Langenbeeks Arch. Chir. 332 (KongreBbericht 1972) © by Springer-Verlag 1972

13. Fortschritte in der operativen Therapie: Transplantation

R. Zenker

Chirurgische Universit~itsklinik, Mfinchen

Progress in Operative Therapy : Transplantat ion

Summary. The present state of organ transplantation is determined by the advances in tissue typing and matching, in the technique of immunosuppressive treatment, and the development of organ preservation. Whereas tissue typing of cadaver organs is under discussion, there has been little progress of immunosuppres- sive treatment during recent years.

As to organ preservation, kidneys can be kept viable for three to four days; so far, successful liver preservation is possible only for a limited period. The current results of transplantation, regarding various organs, are outlined.

Zusammen/assung. Der augenblickliche Stand der Organverpflanzung ist bestimmt durch die Fortschritte der Gewebstestung, die Technik der immun- suppressiven Behandlung und die Entwicklung der Organkonservierung. W~hrend die Gewebstestung bei Verwendung von Leichenorganen Gegenstand der Diskussion ist, hat die immunsuppressive Behandlungstechnik in den letzten Jahren nur geringe Fortschritte gebracht. Auf dem Gebiet der Organkonservierung k6nnen ftir die Niere Fristen yon 3--4 Tagen tiberbriickt werden. Die Konservierung der Leber ist nur in begrenztem Umfang mSglich. Die Ergebnisse der Organtransplantation fiir die einzelnen Organe werden nach ihrem gegenw/~rtigen Stand aufgezeigt.

,,Die Organtransplanta t ion er6ffnet der Chirurgie eine neue Dimen- sion". Dieser Prognose Medawars s teht die Meinung Burnets gegenfiber, wonach selbst Nierentransplantat ionen unter immunologischem Aspekt noch verfriiht sind. Nicht weniger unterschiedlich als diese beiden Auf- fassungen stellt sich die Transplantat ionsfrequenz der letzten Jahre dar (Abb. 1). Einem H6hepunk t der Jahre 68 und 69 ist - - selbst in der Nieren- t ransplanta t ion -- eine Periode der Zurtiekhaltung gefolgt. Nach den dureh die ersten Herzverpflanzungen ausgelSsten, nicht selten emotio- nellen Diskussionen ist man nun zur stillen Arbeit und zu den Problemen zurfickgekehrt, die noch immer der LSsung harren. I m Zent rum steht die Frage nach der Bes t immung der Verschiedenheit der Gewebe und naeh der Beeinflussung der durch sie verursachten immunologischen Reakt ionen.

Die Gewebstestung umfaBt die Bes t immung der ABO-Blutgruppen und der Leukocytenant igene und den Nachweis einer eventuellen Vor- sensibflisierung des Empf~ngers gegeniiber Leukocytenant igenen des Spenders. Besonderes Interesse gilt in den letzten Jahren der Bestim-

11"

164 R . Z e n k e r :

Weltstatistik der Organ transplantation ACS/N IH Organ Transplant Registry; Bosion lChicago

6O %

5 0

4 0

3 0

2 0

10

.--o Niere n= 6 2 5 6 o--o Herz. n= 184 • - - . Leber n= 1 5 5 +--+ Lunge n= 2 8 . - - . Pankreas n= 2 4

Herz

• Niere

_\ .. ,~Ponkreo,

1953-61 1963 1965 1967 1969 1971

Abb. 1

mung der Leukocytenantigene. Hier sind mit der weitgehenden Auf- kl~rung des HL-A-Systems zweifellos grol~e Fortschritte erreicht worden, obwohl nicht bewiesen ist, ob damit aueh die entscheidenden Transplan- tationsantigene erfafit werden. Es handelt sich dabei um ein komplexes, multialleles System. Von den durch die beiden bisher bekannten Genloei des HL-A-Systems, dem LA und 4-Locus definierten Antigenen, sind heute etwa 30 bestimmbar, einige wenige fehlende Antigene diirften bald identifiziert sein. Das Vorkommen eines 3. oder 4. Histokompatibili- tatslocus wird ernsthaft diskutiert, wobei eine mSgliehe genetische Koppe- lung mit dem HL-A-System often ist.

