PREPARATE CU ACTIUNE PRELUNGITA

GENERALITATIScopul folosirii preparatelor cu actiune prelungita: -dupa o singura administrare sa se realizeze o actiune de

durata cit mai lunga; -cu ajutorul unei doze unice se creaza in organism un

depozit care cedeaza treptat si uniform s.a. timp de mai multe ore, zile sau luni

Implantele =primele forme. Ex.hormonii, antibiotice

Un preparat ideal se administreaza o data, atinge conc.in singe imediat dupa administrare si asigura mentinerea acestui nivel pe toata durata tratamentului

Un preparat cu actiune prelungita contine o cantitate de subst.medic.echivelenta cu mai multe doze unitare. O cantitate corespunzatoare unei doze actioneaza imediat, celelalte urmind sa produca efectul terapeutic intr-o perioada de timp prestabilita

Preparatul cu actiune prelungita asigura o cedare lenta si stationara a drogului in decursul unei perioade de mai multe ore, zile, sau saptamini .

La preparatul conventional apare discontinuitatea concentratiilor si depasirea concentratiilor terapeutice cu eventuale efecte toxice.

Tipuri de actiuni ale subst.active: -instantanee -imediata -intirziata -prelungita

Actiunea instantanee= cedarea are loc chiar in momentul administrarii a s.a.

Actiunea imediata= cedarea in decurs de o ora

Actiunea intirziata =producerea efectului in citeva ore

Actiune prelungita =asigurarea unui efect stabil timp de mai multe ore, zile sau saptamini dupa o singura administrare

Clasificarea prep.cu actiune programata

1-Preparate cu actiune intirziata =cont. -o doza de s.a. care actioneaza obisnuit si o -a doua doza de s.a. care este eliberata

dupa ce invelisul acesteia ,rezistent la sucul gastric este digerat in intestin.

2-Preparate cu actiune repetata =contin -mai multe doze de s.a., o doza de atac si

doze de intretinere eliberate esalonat 3-Preparate cu actiune prelungita la care - s.a este eliberata treptat in cantitate

corespunzatoare pt.a inlocui p.a.eliminat 4-Preparare cu eliberare sustinuta la care

raspunsul terapeutic se instaleaza imediat si ramine constant timp de mai multe ore

Preparatele cu actiune prelungita difera prin:

-mecanismul de cedare a s.a. sau prin - efectul lor: -produse cu cedare sau actiune prelungita -produse programate - prod.cu act.intirziata -prod cu act.continua -prod cu act.sustinuta -prod cu act.gradata -prod.retardate -prod.cronative(cedare lenta)

Clasificare

Mec.de actiune: in prima etapa se furnizeaza o prima doza de actiune pt.a realiza atacul rapid d.p.d.v.al raspunsului terapeutic si o cantitate suplimentara de s.a.care mentine raspunsul la nivelul initial timp de mai multe ore.

Concentratia medicamentului ramine aceeasi deoarece viteza de cedare este aceeasi cu viteza de inactivare sau de eliminare

Avantaje: 1-reduce nr.si frecventa dozelor administrate 2-asigura un nivel uniform al conc. In organism 3-reduce cant.totala de s.a. 4-reduce incidenta si intensitatea efectelor secundare nedorite

printr-un control al conc.de subst.si al metabolitilor din singe 5-comoditatea bolnavilor dat.maririi intervalului dintre

administrari si evitarea administrarii in timpul noptii

Factorii care influenteaza alegerea s.a. intr-un preparat retard:

1-perioada de injumatatire biologica a s.a.; -de recomandat cele cu timpul de injumatatire de 4-6 ore;

cele care au sub 1ora sau peste 8 ore timp de injumatatire nu pot fi acceptate

2-capacitatea de absorbtie 3-modul conventional de dozare 4-toxicitate

Formularile cu cedare rapida contin cantitati mari de s.a. fata de dozele unice, deci o preparare incorecta ar duce la supradozare

Se evita in forme cu cedare prelungita, - s.a. care care nu sunt efectiv absorbite din tractul

intestinal ; -cind doza terapeutica este aproape de doza toxica si deci

este necesara o dozare riguroasa

Actiunea de lunga durata se poate obtine pe doua cai:

1-modificarea moleculei de s.a. astfel incit biotransformarea in organism sa fie mult intirziata. Este o modificare radicala obtinuta prin sinteza chimica

2- s.a nemodificata este cedata organismului in ritmul in care se produce biotransformarea si eliminarea sa; se realizeaza cu s. auxiliare .

