieren (Psychotherapie, Psychoanalyse, Hypnose, Entspannungsverfahren und Selbsthilfegruppen)

Pharmakologische Therapien Medikamente zur Beeinflussung der peripheren (Nerv, Muskel) oder zentralen Übererregung oder bzw. Neurotransmission (Narkotika, Tranquilanzien, Anticholinergika, Dopaminergika, Dopamin-Depletoren, GABA-Rezeptor-Antagonisten)

Dystoniemodifikation durch Nutzung sensorischer Tricks

Feedback-Training, sensorische Stimulationen

Zentrale Neurochirurgie Thalamotomie, Pallidotomie, tiefe Hirnstimulation

Abb. 1 Korrektur einer segmentalen Dystonie mittels eines sensorischen Tricks. Quelle: [1]

Abb. 2 Patient mit Blepharospasmus: Unterbundener Augenschluss und Bell‘sches Phänomen nach Denervierung des M. orbicularis oculi. Quelle: Prof. Dr. med. Dipl.-Psych. Frank Erbguth, Nürnberg

Freitag, 05. Mai 2017

Geschichtliche Aspekte 09:45–11:15 Uhr, Sitzungsraum 2(003: Geschichte der Dystonie­ Therapien)

AMNOGAuswirkungen auf die ambulante Versorgung von Patienten mit neurologischen Erkrankungen

Medizin wird ökonomisiert und mit hohem Kostenauf-wand administrativ perfektioniert. Eingesetzt werden Zertifizierungsvorgaben mit fragwürdigen Qualitätskri-terien, konstatiert Prof. Dr. Thomas Müller, Berlin, und berichtet hier über die Auswirkungen des Arzneimittel-marktneuordnungsgesetzes (AMNOG) auf die ambu-lante Versorgung von Patienten mit neurologischen Erkrankungen.

Durch Definitionen und Vorgaben einer fehlinterpretierten „evidenz-basierten“ Medizin werden im Be-reich der Therapie mit Schaffung von Behandlungsleitlinien, die von

kontrollierenden Institutionen auch mehr und mehr als Richtli-nien interpretiert werden, diese Entwicklungen weiter fortgeführt. Dies führt zu einer weiteren Kos-

tensteigerung, Bürokratisierung mit Erweiterung der Kompetenzen von Kontrollinstitutionen und letztendlich zu Insuffizienz in der stationären, aber auch ambulan-ten Behandlung von neurologi-schen Patienten.

Innovative Therapieansätze werden verzögertInnovative Therapieansätze, auch medikamentöser Art, werden durch strenge und hohe Hürden bei teilweise nicht ausreichend wissenschaftlich fundierten und

fragwürdigen, sogenannten Nut-zenbewertungen verzögert oder gar blockiert. Nahezu inquisito-risch werden andere Meinungen durch technokratische Vorgaben von Institutionen unterdrückt. In-novative, teilweise auch unkonven-tionelle Behandlungsansätze wer-den negiert. Durch Kontrolle unter dem Deckmantel einer Diskussion mit Schlagworten wie Kostenre-duktion, Ethik und Datenschutz wird effektive, klinische Forschung und Innovation bürokratisch un-terminiert und blockiert. Fort-

schritt in der Medizin fand und findet eigentlich anders statt.

Levodopa hätte heute klinische Prüfung nicht überlebtEs wird erinnert, dass die Etablie-rung der Levodopatherapie bei Morbus Parkinson durch thera-peutische Risikobereitschaft von Patienten und Ärzten mit entspre-chender rein klinischer Beobach-tung ermöglicht und dann 1961 publiziert wurde [1]. Es wurden keine „validierten“, standardisier-

T. Müller

5Current congress | Highlights

Parkinson infolge von TauopathienJüngste Fortschritte und aktuelle Entwicklungen

Parkinson-Syn-drome, klinisch definiert durch die akinetisch-rigide Symptomatik, sind Protein-Aggrega-tions-Krankheiten. Sie werden im Wesentlichen durch die Proteine α-Synuklein oder Tau hervorgerufen.

Die progressive supranukleäre Parese (PSP) und die kortikobasa-le Degeneration (CBD) sind dabei die wichtigsten Tauopathien unter den Parkinson-Syndromen, berichtet Prof. Günter U. Hög-linger, München, und gibt hier Einblicke in die Pathogenese.

Das mikrotubuliassoziierte Protein Tau reguliert unter physiologi-schen Bedingungen die axonalen Transportprozesse. Genetische Ri-sikokonstellationen (Mutationen, H1-Haplotyp) und deletäre Um-weltfaktoren können Tauopathien auslösen [1]. Unter pathologischen Bedingungen kann das Tau-Protein posttranslationalen Modifikatio-nen unterworfen werden und i ntrazelluläre Aggregate bilden, welche die Funktion und das Über-leben der betroffenen Gehirnzel-len einschränken. Weiterhin kann Tau als quasi infektiöses Partikel den Krankheitsprozess von er-krankten Zellen auf benachbarte gesunde Zellen übertragen („Spreading“) und so die Tau-Pa-thologie durch weite Hirnareale propagieren.

Tau-Protein ruft verschiedene Aggregationsmuster hervorErstaunlicherweise kann das Tau-Protein verschiedene Aggregati-

onsmuster hervorrufen. So können bestimmte Tau-Zustandsformen („Strains“) bestimmte Tau-Isofor-men zur Aggregation bringen (z. B. 4-Repeat-Isoformen bei PSP und CBD) oder bestimmte zytopatho-logische Stigmata hervorrufen (z.B. astrozytäre Büschel bei PSP, astrozytäre Plaques bei CBD).

Tau-Pathologie kann unterschiedliche Syndrome hervorrufenDa nicht die Genetik oder die Bio-chemie, sondern die Topografie der Tau-Ablagerung für die resul-tierende klinische Symptomatik verantwortlich ist, kann ein und

dieselbe Tau-Pathologie je nach prädominanter Lokalisation un-terschiedliche Syndrome hervor-rufen. Im Gegenzug kann dasselbe Syndrom durch unterschiedliche Proteinopathien hervorgerufen werden [2].

Klinische Manifestationen der PSP und CBDIm Falle der PSP ist die häufigste klinische Manifestation das Richardson-Syndrom. Prädomi-nante Haltungsinstabilität oder supranukleäre Blickparese können aber auch isoliert auftreten [3]. Weitere klinische Syndrome der PSP sind die eines prädominanten

Parkinson-Syndroms ähnlich dem des Morbus Parkinson, einer prä-dominanten frontalen Manifesta-tion ähnlich der einer behaviora-len Variante der FTD (bvFTD), ei-nes progredienten Gang-Freezings (PGF), eines kortikobasalen Syn-droms (CBS) und einer progre-dienten Sprechapraxie (SA) oder nicht flüssigen agramattischen Aphasie (nfaPPA) [2].Im Falle einer CBD findet sich kli-nisch am häufigsten eine bvFTD, eine nfaPPA, ein Richardson-Syn-drom oder ein CBS. Umgekehrt kann einem Richardson-Syndrom am häufigsten eine PSP, seltener eine CBD und noch seltener andere Krankheiten zugrunde liegen. Ei-nem CBS liegt etwa gleich häufig eine PSP oder eine CBD, seltener eine Alzheimer-Krankheit oder eine Synukleinopathie zugrunde. Dieser komplexen Semiologie wird in neuen diagnostischen Kriterien Rechnung getragen [4].

Neue diagnostische Hilfs-mittel tragen wesentliche Informationen beiErfreulicherweise können in die-ser klinischen Differenzialdia-gnose neue diagnostische Hilfs-mittel wie die Tau-Positronen-emissionstomografie (Tau-PET) und innovative MRT-Modalitäten [5] wertvolle diagnostische Infor-mationen beitragen.Diese rasch fortschreitenden Ein-sichten in die Pathogenese haben neue rationale Therapieziele iden-tifiziert (z. B. [6]). Insbesondere Tau-Antikörper sollen das „Sprea-ding“ der Pathologie verhindern und werden derzeit klinisch ge-prüft. Der Vortrag wird ein ver-ständliches, klinisch relevantes und umfassendes Update über die jüngsten Fortschritte und aktuel-len Entwicklungen in diesem dy-

namischen Feld der modernen Neurologie geben.

Prof. Dr. Günter U. HöglingerKlinik für Neurologie, Klinikum rechts der Isar und Lehrstuhl für Translationale Neurodegeneration, Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. (DZNE) und Technische Universität München

Literatur1 Kouri N, Ross OA, Dombroski B et

al. Genome-wide association study identifies microtubule-associated protein tau (MAPT) and myelin-as-sociated oligodendrocytic basic pro-tein (MOBP) as shared genetic risk factors for corticobasal degenera-tion and progressive supranuclear palsy. Nat Communications 2015; 6: 7247

2 Levin J, Kurz A, Arzberger T et al. The differential diagnosis and treatment of atypical Parkinsonism. Dtsch Arz-tebl Int 2016; 113: 61–69

3 Kurz C, Ebersbach G, Respondek G et al. A case of progressive supra-nuclear palsy with predominant postural instability. Acta Neuro-pathol Commun 2016; 4: 120

4 Höglinger G, Respondek G, Sta-melou M et al. Movement Disorder Society – Clinical diagnostic criteria for progressive supranuclear palsy. Movement Disorders [eingereicht]

5 Möller L, Huppertz HJ, Südmeyer M et al. Manual MRI morphometry in Parkinsonian syndromes. Move-ment Disorders 2017; [in Druck]

6 Bruch J, Xu H, Rösler T et al. PERK activation mitigates tau pathology in vitro and in vivo. EMBO Mol Med 2017; [in Druck]

Donnerstag, 04. Mai 2017

Standortbestimmung – Wie weit sind wir von einer ursächlichen Parkinson-Therapie entfernt?

09:45–11:15 Uhr, Kongress­Saal 2(004: Parkinson infolge von Tauo­pathien)

G. Höglinger

Abb. 1 Parkinson infolge von Tauopathien. Die Abbildung zeigt die pathogeneti-schen Ereignisse, welche zu den Tauopathien progressive supranukleäre Parese (PSP) und kortikobasale Degeneration (CBD) führt. Je nach Topografie der Tau­Ablagerung resultieren unterschiedliche klinische Syndrome: PGF, progredientes Gang­Freezing; Park, Parkinson-Syndrom; RS, Richardson’s Syndrom; OM, prädominente okulomo-torische Dysfunktion; PI, prädominante posturale Instabilität; CBS, kortikobasales Syndrom; nfaPPA, nicht flüssige agramattische Variante der primär progredienten Aphasie; SA, Sprechapraxie; bvFTD, behaviorale Variante der frontotemporalen Demenz. Konkrete, experimentelle und hypothetische therapeutische Interventions-möglichkeiten sind rechts dargestellt.Quelle: Prof. Dr. Günter U. Höglinger, München

Freitag, 05. Mai 2017

Auswirkungen des Arzneimittelmarkt-neuordnungsgesetzes (AMNOG) auf die Versorgungsqualität von Parkin-son-Patienten

16:45–18:15 Uhr, Sitzungsraum 1

(003: Auswirkungen des AMNOG auf die ambulante Versorgung von Patien-ten mit neurologischen Erkrankungen)

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ten Fragebögen nach vorheriger Genehmigung durch Ethikkom-missionen, deren Mitglieder heute meist von den untersuchten Krankheitsbildern nichts verste-hen, eingesetzt. Die erste kontrol-lierte, den „Guidelines of Clinical Practice“ entsprechend durchge-führte Studie mit Levodopa wurde 2004 publiziert [2]. Es wird auch darauf hingewiesen, dass entspre-chend den heutigen Sicherheits- und Verträglichkeitsvorgaben Le-vodopa als das heute wirksamste Medikament der Parkinson-Thera-pie eine klinische Prüfung ent-sprechend den heutigen Maßstä-ben wahrscheinlich nicht überlebt hätte [3].