Ftir die praktische Testung stehen 2 Verfahren einander gegeniiber: Die Leukocytentypisierung, bei der die HL-A-Antigene mit Hilfe sero- logischer Methoden bestimmt werden und die sog. cellularen Tests, die eine relative Gewebsantigendifferenz zweier Individuen feststellen. Praktische Anwendung findet heute vor allem die Lymphoeyten-Misch-

Operative Therapie: Transplantation 165

kultur, wobei Empf~nger- und Spenderlymphocyten gegeneinander getestet und eine gegenseitige Mitosestimulation als Mal~ ffir die Gewebs- unvertr~glichkeit zwischen 2 Individuen angesehen werden.

W~hrend ffir nahe Verwandte eine eindeutige Korrelation zwischen der HL-A-Typisierung und dem Ergebnis einer Organfibertragung be- steht, wird eine derartig enge Beziehung bei der Ubertragung yon Orga- nen Nichtverwandter noch immer diskutiert. Identitiit der bisher erfaB- baren Gewebsgruppen l ~ t eine gfinstigere Prognose ftir den Erfolg einer Transplantation zu. Ob sich jedoch aus verschiedenen geweblichen Kon- stellationen statistische Voraussagen fiber den postoperativen Verlauf machen lassen, ist noch unklar. Die Ergebnisse yon Terasaki haben dies in Frage gestellt; van Rood dagegen glaubt, den Wert relativer Kompati- bilitiit nachweisen zu kSnnen. Die Schwierigkeiten der Gewebstestung werden aus folgenden Tatsachen verst~ndlich:

1. dem Vorhandensein hypothetischer, noch nicht entdeckter HL-A- Antigene,

2. der Verwendung yon Testseren, die mSglicherweise gewisse Anti- genuntergruppen nicht erfassen,

3. der Unsicherheit a) in der Bewertung von Inkompatibflit~ten innerhalb kreuzreagie-

render Gruppen und b) in der immunologischen Bewertung der einzelnen HL-A-Antigene

und Antigenkonstellationen.

Trotzdem ist es sinnvoll, zumindest unter Beriicksichtigung der Ergebnisse bei geweblicher Identitiit, vorhandene Organe dem best- passenden Empfi~nger zuzuffihren. Internationale Austauschorganisatio- nen dienen diesem Zweck. Sie wurden in den letzten Jahren an verschiede- nen Orten gegrfindet und haben trotz organisatorischer Schwierigkeiten ihre Bew~hrungsprobe in der Praxis bestanden. Darfiber hinaus kommt ihnen erhebliche Bedeutung ffir die endgfiltige Bewertung der Gewebs- testung zu, da nur auf dieser Basis eine Vereinheitlichung der Testseren und eine zentrale Bewertung vergleichbarer Ergebnisse mSglich scheint.

Da eine ideale Gewebsvertr~glichkeit noch nicht sicher feststellbar ist und auch prinzipiell sehr selten mSglich sein wird, ist man nach wie vor auf immunsuppressive Methoden angewiesen. Ffir die Anwendung beim Menschen stehen bisher nur unspezifisch wirkende Immunsuppres- siva zur Verffigung. Dementsprechend weisen diese Mittel verschiedene, unerwiinschte Nebenwirkungen auf, die ffir bestimmte Komplikationen nach Transplantation verantwortlich gemacht werden mfissen (Abb.3). Die bisherigen Ergebnisse der klinischen Organverpflanzung aber w~ren andererseits ohne diese, wenn auch nur unspezifische immunsuppressive Medikation undenkbar. Azathioprine und Prednison sind die wichtigsten

166 R. Zenker:

Versagen van Nierent ransplanta ten 1n,1733)

n. Angabe d. ACSINIH Organ Transplanl Regisiry 1971

septisch 14,7 % chirurgisch 16,1% immunologisch 40,5 % Sonsfige 28,7 %

Abb. 2

Nierentransplantal ion (n= 8256 )

ACSIHIH Organ Transplant Regislry 1972

Transplantatfunktion bei Verwandten-Spende

1 Jahr 2 Jahre

76,9% 66,2 %

Transplantatfunktion bei Verwendung van Leichennieren 51,1% 44,7 %

Gesamlzahl der Nierentransplantafionen his 1.4.1972:9131

Abb. 3

Mittel. Ihre Dosierung und der Modus ihrer Applikation stehen zur Dis- kussion. Eine Sto/~therapie mit TageshSchstdosen van 1000 mg Predni- solon zur Krisenbehandlung ist nur eine der mSglichen Modifikationen.