Modificarea formei farm se poate realiza prin: -acoperire -retinere intr-o matrita inerta -formarea unor complecsi : s.a.-subst.ajutatoare Forme farm adm intern: granule, comprimate, drajeuri, capsule,

microcapsule In prezent pe piata farm.sunt autorizate numeroase prod

farm.adm.: -cale orala - transdermic -parenteral -oftalmic -vaginal

Denumirile prod.medic.cu eliberare modificata: - eliberare prelungita(prolonged release) -eliberare extinsa(extended release) -eliberare sustinuta(sustained release) -eliberare gradata(gradual release) -eliberare incetinita(slow release) - eliberare pulsatorie(pulsed release) -eliberare temporizata (timed release) -eliberare intirziata(delayed release) -eliberare controlata(controlled release)Toti acesti termeni produc adesea confuzie in rindul

pacientilor, deoarece, desi acesti termeni sunt considerati sinonimi, in fapt difera d.p.d.v. biofarmaceutic

I.Forme farm.cu eliberare modificataFR X :definie: prep.farm.in care viteza si/sau locul eliberarii

substantei active sunt diferite de cele ale formelor farm.cu eliberare conventionala administrate pe aceeasi cale.

Tipuri : -cu eliberare prelungita -cu eliberare intirziata -cu eliberare secventiala

1.Forme farm cu eliberare prelungita(<)FRX : forme farm.caracterizate printr-o viteza mai mica de

eliberare a s.afata de formele conventionale administrate pe aceeasi cale Se pot formula ca prep.tip rezervor unic de subst.medic. Sau

multicompartimental La asocirea dozei medicamentoase cu eliberare prelungita

cu o doza cu eliberare imediata se obtine un produs cu eliberare sustinuta :cedeaza imediat doza initiala iar cant.suplimentare de s.a sunt eliberate astfel incit efectul sa fie mentinut pe o perioada de 8-12 ore

Pt. prep orale doza cu eliberare imediata poate fi continuta in pelete (minigranule sferice) formulate ca atare (neacoperite) sau la suprafata comp.

Viteza,si/sau locul

de elib

2.Forme farm cu eliberare intirziata(forme cu eliberare aminata sau retard)-FORME ENTEROSOLUBILE

Frx= forme cu eliberare modificata caracterizata prin eliberarea intirziata a s.a. ca rezultat al unei formulari si/sau metode de fabricatie speciale

Eliberarea s.a. este aminata pt.o peroiada de timp finita 2-4ore de la administrare necesar a ca prep.sa treaca nemodificat prin stomac, dupa care trecerea este nestingherita sub act.:

-pH-ului mai alcalin din intestinul subtire sau -ca urmare a hidrolizei catalizata de enzimele

intestinaleSe obtin prin invelisuri gastrorezistente sau

enterosolubile

TEHNOLOGIA DE

FABRICARE

3.Forme farm.cu eliberare secventiala (pulsatorie) Frx =forme farm cu eliberare modificata caracterizare printr-o

eliberare secventiala a s.a. ca rezultat al al unei eliberare secventiala a s.a. ca rezultat al al unei formulari formulari si/sau al unei metode de productie speciale si/sau al unei metode de productie speciale

Se elimina necesitatea unor administrari zilnice frecvente Formele farm pot contine o doza de s.a. sau subst.medic.divizata

in mai multe unitati asociate intr-o singura forma de prezentare. S.a. este pusa la dispozitia organismului intermitent, la timpul dorit.(sub forma de puls sau mai multe pulsuri consecutive; se foloseste cind se urmareste dirijarea eliberarii s.a.la locul de absorbtie sau de actiune din tractul gastrointestinal

