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Gastroenterol Hepatol. 2013;36(7):473---482

Gastroenterologa y Hepatologa

www.elsevier.es/gastroenterologia

PROGRESOS EN HEPATOLOGA

La diabetes en la cirrosis heptica

Diego Garca-Compena,, Joel O. Jquez-Quintanaa,Jos A. Gonzlez-Gonzlez a, Fernando J. Lavalle-Gonzlezb,Jess Z. Villarreal-Prezb y Hector J. Maldonado-Garzaa

a Servicio de Gastroenterologa yDepartamento de Medicina Interna, Hospital Universitario Dr. Jos E. Gonzlez, Facultadde

Medicina, UniversidadAutnoma de Nuevo Len, Monterrey, Mxicob Servicio de Endocrinologa yDepartamento de Medicina Interna, Hospital Universitario Dr. Jos E. Gonzlez, Facultadde

Medicina, UniversidadAutnoma de Nuevo Len, Monterrey, Mxico

Recibido el 25 de enero de 2013; aceptado el 31 de enero de 2013Disponible en Internet el 28 de abril de 2013

PALABRAS CLAVEDiabetes mellitus;Cirrosis heptica;Curva de toleranciaoral a la glucosa;Mortalidad ;

Resumen La prevalencia de la diabetes mellitus (DM) clnica en la cirrosis heptica es del30%, sin embargo en pacientes con glucemia en ayuno normal puede haber intolerancia a laglucosa y DM en el 90% de los casos despus de una carga oral de glucosa. La DM tipo 2 puedeproducir una cirrosis, sin embargo, la cirrosis puede complicarse con una DM. A esta ltimaforma de diabetes se la conoce como diabetes hepatgena. Se ha demostrado que la DM clnicao subclnica se asocia a un incremento de las complicaciones hepticas y de la mortalidad. Eltratamiento de la diabetes del cirrtico tiene muchas dificultades propias de la enfermedadheptica. Se desconoce cul es el tratamiento ms adecuado, ya que no existen guas de trata-miento. Adems, no se sabe cmo impacta el manejo adecuado de este trastorno en la historianatural de la cirrosis heptica. 2013 Elsevier Espaa, S.L. y AEEH y AEG. Todos los derechos reservados.

KEYWORDSDiabetes mellitus;Liver cirrhosis;Oral glucosetolerance test;Mortality

Diabetes in liver cirrhosis

Abstract The prevalence of overt diabetes mellitus (DM) in liver cirrhosis is about 30%. Howe-ver, DM or impaired glucose tolerance can be observed in 90% after an oral glucose tolerancetest in patients with normal fasting plasma glucose. Type 2 DM may produce cirrhosis, whereasDM may be a complication of cirrhosis. The latter is known as hepatogenous diabetes. Overt

and subclinical DM is associated with liver complications and death in cirrhotic patients. Trea-ting diabetes is difficult in cirrhotic patients because of the metabolic impairments due to liverdisease and because the most appropriate pharmacologic treatment has not been defined. Itis also unknown if glycemic control with hypoglycemic agents has any impact on the course ofthe liver disease. 2013 Elsevier Espaa, S.L. and AEEH y AEG. All rights reserved.

Autor para correspondencia.Correo electrnico:[email protected] (D. Garca-Compen).

0210-5705/$ see front matter 2013 Elsevier Espaa, S.L. y AEEH y AEG. Todos los derechos reservados.http://dx.doi.org/10.1016/j.gastrohep.2013.01.012

men o escarga o e p: www.elsevier.es el . opia para uso personal, se pro e la ransmisi n e es e ocumen o por cualquier me io o orma o.
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474 D. Garca-Compen et al

Introduccin

La prevalencia de diabetes mellitus (DM) abierta en pacien-tes con cirrosis heptica de cualquier etiologa es dealrededor del 30%1. Sin embargo, por curva de toleranciaoral a la glucosa (CTOG) en pacientes con glucemia en ayu-nas normal existe intolerancia a la glucosa (IG) y DM hastaen el 96%2.