Neuentwicklungen durch unkonventionelle KreativitätNeuentwicklungen in der Thera-pie erfolgen oft durch unkonventi-onelle Kreativität fernab vom bü-rokratischen und juristischen For-malismus. Sie sind oft das Ergebnis einer zufälligen Beobachtung und nicht Folge eines „Screenings“ von Substanzen an Tiermodellen wie zum Beispiel den Toxinmodellen

des Morbus Parkinson, die nicht den chronischen Verlauf der Er-krankung widerspiegeln. Auch darf man nicht unterschät-zen, dass man in Zeiten des Inter-nets mit seinen Vor- und Nachtei-len auch Informationen beziehen, Interesse und Akzeptanz bekun-den und Kritik äußern kann. Pati-enten und Ärzte werden mündig und akzeptieren sowieso nicht jede Innovation. Eine Nutzenbe-wertung in der jetzigen Form ist vor diesem Hintergrund auch eine Entmündigung.

Die Kosten sind explodiert und die Zulassungshürden hochDie Kosten für die Arzneimittel-entwicklung sind durch bürokrati-sche und juristische Vorgaben und Kontrollmechanismen explodiert, die Zulassungshürden sind hoch. Provokant wird angeregt, dass statt globaler Multizenterstudien mit vielen Studienzentren, nur 2 kleine Studien in 2 unabhängig agierenden Zentren unter Zuhilfe-nahme von möglichst objektiven Messparametern durchgeführt

werden. Diese unabhängigen, aber mehr belastenden Arzneimittel-prüfungen mit Bezahlung von Pa-tienten sollten zur Zulassung rei-chen, wenn die Ergebnisse positiv sind [4]. Vor diesem Hintergrund sind Placebovergleiche generell und besonders bei Morbus Parkin-son sowie „Head-to-Head“-Stu-dien auch zu hinterfragen [5]. Letztendlich entscheiden der freie Markt und der Einsatz in der all-täglichen Realität der Versorgung, ob ein Medikament individuell gut vertragen und akzeptiert wird.

Innovation und Therapiefreiheit immer mehr eingeengtDie heutigen, fragwürdigen Ausle-gungen von Begriffen wie „Trans-parenz“, „Vertrauen“, „Fortbil-dung“ und „Qualität“ führen dazu, dass Innovation und ärztliche The-rapiefreiheit mehr und mehr mit Unterstützung von juristisch un-termauerten Regelungen einge-engt wird. Patienten und Ärzte werden so durch bürokratische und technokratische Vorgaben verunsichert und vor allem ent-

mündigt. Es zeichnet sich jetzt schon ab, dass so langfristig eine Kostenreduktion und Qualitäts-verschlechterung im Gesundheits-wesen zu Lasten von Patienten und deren Angehörigen mit Schuldzuweisung an Ärzte durch-gesetzt werden soll. Es stellt sich die Frage, ob man sich hierfür ins-trumentalisieren lässt oder nicht.

Gefragt ist ein individuelles Abwägen in der klinischen PraxisLetztendlich sollte es jedem mün-digen Patienten, den Angehörigen und auch den Ärzten überlassen werden, für welche Therapie spe-ziell bei chronisch neurologischen Erkrankungen sich entschieden wird. Hier ist ein individuelles Ab-wägen in der täglichen, klinischen Praxis gefragt und keine Entmün-digung der das Medikament ein-setzenden Ärzte beziehungsweise nehmenden Patienten.

Prof. Dr. Thomas MüllerNeurologische Klinik, St Joseph Kranken-haus Berlin Weissensee

Literatur1 Birkmayer W, Hornykiewicz O. The

effect of l-3,4-dihydroxyphenylala-nine (= DOPA) on akinesia in parkin-sonism. 1961. Wien Klin Wochen-schr 2001; 113: 851–854

2 Fahn S, Oakes D, Shoulson I et al. Levodopa and the progression of Parkinson’s disease. N Engl J Med 2004; 351: 2498–2508

3 Müller T, van LT, Cornblath DR et al. Peripheral neuropathy in Parkin-son’s disease: levodopa exposure and implications for duodenal de-livery. Parkinsonism Relat Disord 2013; 19: 501–507

4 Müller T, Foley P. Clinical drug re-search in chronic central neurode-generative disorders. Expert Rev Neurother 2016; 16: 497–504

5 de la Fuente-Fernández R, Lidstone S, Stoessl AJ. Placebo effect and dopamine release. J Neural Transm Suppl 2006; 70: 415–418

6 Current congress | Highlights

Die fokale Dystonie bei MusikernNeue Erkenntnisse zu den Ursachen befördern das Krankheitsverständnis

Die fokale Dystonie bei Musikern ist durch unwillkür-liche Muskelkontraktionen und den Verlust der fein-motorischen Kontrolle am Instrument charakterisiert. Sie betrifft circa 1–2 % der Berufsmusiker, ist äußerst beeinträchtigend und führt bei einem Großteil der Betroffenen zum Ende der musikalischen Karriere [1]. Die Erkrankung wurde lange als ausschließlich umwelt-bedingte, sporadisch auftretende Bewegungsstörung angesehen. Erst in den letzten Jahren haben neue Erkenntnisse zu genetischen Ursachen zu einem besse-ren Krankheitsverständnis geführt. Langfristig können diese Erkenntnisse zur Verbesserung der Prävention und

Therapie der Musikerdystonie beitragen, berichtet Prof. Alexander Schmidt, Berlin.

Hinweise auf genetische Faktoren bei der Musikerdystonie ergaben insbesondere Familienstudien, bei denen eine Häufung fokaler tätig-keitsspezifischer Dystonien bei Angehörigen von Patienten mit Musikerdystonie beobachtet wurde. Zahlreiche Familien mit autosomal-dominantem Erbgang

und reduzierter Penetranz wurden identifiziert [2].

Erste monogene Ursachen gefundenUm molekulargenetische Faktoren der Musikerdystonie zu finden, wurden zunächst Patienten auf Mutationen in den wichtigsten be-

kannten isolierten Dystoniegenen (TOR1A/DYT1, THAP1/DYT6) mit-tels Sanger-Sequenzierung getes-tet. Erstaunlicherweise wurde nur bei 0,5 % eine Mutation (GAG-De-letion) im TOR1A-Gen gefunden [3]. Zudem wurde vor Kurzem wahrscheinlich eine weitere mo-nogene Ursache der Musikerdysto-nie (Mutationen im RAB12-Gen) mittels Exom- und Genomsequen-zierung bei Familien und Patienten entdeckt, mit einer Mutationshäu-figkeit von 1,7 % (Publikation ist eingereicht).

Erster genetischer Risikofaktor gefundenÜber diese neuen monogenen Ur-sachen hinaus wurde mittels einer genomweiten Assoziationsstudie auch der erste genetische Risiko-faktor der Musikerdystonie gefun-den. Eine intronische Variante im ARSG-Gen erhöht das Risiko an

einer Musikerdystonie zu erkran-ken um über 400 % [4]. Eine unab-hängige Replikation dieses Ergeb-nisses steht derzeit noch aus.

Neuer umweltbedingter Risikofaktor gefundenUmweltfaktoren tragen wesentlich zur Entstehung der Musikerdysto-nie bei. Zusätzlich zu bekannten Faktoren wie einer hohen Arbeits-belastung/Überbelastung (Overuse) am Instrument, einer Nervenläsion, einem Trauma, klassischer Musik oder einer ängstlich-perfektionisti-schen Persönlichkeit [1] wurde in einer Studie interessanterweise der späte Beginn am Ins trument (um das 10. Lebensjahr) als neuer um-weltbedingter Risikofaktor der Er-krankung identifiziert [5].

Aktuelles pathophysiologisches KrankheitsmodellNach derzeitigem Kenntnisstand ergibt sich auch aufgrund dieser neuen Erkenntnisse folgendes pa-thophysiologisches Modell für die Entstehung der Musikerdystonie (Abb. 1) [1]: Basierend auf einer ge-netischen Veranlagung bildet sich ein Endophänotyp aus. Ein Endo-phänotyp ist ein spezieller, durch genetische Faktoren bestimmter Biomarker, der mit einer Krankheit assoziiert ist und bei phänotypisch Gesunden zu einem erhöhten Er-krankungsrisiko führt. Inwiefern die bei Musikerdystonie-Patienten gefundenen neurophysiologischen Auffälligkeiten (Inhibitionsdefizit, sensorisches Defizit, Malplastizität) [1] Endophänotypen der Erkran-kung sind, ist Gegenstand der aktu-ellen Forschung. Verschiedene in-trinsische und extrinsische Um-weltfaktoren können bei gegebener Veranlagung zur Manifestation der Erkrankung beitragen.

Forschungsbedarf ist weiterhin hochDie neu identifizierten, sehr sel-tenen genetischen Faktoren der

Musiker dystonie können derzeit in spezialisierten Zentren getestet werden. Eine spezifische Therapie-möglichkeit ergibt sich daraus noch nicht, die entsprechenden Befunde können jedoch ergänzend bei der Einschätzung eines Erkran-kungsrisikos sowie der Prognose verwendet werden. Trotz erhebli-cher Fortschritte bei der Identifi-kation von Ursachen und patho-physiologischem Krankheitsver-ständnis ist der Forschungsbedarf weiterhin hoch. Die Identifikation von Endophänotypen sowie wei-terer genetischer und umweltbe-dingter Risikofaktoren sind wich-tige zukünftige Ziele.