Xenogenes Antihumanlymphocyten-Serum bzw. Globulin ist als wirksames Immunsuppressivum auch beim Menschen anerkannt. Doch noch immer sind die Dosierung, die Applikationsform und die Anwen- dungsdauer uneinheitlich. Geteilt ist auch die Meinung, ob ALG als Anfangs- oder Dauerbehandlung oder auch als Therapie der akuten Krise eingesetzt werden soll. Bei chronischer Abstol~ung ist es, wie die meisten Immunsuppressiva, wenig wirksam. Nicht belegt ist bisher eine gfinstige Wirkung auf die l~berlebensquote der Nierentransplantation, wenn auch eine Verbesserung der Nierenfunktion erwiesen zu sein scheint. Eine Standardisierung des Pr~parates in allgemein anerkannter und vergleich- barer Form fehlt. Fortschritte sind durch den van Balner entwickelten Schimpansen-Test erzielt warden. Doch noch immer ist unklar, welchen Anteil dem Antilymphocytenglobulin im Spektrum einer vollen immun- suppressiven Behandlung zukommt. Wie jedes Immunsuppressivum

Operative Therapie: Transplantation 167

besitzt auch das Antilymphocytenglobulin Nebenwirkungen. Die Sch~di- gung yon Knochenmark und Leber ist, wenn fiberhaupt, gering. Dagegen gelingt die Reinigung yon antithrombocyt~ren und antierythrocyt~ren Antik6rpern nicht immer vollst~ndig. Nierenantibasalmembran-Anti- k6rper kommen gelegentlich vor, k6nnen aber auch durch geeignete Immunisierungsweise vermieden werden. Eine Hepatitisfibertragung ist denkbar und ein geh~uftes Auftreten maligner Tumoren bei Tieren, die unter ALG-Behandlung stehen, nachgewiesen.

Ein weiteres wichtiges Teilgebiet der Transplantationsforschung ist die Organkonservierung. W~hrend das Problem der Kurzzeitkonservie- rung bis zu etwa 10 Std durch Kfihlperfusion und hypotherme Lagerung als gel6st zu betrachten ist, stellt die l~ngerdauernde Konservierung erhebliche Probleme. Zeitr~ume yon 3 Tagen und darfiher k6nnen unter Zuhilfenahme entsprechender Konservierungsger~te fiberbrfickt werden. Ihr Prinzip ist die kontinuierliche, meist pulsatile Perfusion bei erniedrig- ter Temperatur mit L6sungen, die Sauerstoff und geringe Energietr~ger bereitstellen und so die gedrosselte Organfunktion fiber einen l~ngeren Zeitraum aufrechterhalten.

Wir sind somit heute in der Lage, entnommene Organe so lange vital zu erhalten, bis die Organtestung durchgeffihrt, das Transplantat dem bestgeeigneten Empf~nger in einem gr6l~eren geographischen Areal zugeffihrt und die Transplantation beendet ist. Eine eigentliche ,,Organ- bank", in der eine beliebige Zahl in ihrer Antigenstruktur definierter Organe beliebig lange auf ,,Abruf" bereitsteht, bleibt eine Aufgabe der Zukunft. -- Trotz aller noch offenen Probleme hat die Organverpflanzung beim Menschen Erfolge aufzuweisen, die im Falle der Niere mit den Ergebnissen der Dialysebehandlung vergleichbar sind: ihrer bisher noch geringeren Uberlebenschance steht ein mit anderen Methoden ffir diese Kranken nicht erreichbarer Grad der Rehabilitation gegenfiber. Was die Nierentransplantation zur Zeit erwarten lgi~t, zeigt die Ergebnistabelle der Weltregistratur Chicago (Abh.4).

Alle anderen Formen der Organverpflanzung haben gegenfiber der Nierentransplantation eine ungfinstigere Ausgangslage, vor allem des- halb, weft die Funktion der zu verpflanzenden Organe zwischenzeitlich fiber Tage und Wochen nicht yon einer Maschine fibernommen werden kann. Dies kommt auch in den Ergebnissen zum Ausdruck.