Existen 2 vertientes en la relacin de la DM y la cirrosisheptica: a) la DM tipo 2 hereditaria, (que forma parte delsndrome metablico con la obesidad, la hipertrigliceride-mia y la hipertensin portal), puede ser un factor de riesgopara el desarrollo de enfermedad heptica3---5. En una pocaen que la obesidad y la DM se han incrementado al grado deser problemas de salud pblica, las enfermedades hepticasque resultan de estas alteraciones metablicas adquierenmayor relevancia6, y b) por otro lado, la DM puede ser unacomplicacin de la cirrosis. Esta diabetes se conoce con elnombre de diabetes hepatgena (DH). Ambos tipos de DMse asocian a un aumento de las complicaciones y de muerte7.

El tratamiento de la diabetes del cirrtico es complejo

debido al dano heptico y a la hepatotoxicidad de algunoshipoglucemiantes orales. Actualmente no existen estudiosque evalen cules son los mejores esquemas teraputicosde la diabetes en los cirrticos y se desconoce adems si elcontrol de la DM modifica la historia natural de la enferme-dad heptica. En la presente revisin senalaremos tambinde forma breve el papel de la DM como factor de riesgopara el desarrollo y agravamiento del cncer hepatocelular(CHC).

La diabetes mellitus tipo 2 es causa deenfermedad heptica crnica y de cncerhepatocelular (CHC)

Epidemiologa

En la actualidad no existen dudas de que el sndromemetablico causa enfermedad heptica crnica y CHC inde-pendientemente del alcohol y de los virus8 (fig. 1).

En un estudio de cohortes con 173.643 pacientes, se estu-diaron durante 10 anos a 650.620 que no tenan DM tipo 2 enel momento de su inclusin. La incidencia de enfermedadheptica crnica no alcohlica y de CHC fue significativa-mente ms alta en los pacientes diabticos. Este riesgofue independiente de enfermedad heptica alcohlica,

Diabetes Mellitus

tipo 2

Obesidad

Hiperlipidemia

EHGNA CIRROSIS CHC

Figura 1 La DM tipo 2 puede causar enfermedad hepticagrasa no alcohlica (EHGNA) la cual podra progresar a cirrosisy carcinoma hepatocelular (CHC).

hepatitis viral y factores demogrficos3. Sin embargo, nofueron tomados en cuenta otros factores del sndromemeta-blico como la obesidad y la dislipidemia. No obstante, enotro estudio realizado en Canad, recientemente publicadoy conducido en poblacin abierta, se observ que despusde ajustar obesidad, dislipidemia e hipertensin arterial lossujetos diabticos tuvieron 2 veces mayor riesgo de desa-rrollar enfermedad heptica severa que los no diabticos9.

Por otra parte, en otro estudio realizado en Dinamarcala tasa de incidencia estandarizada de CHC fue de 4,0 (IC95%: 3,5-4,6) en hombres y de 2,1 (IC 95%: 1,6-2,7) en muje-res con DM tipo 2 comparados con la poblacin general10,mientras que en otro estudio italiano reciente de casos ycontroles con 465 pacientes la prevalencia de DM fue msfrecuente en los pacientes con CHC que en los controles(31,2 vs 12,7%; OR 3,12; IC 95%: 2,22-4,43). La DM habasido diagnosticada antes de la aparicin del CHC en el 84%de los casos con un periodo promedio de 181,4 meses11.

Recientemente se observ que los pacientes con hepa-titis crnica por virus C, DM y fibrosis avanzada tenan unriesgo 3 veces mayor que los no diabticos con fibrosis levea moderada de desarrollar CHC a 5 anos de seguimiento(13 vs 5%)12.

Enfermedad heptica grasa no alcohlica

La enfermedad heptica grasa no alcohlica (EHGNA) com-prende un conjunto de afecciones que van desde laesteatosis simple hasta la cirrosis pasando por la esteato-hepatitis y la fibrosis. Se estima que una tercera parte delos individuos adultos americanos pueden tener esteatosisheptica13,14, la cual se considera como la manifestacinms benigna de la EHGNA. La esteatohepatitis no alco-hlica (EHNA) es una manifestacin severa de la EHGNApues da lugar a inflamacin tisular, dano celular y fibro-sis. No obstante, la prevalencia de EHNA es baja (2-3%).

La EHNA puede progresar a cirrosis y fallo heptico y exis-ten evidencias de que es la causa ms comn de la cirrosiscriptognica6,15.