Prof. Dr. Alexander Schmidt1, 2

1 Berliner Centrum für Musikermedizin, Charité – Universitätsmedizin Berlin

2 Kurt-Singer-Institut für Musikphysiologie und Musikergesundheit, Hochschule für Musik Hanns Eisler Berlin

Literatur1 Altenmüller E, Jabusch HC. Focal

dystonia in musicians: phenomenol-ogy, pathophysiology and triggering factors. Eur J Neurol 2010; 17 Suppl 1: 31–36

2 Schmidt A, Jabusch HC, Altenmüller E et al. Etiology of musician’s dysto-nia: familial or environmental? Neu-rology 2009; 72: 1248–1254

3 Schmidt A, Altenmüller E, Jabusch HC et al. The GAG deletion in Tor1A (DYT1) is a rare cause of complex musician‘s dystonia. Parkinsonism Relat Disord 2012; 18: 690–691

4 Lohmann K, Schmidt A, Schillert A et al. Genome-wide association study in musician‘s dystonia: A risk variant at the arylsulfatase G locus? Mov Disord 2014; 29: 921–927

5 Schmidt A, Jabusch HC, Altenmüller E et al. Challenges of making music: What causes musician’s dystonia? JAMA Neurol 2013; 70: 1456–1459

Intrinsische Suszeptibilitätsfaktoren

Angst, Perfektionismus, Arbeitseinstellung,

HPE Profil (Subgruppe)

AnatomischeEinschränkungen,

Händigkeit

Schmerz, Overuse, Nervenläsion,

veränderter sens. Input

Hohe Arbeitsbelastung/zeitlich-räumliche An-

forderung am Instrument

Klassische Musik, soziale Zwänge

Später Beginn amInstrument,

körperliches Trauma

Extrinsische Suszeptibilitätsfaktoren

Genetische Suszeptibilität:• Positive Familienanamnese• Komplexer Phänotyp, früher Onset• Mutationen in TOR1A, RAB12• Variante in ARSG

Endophänotypen:• Inhibitorisches Defizit• Sensorische Abnormalitäten• Malplastizität

Musiker-dystonie

Abb. 1 Aktuelles pathophysiologisches Modell der Musikerdystonie.Quelle: Prof. Dr. Alexander Schmidt, Berlin

A. Schmidt

Donnerstag, 04. Mai 2017

Aktionsinduzierte Dystonien 09:45–11:15 Uhr, Sitzungsraum 2(001: Musikerkrampf)

Neue PET-Tracer bei Parkinson-SyndromenGründe für Euphorie und Skepsis

Das Interesse an Biomarkern für pathologische Pro-teinaggregate (z.B. Alpha-Synuklein oder Tau) ist in den letzten Jahren besonders stark angewachsen, da zunehmend auf Therapien gesetzt wird, die auf die Bekämpfung dieser pathologischen Proteinaggregation ausgerichtet sind. In den letzten Jahren wurden mit einer ungeheuren Dynamik eine Reihe von neuen PET-Tracern mit dem Ziel des Nachweises und der Quan-tifizierung von Tau-Pathologie eingesetzt. Aus Sicht von Prof. Thilo van Eimeren, Köln, gaben gerade die Ergebnisse bei Parkinson-Syndromen Anlass zu einer gewissen Euphorie. Er sieht aber auch Gründe für eine gehörige Portion Skepsis.

Die molekulare PET-Bildgebung hat ein besonderes Potenzial für den In-vivo-Nachweis pathologi-scher Proteinaggregate im Gehirn (PET: Positronenemissionstomo-

grafie). Dies ist zum Beispiel daran ablesbar, dass die Anwendung von Amyloid-PET als Eingangsuntersu-chung in aktuellen Therapiestu-dien bei der Alzheimer-Erkran-

kung mittlerweile guter Standard ist. Mit der Entwicklung von PET-Tracern für die Tau-Pathologie sind daher große Hoffnungen – ge-rade auch zur Diagnostik bei Par-kinson-Syndromen – verknüpft.

Tau-PET bei der PSPDie progressive supranukleäre Blickparese (PSP) ist histopatholo-gisch gekennzeichnet durch Tau-Aggregate in Astrozyten, Oligo-dendrozyten und Neuronen vor allem im Mittelhirn und in den Basalganglien. Das klassische kli-nische Bild eines Richardson-Syn-droms (PSP-RS; axial betontes, le-vodoparesistentes, akinetisch-rigi-des Syndrom, frühe Fallneigung und vertikale supranukleäre Blick-

parese) hat einen sehr hohen prä-diktiven Wert für die zugrunde liegende Tau-Pathologie [1]. Inso-fern macht es Sinn, die Möglich-keiten von Tau-Tracern in Bezug auf den Nachweis von Tau-Patho-logie als erstes in dieser klinischen Entität zu prüfen. Zunächst waren Ex-vivo-Untersuchungen bezüg-lich des spezifischen Bindungsver-haltens in dieser Hinsicht wenig ermutigend. Eine erste Fallbe-schreibung aus Köln/Bonn zeigte jedoch die grundsätzliche Mög-lichkeit für den Tracer [18F]-AV-1451, in vivo doch die Tau-Pa-thologie nachweisen zu können [2]. In kurzer Folge wurden seit-dem einige Studien publiziert, die zeigten, dass man mit [18F]-

AV-1451 PET bei PSP-RS-Patienten im Pallidum und im Mittelhirn ein meist deutlich gegenüber gesun-den Kontrollen, aber auch Patien-ten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom gesteigertes Bindungs-verhalten messen kann [3–5].Neben [18F]-AV-1451 wurden die Tracer [18F]-THK-5153 und [11C]-PBB3 ex vivo und in einzelnen PSP-RS-Patienten auch in vivo getestet [6, 7]. [11C]-PBB3 wird sicher nicht breit anwendbar werden, da die Tracerproduktion äußerst schwierig und an die Anwendung an die enge räumliche Nähe zu ei-nen Zyklotron gebunden ist. Dage-gen galt [18F]-THK-5153 zunächst als sehr vielversprechend. Aller-dings sind für diesen Tracer in letz-

T. van Eimeren

7Current congress | Highlights

ter Zeit Probleme deutlich gewor-den, die mit den unspezifischen Bindungseigenschaften dieses Tra-cers zu tun haben.

Das Problem mit der unspezifischen BindungEs ist schon sehr früh klar gewe-sen, dass die bislang eingesetzten Tracer das Problem haben, in be-stimmten Regionen eine erhöhte Akkumulation aufzuweisen, die wahrscheinlich nichts mit Tau-Aggregaten zu tun hat. Zu diesen Regionen gehören leider auch die Basalganglien und das Mittelhirn. Lange wurde angenommen, dass Bindung an Neuromelanin der Grund dieser Traceranreicherung ist. Dieses Problem kann man al-lerdings umgehen, wenn die indi-viduell gemessene regionale Tra-ceranreicherung statistisch um diesen Effekt bereinigt wird [2]. Zudem hat dieser Effekt wiede-rum Potenzial, als Biomarker für Neuromelaninverlust in der Sub-stantia nigra verwendet zu wer-den [8]. Mittlerweile ist aber zu-mindest für [18F]-THK-5153 klar, dass es in vivo auch eine wesentli-

che Bindungsaffinität zu MAO-B gibt. Die vorherige Gabe von Sele-gilin reduziert die Traceranreiche-rung drastisch (bislang nicht pub-lizierte Daten). Sollte sich dies be-stätigen, ist einerseits unklar, wie-viel der In-vivo-Bindung tatsäch-lich durch Tau-Aggregate verur-sacht wird, oder durch eine gesteigerte Expression von MAO-B im Rahmen einer neurodegenera-tiv-entzündlichen Reaktion. Zu-dem beeinflussen variable externe Faktoren, wie zum Beispiel Nikotin abusus massiv die Expres-sion von MAO-B, was longitudi-nale Messungen enorm verkom-pliziert. Ob diese Probleme auch für [18F]-AV-1451 gelten, ist un-bekannt, aber gut möglich.

Was ist zu tun?Grundsätzlich ist die erste Eupho-rie einer gewissen Ernüchterung gewichen. Es ist aber zu betonen, dass das diagnostische Potenzial dieser PET-Untersuchungen nach wie vor sehr hoch erscheint. Un-klar bleibt, wie sensitiv diese Un-tersuchungen gerade in der frühen Krankheitsphase sind, in der auch

eine sehr gute klinische Untersu-chung noch nicht ausreichend gut differenzieren kann. Zudem ist die Frage offen, ob die Quantität des PET-Signals mit der Ausprägung der PSP-Pathologie (zum Beispiel auch kortikal) korreliert. Das Feld der Tracerentwicklung für Tau-Pa-thologie bleibt weiter hochdyna-misch und weitere Tracer sind in der Entwicklung. Es wird span-nend sein, ob hier ein Tracer dabei sein wird, der weniger oder gar keine Probleme mit unspezifischer Bindung aufweist. International schließen sich Forscher zusammen (z. B. im Rahmen der EU-Initiative JPND), um Forschungsstandards auf diesem Gebiet zu definieren und Daten auszutauschen, mit dem Ziel der besseren Vergleich-barkeit der verwendeten Metho-den. Ein PET-Tracer für den In-vivo-Nachweis von Alpha-Synu-klein ist übrigens weiterhin nicht in Sichtweite. Angesichts enormer Anstrengungen auf diesem Gebiet – bis hin zu einem gerade ausge-lobten „Kopfgeld“ seitens der Mi-chael J. Fox Foundation – bleibt die Hoffnung aber bestehen, neben

der gut funktionierenden moleku-laren PET-Bildgebung der Amy-loid-Pathologie und mit Abstri-chen auch der Tau-Pathologie, in Zukunft auch die Alpha- Synuklein-Pathologie im lebenden Menschen vermessen zu können.

Univ.-Prof. Dr. Thilo van EimerenKlinik für Nuklearmedizin & Klinik für Neurologie, Universitätsklinik zu Köln

Literatur1 Levin J, Kurz A, Arzberger T et al. The

differential diagnosis and treatment of atypical Parkinsonism. Dtsch Ärz-tebl Int 2016; 113: 61–69

2 Hammes J, Bischof GN, Giehl K et al. Elevated in vivo [18F]-AV-1451 uptake in a patient with progres-sive supranuclear palsy. Mov Disord 2016; [Epub ahead of print]

3 Whitwell JL, Lowe VJ, Tosakulwong N et al. [(18) F]AV-1451 tau positron emission tomography in progres-sive supranuclear palsy. Mov Disord 2017; 32: 124–133

4 Smith R, Schain M, Nilsson C et al. Increased basal ganglia binding of (18) F-AV-1451 in patients with progressive supranuclear palsy. Mov Disord 2017; 32: 108–114

5 Cho H, Choi JY, Hwang MS et al. Subcortical (18) F-AV-1451 bind-ing patterns in progressive supra-nuclear palsy. Mov Disord 2017; 32: 134–140

6 Ishiki A, Harada R, Okamura N et al. Tau imaging with [(18) F]THK-5351 in progressive supranuclear palsy. Eur J Neurol 2017; 24: 130–136

7 Ono M, Sahara N, Kumata K et al. Distinct binding of PET ligands PBB3 and AV-1451 to tau fibril strains in neurodegenerative tauopathies. Brain 2017; [Epub ahead of print]

8 Hansen AK, Knudsen K, Lillethorup TP et al. In vivo imaging of neuro-melanin in Parkinson’s disease us-ing 18F-AV-1451 PET. Brain. 2016; 139(Pt7): 2039–2049

Donnerstag, 04. Mai 2017

State of the Art-Neuroimaging bei neurodegenerativen Parkinson-Syndromen

16:45–18:15 Uhr, Kongress­Saal 2(004: PET bei Parkinson­Syndromen: Einsatz neuer Tracer)

Dystonie und TraumaEin Modell einer traumainduzierten Dystonie

Idiopathisch generalisierte Dystonien sind zentrale Netzwerkstörungen, die zu einer erheblichen körperli-chen Beeinträchtigung der Betroffenen führen. Es wird beschrieben, dass eine Dystonie durch ein Trauma [1] oder durch körperliche Überbeanspruchung (z.B. bei Musikerdystonien) ausgelöst werden kann. Dadurch ist die „Two-hit“-Hypothese entstanden, die PD Chi Wang Ip, Würzburg, hier vorstellt.