Se mai numesc comp. cu actiune repetata-elibereaza esalonat s.a. Doza pt.eliberare imediata este continuta la exteriorul comp.iar celelalte doze sunt incluse intr-o intr-o formulare gastrorezistenta sau enterosolubila

Dezavantajul acestei forme consta in succesiunea maximelor si minimelor plasmatice, fluctuatii ce pot determina efecte nedorite la pacient

Tehnologi

a

REPREZENTAREA ELIBERARII REPETATE

II Forme farm.cu eliberare accelerata(>) (rapida)

Sunt prep.recent aparute caracterizate printr-o viteza de eliberare si dizolvare a s.a. crescuta fata de prep. farm. conventionale. Preparatele se dizolva sau se dezagrega in 15-30sec.in cavitatea orala fara a fi necesara prezenta apei pt.ingerare si fara a fi mestecate

Se prezinta sub forma de spume liofilizate turnate in tipare sub forma de comp.cu duritate redusa

Viteza de eliberare

si dizolvare

a

III. Sisteme cu eliberare controlata= cedarea s.a. are loc cu o viteza predeterminata si/sau intr-un anumit loc in functie de nevoile organismului si ale bolii pt.o perioada definita de timp

Spre deosebire de formele cu eliberare prelungita in care metoda de fabricatie det.viteza de cedare , in formele cu eliberare controlata , tehnologia aplicata asigura controlul acesteia(vitezei de cedare)

Eliberarea s.a are loc independent de variabilele fiziologice ale locului de administrare.

Se adminisreaza pe cale orala ,parenterala, transdermala, oculara ,vaginala

Viteza predeterminata-tehnolog

ie

In concluzie un sistem cu eliberare controlată controleaza viteza de eliberare, perioada de eliberare și locul de eliberare a medicamentelor în organism.

Într-un sistem cu eliberare controlată, un medicament/principiu activ este eliberat într-un mod:

-predeterminat, - predictibil și - reproductibil. Astfel, concentrația principiului activ (PA) va fi ajustată

astfel încât - să prevină depășirea nivelului de toxicitate sau -să nu fie sub nivelul terapeutic optim (vezi figura).

Un astfel de sistem face posibilă :-atingerea unei concentrații eficiente,- menținerea constantă a nivelului optim pentru o perioadă mai lungă de timp.

IV.Sisteme cu eliberare la tinta(sisteme vectorizate)

Directioneaza s.a. catre un anumit loc (tinta) din organism.Tinta poate fi in jurul sau intr-un organ sau tesut bolnav sau un receptor specific s.a. dintr-un organ sau tesut

Tinta(lipozo

mi)

Avantajele formelor cu eliberare modificata

-1.Creste eficienta terapeutica a tratamentului -mentine nivelul medicamentos pe intervale mari de

timp. Ex: in astm si stari depresive;artrita la care adm.dozei inainte de culcare alina suferinta care se manifesta in special in cursul diminetii, sau in cancer –prin eliminarea administrarii nocturne a dozei de analgezic

-prin aducerea s.a.direct la locul de absorbtie sau de actiune

-2.Imbunatatirea biodisponibilitatii s.a. administrate

oral: printr-o formulare adecvata -se poate evita inactivarea s.a. de:enzime,pH, bacterii

prezente in tractul digestiv -se poate dirija eliberarea s.a. catre regiunile specifice

absorbtiei

3.Marirea sigurantei clinice a tratamentuluiPrin utilizarea per total a unor cant.de s.a. mai

mici decit in trat.conventional: - se reduce sau se evita incidenta reactiilor

adverse cauzate de maxime plasmatice ce depasesc intervalul terapeutic

-se reduce acumularea, potentarea sau diminuarea s.a in organism,ca urmare a tratamentelor prelungite asociate bolilor cronice

-se elimina efectele locale neplacute (iritarea gastrica) prin evitarea eliberarii imediate si complete a s.a.