Fisiopatogenia de la enfermedad heptica causadapor diabetes mellitus tipo 2

Los mecanismos mediante los cuales la DM tipo 2 pudieracausar enfermedad heptica no alcohlica son complejos.La esteatosis heptica, la obesidad y la resistencia ala insulina actan como cofactores para provocar danoheptico1,4,5. La esteatosis es el resultado de una acumu-lacin intracelular de triglicridos debido a la captacin

aumentada de cidos grasos libres y a la sntesis de novoen los hepatocitos14. El dano heptico consiste en necro-sis celular e inflamacin producidos por un incremento delestrs oxidativo mitocondrial de triglicridos con la conse-cuente generacin de peroxisomas y radicales libres16,17. Elestrs oxidativo mitocondrial se incrementa tambin poraccin de las adipocinas como la leptina, adiponectina,interleucina 6 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF),los cuales se producen en exceso debido a un estado deinflamacin del tejido adiposo visceral y subcutneo18. Lareduccin de adiponectina favorece la accin de las adipo-cinas inflamatorias19. Los mediadores qumicos derivados dela inflamacin y la necrosis celular, as como las adipocinas,


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La diabetes en la cirrosis heptica 475

DM TIPO 2

AGL

hiperglucemia

TejidoAdiposo

HiperinsulinemiaResistencia a la

insulina

FFA

Leptina

FNT

Adiponectina

LDN

AGL AGL

Esteatosis

VLDL

peroxisomas

Radicaleslibres

Estrs oxidativo

(mitocondria)

Inflamacinnecrosis

Fibrosis

++

+

+

+

+

+

+

Celulaestrellada

Hepatocito

+

Figura 2 Dano heptico producido por la DM tipo 2. La resistencia a la insulina promueve liberacin de cidos grasos libres(AGL) del tejido adiposo. Los AGL se acumulan en el hepatocito a lo cual contribuye la lipognesis de novo (LDN). La reduccinde la secrecin de lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) satura la clula de grasa produciendo esteatosis. El estrs oxidativomitocondrial se encuentra incrementado debido al exceso de AGL intracelulares y la accin de las adipocinas (leptina y factor denecrosis tumoral alfa [TNF]). El exceso de estrs oxidativo produce radicales libres lo cual a su vez induce la inflamacin y necrosis

celular. La inflamacin estimula las clulas estelares para que produzcan colgeno.

activan las clulas estelares inducindolas a producir col-geno aumentando la produccin del factor de crecimientode tejido conjuntivo y acumulacin de matriz extracelularfavoreciendo la fibrosis20. La transcripcin nuclear de factorperoxisomeproliferator-activatedreceptorgamma (PPAR)y el sistema endocanabinoide podran tener un papel impor-tante en la fibrognesis y pudieran ser potenciales blancosteraputicos21 (fig. 2).

La diabetes mellitus como complicacin de la

cirrosis heptica. Diabetes hepatgena

Epidemiologa y etiologa

A pesar que existen evidencias slidas de que la diabeteses una complicacin de la cirrosis heptica, este tipo dediabetes no es reconocida por la Asociacin Americanade Diabetes en su nueva clasificacin22. Adems, esfrecuentemente subestimada por los mdicos gastroen-terlogos a pesar de que se asocia a un aumento de lascomplicaciones hepticas, resistencia a los antivirales ymuerte en los pacientes cirrticos7. Si bien es cierto queno existen pruebas de laboratorio que permitan distinguir

entre una DH y una DM tipo 2 cuando ya est establecidala cirrosis, existen algunas diferencias clnicas entre ellas.La DH se asocia con menor frecuencia a antecedentesfamiliares de DM tipo 2, hipertrigliceridemia, hipertensinarterial y microangiopata2. Por estudios recientes sesabe que desde las etapas tempranas de la enfermedadheptica existe resistencia a la insulina e IG en la mayorade los pacientes2,23,24. A medida que se deteriora msla funcin heptica la DM se manifiesta clnicamentepor lo que la DH puede considerarse como un indicadorde enfermedad heptica avanzada2,25 (fig. 3). La etiologa

de la enfermedad heptica crnica es crucial ya quealcohol, el virus de la hepatitis C y la hemocromatosis sonagentes que con ms frecuencia producen DH.