Die „Two-hit“-Hy-pothese besagt, dass ein Zusammenspiel

zwischen einer intrinsischen Prä-disposition (z. B. genetische Veran-lagung) und einem Umweltfaktor (z. B. ein Trauma) die Dystonie erst zum Ausbruch bringt. Systemati-sche, klinische Untersuchungen dieser Hypothese sind aufgrund der Heterogenität der Dystoniepa-tienten (genetisch und phänoty-

pisch) schwierig. Die häufigste he-reditäre Dystonie stellt die autoso-mal-dominant vererbte DYT1-Dystonie dar, mit einer GAG-Dele-tion im Tor1a-Gen, das für das Protein Torsin A codiert. Interes-santerweise hat die DYT1-Dysto-nie eine reduzierte Penetranz mit nur 30–40 %, sodass zur Krank-heitsauslösung zusätzliche geneti-sche Faktoren oder Umweltein-flüsse vermutet werden. Um die

„Two-hit“-Hypothese in einem präklinischen Ansatz zu überprü-fen, hat unsere Arbeitsgruppe die Auswirkung eines peripheren Ner-venschadens auf die Krankheits-entwicklung bei einem DYT1 ver-wandten Mausmodell (Tor1a+/-) untersucht [2].

Dystonieähnliche Symptome nach peripherer NervenschädigungUntersucht wurden heterozygote Tor1a+/--Mäuse, die nur 50 % Torsin A produzieren. Diese Mäuse er-hielten eine einseitige Nervus-is-chiadicus-Quetschläsion. Zunächst entwickelten die Mäuse nach der Nervenschädigung eine Schwäche des betroffenen Beins. Im Verlauf kam es zu dystonieähnlichen Symp tomen des betroffenen Hin-

terbeins, das heißt intermittie-rende Muskelkontraktionen, die zu abnormen, repetitiven Bewe-gungen führten (Abb. 1A). Diese abnormen Bewegungen traten zwar auch bei Kontrollmäusen (wildtypisches Tor1a) auf, aller-dings zeigten Tor1a+/--Mäuse 40 % mehr dystonieähnliche Symptome (Abb. 1B).

Symptome korrelieren mit dopaminerger NeurotransmissionDurch elektroneurografische Mes-sungen und histologische Untersu-chungen des N. ischiadicus konnte eine Beeinträchtigung der periphe-ren Nervenregeneration bei den Tor1a+/--Mäusen als Ursache der verstärkten dystonieähnlichen Symptome ausgeschlossen werden. Untersuchungen des zentralen Do-paminstoffwechsels ergaben kom-plexe Veränderungen bei Tor1a+/-

-Mäusen. So fand sich verglichen zu Kontrollmäusen bei naiven Tor1a+/--M äusen eine Reduktion des striata-len Dopamintransporter (DAT)-mRNA- und Protein-Gehaltes um 40 % sowie eine Minderung des striatalen Dopamingehaltes. Acht Wochen nach der Nervenläsion konnte bei Tor1a+/--Mäusen eine si-gnifikante Erhöhung des DAT (ver-glichen zu präoperativ) nachgewie-sen werden, während Kontroll-mäuse hingegen eine Reduktion des DAT-mRNA- und -Protein-Ge-haltes zeigten. Gleichzeitig konnte aber anhand der DAT-Autoradio-grafie eine verminderte striatale Ligandenbindung in Tor1a+/--Mäu-sen nach Nervenläsion beobachtet werden (Abb. 1C), was somit eine Funktionsstörung des DAT-Proteins vermuten lässt. Kontrolluntersu-chungen mit Levodopa/Benserazid-Behandlung und AMPT-Gaben (Re-duktion des striatalen Dopamins)

zeigten schließlich, dass die Aus-prägung der dystonieähnlichen Symptome bei Tor1a+/--Mäusen mit dem Dopamingehalt korrelieren.

Therapeutischer Einsatz der Ergebnisse scheint möglichMit dieser präklinischen Arbeit ist es uns erstmals gelungen, eine Verknüpfung zwischen dem gene-tischen Defekt der reduzierten Torsin-A-Produktion in einem DYT1-verwandten Mausmodell und einem peripheren Nerven-trauma im Sinne der „Two-hit“-Hypothese zu bilden, die letztend-lich zur Entstehung von dystonie-ähnlichen Symptomen führt. Diese basieren auf einer maladaptiven dopaminergen Stoffwechselstö-rung. Die Ergebnisse können mög-licherweise therapeutisch einge-setzt werden. Denkbar ist zum Beispiel, dass eine präventive, a ntidopaminerge Behandlung bei DYT1-Genträgern das Risiko der Dystoniemanifestation reduziert.

PD Dr. Chi Wang IpNeurologische Klinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Würzburg

Literatur1 Jankovic J, Van der Linden C. Dysto-

nia and tremor induced by periph-eral trauma: predisposing factors. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988; 51: 1512–1519

2 Ip CW, Isaias IU, Kusche-Tekin BB et al. Tor1a+/- mice develop dysto-nia-like movements via a striatal do-paminergic dysregulation triggered by peripheral nerve injury. Acta Neuropathol Commun 2016; 4: 108

C. W. Ip

Abb. 1 A: Das linke Bild zeigt eine Tor1a+/--Maus 2 Tage nach rechtsseitiger N.-ischiadicus-Quetschläsion, wodurch eine Schwäche der N. ischiadicus versorgten Muskeln auftritt. Rechts erkennt man eine Tor1a+/--Maus 2 Wochen nach traumatischer Nervenläsion. Zu diesem Zeitpunkt finden sich unwillkürliche, repetitive Bewegungen des rechten Beins, die dystonieähnlich sind. B: Tor1a+/-­Mäuse (dunkelgraue Linie) entwickeln stärker ausgeprägte dystonieähnliche Bewegungen als Kontrollmäuse ohne Gendefekt (schwarze Linie). C: In der autoradiografischen Untersuchung erkennt man eine Reduktion der Dopamintrans-porter-Bindung bei Tor1a+/-­Mäusen 8 Wochen nach der traumatischen Nervenläsion (rechts) im Vergleich zu nicht operierten Tor1a+/--Mäusen (links). Quelle: PD Dr. Chi Wang Ip, Würzburg

Freitag, 05. Mai 2017

Pathophysiologie der Dystonie13:15–14:45 Uhr, Sitzungsraum 2(003: Dystonie und Trauma: Ein Mo-dell einer traumainduzierten Dystonie)

8 Current congress | Highlights

Donnerstag, 04. Mai 2017

Botulinumtoxin bei Spastik: State of the Art

09:45–11:15 Uhr, Kongress­Saal 1(002: Management [BoNT­Plus] der Spastizität im postakuten Stadium nach Schlaganfall)

Behandlung der Spastik mit Botulinum-Neurotoxin AWas gibt‘s Neues?

Das Syndrom der Spastik ist zwar nicht heilbar, aber durchaus verän-derbar. Mit Botu-linumtoxin steht ein Medikament zur Verfügung, das zur Behandlung eingesetzt werden kann. Prof. Jörg Wissel, Berlin, fasst hier zusammen,

was es Neues zur Behandlung der Spastik mit Botulinum-Neurotoxin A (BoNT-A) gibt.

Der Begriff der Spastik wird im kollegialen Austausch auch weiter als ein Sammelbegriff eingesetzt und bezeichnet Symptome, die nach Schädigung des zentralen Nervensystems wie zum Beispiel nach Schlaganfall bei Betroffenen auftreten. Abweichend davon ist das Syndrom der Spastik heute ex-akt definiert als (Definition nach [1]) eine jeweils individuelle Kom-bination aus positiven Pyramiden-bahnsymptomen, exklusive der negativen Zeichen (Lähmung, Er-schöpfung, Ungeschicklichkeit) und der Folgen des Pyramiden-bahnsyndroms (Muskelverkür-zungen und Kontrakturen). Posi-tive Symptome des Pyramiden-bahnsyndroms sind folgende:• die geschwindigkeitsabhän-

gige Muskeltonuserhöhung (alte Definition nach [2]) in Ru-heposition untersucht,

• das Auftreten von kutanen

Fremdreflexen (Flexorreflex, Babinski-Zeichen),

• das Auftreten von Kloni,• das Auftreten von spastischer

Dystonie in Ruhepositionen,• das Auftreten von spastischen

Kokontraktionen provoziert bei leichter Vordehnung sowie

• pathologische Synergien und assoziierte Reaktionen im Sinne einer spastischen Bewe-gungsstörung (Spastic Move-ment Disorder) in Bewegung und Ruheposition in den be-troffenen Körperregionen.

Nach einer Läsion des ersten mo-torischen Neurons (Pyramiden-bahn/parapyramidale Bahnen) ist die Spastik ein bei bis zu 40 % der Betroffenen äußerst beeinträchti-gendes Syndrom, das zu Ein-schränkungen der selbstständigen Aktivitäten und der Partizipation führen kann [3].

Die Behandlung der Spastik ist eine komplexe AufgabeDie Behandlung der Spastik ist eine komplexe Aufgabe und sollte den Patienten und gegebenenfalls die Angehörigen mit in die Zielfindung einer Therapie und des Manage-ments bei chronischem Verlauf ein-beziehen. Die Behandlung der Spas-tik richtet sich in den meisten Fällen unabhängig von der Ätiologie des Syndroms im Wesentlichen nach der Verteilung der Symptome über den Körper (Topik) und der Schwere der Spastik. Dehnungs- und Lage-rungstechniken sowie übungsthera-peutische Ansätze mit Physio- und

Ergotheapie sowie roboterbasierte Trainingsverfahren sind wie auch die lokale medikamentöse antispas-tische Behandlung mit BoNT-A die Behandlung der Wahl bei fokaler und segmentaler Spastik der oberen und unteren Ex tremität. Für die lo-kale Behandlung mit BoNT-A wird entweder eine Lokalisierungsunter-stützung der Muskelauffindung mittels Ultraschall oder Elektrosti-mulation empfohlen [4].Bei multisegmentaler oder gene-ralisierter Spastik ist eine intrathe-kale Baclofentherapie sowie gege-benenfalls eine orale Medikation indiziert. Bei Vorliegen von spasti-schen Kontrakturen gehören auch orthopädisch-chirurgische Opera-tionen zum therapeutischen Handwerkszeug.

