NERVNI SISTEM

NEURODEGENERATIVNI POREMEĆAJI

Alzheimerova bolest

-vezuje se za smanjenje moždane mase i gubitak holinergičkih neurona u hipokampusu i bazalnom

dijelu prednjeg mozga (smanjena aktivnost acetil-holin-transferaze 30-70%)

-karakterišu je dvije mikroskopske promjene: ekstracelularni amiloidni plakovi i intraneuronalni

spletovi neurofibrila

-inhibitori holinesteraze su trenutno jedini prihvaćeni lijekovi:

Takrin je prvi lijek koji se koristio, jer potenciranje holinergičke transmisije može nadoknaditi

holinergički deficit. Dokazano je da poboljšava rezultate testova pamćenja i kognitivne funkcije.

Nedostaci su mu jer mora da se koristi 4 puta dnevno i izaziva mučninu i grčeve u stomaku, te

hepatotoksičnost. Kasnije su se koristili lijekovi poboljšanih karakteristika kao što su donepezil (nije

hepatotoksičan), rivastigmin (selektivan za CNS), galantamin (prirodni alkaloid koji inhibira

holinesterazu i aktivira nikotinske receptore).

Parkinsonova bolest

-progresivno oboljenje zastupljeno u starijem životnom dobu koje karakterišu poremećaji

pokretljivosti (tremor u mirovanju, povećan otpor pasivnim pokretima mišića i usporenost voljnih

pokreta)

- hod bolesnika je karakteristično usporen (kao da vuku noge), teško počinje kretanje, teško se

zaustavlja ili mijenja pravac; demencija

-u osnovi bolesti je oštećenje bazalnih ganglija što dovodi do smanjenog sadržaja dopamina

-nijedan od lijekova koji se koristi ne usporava napredovanje bolesti, a u terapiji se koriste: lijekovi

koji nadoknađuju dopamin (levodopa, entkapon), lijekovi koji djeluju kao agonisti dopaminskih

receptora ( promokriptin, pergolid, lisurid, pramipeksol), inhibitori monoaminooksidaze (selegilin),

lijekovi koji potiču oslobađanje dopamina (amantadin) i antagonisti muskarinskih receptora

(benzatropin, koji se koristi za liječenje PB uzrokovane primjenom antipsihotika).

Levodopa je lijek izbora i gotovo uvijek se kombinuje sa inhibitorima dopa dekarboksilaze ili sa

karbidopomi ili sa bezerazidom kako bi se izbjegla konverzija levodope u dopamin čime se gubi

aktivnost. Dobro se resorbuje u tankom crijevu i ima kratko poluvrijeme eliminacije. Terapijska

efikasnost se smanjuje sa napredovanjem bolesti. Neželjeni efekti su diskinezija (nevoljni pokreti lica

i ekstremiteta) i fenomen“uključeno-isključeno“ (normalna pokretljivost se smjenjuje sa

nepokretljivošću; uočeno samo kod bolesnika liječenih levodopom).

Selegilin je selektivni inhibitor monoaminooksidaze, enzima u regijama CNS-a u kojima se nalazi

dopamin. U kombinaciji sa levodopom efikasniji su u uklanjanju simptoma bolesti nego kao

monoterapija.

-potencijalnu terapiju predstavlja transplantacija neurona

Huntingtonova bolest

-nasljedna bolest praćena progresivnom degeneracijom mozga, javlja se u zrelom životnom dobu i

brzo dovodi do fatalnog ishoda

-ovu bolest karakteriše ponavljanje tripleta nukleotida, te dolazi do stvaranja „bolesnih“ proteina koji

dovode do apoptoze

-aktivnost enzima dekarboksilaze glutaminske kiseline je smanjena za 75% što dovodi do

hiperaktivnosti

-u terapiji se koriste antagonisti dopamina kao što su hlorpromazin i GABA agonist baklofen

OPŠTI ANESTETICI

Opšti anestetici su lijekovi koji se koriste da bi se bolesnik uveo u besvjesno stanje i izgubio

osjetljivost na bolne podražaje. Efekat postižu djelovanjem na CNS, za razliku od lokalnih anestetika

koje djelovanje ostvaruju sprečavanjem porenošenja podražaja na periferni senzorni nerv. Opšti

anestetici se dijele na dvije grupe: inhalacijski i intravenski anestetici.

Jedna od teorija mehanizma djelovanja anestetika kaže kako narkoza počinje kada neka hemijski

indiferentna materija postigne određenu moralnu koncentraciju u ćelijskim lipidima. Kasnijim

istraživanjima dokazano je da anestetici imaju sposobnost interakcije sa funkcionalnim proteinima

membrane, posebno sa receptorskim jonskim kanalom. Većina anestetika pojačava aktivnost

inhibitornih GABA-receptora i mnogi inhibiraju aktivnost ekscitatornih receptora, kao što su

glutamatni i nikotinski receptori. Anestetici na ćelijskom nivou inhibiraju sinaptičku transmisiju tako

što smanjuju oslobađanje neurotransmitera, inhibiraju djelovanje transmitera ili smanjuju

ekscitabilnost postsinaptičke ćelije. Veće koncentracije anestetika djeluju inhibitorno na motornu

kontrolu, refleksnu aktivnost, disanje i autonomnu regulaciju.

Stadijumi anestezije:

I stadijum: analgezija-osoba očuvane svijesti, ali pospana; reaktivnost na bolne podražaje smanjena

II stadijum:ekscitacija-osoba gubi svijest i ne reaguje na bolne podražaje, ali je i dalje prisutna

refleksna aktivnost. Osoba može da se guši i povraća, ovaj stadijum se izbjegava

III stadijum:hirurška anestezija- disanje postaje pravilno i gube se spontani pokreti

IV stadijum:medularna paraliza-disanje i vazomotorna kontrola prestaju i smrt nastupa nakon

nekoliko minuta.

Anestezija u kliničkom smislu je kombinacija tri glavne komponente i to: gubitka svijesti, analgezije i

miorelaksacije. Uobičajeno se to postiže upotrebom više od jednog anestetika. Za uvod u besvjesno

stanje se daje neki intravenski anestetik (npr.propofol), za održavanje jedan ili više inhalacijskih

anestetika (npr.dušikov oksid i halotan). Najteža neželjena djelovanja jesu inhibicija disanja i

poremećaj srčanog ritma.

Inhalacijski anestetici - Koriste se za drugu fazu održavanja anestezije. Za dubinu narkoze odlučujuću ulogu igra topivost narkotika u krvi, odnosno faktor razdjeljenja narkotika između zraka i krvi. Inhalacijski anestetik se prvo raspoređuje između alveolarnog pritiska i krvi potom između krvi i nervnog tkiva. Kod slabe topivosti narkotika u (N20,ciklopropan) potrebno je raditi sa visokim koncentracijama narkotika u zraku. Nakon prestanka davanja pacijent se izdisajem oslobađa narkotika i brzo i lagano budi. Smatra se da ovi lijekovi djeluju na lipidni matrix biološke membrane, a mogu se vezati za hidrofobna mjesta na proteinima. Tokom oporavka od anestezije, pacijent prolazi iste faze kao u toku uvođenja u anesteziju, samo obrnutim redoslijedom. Ako se anestezija vršila izrazito liposolubilnim lijekom, moguće je da jedošlo do njegove akumulacije, pa će se pacijent duže oporavljati od anestezije.što se tiče toksičnosti, metaboliziranjem mogu nastati toksični metaboliti kao npr. Halotan daje hepatotoksične radikale, metoksifluran nefrotoksične isl.

U razvijenim zemljama danas se koriste: halotan, dušikov oksid, enfluran i izofluran. Eter je napušten zbog eksplozivnosti, metoksifluran zbog nefrotoksičnosti.

Halotan-nije eksplozivan, nije podražujući i oporavak od anestezije je brz. Nije analgetik i izaziva relaksaciju uterusa pa mu je upotreba ograničena. Povećava osjetljivost srca na djelovanje adrenalina, pa može dovesti do poremećaja srčanog ritma. Neželjena djelovanja su mu hepatotoksičnost i maligna hipertermija ( intenzivno stvaranje toplote u skeletnim mišićima što može imati fatalan ishod). U organizmu halotan podlježe reakcijama oksidacije i redukcije koje se dešavaju uz prisustvo enzima citohrom P-450. Toksičnost se ispoljava ukoliko nastupi redukcija. Redukcija nastupa iz dva razloga: usled pomanjkanja enzima ili hipoksije ćelije. Redukcioni produkti su toksični radikali koji imaju sposobnost vezivanja za makromolekule u organizmu (proteini, RNA, DNA) i tako ispoljavaju toksičnost, što uzrokuje smrt. Smrt kod upotrebe halotana može nastati 10-15 dana nakon operacije, što je i najgora komplikacija kod upotrebe ovog narkotika.