4.Cresterea confortului pacientului si imbunatatirea cooperarii pacientului la regimul prescris (complianta)-diminuarea nr.si frecventei administrarilor

5.Reducerea costurilor de ingrijire a sanatatii

-desi preparatele sunt mai scumpe ,datorita tehnologiilor mai costisitoare, costul total este mai redus (creste beneficiul terapeutic, sunt limitate efectele secundare, se reduce interventia personalului sanitar)

Dezavantajele formelor farm.cu eliberare modificata

1.-Formularea,fabricatia si echipamentul tehnic sunt mai complexe si mai costisitoare

2.-Materiile prime auxiliare tb.sa fie f.bine definite ;controlul analitic interfazic si final este mai laborios

In cadrul prep.farm.orale:dezavantaje: 3 -prezenta enzimelor, pH-ul, alimentele, influenteaza

eliberarea si absorbtia s.a. 4 -dependenta raspunsului terapeutic de timpul de tranzit

gastrointestinal 5-riscul eliberarii bruste si totale a s.a. ca urmare a unor erori

de tehnologie avid drept consecinta aparitia supradozarii 6-riscul iritatiilor gastrice ca urmare a retinerii prep.intr-un

anumit loc, producind conc.locale mari 7-lipsa de flexibilitate in ajustarea dozei(nu se pot

fragmenta,sfarima sau mesteca) 8-excluderea s.a cu domeniu terapeutic mic ce nu pot fi

formulate in astfel de prep

Preparate obtinute dupa principiul invelirii sau incorporarii in masa

Comprimatele sau drajeurile 1.-Obtinerea acestor preparate se face prin comprimarea unui

amestec de grupe de granulate care au fost in prealabil tratate in mod diferit.

-unele sunt constituite din s.a. netratata care va constitui doza initiala

-cealalta portiune este prevazuta cu invelisuri diferite

2.-Acoperirea se face cu materiale hidrofobe:grasimi si ceruri .Particulele f.mici de s.a acoperite cu subst.grase trec prin stomac si cedeaza s.a.intr-un anumit ritm independent de pH.

3.-Se pot utiliza si pelicule de diferite grosimi care nu se dizolva in mediu acid dar se dizolva la anumite trepte de pH alcalin. Astfel de comp.marmorate se numesc “SPACETAB”(sandoz)ca de ex: Belladenal(alcaloizi din beladona si fenobarbital).Produse similare au fost elaborate de Specia sub denumirea de “LENTERULE”

Spansulele =sunt capsule gelatinoase care contin granule sferice diferite: unele netratate care se desfac in sucul gastric, altele sunt acoperite cu invelisuri de compozitie diferita.De ex: se poate realiza o concentratie corespunzatoare de amfetamina timp de 12 ore,divizind doza totala in patru fractiuni egale utilizabile:imediat; la 3 ore; la6 ore dupa administrare

Schema cedarii dintr-o SPANSULA

Preparare 1. Simbure f.mic inert, de obicei un

cristal de zahar, peste care se aplica invelisuri de s.a. si materiale de retardare sub forma de solutii in turbina de drajefiere

2. particule de s.a. de diferite marimi se folosesc : unele ca atare, sau se acopera cu invelisuri inerte pt.a ajunge la mici sfere de acceasi marime

Aplicarea invelisurilor retard se face cu solutii in solventi volatili corespunzatori.

Diferentele se fac prin folosirea de: - sol cu concentratii diferite -nr.diferit de aplicatii -compozitii diferiteA.Granulele sferice de aceeasi marime dar diferit

colorate (coloratie care indica si gradul de cedare) sunt introduse in capsule gelatinoase tari.Trecerea acestor mici sfere prin pilor este mai usoara si mai regulata dupa desfacerea capsulei in stomac.