Virus C

En un estudio realizado por el National Health and NutritionExamination Survey en Estados Unidos se identific un riesgo3 veces mayor de DM en sujetos mayores de 40 anos y hepa-titis crnica C, en comparacin con aquellos pacientes sinhepatitis26. Knobler et al. observaron prevalencia de DM enel 33% de los pacientes no cirrticos con virus de la hepatitisC, comparado con 5,6% en un grupo control27. En pacientes


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CIRROSIS

Resistencia a lainsulina 90%

DM subclnica13.4%

Diabetes

Mellitus

Abierta

30%

Intolerancia a la glucosasubclnica 38.8 %

Figura 3 Alteraciones del metabolismo de la glucosa y su relacin con el estadio de la enfermedad heptica en la diabeteshepatgena.

infectados crnicamente se observa esteatosis heptica enun 30-70%28.

En la infeccin por virus de la hepatitis C existe intole-rancia a la glucosa en ms del 40% y DM en ms del 17%. Laresistencia a la insulina observada en estos pacientes es un

factor de riesgo independiente de esteatosis en relacin conla severidad de la fibrosis29---32.

El virus C induce resistencia a la insulina independien-temente del ndice de masa corporal y del estadio de lafibrosis. En el modelo animal transgnico, la protena coredel VHC fue capaz de inducir resistencia a la insulina, estea-tosis y DM. El mecanismo principal parece relacionarse conla sobreproduccin de FNT, la cual fosforila los residuos deserina de los sustratos 1 y 2 del receptor de la insulina (IRS) yestimula la produccin del supresor de citocinas (SOC3). LaSOC-3 inhibe la fosforilacin de AKT y de la fosfatidilinosi-tol 3 cinasa (PI3 K). Todos estos trastornos podran bloquearla transactivacin de GLUT-4, que tendra como resultadoun bloqueo en la captacin de glucosa celular (fig. 4). En elratn transgnico el FNT se correlaciona con hiperinsuli-nismo y el bloqueo de TNF con frmacos anti-FNT comoel infliximab evita la aparicin de resistencia a la insulina.Adems, la sobreproduccin de FNT en pacientes con hepa-titis crnica C se correlaciona con una progresin ms rpidade la fibrosis y una menor respuesta al interfern33.

Por otra parte, los genotipos 1 y 4 del virus C se aso-cian con resistencia a la insulina en una proporcin mayorque los genotipos 2 y 3 (37 vs 17%), con mayor carga viral(60 vs 45%) con esteatosis severa (44 vs 16%) y con fibro-sis significativa (68 vs 44%)31. Sin embargo, la resistenciaa la insulina es un factor de mayor peso que el genotipoen relacin con la respuesta al tratamiento antiviral. En un

estudio reciente se observ que en pacientes con genotipo1 la respuesta viral sostenida a los antivirales fue 2 vecesmayor en pacientes con HOMA 2 (32,8%)34. En apoyo a este concepto enlos experimentos llevados a cabo en clulas Huh-7 infecta-das con ARN-VHC, la replicacin viral se bloque al agregarinterfern al sistema. Sin embargo, cuando se agreg insu-lina al interfern a la dosis de 128 U/ml (similar a la quese observa en los estados hiperinsulinmicos) la habilidaddel interfern para bloquear la replicacin viral se aboli35.En trminos generales se ha reportado que los pacientescon hepatitis crnica por virus C y resistencia a la insulina,independientemente del genotipo, tienen menor respuesta

sostenida al tratamiento con peginterfern mas ribavirinaque los pacientes sin resistencia insulnica33,34.

La erradicacin del VHC se asocia con una reduccin de laincidencia de diabetes. En un estudio reciente 234 pacien-tes con hepatitis crnica C y glucemia en ayuno normal

fueron monitorizados durante 3 anos despus de terminarel tratamiento antiviral. A los 14 meses de seguimientosolo el 14,6% de los pacientes con respuesta viral sostenida yel 34,1% de los no respondedores desarrollaron intoleranciaa la glucosa o DM (p = 0,04)36. Sin embargo, en otro estudioreciente se observ que la depuracin del virus C mediantetratamiento con antivirales no redujo el riesgo de la inci-dencia de DM en pacientes con hepatitis crnica y glucosasrica en ayunas normal durante un periodo de 8 anos deseguimiento posterior al tratamiento. Los pacientes con res-puesta viral sostenida tuvieron una incidencia semejante alos no respondedores37.