Dušikov oksid- Veseli gas, smijavac je najmanje toksičan od svih danas poznatih anestetika.Koristi se u kombinaciji sa O2. (50% N2O + 50% O2). Ako se primjenjuje ispravno ne uzrokuje nikakva oštećenja organa i tkiva. Čak i u najvećim koncentracijama (85 % N2O+15 % O2) ne dovodi bolesnika u treći stadij anestezije.Koristi se u stomatologiji, kod jakih postoperativnih bolova i infarkta miokarda, jer ima i analgetsko djelovanje. Dugotrajnom upotrebom može izazvati depresiju koštane srži, koja jereverzibilnog karaktera.

Enfluran - Netoksičan, manje izaziva aritmije i nagon na povraćanje u odnosu na halotan. Visoke koncentracije mogu dovesti do konvulzijei depresije cirkulacije.

Izofluran - Brži učinak, manje KV smetnje, može se kombinirati s adrenalinom. Bolja relaksacija mišića. Oštar miris, kašalj i može dovesti do laringospazma. Kombinuje se s injekcijskim. Minimalna hepatotoksičnost.

Desfluran i sevofluoran su noviji lijekovi koji su slični izofluranu, ali imaju brži uvod i oporavak od anestezije i nemaju iritirajuće djelovanje na respiratorni trakt.

Injekcijski anestetici – obično trenutno izazivaju narkozu. Anestezija se lako izvodi i brzo nastaje. Nema opasnosti od eksplozije, nema iritacije za disajne puteve i nema komplikacija prilikom buđenja. Nedostatk je da se teško upravlja anestezijom, dubina i trajanje anestezije ovise o raspodjeli, metabolizmu i izlučivanju iz organizma.

Tiopental – najčešći preparat koji se koristi kod uvoda u anesteziju . pripada ultrakratkodjelujućim anesteticima. Smatra se da za 1 minutu 90% tiopentala dospijeva do CNS-a. Isto tako brzo dolazi u jetru, miokard i druge dobro prokrvljene organe. Djelovanje mu nastupa nakon 20 sekundi i traje 5-10 minuta. Može izazvati depresiju miokarda i disanja. Najteži neželjeni efekat je depresija i zastoj disanja.

Etomidat – koristi se češće od tiopentala, brtže se metaboliše i ne izaziva produženu pospanost. Od neželjenih djelovanja najčešća je pojava nevoljnih pokreta tokom uvoda u anesteziju i postoperativna mučnina i povraćanje.

Propofol – brže se metaboliše opd tiopentola, oporavak od anestezije je brz, koristan za kratkotrajne intervencije.

Ketamin – ometa djelovanje glutaminske kiseline kao ekscitatornog neurotransmitera u CNS-u. Odmah dovodi do analgezije i amnezije. Tonus skeletnih mišića je očuvan, oči su otvorene.

Midazolam – nema depresivno djelovanje na respiratorni i kardiovaskularni sistem i djeluje sporije od prethodno opisanih lijekova.

ANKSIOLITIČKI I HIPNOTIČKI LIJEKOVI

Anksiolitici su među najčešće propisivanim lijekovima, koje redovno koristi preko 10% populacije. Poremećaj anksioznosti mogu se podjeliti na: generalizovani poremećaj anksioznosti ( bez ikakvog povoda ili povezanosti); panični poremećaj (napadi straha koji se javljaju zajedno sa znojenjem, tahikardijom, drhtanjem, gušenjem i sl.); fobije (jaki strahovi od određenih pojava ili situacija) i poremećaj usljed post-traumatskog stresa (uzrokovana prisjećanjem na prošla stresna iskustva)Ovi poremećaji se liječe psihološkim pristupima i terapijom lijekovima. Za liječenje anksioznosti se ponekad koriste i antidepresivi i antipsihotički lijekovi uz anksiolitičke lijekove.

Klasifikacija anksiolitičkih i hipnotičkih lijekova:

-Benzodiazepini- najznačajnija grupa -Busprion- 5-HT receptorski agonist -Beta-adregnergički antagonisti (propranolol)-ponekad ih koriste glumci za otklanjanje scenskog

straha

-Barbiturati-zastarjeli, upotreba im je ograničena na anesteziju i liječenje epilepsije -Razni drugi lijekovi

Benzodiazepini- prvi otkriveni bio je hlordiazepoksid. Svi benzodiazepini su slični po djelovanju, ali se razlikuju po selektivnosti. Djeluju na GABA koja je glavni ekscitatorni neurotransmiter u CNS. Povećavaju reakciju na GABA-u, olakšavajući otvaranje GABA-om aktiviranih hloridnih kanala. Osnovni efekti benzodiazepina su: smanjivanje anksioznosti i agresije, sedacija indukcija spavanja, smanjivanje mišićnog tonusa i koordinacije(klonazepam i flunitrazepam), antikonvulzivni efekat (klonazepam i diazepam koji se koristi za liječenje status epilepticusa) i anterogradna amnezija. Benzodiazepini skraćuju vrijeme uspavljivanja a povećavaju ukupno vrijeme spavanja tj. produžavaju NON REM fazu spavanja. Benzodiazepini se dobro apsorbuju kada se uzimaju oralno, max koncentraciju u plazmi postižu za 1h. Vežu se za proteine plazme i zbog liposolubilnosti se neki nakupljaju u masnom tkivu. Obično se daju oralno, ali mogu i intravenski(npr. Diazepam u status epilepticusu i midazolam u anesteziji). Metabolišu se u jetri i izlučuju kao glukuronidi u urinu. Neželjena djelovanja mogu se podjeliti na: toksične efektne koji nastaju zbog akutne prekomjerne upotrebe, neželjene efekte koji se javljaju tokom normalne terapijske upotrebe i toleranciju i zavisnost. Zbog dugotrajne upotrebe mogu uzrokovati smrtnosnu respiratornu depresiju. Uzrokuju oslabljenju koordinaciju što može smetati pri vožnji. Benzodiazepini su relativno bezbijedni pri predoziranju.

Busprion- parcijalni agonist 5-HT receptora. Takođe spriječava aktivnost noradrenergičkih neurona, međutim zato su mu potrebni dani ili nedjelje. Ne izaziva sedaciju ni motornu inkoordinaciju. Neželjena djelovanja su mučnina, vrtoglavica i glavobolja.

Barbiturati- imaju depresivno djelovanje na CNS, u velikim dozama izazivaju smrt uzrokovanu kardivaskularnom i respiratornom depresijom, pa se danas malo koriste kao anksiolitici. Pentobarbital se koristi kao tablete za spavanje i anksiolitički lijek. Glavne mane su visok nivo tolerancije i zavisnosti. Zbog indukcije enzima povećavaju metaboličku degradaciju drugih lijekova i izazivaju napad akutne porfirije.

Antipsihotici

To su lijekovi kojise koriste za liječenje šizofrenije i njoj sličnih stanja.Šizofrenija je hronična bolest mozga. U proseku kod 1% populacije se razvije šizofrenija u toku života. Često se javlja u pubertetu i adolescenciji. Često je prisutan deficit kognitivnih funkcija. Nije potpuno objašnjeno šta je uzrok šizofrenije, ali se pretpostavlja da je u pitanju kombinacija genetskih faktora sa faktorima spoljašnje sredine. U fiziološkom pogledu, jako je pojačana aktivnost dopamina u nekim djelovima mozga. Stoga je cilj svih antipsihotika smanjiti prekomjernu aktivnost dopamina.

