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Fisiopatologia
DIABETE MELLITO
DIABETE MELLITODefinizione e caratteristiche
• Malattie diverse per eziologia e patogenesi, in cui è presente un disordine metabolico caratterizzato da iperglicemia e da alterazioni del metabolismo glicidico, lipidico e proteico, per carenza reale o funzionale di insulina
• Eziologia multifattoriale: genetica, ambientale e legata alle risposte dell’organismo
• Patologia cronica progressivamente invalidante• Può portare al rischio di coma da chetoacidosi,
da iperosmolarità o da ipoglicemia iatrogena
DIABETE MELLITOClassificazione
• Diabete primitivoTipo ITipo IIForme rare
• Diabete secondarioDeplezione di cellule betaIperincrezione ormonaleForme iatrogene
DIABETE MELLITODiabete primitivo
• Tipo IDistruzione delle cellule pancreatiche betaPatologia autoimmune associata all’HLACompare in età giovanile, spesso all’improvvisoSviluppo di insulino-dipendenza e chetoacidosi
• Tipo IIForma familiare con distribuzione recessivaCompare nell’età adulta dopo intolleranza al glucosioDifettosa increzione dell’insulina Insulinoresistenza, spesso associata all’obesità
DIABETE MELLITOForme rare
• Difetti genetici autosomici dominantiscarsa sensibilità delle cellule beta al glucosiodifettosa conversione da proinsulina a insulinabassa affinità dei recettori per l’insulina
• Risposte autoimmunianticorpi anti-insulinaanticorpi anti-recettore per l’insulina
DIABETE MELLITOSecondario a deplezione di
cellule beta• Trauma
• Pancreatectomia
• Carcinoma del pancreas
• Pancreatite alcolica
• Fibrosi cistica
• Emocromatosi
• Amiloidosi
DIABETE MELLITOSecondario a iperincrezione
ormonale• Endocrinopatie
Sindrome di CushingAcromegaliaFeocromocitomaGlucagonomaIpertiroidismoSomatostatinoma
• Gravidanza
DIABETE MELLITOForme iatrogene
• Glucocorticoidi
• Ormoni tiroidei
• Antiipertensivi alfa e beta bloccanti
• Diuretici tiazidici
DIABETE MELLITO Patogenesi autoimmune del tipo
I• Deficit di insulina da progressiva distruzione
delle cellule pancreatiche beta indotta da una risposta autoimmune cellulomediata
insulite da infiltrazione di linfociti anticorpi anti-cellule beta associazione con HLA di classe II DR3 e DR4 l’immunosoppressione riduce l’insulino-dipendenza associazione con altre malattie endocrine autoimmuni trasferibilità sperimentale del diabete con linfociti T
DIABETE MELLITO Ipotesi
• Espressione degli HLA di classe IIInsulite virale, produzione di IFNγ, aumento dell’espressione degli HLA di I e II classe sulle cellule beta, che scatena l’autoimmunità
• Immunità crociata con antigeni viraliAutoanticorpi anti-glutammato decarbossilasi, simile a un peptide virale, che compaiono, nel topo, contemporaneamente all’insulite
• Patologica maturazione di linfociti T autoreattiviIl diabete è stato trasmesso con il trapianto di midollo
DIABETE MELLITO Patogenesi del tipo II
• Insufficiente rilascio di insulina nella fase I
• Prolungamento dell’iperglicemia
• Alterazione del metabolismo epatico
• Iperstimolazione delle cellule beta
• Iperinsulinemia e obesità
• Diminuzione dei recettori e insulinoresistenza
DIABETE MELLITO Storia naturale della malattia
• Carente increzione o funzionalità dell’insulina• Progressiva intolleranza al glucosio• Iperglicemia a digiuno• Polidipsia, polifagia, poliuria• Glicosilazione non enzimatica• Alterazione di cellule e tessuti• Complicanze
DIABETE MELLITO Curva da carico orale a digiuno
di glucosio
0
50
100
150
200
250
0 30 60 90 120
Tempo (min)
Glu
co
sio
nel
san
gu
e (
mg
/dl)
normale
diabetico
DIABETE MELLITO Alterazioni metaboliche
• Ridotta glicolisi, iperglicemia e perdita di peso
• Glicosuria, poliuria e disidratazione