Alcohol

Los pacientes con enfermedad heptica alcohlica tienenun riesgo relativo elevado de tener DM38, el cual est enrelacin directa con la cantidad de alcohol ingerido ya quese aumenta al doble en los que ingieren ms de 270g dealcohol por semana en comparacin con los que ingierende 60 a 120 g39. La intoxicacin aguda provoca una dismi-nucin en la captacin de glucosa mediada por insulina.Por otra parte, los pacientes con alcoholismo crnico confrecuencia presentan dano pancretico crnico y lesin delas clulas beta de los islotes pancreticos dando como con-secuencia DM1.

Hemocromatosis

La hemocromatosis hereditaria es una enfermedad carac-terizada por la acumulacin de hierro en diversos tejidos,particularmente en el hgado, causada por una mutacin delgen HFE. Adems el hierro puede acumularse en el pncreasy el miocardio. En el pncreas la concentracin de hierro espredominantemente en los acinos de secrecin exocrina. Sinembargo, tambin se puede observar infiltracin en los islo-tes de Langerhans con dano de las clulas productoras deinsulina. Es por esto que en pacientes con hemocromatosishereditaria entre el 50 y el 85% presentan DM, particular-mente en etapas avanzadas40. A esta frecuencia elevada deDM contribuye tambin probablemente la serie de trastornosdel metabolismo glcido secundarios al dano heptico1,7.


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FNT

RI

insulinaVHC

IFNType-IFN

receptor

Tyk2 Jak1 Jak1

STAT-2

STAT-1

STAT-3

STAT-2

STAT-1

SOCS3

PI3-K PIP3

PTEN SHIP2

PDK1/2

Core NSSA

ISGF3

Interferon stimulated

response elements (ISRE)

IRS-1/2 SHP2

PKC/

AktPP2A

GLUT-4

GSK-3

FOXO-1

mTOR

Glucose uptake

Glycogen synthesis

Gluconeogenesis

Protein synthesis

Insulin

receptor

SREBP-1cPTP 1BP P

P P

P

Figura 4 Las protenas NSSA y core del virus de la hepatitis C pueden inhibir el efecto de la insulina y el interfern alfa (vasetexto).

Sustratos de receptor de insulina: P13 K: fosfatidil inositol 3 cinasa; PDK: cinasa dependiente de fosfoinositido; PKC: isoformaC deproteinacinasa; PP2A: fosfatasa de protena 2 A; SOCS3: supresor de senalizacin de citocinas 3; SREBP: protena reguladoradesntesis de esteroides.

Fisiopatogenia de la diabetes hepatgena

La fisiopatogenia de la DH es compleja y no se conoce conprecisin. La resistencia a la insulina de los tejidos perif-ricos tiene un papel central1,3,41---46 . Se ha propuesto que lareducida extraccin heptica de insulina y los cortocircuitosportosistmicos da como resultado una hiperinsulinemia,la cual es potenciada por la elevacin de los niveles dehormonas contrainsulnicas (glucagn, hormona de creci-

miento, factor de crecimiento similar a la insulina, cidosgrasos libres y citocinas)3,42,44,46. En un estudio reciente conpacientes cirrticos en estadio B de Child-Pugh se observque el hiperinsulinismo podra deberse a un incremento dela sensibilidad de las clulas beta del pncreas a la glucosamientras que la extraccin heptica de insulina no fuesignificativa47. Se ha especulado tambin que podran exis-tir factores genticos y ambientales por una parte y algunosagentes etiolgicos de la cirrosis por otra, como el virusC, el alcohol, depsitos de hierro los cuales actuaran demanera sinrgica41. En conclusin, la DM podra resultarde 2 alteraciones que ocurren simultneamente: resis-tencia a la insulina del tejido muscular y una respuestainadecuada de las clulas para secretar insulina43,44

(fig. 5).