Mehanizam djelovanja antipsihotika je vezanje i blokiranje dopaminskih, ali i serotoninskih, noradrenalinskih i nekih drugih receptora ili neurotransmitora (GABA). Postoje 5 vrsta D-receptora (dopaminskih receptora) koji se svrstavaju u dvije funkcionalne grupe: D1 koja obuhvata podtipove D1 i D5, i tip D2 koji obuhvata D2, D3 i D4. Antipsihotici se moraju vezati 80 % za D2 receptore da bi postigli učinak. Amfetamin dovodi do oslobađanja dopamina u mozgu i može dovesti do simptoma sličnih šizofreniji, dok antagonisti dopaminskih receptora (rezerpin) imaju pozitivan učinak na simptome šizofrenije. Kod oboljelih od ove bolesti, također susrećemo smanjenu koncentraciju glutamatnih receptora.Ovi lijekovi stvaraju tzv. NEUROLEPTIČKI SINDROM: emotivno umirenje i usporavanje psihomotorne funkcije. Također dovode pacijenta u stanje indiferentnosti prema okolini, zagušuju paranoju, strah,

halucinacije, neprijateljstvo, ublažavaju psihičku napetost. Takvog pacijenta je lako prenuti i odgovoriti će adekvatno na postavljena pitanja i neće gubiti intelektualne funkcije.Danas je u upotrebi preko 20 antipsihotičkih lijekova koje možemo podijeliti na klasične ili tipične antipsihotike (hlorpromazin, tioridazin, haloperidol) i atipčne (klozapin, risperidon, sertindol, sulpirid). Prednosti druge generacije u odnosu na prve: druga generacija osigurava znatne prednosti u djelotvornosti i sigurnosti u odnosu na antipsihotike prve generacije. Nove mogućnosti u liječenju psihotičnih poremećaja imajući za cilj što veći stupanj socijalne reintegracije psihijatrijskih pacijenata, a ne samo ublažavanje prominentnih simptoma bolesti. Ispitivanjima različitih supstanci utvrđeno je da prometazin ima smirujuće djelovanje koje se razlikuje od sedativnog. Otkriće fenotiazinske strukture dovelo je do otkrića hlorpromazina. Neželjena dejstva fenotiazina se javljaju jer on nije dovoljno selektivan i blokira druge receptore poput histaminskih, kateholaminske, serotoninske.antipsihotici treba da djeluju nekoliko sedmica da bi ispoljili svoj efekat. Mnogi antipsihotici pokazuju antiemetično djelovanje, kao i antihistaminsko.

Resorpcija fenotiazina je varijabilna kao i odnos između koncentracije u plazmi i kliničkog efekta, pa se doziranje bazira na iskustvu. Primjenjuju se uglavnom oralno ili i.m., u jednoj ili dvije dnevne doze. U depo preparatima lijek je esterificiran i otopljen u ulju, te kao takav primjenjen i.m. može djelovati 2-4 sedmice.

Dvije glavne vrste neželjenih djelovanja su akutna distonija, koju karakterišu nevoljni pokreti slično parkinsonizmu, i tardivna diskinezija koja se razvija nakon nekoliko mjeseci ili godina, karakterišu je nevoljni pokreti uglavnom lica i jezika. Ovi neželjeni efekti se nazivaju ekstrapiramidalnim. Što se tiče endokrinih neželjenih djelovanja, dovodi do povećanja koncentracije prolaktina što se manifestuje oticanjem dojki, bolom i laktacijom i kod muškaraca i kod žena. Blokada muskarinskih receptora dovodi do poremećaja vida, suhoće usta i očiju, opstipacije i retencije urina, povećanje tjelesne mase. Najčešće neželjeno djelovanje koje se susreće je sedacija. Pored neželjenih efekata, dva glavna nedostatka ovih lijekova su da su efikasni samo kod 70% oboljelih od šizofrenije i mada uspješno kontrolišu simptome bolesni nisu efikasni u liječenju socijalne i emotivne izolovanosti.

Prednosti atipičnih antipsihotika:manje ekstrapiramidalnih učinaka, efikasni kod rezistentne šizofrenije i selektivniji su za D2 receptore.

LIJEKOVI KOJI SE KORISTE KOD AFEKTIVNIH POREMEĆAJA

DepresijaAntidepresivi su preparati koji se koriste za liječenje depresija koje spadaju u psihoze. Depresija se manifestuje emocionalnim simptomima (osjećajima tuge, samooptuživanja, zabrinutosti, neraspoloženja sa ubilačkim idejama) i biološkim simptomima (anoreksija i psihičko usporenje).3% muškaraca, 10% žena pate u Evropi od depresije a 15% depresivnih bolesnika izvrši samoubistvo.Postoje dva tipa depresije, a to su unipolarna depresija u kojoj se promjene reaspoloženja kreću u istom smjeru i bipolarna depresija u kojoj se depresija smjenjuje sa manijom. Najvažnija biohemijska teorija depresije je monoaminska teorija. Kod depresije postoji nedostatak monoamina: serotonina i noradrenalina u sinapsama, pa se antidepresivima pokušava nadoknaditi taj nadostatak tako što povećavaju koncentraciju serotonina i noradrenalina u sinapsama. Kod manije se susreće višak monoamina. Mnogo je načina testiranja funkcionalnog deficita monoaminskih puteva kod depresije. Hipotalamički neuroni koji kontrolišu funkciju hipofize primaju noradrenergičke podražaje koji kontrolišu lučenje ovih ćelija. Hipotalamičke ćelije otpuštaju oslobađajući hormon za kortikotropin,

koji stimuliše ćelije hipofize na lučenje adrenokortikotropnog hormona, što dovodi do lučenja kortizola. Koncentracija kortizola je obično visoka kod depresivnoh pacijenata i ne reaguje normalnim padom kada se daje deksametazon (test supresije deksametazonom). Iako je monoaminska teorija uglavnom tačna postoje neke nesuglasice: ni amfetramin, ni kokain nemaju antidepresivno djelovanje. Klinički učinak se postiže tek 3-6 nedjelja od početka terapije. Terapiju treba produžiti još 4-6 mjeseci nakon izostanka simptoma depresije.Antidepresive možemo podijeliti na:-inhibitore preuzimanja monoamina:

1. Triciklički antidepresivi (TCA), npr. Imipramin, amitriptilin koji su neselektivni i noradrenalin koji je selektivni inhibitor preuzimanja monoamina

2. Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI), npr. Fluoksetin, paroksetin, sertralin3. Ostali inhibitori koji nisu hemijski srodni TCA kao npr. Reboksetin

-inhibitore monoaminooksidaze (MAO), npr. Tranilcipromin, izoproniazid-razni antidepresivi: supstance koje neselektivno blokiraju receptore, a njihova antidepresivna djelovanja nisu razjašnjena u dovoljnoj mjeri, npr. Bupropion, trazodon.

Triciklički antidepresivi povećavaju konc. NA i serotonina tako što inhibiraju preuzimanja monoamina u nervne završetke kompeticijom za mjesto vezivanja na transportnom proteinu.Ovi antidepresivi su karakteristični po tome što poboljšavaju raspoloženje kod bolesnih, ali ne i kod zdravih osoba. Kod zdravih osoba izazivaju sedaciju, konfuziju i poremećaj motorne koordinacije. Za imipramin je utvrđeno da nije djelotvoran u terapiji šizofrenije, ali je djelotvoran u terapiji depresije. Tu još spadaju desimipramin, amitriptilin, nortriptilin, hlorimipramin. Ovi lijekovi imaju izražene NEŽELJENE EFEKTE:

1. Djeluju na VNS, na muskarinske receptore kao antiholinergici, usljed čega se javljaju neželjeni efekti poput zamagljenog vida, suhoće usta I vrtoglavica. Efekti ispoljeni kod amitriptilina više nego kod desimipramina.

2. Djeluju na CNS sedativno. Ovo je najveći problem jer uspavljuju čovjeka!Snažno se vezuju za proteine plazme, a eliminacija iz organizma se odvija heptičkim mikrozomalnim metabolizmom (N-demetilacijom i hidroksilacijom prstena). Eliminacija traje 10-20 sati za imipramin i desimipramin, a 80 sati za protriptilin Pojačavaju djelovanje alkohola usljed čega može doći do smrti. Stupaju u interakcije sa antihipertenzivima. Koriste se u pokušajima samoubistva predoziranjem, izazivaju konfuzije, manije i srčane aritmije.

Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina su fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, citaprolam i sertralin. Fluoksetin je najčešće propisivani antidepresiv. Djeluju tako što inhibiraju ponovnu pohranu serotonina u sinaptičkoj pukotini i tako povećavaju serotonin i smanjuju simptome depresije.SSRI-selektivni jer daje prednost preuzimanja SEROTONINA U ODNOSU NA NORADRENALINPREDNOSTI SSRI:

1. U odnosu na TCA (triciklički antidepresivi) imaju manja ANTIHOLINERGIČKA NEŽELJENA DEJSTVA i manju opasnost od predoziranja

2. U odnosu na MAO nemaju reakcije na tiramin.3. NE UZROKUJU SEDACIJU!SSRI se uzimaju oralno, dobro se resorbuju i potrebno je 2-4 nedjelje za postizanje terapijskog učinka. Poluvrijeme eliminacije iznosi od 15-24 sata. Ne koriste se u kombinaciji sa TCA jer mogu inhibirati metabolizam TCA u jetri i tako povećati njihovu toksičnost. NUS EFEKTI SSRI: mučnina,

anoreksija, nesanica, dijareja, uznemirenost i gubitak libida. Ne smiju se kombinirati SSRI + MAO jer dovodi do sertoninskog sindroma, gdje se javlja drhtavica,hipertermija, KVS kolaps,i smrt.

Inhibitori monoaminooksidaze- Monoaminooksidaza je enzim u ćelijama koji razgrađuju serotonin i noradrenalin (jer su kateholamini). Inhibicijom ovog enzima se postiže povećanje zadržavanje monoamina u sinaptičkoj pukotini (CNS-u i drugim tkivima). Lijekovi su drugog i trećeg izbora, samo se koriste onda kada SSRI i TCA ne postignu učinak.Ne kombinirati s hranom koja sadrži tiramin!Jako su problematični zbog toga što su inhibiraju i slične enzime u gastrointestinalnom traktu, čime je omogućena resorpcija tiramina. U velikim količinama tiramina ima u pivu, vinu, dimljenom siru i mesu, neke salame, jetri, sušenim ribama i siru. Tiramin se pod utjecajem tih enzima razgradjuje u gastrointestinalnom traktu). Oslobođeni tiramin izaziva vrlo jake hipertenzivne krize što može rezultirati krvarenjima u mozgu. MAO inhibitori dolaze u interakcije s brojnim lijekovima i dovode pacijente u smrtnu opasnost! Kombinacijom sa lijekovima kao petidin, levodopa, amfetamin, ali i tricklički antidepresivi i SSRI inhibitori, uzrokuje hipertenzivne krize. Najvažniji predstavnici su fenelzin, tranilcipromin i izoproniazid.Postoje dvije vrste MAO, kodirane odvojenim genima. MAO-A ima sklonost ka 5-HT i glavna je meta MAOI antidepresiva. MAO-B ima sklonost ka feniletilaminu, a oba enzima djeluju na noradrenalin i dopamin. Tip B selektivno inhibira selegilin, koji se koristi u liječenju parkinsonizma. MAOI uzrokuju brzo i dugotrajno povecanje sadržaja 5HT, noradrenalina i dopamina u mozgu, s tim da najveći uticaj imaju na serotonin, a najmanji na dopamin. Kod zdravih ispitanmika, MAOI uzrokuju trenutno povećanje motorne aktivnosti, a euforija i uzbuđenje se razvijaju u periodu od nekoliko dana. Hipotenzija je uobičajeno neželjeno djelovanje jer su sposobni da se akumuliraju unutar perifernih nervnih završetaka i istisnu noradrenalin iz vezikularnih depoa, te redukuju njegovo oslobađanje. Snažna centralna stimulacija može prouzrokovati drhtavicu, uzbuđenje, nesanicu, te pri predoziranju konvulzije. Također dovode do povećanja tjelesne težine, zamućenog vida, retencije urina itd. U malom broju slučaja uzrokuju hepatotoksičnost.

Elektrokonvulzivna terapija – podrazumijeva upotrebu indukovanih konvulzija za liječenje psiholoških poremećaja. Na glavu pacijenta koji je pod djelovanjem blage anestezije, paralizivan sa neuromuskularnim bolkatorom , priključe se elektrode i vrši se stimulacija. Efikasnost terapije je kao kod antidepresiva 60-80%. Nedostatka je što uzrokuje konfuziju i gubitak pamćenja koji traju danima ili sedmicama.

Lijekovi za stabilizaciju raspoloženja – koriste se za kontrolu naglih promjena raspoloženja karakterističnih za manično depresivne bolesti. Najčešće se koristi litijum, ali i antiepileptični lijekovi kao što su karbamazepin, valproat i gabapentin. Daju se duži vremenski period i efekti se javljaju nakon 3-4 sedmice. Litijum je lkinički djelotvoran u konc od 1,5-1 mmol/l plazme, a u konc od 1,5mmol/l plazme je toksičan. Mehanizam djelovanja nije poznat, apostoje dvije mogućnosti: uticaj na stvaranje inozitol trifosfata i uticaj na stvaranje cAMP-a. Daje se oralno u obliku karbonata i luči se preko bubrega. Polovina doze izluči se za 12h, a ostatak u periodu od 1-2 sedmice. Gubitak natrija smanjuje brzinu izlučivanja litijuma što povećava mogućnost intoksikacije. Glavni toksični efekti su: mučnina, povraćanje i dijareja, drhtavica, poliurija, oštećenje bubrežnih tubula, povećanje štitne žlijezde, dobitak na težini.

ANTIEPILEPTICI

Epsilepsija je tip bolesti čiju karakteristiku predstavlja napad koji je praćen epizodnim visokofrekventnim pražnjenjem impulsa koje vfrši gupa neurona u mozgu. Tu obično nakon kratkog straha ili nemira, dolazi do gubitka svijesti sa optičkim I akustičnim halucinacijama, potom dolazi do jakog grčenja I konvulzije poprečno-prugaste musculature. Nakon ovakvog napada koji obično traje 1-2 min pacijent se budi omamljen potpuno nesvjestan svega što se događalo oko njega. Svaki tip epilepsije može biti razlikovan klinički i elektroencefalografski, a za svaki odgovara različita grupacija antikonvulziva. Razlikujemo parcijalnu i generalizovanu epilepsiju. Kod parcijalne pražnjenje počinje lokalno i ostaje lokalno. Izbija u području moždane kore, a ako epileptički fokus zahvati dio korteksa koji kontroliše motoriku, nastaju napadi, poznati kao Džeksonova epilepsija. Sastoje se od trzaja mišića koji se šire i mogu zahvatiti veći dio tijela za 2min, a zatim prestaju. Pacijent gubi voljnu kontrolu nad zahvaćenim dijelom tijela, ali gubitak svijesti nije obavezan. Generalizovani napadi zahvataju cijeli mozak i momentalni gubitak svijesti je karakteristika ovih napada. Dvije važne kategorije su: tonično-klonični i apsans napadi. Tonično-klonični napadi počinje kontrakcijama cijele muskulature, respiracija prestaje. Javlja se salivacija. Ova faza traje oko 1min i praćena je jakim trzajima koji nestaju nakon 2-4min. Pacijent počinje da se oporavlja, osjećajući se zbunjeno i bolesno. Apsans napadi su češći kod djece, manje su dramatični, ali su česti. Pacijent iznenada prestaje da radi šta je radio, zuri u prazno nekoliko sec, nije svjestan okoline i oporavlja se naglo, bez ikakvih posljedica. Posebno težak oblik epilepsije se javlja kod djece, Lennox-Gastaut sindrom, i praćen je progresivnom mentalnom retardacijom.Postoje tri glavna mehaniza djelovanja antiepileptika: pojačanje djelovanja GABA, inhibicija funkcije Na kanala i inhibicija funkcije Ca kanala. Ostali mehanizmi djelovanja su inhibicija oslobađanja glutamata. Fenobarbiton i benzodiazepini pojačavaju aktivnost GABA receptora i tako omogućavaju otvaranje hloridnih kanala. Vigabatrin djelujue inhibirajući enzim GABA transaminazu , a tiagabin inhibira preuzimanje GABA, pa oba lijeka pojačavaju djelovanje GABA kao inhibitornog transmitera. Fenitoin, karbamazepin, valproat, lamotrigin utiču na ekscitabilnostmembrane djelujući na voltažno ovisne Na kanale koji unose membransku struju potrebnu za nastanak akcionog potencijala. Oni blokiraju prvenstveno ekscitaciju ćelija koje se periodično pobuđuju, i što je veća frekvencija pobuđivanja, proizvodi se veća blokada. Samo etosuksimid specifično blokira Ca kanale T-tipa, za čiju se aktivaciju vjeruje da učestvuje u procesu ritmičkog pražnjenja karakterističnog za napade epilepsije.Fenitoin – lijek čija je upotreba raširena u terapiji parcijalnih i generalizovanih napada, ali ne u terapiji apsansa jer može pogoršati stanje pacijenta. Kada se uzima oralno dobro se apsorbira i 80-90% se veže za proteine plazme. Metaboliše se u jetri i izlučuje najvećim dijelom u obliku glukuronida. Izaziva enzimsku indukciju i tako ubrzava metabolizam drugih lijekova. Metabolizam pokazuje karakteristike saturacije (zasićenja) što znači da se brzina inaktivacija ne povećava proporcionalno sa povećanjem koncentracije. Srednje teška neželjena djelovanja sa vrtoglavica, glavobolja. Pri višim kon se javljaju konfuzija i smanjenje intelektualnih sposobnosti, hiperplazija desni i povećanja dlakavost kod žena. Često se javljaju alergijske reakcije. Smatra se uzrokom fetalnih malformacija kod djece čije majke imaju epilepsiju. Karbamazepin – ima djelovanje slično fenitoinu i posebno je efikasan u terapiji kompleksnih parcijalnih napada. Koristi se u terapiji različitih neuropatskih bolova, uključujući i trigeminalnu neuralgiju, te u terapiji manično-depresivnih poremećaja. Dobro se apsorbuju, t1/2 eliminacije je 30h kada se daje u jednoj dozi. Neželjeni efekti su nesanica, pospanost, vrtoglavica, zadržavanje vode, gastrointestinalne smetnje. Snažno je sredstvo za indukciju hepatičkih