Herztransplantationen werden an einigen Zentren innerhalb eines umfassenden Programms zur Behandlung fortgeschrittener Herzkrank- heiten stetig fortgesetzt. Dem Vorwurf, eine zu wenig strenge Auswahl zur Herztransplantation zu treffen, begegnet das Herztransplantations- Zentrum in Stanford mit den heute gr6Bten Erfahrungen mit dem Hin- weis, dab die ~berlebenszeit der Herzkranken auf der Warteliste ffir eine Transplantation durchschnittlich nur 30 Tage betr~gt. Wenn man dem

168 R. Zenker:

Herzlransplantat ion (n--42)

N.E. Shumway 1972

1Jahr 2Jahre

Transplantatfunklion 37 % 32%

Gesamtzahl der Herzlransplantationen bis 1.4.1972: ] 8 9

(ACSINIH Organ Transplant Regislry)

Abb. 4

Leber t ransp lan la l ion (n,134)

pers. Mitteilung T.E.Starzl, R.Y. Calne 1972

1Jahr 2Jahre

Transplanfaffunktion 8,2 % 2,2 %

Gesamlzahl tier Leberlransplanlationen bis 1.4.1972: 1 6 2

( ACSINIH Organ Transplant Registry)

Abb. 5

gegenfiberstellt, dal3 von den 39 Kranken, die von Shumway u. Mitarb. in Stanford operiert wurden, l l wenigstens 12 Monate, 7 wenigstens 24 Monate und 1 bis jetzt 39 Monate leben und teilberufsf/~hig sind und dal3 ein von Lower (Richmond) operierter Kranker bis jetzt 3 Jahre und 8 Monate lebt, als Lehrer voll arbeitet und bet den mehrmaligen Tele- registrierungen des EKG fiber 24 Std jeweils nur einige Extrasystole bet sonst normalem EKG erkennen lichen, dann kann man der Herztrans- p]antation eine Berechtigung nicht absprechen.

Die Ergebnisse der Leber- und vor allem der Pankreastransplantation sind noch ungfinstig (Abb. 6 und 7). Da aber bet ciner Lebertransplanta- tion das Schicksal der Kranken, zumeist mit Gallengangsatresie oder Hepatom, besiegelt ist, erscheint dieser risikoreiche Eingriff berechtigt. Zudem kann Starzl bet einem Jungen mit Gallengangsatresie einen bisher 3j/~hrigen Erfolg aufweisen und eine von Calne operierte kachektische Kranke mit prim/~rem Hepatom verrichtet ihre Hausarbeit und ffihlt sich bisher 3 Jahre gesund.

Weniger erfolgreich verliefen bisher die Ans~tze zur Lungentransplan- ration sowie zur Lungen-Herz-Transplantation (Abb. 7). Eine 10monatige Uberlebenszeit nach Lungenverpflanzung, fiber die Derom berichtcn konnte, wurde nach Angabe des Organ-Transplantations-Registers Chicago bis Januar 1972 nicht mehr erreicht,

Operative Therapie: Transplantation

Pankreastransplanta l ion ( n, 25) ACSINIH Organ Transplant Registry 1972

169

Liingste Funktionsdauer: 1Jahr

Abb. 6

Lungentransplantat ion (n--29) ACSINIH Organ Transplant Registry 1972

L/ingsle Funktionsdauer: 10 Monale

Abb. 7

E in Durchbruch der klinischen Transp lan ta t ion auf brei ter F r o n t wird erst nach voller Beherrschung der I m m u n r e a k t i o n e n auf Grund genauer Eins icht in ihre Pathophysiologie zu erwarten sein. D a n n kSnnte mSglicherweise auch die Xeno t ransp lan ta t ion yon Organen Wirklich-

keit werden.

Zum SchluB istes mir ein Anliegen, hervorzuheben, dab ich fiir die Mitarbeit an der Abfassung dieses Referats dankbar verpflichtet bin den Herren Brendel (Miinchen), Heinz Pichlmaier (Mfinchen), Rudolf Pichlmayr (Hannover) und Sebe- ning (Mfinchen).

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Prof. Dr. R. Zenker Chir. Univ. Klinik D-8000 Miinchen 15 NuBbaumstra6e 20 Deutschland