La diabetes mellitus tipo 2 y la diabeteshepatgena agravan el curso de la cirrosisheptica y del cncer hepatocelular

La diabetes mellitus incrementa lamorbimortalidad de la cirrosis heptica

En estudios retrospectivos transversales se ha observado quela DM se asocia a un incremento del riesgo de complicaciones

de la cirrosis de cualquier etiologa48---50. De acuerdo con elestudio de Verona, el cual se basa en una poblacin de msde 7.000 sujetos con DM tipo 2, se observ un riesgo demuerte a los 5 anos de 2,52 veces mayor (IC 1,96-3,2) queen la poblacin general51. Otros estudios reportan que la DM,la obesidad y la esteatosis se asocian a enfermedad hepticay fibrosis ms severa en hepatitis crnica C52,53.

Solo se han publicado muy pocos estudios prospec-tivos en los cuales se ha evaluado la influencia de la

diabetes en la morbimortalidad de los pacientes cirrti-cos con o sin descompensacin heptica (tabla 1). En unestudio con 110 pacientes cirrticos, 50 de ellos con DM,la supervivencia acumulada a 3 anos fue significativamentemenor en los diabticos. En el anlisis de regresin laDM fue predictiva de mortalidad. La creatinina srica y laclasificacin de Child-Pugh fueron tambin predictores inde-pendientes de muerte54. Se ha demostrado tambin que lostrastornos subclnicos del metabolismo de la glucosa (IG yDM) tienen efecto negativo en la supervivencia a largo plazode los pacientes cirrticos55,56. En un estudio con 56 pacien-tes con glucemia en ayuno normal en quienes se realizCTOG con una carga de 75 g de glucosa se observ quela supervivencia a 5 anos en los pacientes con la prueba

normal fue ms alta (94,7%) que en aquellos con IG o DM(68,8 y 56,6% respectivamente). Las diferencias entre lospacientes con CTOG normal vs pacientes con IG y DM fueronestadsticamente significativas. El anlisis de regresin ml-tiple mostr que la albmina y la CTOG fueron predictoresindependientes de supervivencia55. En otro estudio con 54pacientes cirrticos, 35 (64%) sin DM, se observ que aque-llos con IG y DM detectados por CTOG y con DM abiertatuvieron una reduccin significativa de la supervivencia acu-mulada a 5 anos56.

Recientemente, en 78 pacientes cirrticos descompen-sados a quienes se realiz CTOG se observ que aquelloscuya prueba fue anormal tuvieron significativamente una


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Cirrosis hepatica

Resistencia a la

insulina

Hiperinsulinemia

funcin of clulas

del pncreas

Factores no hepticos

GenticosAmbientales

Factores hepticosAlcohol

Depsitos de hierroVHCCHC

Msculo

Trastorno no oxidativo yoxidativo

Intolerancia a la glucosa

Aclaramiento heptico

de insulina

Derivaciones

portosistmicas

GlucagonHormona de crecimiento

IGF-1Acidos grasos libresCitocinas

Hgado

DIABETES

Figura 5 Fisiopatogenia de la cirrosis hepatgena. El fenmeno clave es la resistencia a la insulina. La disminucin en la depu-racinde la insulina y los cortocircuitos portosistmicos causados por la cirrosis por una parte y la desensibilizacin de las clulasbetadel pncreas por diversos agentes por otra parte produce hiperinsulinemia. La resistencia a la insulina es a nivel del mscu-loinicialmente y del hgado en etapas posteriores. La resistencia a la insulina en el msculo es a nivel del metabolismo oxidativo ynooxidativo.

Tabla 1 Estudios prospectivos con pacientes cirrticos en los cuales se evala la influencia de la diabetes mellitus en lasupervivencia

Autor N Tipo de estudio Duracin ResultadosBianchi et al., 199450 382 Retro y prospectivo 5 anos Diabetes, albmina, ascitis, EH, bilirrubina y

plaquetas fueron predictores de muerteHolstein et al., 200255 54 Prospectivo 5 anos Los que tenan DM abierta o CTOG anormal tuvieron

menor supervivenciaNishida et al., 200656 56 Prospectivo 5 anos Pacientes con glucemia en ayuno normal. Con CTOG

anormal tuvieron menor supervivenciaJquez et al., 201154 110 Prospectivo 3 anos Pacientes compensados. Con DM abierta menor

supervivencia acumuladaHagel et al., 201157 78 Prospectivo 30 das Pacientes descompensados. CTOG anormal asociada a

mayor mortalidad a los 30 dasGarca-Compenet al., 2013

150 Prospectivo 4 anos Pacientes compensados. CTOG normal mejorsupervivencia a 4 anos

menor supervivencia a corto plazo (30 das)57. De formasimilar, nosotros hemos observado en 150 pacientes cirr-ticos compensados que la CTOG normal permite identificarpacientes con una supervivencia acumulada a 4 anos signifi-cativamente ms alta (resultados no publicados).