mikrozomalnih enzima i ubrzava metabolizam mnogih drugih lijekova. Ne savjetuje se kombinovanje sa drugim lijekovima.Valproat – inhibira mnoge vrste eksperimentalno indukovanih konvulzija i efikasan je kod mnogih vrsta epilepsija kod djece zbog male toksičnosti i nema sedativno djelovanje. Koristi se kao stabilizator raspoloženja. Izaziva značajan porast GABA putem postsinaptičkog djelovanja. Dobro se apsorbuje kada se uzima oralno, a izlučuje se uglavnom u obliku glukuronida putem urina. Poluvrijeme eliminacije iznosi 15h. Izaziva vrlo malo neželjenih djelovanja. Izaziva stanjenje i kovrdžanje kose kod 10% pacijenata, a najozbiljnije neželjeno djelovanje je hepatotoksičnost jer povećava transaminaze. Teratogen je.Etosuksimid je djelotvoran kod apsans napada sa vrlo malo djelovanja na ostale oblike epilepsije. Djelovanje mu se zasniva na inhibiciji T-tipa Ca kanala. Dobro se apsorbuje, metaboliše se i izlučuje kao fenobarbiton sa poluvremenom eliminacije od 50h. Neželjena djelovanja su mučnina i anoreksija, ponekad vrtoglavica i nesvjestica. Može da izazove toničko-kloničke napade kod osjetljivih pacijenata. Fenobarbiton – koristi se u terapiji grand mal napada. Dobro se apsorbuje i oko 50% lijeka je vezano za albumine plazme. Sporo se eliminiše iz plazme i oko 25% se izlučuje nepromijenjen urinom. Njegova eliminacija je pojačana ako se urin alkalizuje jer je on slaba kiselina. Ostalih 75% se metaboliše oksidacijom i konjugacijom hepatičkim mikrozomalnim enzimima jetre. Smanjuje konc drugih lijekova u plazmi (oralni kontraceptivi, varfarin, TCA). Glavno neželjeno djlovanje je sedacija jer lijek treba da se koristi godinama. Ostala neželjena djelovanja su megaloblastna anemija, reakcije preosjetljivosti. Ako se predozira izaziva komu i zastoj respiratornih funkcija kao i ostali barbiturati. Benzodiazepini – Diazepam –se daje intravenski u liječenju status epilepticusa u kome napadi skoro neprekidno traju. Daje se brže nego ostali antiepileptici.

Noviji antiepileptici :Vigabatrin- djeluje inhibiranjem GABA transaminaze i tako povećava količinu oslobođene GABA. Ima krako poluvrijeme eliminacije, ali dugo djeluje jer se enzim nepovratno blokira, pa se može davati jednom dnevno. Glavni nedostatak je pojava depresije,a povremeno i psihotični poremećaji.Lamotrigin – djeluje blokirajući Na kanale. Značajan je kod apsans napada. Glavna neželjena djelovanja su mučnina, vrtoglavica, nesvjestica i reakcije preosjetljivosti (osip). Uzima se oralno.Felbamat – ima nepoznat mehanizam djelovanja. Izaziva mučninu, razdražljivost i nesanicu. Upotreba je preporučena samo kod uporne epilesije kod djece koji ne reaguje na druge lijekove.Koš neki lijekovi iz ove skupine su: gabapentin, tiagabin, tiopiramat.

ANALGETICI

Bol predstavlja neugodan osjetivni doživljaj koji je povezan sa stvarnim ili mogućim oštećenjem tkiva. Bol se objašnjava električnom aktivnošću u perifenim nervima. Mogu nastati podražajima mehaničkog, termičkog i hemijskog porijekla. Prenose se uz pomoć nociceptora (receptori za bol). Polimodalni nociceptori su glavni tip perifernih senzornih neurona koji odgovara na štetni simulans. Većina su nemijelinizirana C-vlakna sa završecima. Nociceptivna vlakna završavaju se u površinskim slojevima zadnjeg roga formirajući sinaptičke veze sa neuronima koji se pružaju ka talamusu. Oni se razlikuju od ostalih receptora po visokom pragu osjetljivosti. Akutni bol je dobro objašnjen u smislu nocicepcije- riječ je o snažnom štetnom stimulansu koji izaziva neprijatan osjećaj. Većina hroničnih bolnih stanja udružena je sa devijacijama normalnog fiziološkog puta što izaziva hiperalgeziju (povećan stepen bola zbog blagog štetnog stimulansa), alodiniju (bol izazvan stimulansom koji ne