• Ipercatabolismo proteico e gluconeogenesi
• Mobilizzazione e ossidazione dei grassi
• Iperchetonemia, chetonuria e acidosi metabolica
• Iperlipemia e dislipidemia
• Accumulo di sorbitolo e iperosmolarità cellulare
• Glicosilazione non enzimatica e ossidazione di proteine e lipidi con formazione di AGE
DIABETE MELLITO Effetti degli AGE
Gli AGE sono i prodotti finali irreversibili della glicosilazione non enzimatica
• Il loro accumulo accelera l’invecchiamento• Alterano il connettivo contribuendo al danno
della membrana basale e alla microangiopatia• Modificano le proteine della membrana
cellulare alterando le risposte dei leucociti, dell’endotelio e dei fibroblasti agli stimoli
DIABETE MELLITO Conseguenze dell’iperosmolarità
cellulare• Alterazione delle cellule di Schwann e
polineuropatia periferica
• Alterazione del cristallino e cataratta
• Microangiopatia e arteriolosclerosi
• Retinopatia e progressiva cecità
• Glomerulosclerosi e nefropatia
DIABETE MELLITO Complicanze
• Aterosclerosi
• Trombosi
• Nefropatia
• Difetti visivi progressivi
• Polineuropatia periferica
• Patologia cronica agli arti inferiori
DIABETE MELLITO Dislipidemia
• Ipertrigliceridemia da mobilizzazione dei grassi• Alterazione del metabolismo epatico e steatosi• Aumento della sintesi di LDL• Basso rapporto HDL/LDL• Glicosilazione delle lipoproteine• Ossidazione delle lipoproteine
DIABETE MELLITO Fattore di rischio dell’aterosclerosi
• Iperlipemia con basso rapporto HDL/LDL
• Glicosilazione e ossidazione delle lipoproteine
• Intrappolamento di lipoproteine nell’intima per alterazioni delle molecole del connettivo
• Ipertensione da arteriolosclerosi e nefropatia
• Ispessimento della placca per trombosi
• Deficit di fagocitosi e riparazione
DIABETE MELLITO Patologia cronica agli arti
inferiori• Ipoperfusione da atero e arteriolosclerosi
• Atrofia da ipoperfusione e neuropatia
• Rischio di gangrena per trombosi
• Infezioni e ulcere per alterata attivazione delle cellule nelle risposte dell’organismo
fagocitosi poco efficiente immunodeficit carente riparazione dei tessuti
Insufficienza cortico - surrenalica primitiva (ICSP, Morbo di Addison)Insufficienza cortico - surrenalica primitiva (ICSP, Morbo di Addison)
Causata da un deficit della produzione di
glicocorticoidi, androgeni e/o
mineralcorticoidi conseguente al
danneggiamento, distruzione o alterata
funzione delle cellule cortico-surrenaliche
producenti steroidi e non riconducibile a
difetti enzimatici della steroidogenesi
Causata da un deficit della produzione di
glicocorticoidi, androgeni e/o
mineralcorticoidi conseguente al
danneggiamento, distruzione o alterata
funzione delle cellule cortico-surrenaliche
producenti steroidi e non riconducibile a
difetti enzimatici della steroidogenesi
Principali segni e sintomi di insufficienza cortico - surrenalicaPrincipali segni e sintomi di insufficienza cortico - surrenalica
• Melanodermia (90 - 100%)
• Dimagrimento (90%)
• Ipotensione arteriosa (70%)
• Amenorrea secondaria (30%)
• Melanodermia (90 - 100%)
• Dimagrimento (90%)
• Ipotensione arteriosa (70%)
• Amenorrea secondaria (30%)
Segni (frequenza)Segni (frequenza)
• Riduzione peli pubici ed ascellari (20 30%) • Riduzione peli pubici ed ascellari (20 30%)
Principali segni e sintomi di insufficienza cortico - surrenalicaPrincipali segni e sintomi di insufficienza cortico - surrenalica
• Astenia (90 - 100%)
• Anoressia (90%)
• Dolori addominali (70%)
• Mialgie (70 - 90%)
• Turbe neuropsichiche (50%)
• Astenia (90 - 100%)
• Anoressia (90%)
• Dolori addominali (70%)
• Mialgie (70 - 90%)
• Turbe neuropsichiche (50%)
Sintomi (frequenza)Sintomi (frequenza)
Principali segni e sintomi di insufficienza cortico - surrenalicaPrincipali segni e sintomi di insufficienza cortico - surrenalica