Neues in der BoNT-A-BehandlungGibt es „Neues“ in der BoNT-A-Be-handlung der fokalen Spastizität 2 Jahre nach dem letzten Kongress, die es Wert sind, benannt zu wer-den? Es folgt die subjektive Ein-schätzung des Autors:1. Die Behandlungen von spasti-

schen oberen Extremitäten nach Schlaganfall mit BoNT-A-Produkten (Abo-, Ona-, Inco botulinumtoxin A) wer-den (nach Analyse von meh-reren Kohorten von schlagan-fallbetroffenen Versicherten unterschiedlicher Versiche-rungen) auch weiterhin nur bei maximal 1–5 % eingesetzt. Epidemiologische Daten le-gen einen Bedarf von mindes-

tens 10–15 % bei Patienten im chronischen Stadium nach Schlaganfall nahe.

2. Die Behandlung der Spastik der unteren Extremität nach Schlaganfall ist bei Zulas-sungserweiterung nun mit 2 Produkten möglich (Abo- und Onabotulinumtoxin A).

3. Bei Zulassungserweiterungen kann nun auch die Spastik der oberen Extremität nach ande-ren Ursachen der Spastik als Schlaganfall mit einem BoNT-A behandelt werden (Abo-botulinumtoxin A).

4. Bei Zulassungserweiterungen können nun auch Schulter-muskeln bei Spastik der obe-ren Extremität „On-Label“ mit BoNT-A behandelt wer-den (Abobotulinumtoxin A).

5. Trotz verbesserter Behand-lungsmöglichkeiten (s. Punkt 2–4) entsteht der Eindruck, dass immer mehr Spezialam-bulanzen in Deutschland ge-schlossen werden und Patien-ten nur noch schwer etab-lierte BoNT-Behandler der Spastik in vertretbarer Entfer-nung finden.

6. Die Krankenkassen, die ärztli-chen Berufsverbände der Ner-venärzte und die Kassenärztli-chen Vereinigungen (mit we-nigen Ausnahmen) zeigen kein Interesse und keine Initiativen zur Verbesserung der Honorie-rung der ärztlichen Leistungen in der Versorgung der Betrof-fenen von Spastik mit BoNT-A und damit an der Verbesse-

rung der Versorgung mit die-ser evidenzbasierten Therapie der Wahl in Deutschland.

7. Der Ausbildungsstand der BoNT-A-Behandler, der Evi-denzgrad zur Absicherung der Indikationen bei Spastik und der Einsatz von Injektionskon-trolltechniken haben sich in den letzten 2 Jahren deutlich für die adäquate Behandlung von Betroffenen verbessert.

Prof. Dr. Jörg Wissel, FRCPDepartment Neurologische Rehabilitation und Physikalische Therapie, Klinik für Neurologie, Vivantes Klinikum Spandau, Berlin

Literatur1 Pandyan AD, Gregoric M, Barnes

MP et al. Spasticity: clinical per-ceptions, neurological realities and meaningful measurement. Disabil Rehabil 2005; 27: 2–6

2 Lance JW. Pathophysiology of spas-ticity and clinical experience with baclofen. In: Feldman RG, Young RR, Koella WP (Hrsg.). Spasticity: Disordered Motor Control. Chica-go: Year Book Medical Publishers; 1980: 185–220

3 Wissel J, Manack A, Brainin M. To-wards an epidemiology of post-stroke spasticity. Neurology 2013; 80 (3 Suppl 2): S13–19

4 Wissel J, Ward AB, Erztgaard P et al. European consensus table on the use of botulinum toxin type A in adult spasticity. J Rehabil Med 2009; 41: 13–25

J. Wissel

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Botulinumtoxin bei MigräneWie sprechen die Patienten darauf an?

Die Migräne ist charakterisiert durch häufig einseitige Kopfschmerzen von 4–72 Stunden Dauer, begleitende Licht- und Geräuschempfindlichkeit, Übelkeit, Zunah-me bei körperlicher Aktivität und Rückzugsbedürfnis [1]. Die Behandlung von Migräneattacken erfolgt hochdosiert und frühzeitig im Anfall mit Analgetika oder Triptanen. Bei 3 oder mehr Migräneattacken im Monat sollte Patienten eine prophylaktische Behand-lung angeboten werden [2]. Wenn 2 Prophylaktika un-zureichend wirksam waren, kann Botulinumtoxin zur Behandlung eingesetzt werden. Aktuelle Daten hierzu fasst PD Charly Gaul, Königstein, zusammen.

An erster Stelle der prophylakti-schen Behandlung sind Lebensstil-modifikationen, Entspannungsver-fahren und Ausdauersport zu nen-nen. Diese können bei häufigen At-tacken durch medikamentöse Pro-phylaxen ergänzt werden. Zur pro-phylaktischen Behandlung stehen Betablocker, Topiramat, Valproin-säure, Flunarizin und trizyklische Antidepressiva zur Verfügung. Die Auswahl der Prophylaktika erfolgt nach Begleiterkrankungen und Kontraindikationen. Unterschieden wird nach der Anzahl der Kopf-schmerztage eine episodische Mig-räne (< 15 Kopfschmerztage im Monat) von einer chronischen Mig-

räne, bei der mehr als 15 Kopf-schmerztage im Monat bestehen. Dabei sollten mindestens 8 der Kopfschmerztage die Diagnosekri-terien einer Migräne erfüllen [1].

Behandlung der chronischen MigräneZur Behandlung der chronischen Migräne sind am ehesten Topira-mat und Trizyklika wirksam, Beta-blocker haben möglicherweise kei-nen oder nur einen geringen Effekt. 2011 wurde zur Behandlung der chronischen Migräne Botulinumto-xin zugelassen, das in den großen, randomisierten, placebokontrol-lierten PREEMPT-I- und -II-Studien

eine gute Wirksamkeit zeigte [3]. Der Einsatz kann dann erfolgen, wenn zuvor 2 Prophylaktika unzu-reichend wirksam waren bezie-hungsweise Kon traindikationen bestehen. Es werden 155–195 Ein-heiten Botulinumtoxin Typ A (Bo-tox) in die perikranielle Muskulatur nach einem festgelegten Behand-lungsschema injiziert; nach klini-scher Erfahrung kann die Dosis mit zusätzlichen Injektionspunkten auf 195 Einheiten erhöht werden.

Die Behandlung der chronischen Migräne ist für die Patienten entscheidendEs konnte gezeigt werden, dass bei einer chronischen Migräne ein er-heblich höheres Ausmaß an De-pressivität und Angst besteht. Da-rüber hinaus verursachen Betrof-fene mit chronischer Migräne deut-lich höhere Kosten im Gesund-heitswesen. Die chronische Mig-räne geht bei deutlich mehr als der Hälfte der Betroffenen mit einem Medikamentenübergebrauch ein-her. Die Einnahme von Analgetika an 15 oder mehr Tagen im Monat, oder die Einnahme von Triptanen, Opioiden und Mischanalgetika an

10 oder mehr Tagen im Monat sind wesentliche Chronifizierungsfakto-ren. Neuere Studien konnten darü-ber hinaus zeigen, dass eine unbe-friedigende Wirksamkeit der Akut-medikation ebenfalls das Chronifi-zierungsrisiko erhöht, sodass es sinnvoll ist, die Wirksamkeit von neu verordneter Akutmedikation bei Patienten nach einem ersten Behandlungstermin abzufragen und gegebenenfalls die Akutmedi-kation zu optimieren [4].

Ansprechen auf Botulinum-toxin kann in 3 Kategorien eingeteilt werdenDas Ansprechen auf Botulinumto-xin kann im klinischen Alltag in 3 Kategorien eingeordnet werden. Ein Teil der Patienten zeigt eine ganz erhebliche Reduktion der Kopfschmerztage und damit eine deutliche Verbesserung der Le-bensqualität und einen erheblichen Rückgang des Bedarfs an Akutme-dikation. Ein anderer Teil der Pati-enten beschreibt keinen oder nur einen geringen Rückgang der Kopf-schmerztage, jedoch eine erhebli-che Reduktion der Kopfschmerzin-tensität, die ebenfalls in einer Ver-

besserung der Lebensqualität und einem geringeren Bedarf an Akut-medikation resultiert. Eine dritte Gruppe zeigt auf die Behandlung kein Ansprechen. Aus klinischen Parametern kann bislang keine Prä-diktion des Ansprechens abgeleitet werden. Aktuelle Studien unter-suchten CGRP-Spiegel (CGRP: Cal-citonin Gene-Related Peptide) vor Behandlungsbeginn und im Verlauf einer Behandlung. Es wurde postu-liert, dass anhand der CGRP-Spiegel eine Prädiktion in gute Responder, mäßige Responder und Non-Res-ponder auf eine Behandlung mit Botulinumtoxin möglich ist [5]. Lei-der steht aufgrund der kurzen Halbwertszeit des CGRP-Moleküls bislang kein im klinischen Alltag einzusetzender diagnostischer Test zur Verfügung.

Der Wirkmechanismus ist über das zentrale Molekül CGRP zu erklärenDiese Daten weisen darauf hin, dass ein Wirkmechanismus des Botulinumtoxins über das in der Pathophysiologie der Migräne zentrale Molekül CGRP zu erklären ist. Aktuelle klinische Studien zur

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Behandlung der Migräne mit mo-noklonalen Antikörpern gegen CGRP, beziehungsweise gegen CGRP-Rezeptoren, fokussieren ebenfalls auf diesen Pathomecha-nismus [6]. Interessanterweise sprechen Patienten mit einem zu-sätzlichen Kopfschmerz bei Medi-kamentenübergebrauch, die an ei-ner chronischen Migräne leiden, ebenso gut auf eine Behandlung mit Botulinumtoxin an wie Patien-ten ohne Übergebrauch.

Die Behandlung sollte in ein Gesamtkonzept eingebunden seinDie Behandlung mit Botulinumto-xin sollte in ein Gesamtkonzept

der Migränetherapie eingebunden sein. Die chronische Kopf-schmerzerkrankung geht mit einer hohen Beeinträchtigung der Le-bensqualität und psychischer Ko-morbidität einher, die zusätzlicher nicht medikamentöser, psycho-therapeutischer und unter Um-ständen auch medikamentöser Therapie bedarf. Insgesamt haben sich die Möglichkeiten zur Be-handlung der chronischen Mig-räne deutlich verbessert. Viele Be-troffene befinden sich jedoch auf-grund frustraner Behandlungsver-suche in der Vergangenheit nicht mehr in ärztlicher Behandlung. Weitere neue Therapieoptionen zeichnen sich durch die transku-

tane, nicht invasive Nervus-vagus-Stimulation ab, die ebenfalls eine gute Wirksamkeit zur Behandlung der chronischen Migräne zeigen konnte. Die Daten zur erfolgrei-chen Behandlung der chronischen Migräne mit Botulinumtoxin und die aktuell vielversprechenden Aussichten für den künftigen Ein-satz monoklonaler Antikörper sollten uns ermutigen, Patienten, die die Behandlung ihrer chroni-schen Kopfschmerzerkrankung bereits aufgegeben haben, neue Therapievorschläge anzubieten.