izaziva oštećenje) ili spontani bol koji nastaje bez prethodnog stimulansa. Neurološko oboljenje koje zahvati senzorni put može izazvati jak hronični bol nazvan neuropatski bol koji nije povezan za neku povredu perifernog tkiva. Ovo se javlja kod poremećaja CNS-a kao što su šlog ili multipla skleroza. Simpatični nervni sistem takođe ima važnu ulogu, jer oštećeni senzorni neuroni mogu razviti osjetljivost na noradrenalin. Neuropatski bol se vrlo teško kontroliše standardnim analgeticima. Glavne grupe supstanci koje stimulišu završetke za bol na koži su kapsaicin koji izaziva veliki influks Ca u nervne završetke i za posljedicu ima oslobađanje peptida. Infkluks može biti dovoljan da izazove degeneraciju nervnog završetka a za njegov oporavak su potrebni dani, čak i nedjelje. Sljedeći su kinini od kojih su najznačajniji bradikinin i kalidin koji nastaju u uslovima povrede tkiva. Bradikinin je supstanca koja djelovanje ostvaruje djelimično preko oslobađanja prostaglandina, koji pospješuje uticaj bradikinina na nervne završetke. Bradikinin djeluje preko posebnih receptora vezanih za G-proteine. Poslije kinina tu su prostaglandini koji sami po sebi ne izazivaju bol, ali snažno potenciraju bolni efekat drugih agenasa kao što su serotonin ili bradikinin. Prostaglandini serije E i F oslobađaju se u zapaljenju tkiva. Značajno je da sam bradikinin izaziva oslobađanje prostanglandina i izaziva snažnu autosenzitizaciju na nivou nociceptivnih aferentnih vlakana. Postoje tri endogena tahikinina: supstanca P, neurokinin A, neurokinin B koji su široko rasprostranjeni u nervnom sistemu. Nociceptivni senzorni neuroni stvaraju nekoliko neuropeptida, koji se oslobađaju na nervnim završetcima kad se ovi neuroni aktiviraju. Oslobađanje peptida na perifernim završetcima igra ulogu u neurogenoj inflamaciji. Postoje 3 receptora tahikinina: NK1, NK2, NK3, a njihovi agonisti su, redom, supstanca P, NKA, NKB. Nociceptivna transmisija i neurogena inflamacija odigravaju se pretežno preko NK1 receptora. Lijekovi srodni morfinu su jedina klasa za koju se zna da djeluju tako što imitiraju peptide. Opijum sadrži mnoge alkaloide srodne morfinu osim jedinjenja sličnih morfinu. Opijum sadrži i papaverin, relaksans glatne muskulature. Najvažniji lijekovi u ovom poglavlju su: analozi morfina(jedinjenja strukturno slična morfinu i često se sintetišu iz njega). Mogu biti agonisti (morfin, heroin i kodein), parcijalni agonisti (nalorfin i levalorfan) ili antagonist (nalokson). Drugi su sintetske zamjene za morfin (razlikuju se po strukturi od morfina). Tu imamo derivate fenilpiperidina (petidin i fentanil), derivate metadona (metadon), derivate benzomorfana (pentazocin i ciklozocin) te polusintetske derivate tebaina. Takođe treba spomenuti i loperamid koji ne ulazi u mozak i nema analgetsko djelovanje. Morfin u strukturi ima četiri prstena sa dvije OH grupe, čijim varijacijama dobijamo njegove derivate. Najvažniji farmakološki efekti opijata odvijaju se preko tri tipa opioidnih receptora, koji se nazivaju mi, delta i kapa. Mi receptori se smatraju odgovornim za većinu analgetičkih efekata opioida kao i za neka neželjena djelovanja. Delta receptori su važniji na periferiji, a kapa receptori doprinose analgeziji na spinalnom nivou. Svi opioidni receptori povezani su putem G proteina za inhibiciju adenilat ciklaze. Također olakšavaju otvaranje K kanala i inhibiraju otvaranje Ca kanala čime smanjuju ekscitaciju neurona i oslobađanje transmitera. Opioidi se razlikuju po tome za koje tipove receptora se vežu, tako su neki lijekovi agonisti za jedan tip receptora a antagonisti za drugi tip. Puni agonisti su kodein i metadon. Parcijalni agonisti imaju svoje tipične predstavnike u nalorfinu i pentazocinu. Najvažniji antagonisti su nalokson i naltrekson. Morfin - Najvažniji efekti morfina ostvaruju se u CNS-u i gastrointestinalnom traktu. Morfin je efikasan za većinu akutnih i hroničnih bolova. Analgetski djeluje tako što smanjuje podražljivost nociceptora i smanjuje afektivnu komponentu bola. Morfin izaziva snažan osjećaj zadovoljstva i olakšanja (euforija). Kod pacijenata koji su pod stresom osjećaj euforije je izražen, a kod pacijenata koji su navikli na hroničan bol, morfin izaziva analgeziju sa slabom euforijom. Normalne analgetičke doze morfina prati depresija disanja koja ima za posljedicu pojačan parcijalni pritisak ugljen dioksida

u arterijskoj krvi. Anelgezija i depresija disanja odvijaju se preko mi receptora. Analozi morfina, kao što su kodein i folkodin koriste se u supresiji kašlja kao antitusici. Morfin također djeluje kao antiemetik i miotik. Morfin smanjuje pokretljivost u GIT što za posljedicu ima opstipaciju. Tolerancija na opioide se brzo razvija. Zavisnost možemo podjeliti na fizičku i psihičku zavisnost. Fizička zavisnost se veže za fiziološki sindrom odvikavanja a psihička zavisnost je ispoljena kao žudnja za lijekom i važnija je od fizičke zavisnosti. Mehanizam tolerancije nije poznat. Unakrsna tolerancija se javlja kod lijekova koji djeluju na isti receptor, ali ne i između opioida koji djeluju na različite receptore. Fizički simptomi zavisnosti su maksimalno izraženi nakon 2 do 3 dana, a u velikoj mjeri se gube nakon 8 do 10 dana. Karakterišu ih povećana razdražljivost, gubitak težine, drhtanje i grčenje tijela i znaci agresije. Slabi agonisti mi receptora kao što je metadon mogu se koristiti za ublažavanje simptoma odvikavanja.Morfin se apsorbuje polhko, a daje se obično, intravenski ili intramuskularno u terapiji teškog bola. Oralna primjena morfina se koristi u terapiji hroničnog bola. Većina lijekova sličnih morfinu podliježe metabolizmu prvog prolaska kroz jetru i zato su manje efikasni kada se uzimaju per os. Poluvrijeme eliminacije je 3-6h. Metaboliziraju se u jetri konjugacijom sa glukuronidom. 6-glukuronid je aktivniji analgetik nego sam morfin, dok 3-glukuronid antagonizira analgetičko djelovanje morfina. Metaboliti se izlučuju urinom, pa dozu treba prilagoditi kod pacijenata sa oštećenjem bubrega. Ne smiju se davati trudnicama. Akutno predoziranje morfinom ima za posljedicu komu i respiratornu depreciju. Liječenje obuhvata intravensku primjenu naloksona.

Heroin ima bolju rastvorljivost od morfina u mastima i prolazi krvno-moždanu barijeru brže kada se daje intravenski. Proizvođači heroina imaju snažan miris na sirće. Njegova prednost u odnosu na morfin je bolja rastvorljivost, pa se manje doze mogu davati oralno. Djelovanje mu je kraće nego kod morfina i iznosi 2h.Kodein ima analgetsko djelovanje samo 20% od potencijala morfina. Ne izaziva euforiju i rijetko izaziva zavisnost. Pokazuje izraženo antitusičko djelovanje i koristi se kao lijek protiv kašlja.

Petidin je sličan morfinu po farmakaloškom djelovanju, osim što može da izazive nemir prije nego sedaciju. Kao neželjeni efekat ima sušenje usta i zamagljen vid usljed antimuskarinskog djelovanja. Petidin se djelimično demetiluje u jetri u norpetidin koji djeluje halucigeno. Koristi se za analgeziju tokom porođaja. Fentanil i sufentanil se koriste kao anestetici, a mogu se dati intratekalno.

Metadon je framakološki sličan morfinu a djelovanje mu je produženo jer se vezuje u ekstramaskularnim prostorima i postepeno oslobađa. Metadon se koristi kao sredstvo za terapiju morfinske i heroinske zavisnosti. U prisustvu metadona injekcija morfina ne izaziva normalnu eurofiju.

Pentazocin je mješoviti agonist-antagonist. Njegovo djelovanje je slično morfinu u malim dozama, a u velikim dozama izaziva izraženu disforiju sa noćnim morama i halucinacijama. Njegova antagonistička aktivnost se ogleda kroz činjenicu da, ako se daje istovremeno sa morfinom smanjuje analgetičko i druga djelovanja morfina.

Opioidni antagonisti

Nalorfin- po strukturi sličan morfinu i u malim dozama blokira djelovanje morfina. Veće doze imaju analgetsko djelovanje i liče na djelovanje morfina. Nalorfin može da izazove fizičku zavisnost i malo se koristi u kliničkim uslovima.

Nalokson- prvi opioidni antagonist sa afinitetom za sve 3 vrste opioidnih receptora. Ako se daje sam ima slabo djelovanje na normalne osobe. Slabo djeluje na prag bola u normalnim uslovima, ali blokira analgezija u uslovima stresa i inflamacije. Najvažnija oblast primjene naloksona je terapija depresije disanja koja je izazvana predoziranjem opioidima. Daje se intravenskim a efekat je trenutan. Metaboliše se u jetri. Može se koristiti za otkrivanje zavisnosti od opioida.

Naltrekson- sličan je naloksonu, ali duže djeluje. Poništava efekat doze opijata ako pacijent zapadne u krizu. Koristi se u liječenju alkoholizma.

CNS STIMULANSI I PSIHOMIMETSKI LIJEKOVI

Konvulzivi i respiratorni stimulansi su lijekovi koji su ranije korišteni u liječenju pacijenata u komi ili sa teškom respiratornom insuficijencijom. Najčešće su u upotrebi amifenazol i doksapram jer donose najmanji rizik izazivanja konvulzija. Takođe, u ovu grupu su uključena jedinjenja kao što su strihnin, pikrotoksin i pentilentetrazol koji su eksperimentalni i nemaju klinički značaj.

Strihnin je vijekovima korišten kao otrov. Moćan je konvulziv i djeluje izazivajući snažne spazme pri čemu se glava zabacuje, a lice fiksira u vidu bolne grimase. Ovi efekti su rezultat blokade receptora za glicin, koji je glavni inhibitorni transmiter koji djeluje na motorne neurone. Djelovanje strihnina podjeća na djelovanje tetanusnog toksina (iz bakterije Clostridium tetani) koji blokira otpuštanje glicina iz inhibitornih interneurona. U malim dozama strihnin uzrokuje poboljšanje oštrine vida i sluha.