• Vomito (30%)
• Diarrea (30%)
• Ipersensibilità agli odori e sapori (30%)
• Tendenza ad assumere cibi più salati (20%)
• Cefalea (20%)
• Vomito (30%)
• Diarrea (30%)
• Ipersensibilità agli odori e sapori (30%)
• Tendenza ad assumere cibi più salati (20%)
• Cefalea (20%)
Sintomi (frequenza)Sintomi (frequenza)
BasaleBasale ACTH test(250 g)
ACTH test(250 g)
6 - 246 - 24 > 20> 20 5 - 455 - 45NormaleNormale
< 3< 3 Nessun aumento o picco < 20Nessun aumento o picco < 20 > 100> 100 ICSP ICSP
Test funzionali nell’ insufficienzacortico - surrenalica primitiva (ICSP)Test funzionali nell’ insufficienzacortico - surrenalica primitiva (ICSP)
Modificato da Oelkers W, NEJM 1997 e da Cooper & Stewart, NEJM 2003 Modificato da Oelkers W, NEJM 1997 e da Cooper & Stewart, NEJM 2003
(pg/ml)(pg/ml)ACTH ACTH
(g/dl)(g/dl)CORTISOLOCORTISOLO
BasaleBasale
Cause di ICSPCause di ICSP
Autoimmune 65 - 70 %Autoimmune 65 - 70 %
Tubercolosi 20 - 25 %Tubercolosi 20 - 25 %
10 - 20 %(dei maschi)10 - 20 %(dei maschi)
Forme rare 2 - 5 %Forme rare 2 - 5 %
Adrenoleucodistrofia X - linkedAdrenoleucodistrofia X - linked
ICSP autoimmuneICSP autoimmuneCaratterizzata dalla presenza di un infiltrato linfomonocitario che causa la distruzione del cortico - surrene con conseguente atrofia ghiandolare.Il processo autoimmune anti - surrene è accompagnato dalla comparsa di autoanticorpi (ACA), dimostrabili tramite IIF su sezioni criostatiche di corticosurrene
Caratterizzata dalla presenza di un infiltrato linfomonocitario che causa la distruzione del cortico - surrene con conseguente atrofia ghiandolare.Il processo autoimmune anti - surrene è accompagnato dalla comparsa di autoanticorpi (ACA), dimostrabili tramite IIF su sezioni criostatiche di corticosurrene
L’enzima 21 - idrossilasi è il
principale autoantigene
cortico - surrenalico
L’enzima 21 - idrossilasi è il
principale autoantigene
cortico - surrenalico
ICSP autoimmuneICSP autoimmune
Winqvist O et al. Lancet, 1992; Bednarek J et al. FEBS, 1992Winqvist O et al. Lancet, 1992; Bednarek J et al. FEBS, 1992
• Anti - 17 - idrossilasi (17OHAb)
• Anti - colesterolo desmolasi (P450sccAb)
• Anti - cellule steroidee (StCA)
• Anti - 17 - idrossilasi (17OHAb)
• Anti - colesterolo desmolasi (P450sccAb)
• Anti - cellule steroidee (StCA)
Altri autoanticorpi nell’ Addison autoimmuneAltri autoanticorpi nell’ Addison autoimmune
21OHAb21OHAb
ACAACA
StCAStCA
17aOHAb17aOHAb
sccAb sccAb
85 - 90% 85 - 90%
80 - 90%80 - 90%
15 - 25%15 - 25%
10 - 15%10 - 15%
10 - 15%10 - 15%
Autoanticorpi anti - cellule steroidee
nel morbo di Addison
Autoanticorpi anti - cellule steroidee
nel morbo di Addison
Falorni & Laureti, 2000; Perniola R et al, 2001; Falorni et al, 2002Falorni & Laureti, 2000; Perniola R et al, 2001; Falorni et al, 2002
Cause di ICSPCause di ICSP
• Autoimmune 65 - 70 %• Autoimmune 65 - 70 %
• Tubercolosi 20 - 25 %• Tubercolosi 20 - 25 %
• Forme rare 2 - 5 %• Forme rare 2 - 5 %
• Adrenoleucodistrofia X - linked
10-20 % (dei maschi)
• Adrenoleucodistrofia X - linked
10-20 % (dei maschi)
Cause genetiche di ICSPCause genetiche di ICSP
Resistenza familiare all’ACTHResistenza familiare all’ACTH
Gene ACTHr (18p11)
Gene ACTHr (18p11)
Deficienza familiare di glucocorticoidi
Deficienza familiare di glucocorticoidi
MalattiaMalattia Gene (cromosoma)Gene (cromosoma)
Sindrome della Tripla A
Sindrome della Tripla A AAAS (12q13)AAAS (12q13)
Altre cause di ICSPAltre cause di ICSP
• Sarcoidosi
• Amiloidosi
• Sarcoidosi
• Amiloidosi
• Infezione da Cytomegalovirus o Micobatteri atipici in pazienti con AIDS• Infezione da Cytomegalovirus o Micobatteri atipici in pazienti con AIDS