PD Dr. Charly GaulMigräne- und Kopfschmerzklinik König-stein, Königstein im Taunus

Literatur1 Headache Classification Committee

of the International Headache Soci-ety. The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (beta version). Cephalalgia 2013; 33: 629–808

2 Diener HC, Evers S, Förderreuther S et al. Therapie der Migräne. In: Diener HC, Weimar C, Berlit P et al. (Hrsg.). Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. 5. Aufl. Stuttgart: Thieme; 2012: 688–717

3 Aurora SK, Winner P, Freeman MC et al. OnabotulinumtoxinA for treat-ment of chronic migraine: pooled analyses of the 56-week PREEMPT clinical program. Headache 2011; 51: 1358–1373

4 Lipton RB, Fanning KM, Serrano D et al. Ineffective acute treatment of episodic migraine is associated with new-onset chronic migraine. Neu-rology 2015; 84: 688–695

5 Cernuda-Morollón E, Martínez-Cam-

blor P, Ramón C et al. CGRP and VIP levels as predictors of efficacy of Onabotulinumtoxin type A in chron-ic migraine. Headache 2014; 54: 987–995

6 Diener HC, Charles A, Goadsby PJ et al. New therapeutic approaches for the prevention and treatment of mirgaine. Lancet Neurol 2015; 14: 1010–1022

Donnerstag, 04. Mai 2017

Botulinumtoxin zur Kopfschmerz-behandlung

08:00–09:30 Uhr, Sitzungsraum 2(001: Botulinumtoxin zur Kopf-schmerzbehandlung)

Friedreich-AtaxieProgressionsmarker und neue Therapieansätze

Die Friedreich-Ata-xie ist eine seltene Erkrankung mit einer Prävalenz von 2–4 / 100 000. Dennoch ist sie die häufigs-te genetische Ataxie, berichtet Prof. Jörg Schulz, Aachen, und geht hier näher auf

Progressionsmarker und neue Therapieansätze ein.

Die Friedreich-Ataxie wurde vor über 150 Jahren, 1867, erstmals von Nikolaus Friedreich beschrieben [1]. Es handelt sich um eine chronisch-progrediente und nicht heilbare neurodegenerative Erkrankung mit einem Erkrankungsbeginn in der Kindheit oder der Adoleszenz und meist schwerer Behinderung bei Er-reichen des jungen Erwachsenenal-ters [2]. Die Friedreich-Ataxie ist kli-nisch charakterisiert durch einen Verlust der Koordination mit meist erheblichen Gehschwierigkeiten bis zur Rollstuhlpflichtigkeit, undeutli-ches Sprechen, verminderte Kraft, aber auch eine Skoliose und eine hy-pertrophe Kardiomyopathie. Selte-nere Symptome sind ein Diabetes mellitus, eine Optikusatrophie und Schwerhörigkeit. Die Lebenserwar-tung ist häufig verkürzt, wobei meist eine ausgeprägte Kardiomyopathie der limitierende Faktor ist. Bis zum heutigen Tag gibt es keine Heilung oder eine Behandlung, die den Er-krankungsverlauf verlangsamt.

Die Friedreich-Ataxie wird autosomal rezessiv vererbtJeder 80. bis 100. ist genetischer An-lageträger. Die Erkrankung wird durch eine homozygote pathologi-sche Expansion einer GAA-Trinu-kleotid-Wiederholung im ersten Intron des Gens hervorgerufen, das für Frataxin codiert. Aufgrund sei-ner Lage im Intron codiert GAA nicht für eine Aminosäure, verhin-dert aber die effiziente Transkrip-tion. Dieses führt zu einem Verlust des Proteins Frataxin. Während he-terozygote, klinisch gesunde Anla-geträger eine Konzentration von 50 % der normalen Konzentration von Frataxin in Zellen des Blutes aufweisen, werden bei homozygot betroffenen und erkrankten Famili-

enmitgliedern nur 15–25 % der nor-malen Frataxin-Konzentration ge-messen. In seltenen Fällen, die circa 2–3 % ausmachen, findet sich bei Betroffenen eine GAA-Expansion auf einem Allel und eine Punktmu-tation oder Stoppmutation auf dem anderen Allel. Auch dieses führt zu einer verminderten Expression von Frataxin. Der Mangel an Frataxin ist die Ursache der Erkrankung.

Ansätze zur Erklärung der GeninaktivierungZur Erklärung der Geninaktivie-rung des für Frataxin codierenden Gens existieren 2 Ansätze, die sich gegenseitig nicht ausschließen. Das erste Modell beschreibt einen transkriptionalen Block. Dieser wird durch eine klebrige Tripple-Helix-DNA-Struktur hervorgeru-fen, die durch die GAA-Trinukleo-tid-Expansion induziert wird. Das zweite Modell impliziert einen epigenetischen Effekt mit Bildung eines durch die Expansion der GAA-Trinukleotide induzierten Heterochromatins. Diese Hetero-chromatinbildung ist ein thera-peutischer Ansatzpunkt für eine epigenetische Regulation.

Eigenschaften von FrataxinFrataxin hat eine mitochondriale Importsequenz und wird in den Mitochondrien durch Peptidasen zu seiner reifen Form prozessiert. Frataxin ist eine Komponente ei-nes Multiproteinkomplexes zur Biogenese von eisen- und schwe-felhaltigen Komplexen. Die Frata-xin-Deffizienz führt zu einer Re-duktion der Generierung eisen- und schwefelhaltiger Proteine ein-schließlich der Komplexe I, II und III der mitochondrialen Atemkette und der Aconitase, einem Anstieg der mitochondrialen Eisenkonzen-tration, einer Abnahme der mito-chondrialen ATP-Generierung, ei-ner vermehrten Bildung reaktiver Sauerstoffradikale, einer vermin-derten Biogenese von Mitochon-drien und einer Autophagie-In-duktion. Aus diesen pathophysio-logischen Überlegungen ergeben sich die bisher verfolgten thera-peutischen Ansätze (Tab. 1).

Coenzym Q10 und IdebenonZur Behandlung der mitochondria-len Dysfunktion und der vermehr-

ten Generierung freier Radikale wurden Coenzym Q10 und Idebe-non in zahlreichen Studien einge-setzt. Nach einer erfolgreichen Phase-II-Studie mit positivem klini-schen Endpunkt wurden 2 dop-pelblinde, randomisierte, placebo-kontrollierte Phase-III-Studien durchgeführt, die negative klinisch-neurologische und kardiologische Endpunkte erbrachten. Ebenso führte die klinische Testung von De-feripron, einem Eisenchelator, in ei-ner Phase-II-Studie nicht zu einer Besserung, sondern zu einer Ver-schlechterung klinischer Endpunkte.

A001A001 ist ein Antioxidans, das mit 2 Dosierungen in einer randomisier-ten, doppelblinden, placebokontrol-lierten klinischen Phase-II-Studie bei Patienten mit Friedreich-Ataxie eva-luiert wurde. In einer 28-tägigen Un-tersuchung zeigte es positive Effekte auf klinische Skalen-Endpunkte.

RTA 408 (Omaveloxelon)RTA 408 (Omaveloxelon) ist ein Aktivator von Nrf2 und induziert somit eine Reihe antioxidativer und antiinflammatorischer Gene. Eine Phase-II-Studie wird derzeit durchgeführt, die Veröffentlichung klinischer Daten steht aus.

Erythropoietin, carb-amyliertes Erythropoietin und Interferon-γ-1bFür Erythropoietin, carbamyliertes Erythropoietin und Interferon-γ-1b wurden Daten publiziert, dass diese Substanzen zu einer Er-höhung der Frataxin-Protein-Kon-zentration führen. Robuste klini-sche Effekte konnten aber bis heute nicht nachgewiesen werden.

Potenzielle kausale TherapienTherapeutische Strategien, die zu einer Erhöhung der Frataxin-Pro-tein-Konzentration führen, gelten als potenzielle kausale Therapien der Erkrankung, die – wenn sie früh genug im Verlauf der Erkran-kung zum Einsatz kommen – mög-licherweise die Erkrankung sogar unterbinden. DNA-Methylierung und Histon-Deazetylierung über-führen das Eurchromation in ein Heterochromation, das zu einer verminderten Transkription bei-

trägt. Daher sind spezifische Inhi-bitoren der Histon-Deazetylase (HDAC) geeignet, den Zustand des Euchromatins zu stabilisieren, die Bildung des Heterochromations zu blockieren und somit eine Trans-kription des für Frataxin codieren-den Gens zu ermöglichen.

HDAC-Inhibitor 109Der von einem 2-Aminobenzamid abgeleitete spezifische HDAC-Inhi-bitor 109, wurde in einer Phase-I-Studie an 20 Erwachsenen mit Friedreich-Ataxie mit aufsteigen-der Dosierung getestet [3]. Bei den meisten Patienten konnte nach einmaliger Gabe ein Anstieg in der Frataxin-mRNA-Expression und eine vermehrte Azetylierung des Lysins 9 am Histon 3 beobachtet werden. Aufgrund schlechter Pe-netration der Blut-Hirn-Schranke und Kardiotoxizität in Tierversu-chen wird diese Substanz aller-dings nicht weiter verfolgt.

NikotinamidKürzlich konnte in einer Phase-I-Studie bei 8 Patienten gezeigt wer-den, dass tägliche hohe Dosen von Nikotinamid (Vitamin B3) über den gleichen epigenetischen Mechanis-mus wieder eine Anschaltung des Gens erlauben und somit zu einer Wiederherstellung der Frataxin-Spiegel, ähnlich denen bei Perso-nen ohne diese Erkrankung, führen

[4]. Wir planen derzeit mit Förder-mitteln aus einem europäischen Programm eine randomisierte, pla-cebokontrollierte, doppelblinde und multizentrische Phase-IIb/III-Studie in Deutschland, Österreich, Italien, Frankreich, Spanien und Großbritannien zur Frage, inwie-fern Nikotinamid eine klinisch ef-fektive Behandlung der Friedreich-Ataxie darstellt. In der Studie sollen Patienten mit einer Friedreich-Ata-xie entweder Nikotinamid oder ein Placebo mit einer Verteilung von 2:1 über einen Zeitraum von 2 Jah-ren zur Überprüfung der Sicherheit und der Wirksamkeit von Niko-tinamid erhalten. Die Querschnitts- und longitudinalen Daten des Re-gisters des European Friedreich Ataxia Consortium for Translatio-nal Studies (EFACTS, [5, 6]) liefern unentbehrliche Informationen zum Studiendesign (z.B. Wahl der pri-mären und sekundären Studie-nendpunkte, Studiendauer, Selek-tion geeigneter Patienten zur Mes-sung einer Erkrankungsprogression und benötigte Teilnehmerzahlen).