Bikukulin podjeća efektima na strihnin, ali djeluje blokirajući GABA receptore jače nego receptore za glicin. Selektivan je i blokira GABA-A receptore koji kontorlišu propustljivost za hlor, a ne djeluje na GABA-B receptore.

Pirotoksin također blokira djelovanje GABA-a i dobijen je iz riblje ikre. Prouzrokuje konvulzije i nema klinički značaj.

Pentilentetrazol ima nepoznat mehanizam djelovanja. Može da precipitira elektroencefalografske modele apsans napada kod predisponiranih pacijenata.

Amifenazol i dokaspram su slični prethodnim lijekovima, ali imaju veću terapijsku širinu između respiratorne stimulacije i konvulzija.

Psihomotorni stimulansiAmfetamin i njegov aktivni dekstro-izomer dekstroamfetamin, zajedno sa metamfetaminom i metilfenidat, čine grupu lijekova sam veoma sličnim farmakološkim djelovanjem, koja uključuje droge kao što su metilendioksimetamfetamin ili ekstazi. Djeluju oslobađajući monoamine iz nervnih završetaka u mozgu (najviše noradrenalina i dopamina). Glavni farmakološki efekti si lokomotorna stimulacija, euforija i uzbuđenje, stereotipno ponašanje i anoreksija. Izazivaju porast krvnog pritiska i inhibiciju gastrointestinalnog motiliteta. Jedinjenja slična amfetaminu izazivaju značajnu anoreksiju, sa produženom primjenom ovaj efekat nestaje za nekoliko dana i uzimanje hrane se vraća u normalu (fenfluramin). Amfetamin uzrokuje euforiju. Osoba postaje samouvjerena, hiperaktivna, te poboljšava mentalne i fizičke sposobnosti. Ako se amfetamin uzima ponavljano u toku nekoliko dana,

može se razviti stanje amfetaminske psihoze, sa halucinacijama i agresivnim ponašanjem. Kada se lijek ukine nakon nekoliko dana nastupa period dubokog sna i pri buđenju osoba se osjeća deprimirano, anksiozno i gladno. Tolerancija se razvija brzo na periferne simpatomimetske i anoreksičke efekte amfetamina, ali mnogo sporije na euforiju i lokomotornu stimulaciju. Ostavlja se uporno sjećanje na euforiju, koja vodi u želju za ponovljenom dozom.. amfetamin se brzo apsorbuje iz GIT-a i slobodno prolazi krvno-moždanu barijeru. Također se apsorbuuje preko nazalne mukoze, pa se uzima ušmrkavanjem. Izlučuje se nepromijenjen u urinu, a poluvrijeme eliminacije varira od 5-20h u zavisnosti od pH urina. Glavna primjena amfetamina je u liječenju poremećaja deficita pažnje/hiperaktivnosti, posebno kod djece, pri čemu se metilfenidat najčešće koristi. Koristi se u liječenju narkolepsije koja je onesposbljavajuće stanje u kojoj pacijent iznenada i nepredvidivo pada u san u učestalim intervalima u toku dana. Iznenadna smrt se javlja u korisnika ekstazija čak poslije umjerene doze. Može da izazove stanje slično toplotnom udaru, udruženo sa oštećenjem mišića i zatajenjem bubrega.

Kokain inhibira preuzimanje kateholamina od strane noradrenalinskih i dopaminskih transportera, te tako pojačavajući periferne efekte simpatičke nervne aktivnosti. Produkuje euforiju, govorljivost, povećanu motornu aktivnost i povećanje zadovoljstva. Sa prekomjernim doziranjem može doći do tremora i konvulzija, poslije čega slijedi respiratorna i vazomotorna depresija. Tjelesna temperatura može da se povisi s obzirom na porast motorne aktivnosti. Kokain ne prouzrokuje definisanu fizičku zavisnost , ali ima tendenciju da izazove depresiju i disforiju, zajedno sa žudnjom za lijekom. Trajanje djelovanja kokaina je mnogo kraće nego kod amfetamina. Kokain se dobro apsorbuje. Godinama se ilegalno dobivao iz hidrohloridne soli i uziman je intranazalnom inhalacijom ili intravenski. Upotreba mu je veća dok nije prerađen i kada je dostupan kao ulična droga. Metaboliti kokaina se deponuju u kosi i analizom pramena kose može se pratiti model upotrebe kokaina. Povremeno se koristi kao lokalni anestetik, u oftamologiji. Glavne akutne opasnosti su srčane aritmije i koronarna ili cerebralna tromboza. Može oštetiti razvoj mozga u uterusu te utiče na fetalni razvoj.

Metilksantini - Razna pića, kao što su čaj, kafa i kakao, sadrže metilksantine kojima duguju svoje blago stimulantno djelovanje. Glavni odgovorni sastojci su kofein i teofilin i najvažniji izvori za sada su kafa i čaj. Šoljica kafe ili jakog čaja sadrži 50-70mg kofeina. Metilksantini imaju velika farmakološka djelovanja: CNS stimulacija, diureza, stimulacija srčanog mišića. Relaksacija glatkih mišića, posebno bronhijalnih. Posljednja dva djelovanja podsjećaju na ona koja anstaju stimulacijom beta adrenergičkih receptora. Smatra se da to zato što metilksantini inhibiraju fosfodiesterazu koja je odgovorna za intracelularni metabolizam cAMP.oni tako povećavaju intracelularni cAMP i proizvode efekte koji imitiraju efekte medijatora koji stimulišu adenilat ciklazu.diuretski efekat je izazvan vazodilatacijom aferentnih artetiola glomerula, povećavajući glomerularnu filtraciju. Kofein i teofilin imaju stimulirajuće djelovanje na CNS, smanjujući stanje malaksalosti i povećanjem koncentracije. Tolerancija i sticanje navike se razvijaju u manjoj mjeri. Kofein se u kombinaciji sa aspirinom koristi za liječenje glavobolje. Teofilin se koristi kao bronhodilatator u tretmanu napada astme.

Psihotomimetski lijekovi Poznati kao psihodelični ili halucinogeni lijekovi utiču na mišljenje, percepciju i raspoloženje, ali ne uzrokuju psihomotorne stimulacije i depresije. Razmišljanja i percepcije imaju tendenciju da postanu iskrivljeni i slični snu. Psihotomimetski lijekovi se dijele u dvije grupe: hemijski slični poznatim

neurotransmiterima (kateholaminima) i tu spadaju LSD i psilocibin i ekstazi koji je sličan amfetaminu, te lijekovi koji nisu slični monoaminskim neurotransmiterima, npr. fenciklidin.LSD, psilocin i meskalin – LSD je sposoban da produkuje snažne efekte kod ljudi u dozama manjim od 1µg/kg. To je hemijski derivat lizerginske kiseline. Osim dramatičnih psiholoških efekata, LSD ima nekoliko fizioloških efekata. Meskalin potiče iz meksičkog kaktusa i bio je halucinogeni agens kroz vijekove. Njemu sličan je psilocibin koji je dobiven iz gljive. Glavni efekti ovih lijekova usmjereni su na mentalnu funkciju, a najizraženiji su na takav način da slike i zvukovi izgledaju iskrivljeno, javljaju se vizuelne, slušne, taktilne ili olfaktorne halucinacije. Misaoni proces postane nelogičan i nepovezan. Nekad mogu da se javljaju paranoidne deluzije. LSD djeluje na različite podtipove 5-ht receptora kao agonist. Akcija meskalina je različita i upravljena uglavnom na noradrenergičke neurone. Za razliku od mnogih lijekova koje ljudi zloupotrebljavaju, oni imaju prije averzivne nego podsticajne osobine. Tolerancija se razvija prilično brzo. Ne postoji fizički, apstinencijalni sindrom kod ljudi. Postoje neki zapisi u kojima su poremećaji percepcije i halucinacije potrajali do 3 sedmice poslije jednokratne doze LSD. Vjeruje se da LSD može povremeno inicirati šizofreniju. Fenciklidin je prvobitno bio intravenski anestetik, ali je utvrđeno da izaziva dezorijentaciju i halucinacije. Efekti fenciklidina su slični psihomimetskim lijekovima, ali takođe uključuju analgeziju. Vežu se za membrane neurona posebno u frontalnom korteksu i hipokampusu i izgleda da postoje dva određena mjesta djelovanja. Jedno mjesto je delta receptor koje prepoznaju opiodi benzomorfinskog tipa, a drugo je jonski kanal koji kontroliše glutamat receptorski kanal.