Fiecare capsula contine 50-400 de granule .De obicei se folosesc 3 grupe de granule dar numarul fractiunilor poate varia de la 2 la 8.

Exemple de spansule:Eskaserp(rezerpina);Dexamil(amfetamina si amobarbital) Prydon(alcaloizi din beladona). Alte denumiri ale produselor asemanator spansulelor sunt: durocap, granucap, timpsule, tymcap etc

B.Comprimate cu un nucleu care cedeaza lent s.a.

Sunt comp.constituite dintr-un nucleu central(doza de mentinere) acoperit peste care se suprapune o cant.de s.a. care este pusa in libertate rapid, deoarece nu are invelis. Cant.de s.a. care constitue doza de mentinere este cedata lent datorita simburelui care este format din granule acoperite diferit. Ex.de preparate:Extentab, Dura-Tab, Timespan, Tablet etc

Comprimate cu actiune repetata

Sunt comprimate sau drajeuri constituite din doua doze separate printr-un invelis enteric.

Se prepara un comprimat cu o cantitate de s.a.care reprezinta a doua doza si constitue nucleul sau partea centrala a viitorului comprimat . La exteriorul acestui nucleu acoperit cu un film gastrorezistent ,se aplica un strat de s.a.care reprezinta doza initiala.Operatia se obtine prin drajefiere sau prin comprimare .

Este vorba de o administrare bifazica care da pacientului s.a. in forma discontinua.

Invelisul aplicat pt.obtinerea de granule, capsule de comprimate,este constituit din substante filmogene :derivati de celuloza, derivati acrilici,(produse Eudragit)

Mecanismul de eliberare a s.a. este o consecinta a dezagregarii invelisului sau a unui proces de dializa .Viteza de eliberare s.a. depinde de grosimea stratului de acoperire sau de compozitia acestuia.

Formare de complecsi Se formeaza comlecsi intre s.a. si o substanta

inerta ,cind eliberarea are loc in urma hidrolizei complexului.

Se folosesc ca agenti de complexare rezine schimbatoare de ioni sau polimeri organici ionici.

Comprimate cu matrita inerta S.a.este inclusa intr-o retea inerta cu canalicule f.fine care

constitue matrita. Substanta inerta formeaza un suport sau un schelet care isi mentine sructura in tractul gastro intestinal. Principiul activ difuzeaza lent si regulat timp de citeva ore.

Efectul initial este realizat prin dizolvarea mai rapida a s.a.aflate la exteriorul matritei care are forma unui comprimat. In final matrita suport se elimina ca atare.

Comprimatul se obtine prin comprimare directa a amestecului de s.a. cu o substanta formatoare a matritei sau prin granulare pe cale umeda.

Se disting trei feluri de matrite functie de substata care o formeaza

1. hidrofobe 2.plastice 3.hidrofile

1.Matrite hidrofobeSunt constituite din materii grase, ceruri,care inglobeaza

pina la 60% s.a .Eliberarea are loc prin: - difuziune lenta dar si printr-o -eroziune datorita variatiei de pH, si a enzimelor din

sucurile digestive.Ex:ceruri, acizi grasi, esteri ai acestora,alcooli grasi, uleiuri hidrogenate, gliceride.

2.Matrite din material plasticElibereaza s.a. indiferent de pH si de enzime.

Mat.plastice:polietilena, derivati vinilici, polistirenul, policlorura de vinil, siliconi

3.3.Matrite hidrofileMatrite hidrofileAnumiti lianti solubili in apa inhiba dezagregarea

comprimatelor prin formarea unui gel in contact cu apa. Imbibarea si gelificarea polimerului antreneaza o scadere a vitezei de eliberare a p.a.

Ex.de substante :metilceluloza, CMC, comp.vinilici,:PVP,carbopolii

Cedarea s.a. dintr-un comp. cu matrita inerta

1.comp.in stare initiala(albastru=s.a.;alb=matrita)

2.o parte din s.a. a fost cedata3. matrita inerta dupa difuziunea totala a s.a.

Va multumesc

atentiepentru