Prof. Dr. Jörg B. SchulzNeurologische Klinik, RWTH Aachen Universität

Literatur1 Schulz JB, Pandolfo M. 150 years of

Friedreich ataxia: from its discovery to therapy. J Neurochem 2013; 126 Suppl 1: 1–3

2 Schulz JB, Boesch S, Bürk K et al. Diag nosis and treatment of Fried-reich ataxia: a European perspective. Nat Rev Neurol 2009; 5: 222–234

3 Soragni E, Miao W, Iudicello M et al. Epigenetic therapy for Fried-reich ataxia. Ann Neurol 2014; 76: 489–508

4 Libri V, Yandim C, Athanasopoulos S et al. Epigenetic and neurologi-cal effects and safety of high-dose nicotinamide in patients with Fried reich’s ataxia: an exploratory, open-label, dose-escalation study. Lancet 2014; 384: 504–513

5 Reetz K, Dogan I, Costa AS et al. Bio-logical and clinical characteristics of the European Friedreich’s Ataxia Consortium for Translational Stud-ies (EFACTS) cohort: a cross-section-al analysis of baseline data. Lancet Neurol 2015; 14: 174–182

6 Reetz K, Dogan I, Hilgers RD et al. Progression characteristics of the European Friedreich’s Ataxia Con-sortium for Translational Studies (EFACTS): a 2 year cohort study. Lancet Neurol 2016; 15: 1346–1354

J. B. Schulz

Tab. 1 In Studien getestete Substanzen. Die Studien in blauer Schrift erbrachten nach anfänglichen positiven Studienergebnissen bei Testung in größeren Phase-II- oder -III-Studien negative Ergebnisse. Die biomarkerbasierten Studien in roter Schrift waren positiv (jeweils Phase I bzw. IIa), allerdings wird die Substanz 109 nicht weiterentwickelt.

• Coenzym Q10, Idebenon. J Neuro-chem 2013; 126 Suppl 1: 125–141

• Erythropoietin. J Neurochem 2013; 126 Suppl 1: 80–87; Mov Disord 2016; 31: 734–741

• Carbamyliertes Erythropoietin. Mov Disord 2014; 29: 935–939

• A001 (α-Tocopheryl Quinon). Mov Disord 2012; 27: 1026–1023

• Deferiprone. Ann Neurol 2014; 76: 509–521

• Interferon γ-1b. Acta Neurol Scand 2015; 132: 7–15; negative Presse-mitteilung

• RTA 408 (Reata)• HDACi (109). Ann Neurol 2014; 76:

489–508• Nicotinamid. Lancet 2014; 384:

504–513

Samstag, 06. Mai 2017

Ataxie: Sporadisch, Friedreich, rezes-siv, dominant

11:30–13:00 Uhr, Kongress­Saal 1(002: Friedreich­Ataxie: Progressions-marker und neue Therapieansätze)

10 Current congress | Highlights

Neue Botulinum-NeurotoxineAktuelle Entwicklungen

Unter der Bezeich-nung Botulinum-Neurotoxin (BoNT) verbirgt sich eine Familie von bak-teriellen Protein-toxinen, welche die Azetylcholin-freisetzung in der neuromuskulären Endplatte blockie-ren und so im Falle einer oralen Into-

xikation die tödlich verlaufende Krankheit Botulismus hervorru-fen. Welche Entwicklungen For-schungsarbeiten zu BoNT derzeit hervorbringen, berichtet hier Dr. Andreas Rummel, Hannover.

Bereits 1897 hatten Kempner und Pollack am heutigen Robert Koch-Institut in Berlin in Zusammenar-beit mit dem Belgier van Ermen-gem gezeigt, dass die Gabe eines Antitoxins aus der Ziege die Intoxi-kation mit Clostridium-botulinum-Kulturüberstand – der Quelle des BoNT – verhindert [1]. Später konnte Leuchs mithilfe der C.-botu-linum-Stämme von van Ermengem [2] und Landmann [3] zwei Antito-xine in Pferden generieren, die keine Kreuzneutralisation der je-weiligen BoNT aufwiesen [3]. Dies war der erste Nachweis serologisch unterschiedlicher BoNT. F ehlende serologische Kreuzneutralisation gilt seitdem immer noch als Vor-aussetzung für die Definition eines BoNT-Serotyps [4, 5]. So wurden von 1897 bis 1970 die 7 Serotypen BoNT/A-G identifiziert (Abb. 1). Von diesen wurden bisher lediglich BoNT/A und B als Muskelrelaxan-

zien zugelassen, obwohl auch BoNT/C, E und F im Menschen pharmakologisch wirksam sind [6].

Neue BoNT-SerotypenIm Oktober 2013 berichtete die ka-lifornische Arbeitsgruppe um Ar-non von einem neuen BoNT-Sero-typ ,H‘, der von einem bivalenten C.-botulinum-Stamm, isoliert aus dem Stuhl eines Patienten mit Säuglingsbotulismus, produziert wird [7, 8]. Mittlerweile wird die-ses neue Toxin molekular charakte-risiert und als Hybrid- beziehungs-weise Mosaiktoxin BoNT/HA ange-sehen, weil es nur zu 2 Drittel aus einem neuen Toxintyp besteht, während das C-terminale Drittel 85 % identisch zur Rezeptorbin-dungsdomäne von BoNT/A ist. In humanen Neuronen, differenziert aus induzierten, pluripotenten Stammzellen, als auch in kortikalen Neuronen aus der Ratte hat sich das BoNT/HA 10-fach potenter als BoNT/A gezeigt [9, 10], wodurch auch ein pharmakologischer Ein-satz hochinteressant sein könnte.Im Jahr 1995 wurde der erste Fall von Säuglingsbotulismus in Japan beschrieben [11]. Der hierbei aus dem Stuhl isolierte C.-botulinum-Stamm 111 produziert ein varian-tes BoNT/B (Abb. 2: B2) [12]. Die Genomsequenzierung des Stamms 111 ergab nun einen weiteren To-xingencluster im Chromosom (Ho-somi et al. Genbank 2015), der ei-nen neuen Serotyp, provisorisch BoNT/X genannt, codiert (Sten-mark & Dong, Toxins Meeting, 2017). Aufgrund seiner Unter-schiedlichkeit zu allen bekannten BoNT-Serotypen (Abb. 2) besteht

großes Potenzial, dieses Molekül auf einen pharmakologischen Ein-satz hin zu untersuchen.

Genetische BoNT-Varianten: neue SubtypenBereits 4 Jahre nach der ersten Se-quenzierung des BoNT/A-Gens in 1990 wurden genetische Varianten von BoNT/A, B und F identifiziert [13]. Im Jahr 2005 wurden immu-nologische Unterschiede zwischen den Varianten eines Serotyps er-kannt, sodass diese fortan als Sub-typen bezeichnet wurden [14]. Seit-her wurden jeweils 8 Subtypen von BoNT/A und B, 12 Subtypen von BoNT/E und 9 Subtypen von BoNT/F identifiziert (Abb. 2) [5]. Diese Sub-typen innerhalb eines Serotyps un-terscheiden sich per Definition um mindestens 2,5 % in der Aminosäu-resequenz [5]. Einige weisen zum Teil erhebliche Unterschiede in den biochemischen und pharmakologi-schen Eigenschaften wie Potenz, Wirkdauer, Einsatz der Wirkung etc. auf. Damit bilden diese natürli-chen BoNT-Mutanten ein enormes Reservoir zur Entwicklung neuer BoNT-Wirkstoffe. So wird das BoNT/

A2 bereits erfolgreich in gesunden Freiwilligen pharmakologisch cha-rakterisiert [15].

Rekombinante Herstellung des BoNTFortschritte in der Biotechnologie erlauben seit circa 15 Jahren die re-kombinante Herstellung des BoNT in anderen Wirtszellen. So konnten funktionell aktives BoNT/A, BoNT/B und BoNT/G erstmals 2004 in Escherichia coli exprimiert und iso-liert werden [16, 17]. Durch g ezielte Aminosäureaustausche konnten sowohl funktionell inaktivierte BoNT als auch ein BoNT/A mit an der neuromuskulären Verbindung gesteigerten Potenz hergestellt werden [18]. Ähnliches gelang auch für BoNT/B, das eine schlechte Bin-dung an seinen humanen Protein-rezeptor aufweist, aber durch Pro-teinengineering seine Affinität und damit die Potenz an der menschli-chen neuromuskulären Verbin-dung deutlich steigern kann [19, 20]. Neben der Einführung von Punktmutationen bietet die 4-Do-mänenstruktur der BoNT auch die Option des heterotypischen Domä-nenaustausches. So wurde zum Beispiel ein Hybridtoxin bestehend aus BoNT/A mit der Rezeptorbin-dungsdomäne von BoNT/B gene-riert [21], das an der neuromusku-lären Verbindung der Maus erheb-lich potenter als BoNT/A wirkte und dabei in vivo die Wirkdauer im Vergleich zu BoNT/B auf das Niveau von BoNT/A steigerte [22].

Stetig wachsendes Reservoir an BoNT-MolekülenDie technologischen Fortschritte im Bereich der Biotechnologie als auch der Genomsequenzierung sorgen für ein umfangreiches, ste-tig wachsendes Reservoir an natür-lichen BoNT-Varianten mit differie-renden pharmakologischen Eigen-schaften. Ergebnisse aus der Grundlagenforschung erlauben da-rüber hinaus die gezielte Kons-truktion von BoNT-Wirkstoffen mit neuen Eigenschaften, welche die Erfordernisse der modernen Thera-pien mit BoNT bedienen können.

Dr. rer. nat. Andreas RummelInstitut für Toxikologie, Medizinische Hochschule Hannover

Literatur1 Kempner W. Weiterer Beitrag zur

Lehre von der Fleischvergiftung. Zeitschrift für Hygiene und Infektions-krankheiten 1897; 26: 481–500

2 van Ermengem EP. Ueber einen neuen anaeroben Bacillus und seine Beziehu-ngen zum Botulismus. Zeitschrift für Hygiene und Infektionskrankheiten 1897; 26: 1–56

3 Landmann G. Über die Ursache der

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4 Burke GS. Notes on Bacillus botulinus. J Bacteriol 1919; 4: 555–570

5 Peck MW, Smith TJ, Anniballi F et al. Historical perspectives and guidelines for Botulinum neurotoxin subtype no-menclature. Toxins 2017; 9. pii: E38

6 Montecucco C, Molgo J. Botulinal neu-rotoxins: revival of an old killer. Curr Opin Pharmacol 2005; 5: 274–279

7 Barash JR, Arnon SS. A novel strain of Clostridium botulinum that produces type B and type H botulinum toxins. J Infect Dis 2014; 209: 183-191

8 Dover N, Barash JR, Hill KK et al. Molec-ular characterization of a novel botuli-num neurotoxin type H gene. J Infect Dis 2014; 209: 192–202

9 Pellett S, Tepp WH, Bradshaw M et al. Purification and characterization of botulinum neurotoxin FA from a genetically modified Clostridium bot-ulinum strain. mSphere 2016; 1. pii: e00100–15

10 Hackett G, Moore K, Burgin D et al. Purification and characterization of re-combinant botulinum neurotoxin se-rotype FA, also known as serotype H. Toxicon 2016; 123, Supplement: S36