La DM en conjunto con la infeccin por virus de la hepa-titis B y C y cirrosis heptica por alcohol incrementan hasta10 veces el riesgo de CHC1,3.

Por otra parte, los pacientes con DM y CHC tienen unriesgo de mortalidad mayor que los pacientes sin diabe-tes. En otro estudio con 160 pacientes con CHC aquellos

que tenan DM tuvieron mayor mortalidad a un ano que lospacientes sin diabetes. Adems, tuvieron enfermedad msextensa58.

Probables mecanismos mediante los cuales ladiabetes mellitus se asocia a un aumento de lamorbimortalidad

Se ha especulado que la DM y la IG mediante los mecanis-mos previamente senalados podran agravar la enfermedad


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heptica promoviendo la inflamacin y la fibrosis con laconsecuente insuficiencia heptica. La DM podra reducirla supervivencia al incrementar las complicaciones. Se hademostrado que los pacientes cirrticos con DM fallecenpor causas principalmente relacionadas con la enfermedaddel hgado50,54---56. No obstante, este hecho podra debersea la corta duracin de la diabetes y la reduccin de laesperanza de vida del paciente cirrtico o bien al efecto

protector del sistema cardiovascular y la aterosclerosis pro-ducido por la enfermedad heptica59. Por otra parte, laDM reduce la inmunocompetencia de los pacientes aumen-tando la incidencia de infecciones severas. En un estudioreciente la peritonitis bacteriana espontnea fue signi-ficativamente ms frecuente en pacientes con cirrosiscriptognica60. Los pacientes con peritonitis bacterianaespontnea tuvieron una elevada mortalidad intrahospita-laria, fallo heptico y sndrome hepatorrenal61.

Tratamiento de la diabetes del pacientecirrtico

A pesar del cmulo de informacin reciente en relacincon el impacto negativo de la DM en la supervivenciade los pacientes cirrticos, hasta el momento actual sehan publicado muy escasos estudios teraputicos con elobjetivo de conocer cules son los regmenes de trata-miento ms adecuados de la diabetes y, sobre todo, parasaber cul es el impacto del tratamiento en la super-vivencia de los pacientes. Adems, la DM del pacientecirrtico puede ser con frecuencia subestimada por losmdicos como lo ilustra un estudio realizado en Alemaniaen donde se envi una encuesta a 576 gastroenterlo-gos con preguntas especficas basndose en publicaciones

recientes. De 253 cuestionarios contestados, el 90 y 40%de los mdicos subestimaron la prevalencia de IG y DMen los pacientes cirrticos, respectivamente62. Este estu-dio podra reflejar que una proporcin sustancial de lacomunidad mdica, incluyendo la altamente especiali-zada, podra no tener suficiente informacin acerca de lasimplicaciones de la DM en la cirrosis. Quiz todo lo ante-riormente senalado explique por qu no existen guas detratamiento orientadas a los mdicos generales y especiali-zados.

Como si lo anterior fuera poco, el tratamiento de la DMdel paciente cirrtico es difcil por lo siguiente: a) alrededorde la mitad de los pacientes tiene malnutricin; b) cuandose diagnostica la DM el paciente tiene insuficiencia heptica

avanzada; c) la mayor parte de los hipoglucemiantes oralesy la insulina se metabolizan en el hgado; d) estos pacien-tes tienen con frecuencia episodios de hipoglucemia; e) laadherencia al tratamiento posiblemente es baja, particular-mente en los alcohlicos, y f) la persistencia de la ingestinde alcohol4.

En un estudio retrospectivo de reciente publicacin con87 pacientes cirrticos con DM, el 39,1% de los pacientescon estadios avanzados de la enfermedad heptica reci-bieron tratamiento potencialmente nocivo por parte delmdico. Un tercio de los pacientes continu la intoxicacinalcohlica en forma importante durante el tratamiento y en41,4% no hubo adherencia a la medicacin. Solo el 28,7% de

los pacientes tuvieron control satisfactorio de la glucemia(definido por HbA1c < 6,5%)63.