• Metastasi di tumori non surrenalici• Metastasi di tumori non surrenalici
• Micosi (paracoccidiomicosi, istoplasmosi, blastomicosi)• Micosi (paracoccidiomicosi, istoplasmosi, blastomicosi)
Altre cause di ICSPAltre cause di ICSP
• Emorragie da setticemia
meningococcica (sindrome di
Waterhouse - Friedrichsen) o da
infezione da Pseudomonas
aeruginosa o da terapia anticoagulante
• Emorragie da setticemia
meningococcica (sindrome di
Waterhouse - Friedrichsen) o da
infezione da Pseudomonas
aeruginosa o da terapia anticoagulante
• Farmaci e tossici (ketoconazolo, mitotane, paraquat)• Farmaci e tossici (ketoconazolo, mitotane, paraquat)
• Sindrome da anticorpi anti - fosfolipidi• Sindrome da anticorpi anti - fosfolipidi
• FEOCROMOCITOMAFEOCROMOCITOMA Midollare del surreneMidollare del surrene
• PARAGANGLIOMAPARAGANGLIOMA Gangli simpatici paraortici Gangli simpatici paraortici intraddominaliintraddominali
Organo di ZuckerkandlOrgano di Zuckerkandl
Vescica urinariaVescica urinaria
Ilo epatico e renaleIlo epatico e renale
Torace (<2%)Torace (<2%)
Collo (<2%)Collo (<2%)
SEDI IN CUI PUO’ SVILUPPARSI UN TUMORESEDI IN CUI PUO’ SVILUPPARSI UN TUMORECROMAFFINE IN GRADO DI SECERNERECROMAFFINE IN GRADO DI SECERNERE
CATECOLAMINE CATECOLAMINE
FEOCROMOCITOMA EFEOCROMOCITOMA ECAUSE DI IPERTENSIONE ARTERIOSACAUSE DI IPERTENSIONE ARTERIOSA
DIAGNOSIDIAGNOSI NUMERONUMERO %%
IPERTENSIONE ESSENZIALEIPERTENSIONE ESSENZIALE 43924392 88.988.9
GLOMERULONEFRITE CRONICAGLOMERULONEFRITE CRONICA 257257 5.25.2
MALATTIE VASCOLARI RENALEMALATTIE VASCOLARI RENALE 220220 4.44.4
COARTAZIONE DELL’AORTACOARTAZIONE DELL’AORTA 3030 0.60.6
IPERALDOSTERONISMO PRIMARIOIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO 2020 0.40.4
SINDROME DI CUSHINGSINDROME DI CUSHING 1111 0.30.3
FEOCROMOCITOMAFEOCROMOCITOMA 99 0.20.2
Diagnosi di ipertensione in 4939 pz Diagnosi di ipertensione in 4939 pz ((Gifford RW , Cleveland Clinic 1966-67Gifford RW , Cleveland Clinic 1966-67))
Sospetto diagnosticoSospetto diagnostico
Causa di morte improvvisa (diagnosi autoptica)Alta morbilità e mortalità (non diagnosticato)
Guaribile con terapia chirurgica
Ipertensione+ cefalea +cardiopalmo+ sudorazione (sensibilità=89%, specificità=67%)Ipertensione resistente o maligna soprattutto nei giovaniCrisi ipertensive labili con parossismi senza evidenza di ipertensione stabileIpertensione grave non spiegabile Shock durante anestesia chirurgicaIpotensione ortostatica in un paziente non trattato farmacologicamenteAntecedenti familiari che suggeriscono patologie poliendocrineMassa surrenale casuale
Feocromocitoma
FEOCROMOCITOMAFEOCROMOCITOMA
Espressioni fenotipiche delle sindromi genetiche caratterizzate dalla presenza di tumori cromaffini
MEN (RET)tipo 2A (cr midollare tiroideo,feocromocitoma,iperparatiroidismo)tipo 2B (cr midollare tiroideo, feocromocitoma,neuromi multipli,
habitus marfanoide)
Von Hippel-Lindau (VHL)Tipo 2A (Cr renale a cellule chiare,emangioblastomi retinici e
cerebellari, feocromocitoma)Tipo 2B (Emangioblastomi retinici e cerebellari, feocromocitoma)Tipo 2C (Feocromocitomi)
Neurofibromatosi di tipo 1 (NF-1)Neuromi multipli cute e mucose, macchie cutanee caffè-latte,Feocromocitomi
S. paragangliomatosi del collo/feocromocitoma (SDHB, SDHC, SDHD)Tumori del glomo carotideo, paragangliomi, feocromocitomi
FEOCROMOCITOMA: ALGORITMOFEOCROMOCITOMA: ALGORITMO
DIAGNOSIDIAGNOSI
Catecolamine urinarieCatecolamine urinarie
Acido vanilmandelicoAcido vanilmandelico
Metanefrine urineMetanefrine urine
Metanefrine plasmaMetanefrine plasma
Catecolamine plasmaCatecolamine plasma
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Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.
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