11 Kakinuma H, Maruyama H, Takahashi H et al. The first case of type B infant botulism in Japan. Acta Paediatr Jpn 1996; 38: 541–543

12 Kozaki S, Kamata Y, Nishiki T et al. Characterization of Clostridium bot-ulinum type B neurotoxin associated with infant botulism in japan. Infect Immun 1998; 66: 4811–4816

13 Rummel A. The long journey of bot-ulinum neurotoxins into the synapse. Toxicon 2015; 107: 9–24

14 Smith TJ, Lou J, Geren IN et al. Se-quence variation within botulinum neurotoxin serotypes impacts anti-body binding and neutralization. In-fect Immun 2005; 73: 5450–5457

15 Mukai Y, Shimatani Y, Sako W et al. Comparison between botulinum neurotoxin type A2 and type A1 by electrophysiological study in healthy individuals. Toxicon 2014; 81: 32–36

16 Rummel A, Karnath T, Henke T et al. Synaptotagmins I and II act as nerve cell receptors for botulinum neurotox-in G. J Biol Chem 2004; 279: 30865–30870

17 Rummel A, Mahrhold S, Bigalke H et al. The HCC-domain of botulinum neurotoxins A and B exhibits a singu-lar ganglioside binding site display-ing serotype specific carbohydrate interaction. Mol Microbiol 2004; 51: 631–643

18 Rummel A. Transportprotein zum Ein-bringen chemischer Verbindungen in Nervenzellen. toxogen GmbH, 2006; Patent EP1786832B1, US8293230B2

19 Rummel A, Gutcaits AD, Weil TD. Carrier zum Targeting von Nerven-zellen. toxogen GmbH, Merz Pharma GmbH, 2006; Patent US8481040B2, US9115350B2

20 Stenmark PEG, Berntsson RPA, Dong M et al. Engineered botulinum neu-rotoxin. President And Fellows Of Har-vard College, 2013; Patent anmeldung US20150166972A1, EP2854840A1

21 Rummel A, Mahrhold S, Bigalke H et al. Exchange of the HCC domain medi-ating double receptor recognition im-proves the pharmacodynamic prop-erties of botulinum neurotoxin. FEBS J 2011; 278: 4506–4515

22 Kutschenko A, Reinert MC, Krez N et al. BoNT/AB hybrid maintains similar duration of paresis as BoNT/A wild-type in murine running wheel assay. Neurotoxicology 2016; 59: 1–8

Abb. 1 Zeitstrahl der Entdeckung der clostridiellen Neurotoxine Tetanus-Neurotoxin (TeNT) und BoNT-Serotypen A–X, ihre Entdecker, geografische Herkunft und Quelle des Clostridium­Stammes. Quelle: Dr. rer. nat. Andreas Rummel, Hannover

Abb. 2 Phylogenetischer Stammbaum der clostridiellen Neurotoxine Tetanus-Neurotoxin (TeNT) und BoNT Serotypen A–X sowie der jeweiligen Subtypen. Quelle: Dr. rer. nat. Andreas Rummel, Hannover

A. Rummel

Freitag, 05. Mai 2017

Novel Botulinum Neurotoxins and their mechanism of action

16:45–18:15 Uhr, Sitzungsraum 7/8(001: Glycans sweeten the uptake of BoNT/A)

11Current congress | Kulturelles

Baden-Baden – immer eine Reise wert

Sehenswertes

Lichtentaler AlleeDie Lichtentaler Allee ist eine 2,3 km lange Straße durch ein Parkgelände in Baden-Ba-den. Sie beginnt am Goetheplatz und wurde im 19. Jahrhundert als Promenade der be-rühmten Besucher der mondänen Kurstadt bekannt. Die Allee führt vom Goetheplatz am linken Ufer der Oos flussaufwärts bis zum Klosterplatz im Stadtteil Lichtental. Verzierte Brücken und die Pracht uralter Bäume verzaubern die Parkbesucher. Über 300 verschiedene einheimische und exoti-sche Bäume und Pflanzen säumen den Weg.

Merkur Mountain und Merkur-BergbahnDie Merkur-Bergbahn ist eine der längsten und steilsten Standseilbahnen Deutschlands – die Steigungen liegen zwischen 23 und 54 %. Eröffnet wurde die Bergbahn im Jahr 1913 und bringt die Fahrgäste im Selbst-fahrbetrieb in wenigen Minuten auf den Gipfel des Merkur Mountain mit einer Höhe von 668 m. Bis heute kann man den Gipfel nicht mit dem Auto erreichen. Für Wander-freunde eignet sich der Merkur hervorra-gend: Gut ausgeschilderte Wanderwege bieten einen herrlichen Blick auf die schöne Landschaft samt ihren Wildtieren. Einen einmaligen Rundblick kann man zudem auf der 23 m hohen Aussichtsplattform auf dem Gipfel erleben.

Spielbank Baden-BadenDie Spielbank Baden-Baden (Casino Baden-Baden) im Kurhaus zählt zu den ältesten und traditionsreichsten Casinos in Deutsch-land. Noch heute befinden sich die Räume der Spielbank Baden-Baden in dem Ge-bäude, das die Gebrüder Bénazet bereits 1838 für ihr Casino einrichten ließen. Im Ambiente der historischen Spielsäle hat man die Wahl zwischen dem klassischen Spiel mit amerikanischem und französi-schem Roulette, Black Jack und Poker.

Burg HohenbadenIm Mittelalter war das Schloss Hohenbaden (bei Gründung Burg Hohenbaden, heute A ltes Schloss) die erste Residenz der Mark-grafen von Baden (11.–15. Jahrhundert). Es gehört zu den 3 Burgen auf den Schwarz-waldhöhen rund um Baden-Baden, mit d enen sich die Markgrafschaft schützte. Die gewaltige Größe der Ruine beeindruckt die

zahlreichen Besucher. Heute ist das Schloss die schönste und größte Anlage auf der b aden-württembergischen Rheinseite und ein beliebter Ausgangspunkt für Wanderun-gen rund um Baden-Baden. Die Besichti-gung ist kostenlos.

Museum Frieder BurdaDas Museum Frieder Burda befindet sich an der Lichtentaler Allee im Kurpark Baden-Baden. Neben der einzigartigen Architektur ragt das Tageslichtmuseum, das vom re-nommierten New Yorker Stararchitekten Richard Meier erbaut wurde, auch durch seine ausgestellte Kunst hervor. Schwer-punkte der Sammlung Frieder Burda sind die klassische Moderne und die zeitgenössi-sche Kunst.

Kurhaus Baden-BadenDas Kurhaus Baden-Baden wurde im 19. Jahrhundert vom Karlsruher Baumeister Friedrich Weinbrenner im klassizistischen Stil entworfen. Das weiße, lange Gebäude am Kurgarten besteht aus 3 Teilen: dem Mittelbau, 1821–1823 errichtet, dem linken Seitenflügel, 1912–1917 nach Plänen von Oberbaurat August Stürzenacker gebaut, und dem rechten Seitenflügel, 1853–1854 ausgebaut, um die weltberühmte Spielbank, das Casino, aufzunehmen. Das Kurhaus re-präsentiert das edle Flair der Bäder- und Kurstadt Baden-Baden. Das Kurhaus Baden-Baden ist immer wieder Ort bedeutender Veranstaltungen.

Festspielhaus Baden-BadenDas Festspielhaus Baden-Baden zählt mit seinen 2500 Plätzen zu Deutschlands größ-ten Opern- und Konzerthäusern. Jährlich finden etwa 120 Konzerte und Opern mit international bekannten Klassikstars statt. Der Neubau des Festspielhauses wurde Mitte der 1990er Jahre vom Wiener Archi-tekten Wilhelm Holzbauer entworfen und beinhaltet den neuesten Stand der Technik.

Stiftskirche LiebfrauenDie Stiftskirche Liebfrauen in Baden-Baden ist die Grablege der Markgrafen von Baden. Sie liegt direkt am Florentinerberg in der Altstadt und wurde im romanischen Stil er-baut. Ursprünglich wurde die Kirche als B asilika errichtet, erfuhr jedoch im Laufe der Jahrhunderte verschiedene Umbauten. Im Kircheninneren sind das Kunstwerk ei-nes 5,60 m hohen aus Stein gehauenen Kru-zifix und die Abbildungen der 14 Grabmale der Markgrafen von Baden zu sehen.

Römische BadruinenDie Römischen Badruinen befinden sich unter halb des Marktplatzes zwischen Stiftskirche und Altem Dampfbad. Bei ei-nem Besuch kann man in die längst vergan-gene Epoche des Badens eintauchen. Die Badruinen gehören zu den landesweit ältes-ten Badeanlagen und sind in ihrem ur-sprünglichen Zustand sehr gut erhalten. Die alte römische Badekultur wirkt wie zum Leben erweckt.

Genießenswertes Gasthaus AuerhahnGeroldsauer Str. 160, 76534 Baden­Baden­GeroldsauTel.: 07221/7435Öffnungszeiten: tägl. 12:00–14:00 Uhr und 18:00–21:30 Uhr

Canzley Bar – RestaurantSchlossstr. 20, 76530 Baden­BadenTel.: 07221/8589905Öffnungszeiten: Mo–Fr ab 17:00 Uhr; Sa, So und feiertags ab 11:30 Uhr

Casino Restaurant THE GRILL(in der Spielbank Baden-Baden)Kaiserallee 1, 76530 Baden­BadenTel.: 07221/3024691Öffnungszeiten: tägl. ab 14:00 Uhr

Gourmetrestaurant Hotel „Der Kleine Prinz“Lichtentaler Str. 36, 76530 Baden­BadenTel.: 07221/346600Öffnungszeiten: tägl. 12:00–14:00 Uhr und 18:30–22:30 Uhr

Restaurant LaterneGernsbacher Str. 10–12, 76530 Baden­BadenTel.: 07221/29999Öffnungszeiten: tägl. 11:00–15:00 Uhr und 17:30–24:00 Uhr

Restaurant Le Jardin de FranceLichtentaler Str. 13, 76530 Baden­Baden Tel.: 07221/3007860Öffnungszeiten: Mi–Sa 12:00–14:00 Uhr und 18:45–21:30 Uhr, So 12:00–14:00 Uhr, Di 18:45–21:30 Uhr, Mo Ruhetag

Leo‘s Restaurant – Café - Wine-Bar & Gourmet-CateringLuisenstr. 8–10, 76530 Baden­BadenTel.: 07221/38081Öffnungszeiten: tägl. 10:00–02:00 Uhr

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Lichtentaler Allee Spielbank Baden-Baden

Altes Schloss (Burg Hohenbaden) Festspielhaus Kurhaus Römische Badruinen

Kongressort:

Kongresshaus Baden-BadenAugustaplatz 1076530 Baden­Baden

Mit dem Auto:• Autobahn A5 Frankfurt­Basel:

Ausfahrt Baden-Baden / Richtung Centrum/Congress

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Mit dem Flugzeug:• Flughafen Karlsruhe/Baden-Baden (Baden-

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