El tratamiento inicial de los pacientes con hipergluce-mia leve a moderada y enfermedad heptica compensadapodra ser el cambio del estilo de vida, ya que en esta etapala resistencia a la insulina es un factor predominante. Sinembargo, estas medidas teraputicas pueden verse com-prometidas por dietas muy restrictivas que podran agravar

el estado de malnutricin. El ejercicio, el cual mejora laresistencia a la insulina, no es adecuado en pacientes conenfermedad heptica activa44.

En estadios avanzados de la enfermedad heptica,cuando la DM se manifiesta clnicamente, puede ser necesa-rio el uso de hipoglucemiantes orales. Sin embargo, la mayorparte de estos frmacos se metaboliza en el hgado, porlo que la monitorizacin de las cifras de glucosa en san-gre durante el tratamiento debe ser estrecha para evitar lahipoglucemia64. Lametformina, que disminuye la resistenciaa la insulina, podra ser de utilidad. Sin embargo, este medi-camento est relativamente contraindicado en pacientescon insuficiencia heptica avanzada y en los que continanla ingesta de alcohol por el riesgo de acidosis lctica65.

Los secretagogos de la insulina, a pesar de que son medi-camentos seguros, probablemente no son tiles ya que nomodifican la resistencia a la insulina y los pacientes concirrosis alcohlica con frecuencia tienen dano en las clulasbeta de los islotes pancreticos66.

Los inhibidores de la alfaglucosidasa reducen la absorcinintestinal de hidratos de carbono por lo que disminuyen losriesgos de la hiperglucemia posprandial la cual es comn enestos pacientes. En un estudio doble ciego con 100 pacientescon cirrosis heptica compensada y DM tratada con insulinael control de la glucemia en ayunas y posprandial mejor deforma significativa con el uso de acarbosa67. En otro estudiocontrolado cruzado con placebo en pacientes con encefalo-

pata heptica la acarbosa produjo una mejora significativade la glucemia posprandial, una reduccin de los nivelesplasmticos de amonio y un incremento de la frecuencia delas evacuaciones68.

Las tiazolidinas pueden ser especialmente tiles, ya queincrementan la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, latroglitazona ha sido retirada del mercado debido a su poten-cial efecto hepatotxico. No obstante, la rosiglitazona y lapioglitazona, al parecer ms seguros69, no se recomiendan sihay evidencia de enfermedad heptica activa o si los nivelesde ALT estn por encima de 2,5 ULN.

Los requerimientos de insulina pueden variar. En pacien-tes con cirrosis compensada los requerimientos pueden sermayores, ya que en estos predomina la resistencia a la

insulina mientras que en los pacientes con cirrosis descom-pensada el metabolismo heptico de la insulina est muydeteriorado. La insulina debe de utilizarse de preferenciacon el paciente internado con monitorizacin estrecha delas glucemias por el riesgo de hipoglucemia70.

Finalmente, el trasplante heptico normaliza la toleran-cia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina de forma rpida.Se piensa que este efecto se debe a una mejora de la depu-racin heptica y de la disposicin perifrica de la glucosa.Este ltimo efecto podra ser secundario a una correccin dela hiperinsulinemia crnica45,71. No obstante, el trasplanteheptico cura la DH solo en el 67% de los casos. En el 33%la diabetes no fue corregida debido a la persistencia de


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una reduccin del funcionamiento de las clulas beta delpncreas72.

Perspectivas de la investigacin de la diabetesmellitus en la cirrosis heptica

En el futuro debern aclararse los siguientes puntos: a)

la importancia del diagnstico temprano de la diabetes(mediante CTOG) en la reduccin de la mortalidad de lospacientes con cirrosis; b) los beneficios que aporta el controlde la DM en el manejo de las complicaciones de la cirrosisheptica y la supervivencia, y f) el establecimiento de guasde tratamiento en el manejo de la diabetes del pacientecirrtico.

Quiz la combinacin de la diabetes o de intoleranciaa la glucosa con los instrumentos predictivos de morbimor-talidad actualmente utilizados en los pacientes cirrticos(Child-Pugh y MELD) tenga mejor sensibilidad y especificidaden cierto tipo de pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

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