LOKALNI ANESTETICIIako mnogi lijekovi blokiraju voltažne Na kanale i inhibiraju razvoj akcionog potencijala, jedini lijekovi iz ove grupe koji se koriste u kliničkim uslovima su lokalni anestetici, antiepileptici i antiaritmijski lijekovi prve grupe. Jedini prirodni lokalni anestetik je kokain. Kasnije je sintetisan prokain i veliki broj drugih lijekova. Molekula lokalnog anestetika sastoji se od 3 dijela: hidrofilnog (aminskog) i lipofilnog (aromatskog) dijela i mosta koji povezuje ta dva dijela. Oni su slabe baze uglavnom u rasponu 8-9. Prisustvo estarske ili amidne veze je važno zbog njihove osjetljivosti na metaboličku hidrolizu. Esteri se uglavnom inaktivišu u plazmi i tkivima, a amidi pokazuju veću stabilnost, pa imaju duže poluvrijeme eliminacije. Lokalni anestetici blokiraju širenje akcionog potencijala tako što smanjuju provodljivost za jone natrija. To postižu tako što fizički zatvaraju transmembransku poru. Lokalni anestetici blokiraju provodljivost u nervnim vlaknima malog prečnika bolje nego u velikim vlaknima. U koncentracijama koje su suvise niske da bi izazvale blokadu nerva, oni mogu da izazovu supresiju spontanog pražnjenja senzornih neurona, za šta se vjeruje da snosi odgovornost za neuropatski bol. Glavni neželjeni efekti ogledaju se u djelovanju na CNS i kardiovaskularni sistem. Većina LA izaziva mješavinu stimulacije i depresije CNS što za posljedicu ima nemir i premor koji se može razviti do pravih konvulzija. Najveća opasnost po život jeste depresija disanja. Jedini lokalni anestetik sa izraženim efektima na CNS je koakin. Prokain je sklon da izaziva neželjene centralne efekte, pa je zamijenjen lidokainom i prilokainom. Kardiovaskularni efekti su uglavnom rezultat depresije miokarda i vazodilatacije koja uglavnom zahvata arteriole. Kombinacija depresije miokarda i vazodilatacije dovodi do pada krvnog prisitska što se može desiti naglo i biti opasno po život. Može doći i do rekacije preosjetljivosti na LA, uglavnom u formi alergijskog dermatitisa. Drugi neželjeni efekti su iritacija mukoze (kokain) i methemoglobinemija (prilokain). Postoje velike razlike među LA u pogledu brzine kojom oni prodiru kroz tkiva, što utiče na početak djelovanja anestezije i oporavak od nje. Većinu LA sa esterskim vezama (tetrakain) brzo hidrolizuje holinesteraza plazme i njhovo poluvrijeme eliminacije je kratko. Lijekovi sa amidnom grupom (lidokain i prolokain) metabolišu se

uglavnom u jetri N-dealkilacijom. Benzokain ima vrlo malu rastvorljivost i koristi se u obliku suhog praha za tretiranje bolnih kožnih ulcera. Lokalni anestetici se mogu aplicirati kao površinska anestezija, infiltraciona anestezija, intravenska regionalna anestezija, anestezija sa blokadom nerva, spinalna anestezija i epiduralna anestezija.

1. Površinska anestezija Postiže se aplikacijom otopine LA na površinu sluznice oka, usta, ždrijela i urogenitalnog trakta

2. Infiltraciona anestezija se postiže infiltracijom otopina u LA na određeni anatomski predio tijela

3. Epiduralna anestezija se postiže ubrizgavanjem otopine LA u epiduralni prostor (rjeđe su glavobolje)- pluća

4. Blok anestezija se postiže ubrizgavanjem LA u neposrednu blizinu nervnog stabla ili nervnog pleksusa, te se postiže anestezija čitavog predjela koje taj nerv ili pleksus inervira

5. Spinalna ili subarahnoidalna anestezija se postiže ubrizgavanjem otopine LA u lumbalni subarahnoidalni prostor ispod završetka kičmene moždine te se tako postiže anestezija u donjem dijelu tijela- trbuh, zdjelica, abdomen.

ANTIBAKTERIJSKI LIJEKOVI

ANTIMIKROBNI LIJEKOVI KOJI INHIBIRAJU SINTEZU I DEJSTVO FOLATA

SULFONAMIDI Tridesetih godina 20. vijeka, Domagk je prvi pokazao da hemioterapijski agens moze imati uticaj na tok bakterijske infekcije. To je bio lijek prontozil, boja za koju je pokazano da predstavlja lijek prekursor, neaktivan in vitro, za koji je neophodno da se metaboliše in vivo i da da svoj aktivni proizvod –sulfanilamid. Primjeri za sulfonamide u kliničkoj praksi su sulfadiazin, sulfadimidin, sulfametoksazol, sulfametopirazin, sulfasalazin i sulfametoksazol. Mehanizam djelovanja: Sulfanilamid j e strukturni analog p-aminobenzoeve kiseline (PABA) koja je neopbodna za sintezu folne kiseline kod bakterija. Sulfonamidi stupaju u kompeticiju sa PABA za enzim dihidropteroat sintetazu sto znaci da efekat sulfonamida može biti savladan dodavanjem veće količine PABA. Dejstvo sulfonamida je da inhidira rast bakterija tj bakteriostatsko a ne baktericidno. Farmakokinetski aspekt: Većina sulfonamida lako se apsorbuje iz gastrointestinalnog trakta i dostiže max koncentraciju u plazmi za 4-6 dana. Obično se ne primjenjuju lokalno zbog rizika od razvoja preosjetljivosti i alergijskih reakcija. Prolazi placentnu i krvno-moždanu barijeru. Neželjena dejstva: Blaga do umjerena neželjena dejstva su nauzeja, povraćanje, glavobolja i mentalna depresija. Ozbiljni neželjeni efekti zbog kojih je neophodno prekinuti sa terapijom su hepatitis, reakcija preosjetljivosti (ospa, gtoznica, anafilaktička reakcija), supresija koštne srži i kristalurija. TRIMETOPRIM Struktura trimetoprima slična je pteridinskom dijelu folne kiseline. Sličnost je dovoljno velika da zbuni odgovarajući bakterijski enzim. Trimetoprim je hemijski sličan sa antimalarijskim lijekom pirimetaminom, oba su antagonisti flolata. Trimetoprim je efikasan lijek protiv većine

uobičajenih patogena i također je bakteriostatik.Ponekad se daje u smjesi sa sulfametoksazolom i ova kombinacija zove se kotrimoksazol. Farmakokinetski aspekt: Trimetoprim primenjen oralno u potpunosti se apsorbuje iz gastrointestinalnog trakta i slobodno se raspodeljuje po tkivima i tjelesnim tečnostima. Dostiže visoke koncentracije u plućima i bubrezima i prilično visoke koncentracije u cerebrospinalnoj tečnosti. Kada se primjeni zajedno sa sulfametoksazolom, otprilike polovina svakog lijeka izluči se za 24h. Pošto je trimetoprim slaba baza, njegova eliminacija se povećava sa smanjenjem pH mokraće. Neželjena dejstva: Mučnina, povraćanje, poremećaji krvne slike i osip. Nedostatak folne kiseline, uzrok je megaloblastne anemije i toksični efekt primjene trimetoprima, može se spriječiti primjenom folne kiseline. BETA-LAKTAMSKI ANTIBIOTICI Penicilini su izuzetno efikasni antibiotici i veoma se široko·koriste. Penicilini se mogu uništiti enzimima, amidazom i beta laktamazom (penicilinaza). Mehanizam dejstva: Svi beta laktamski antibiotici sprječavaju sintezu peptidoglikana ćelijeskog zida bakterije. Nakon vezivanja za vezno mjesto na bakteriji oni inhibiraju transpeptidacioni enzim koji unakrsno povezuje peptidne lance, pričvršćene na osnovu strukture peptidoglikana. Finalni baktericidni događaj je inaktivacija inhibitora autolitičkih enzima u ćelijskom zidu, što dovodi do lize bakterije. Neki organizmi imaju defektne autolitičke enzime koji izazivaju illhibiciju, ali ne i lizu. Oni se pominju kao "otpomi".