8/4/2019 (19 ) Stevenson) Discordance for Cornelia de Lange Sx in Twins

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We t h a n k Dr C . E . B l a n k , R e a d e r i n M e d i c a l G e n e t i c s ,D e p a r t m e n t o f Human G e n e t i c s , S h e f f i e l d C h i l d r e n ' sH o s p i t a l , f o r t h e c y t o g e n e t i c s t u d i e s o n t h e l i q u o r a n ds u b s e q u e n t f i b r o b l a s t c u l t u r e o f t h e f e t a l s k i n , a n dDr A . M i l f o r d W a r d , D i r e c t o r , S u p r a r e g i o n a l P r o t e i nR e f e r e n c e U n i t , H a l l a m s h i r e H o s p i t a l , S h e f f i e l d , a n dMr N . S m i t h , C h i e f B i o ch e mi s t , C i t y H o s p i t a l , N o t t i n g -h a m , f o r t h e AFP e s t i m a t i o n s .

REFERENCESB u t l e r , L . J . , R e i s s , H . E . , F r a n c e , N. E . , a n d B r i d d o n , S . ( 1 9 7 3 ) .A n t e n a t a l d i a g n o s i s o f P a t a u ' s s y n d r o m e ( t r i s o m y 1 3 ) i n c l u d i n g ad e t a i l e d p a t h o l o g i c a l s t u d y o f t h e f e t u s . J o u r n a l o f M e d i c a lG e n e t i c s , 1 0 , 3 6 7 - 3 7 0 .C o n w a y , H. a n d J o h n s o n , G . , J r . ( 1 9 5 6 ) . C o n g e n i t a l a b s e n c e o ft h e s c a l p a n d s k u l l . A n n a l s o f S u r g e r y , 1 4 4 , 6 , 1 0 3 5 .C u t l i p , B . D . , J r . , e t a l ( 1 9 6 7 ) . C o n g e n i t a l s c a l p d e f e c t s i n m o t h e ra n d c h i l d . A m e r i c a n J o u r n a l o f D i s e a s e s o f C h i l d r e n , 1 1 3 , 5 9 7 .F e r g u s o n - S m i t h , M. E . , e t a l ( 1 9 7 1 ) . Chromosome a n a l y s i s b e f o r eb i r t h a n d i t s v a l u e i n g e n e t i c c o u n s e l l i n g . B r i t i s h M e d i c a lJ o u r n a l , 4 , 6 9 .H a m e r t o n , J . L . , G i a n n e l l i , F . , a n d P o l a n i , P . E . ( 1 9 6 5 ) . C y t o g e n t i c so f Down's s y n d r o m e ( m o n g o l i s m ) I . D a t a o n a c o n s e c u t i v e s e r i e s

o f p a t i e n t s r e f e r r e d f o r g e n et i c c o u ns e l l i ng a n d d i a g n o s i s . C y t o -g e n e t i c s , 4 , 1 7 1 - 1 8 5 .L a u r e n c e , K . M . , G r e g o r y , P . J . , a n d S h a r p , F . ( 1 9 7 4 ) . P r e n a t a ld e t e c t i o n o f D t r i s o m y . j o u r n a l o f M e d i c a l G e n e t i c s , 1 1 , 3 9 8 - 4 0 0 .

D i s c o r d a n c e f o r C o r n e l i a d e L a n g es y n d r o m e i n t w i n s *Summary. A m a l e i n f a n t , t h e f i r s t -b o r n o f t w i n s , w i t h f e a t u r e s o f C o r n e l i a d eL a n g e s y n d r o m e i s d e s c r i b e d . H i s n o r -m a l t w i n w a s d i s c o r d a n t f o r 3 o f t h e 1 4

b l o o d l o c i t e s t e d . C h r o m o s o m e s f r o mt h e a f f e c t e d i n f a n t a p p e a r e d n o r m a l .T h o u g h t h e a e t i o l o g i c a l b a s i s f o r t h eC o r n e l i a d e L a n g e s y n d r o m e r e m a i n so b s c u r e , m o s t a u t h o r i t i e s a c c e p t g e n e t i cr a t h e r t h a n e n v i r o n m e n t a l c a u s a t i o n .The p r e s e n t f i n d i n g s o f d i s c o r d a n c e f o rC o r n e l i a d e L a n g e s y n d r o m e i n t w i n ss u p p o r t t h i s v i e w b u t d o n o t c l a r i f y t h emode o f i n h e r i t a n c e .

N e a r l y 3 0 0 c a s e s o f t h e C o r n e l i a d e L a n g e s y n -d r o m e h a v e b e e n r e p o r t e d ; t h e y i n c l u d e a t l e a s t twos e t s o f t w i n s ( C h o o a n d B i a n c h i , 1 9 6 5 ; O p i t z e t a l ,* T h i s s t u d y was s u p p o r t e d , i n p a r t , b y USPHS G r a n t GM-19513t o t h e U n i v e r s i t y o f T e x a s M e d i c a l G e n e t i c s C e n t e r .

1 9 6 5 ) . I n t h e s e 2 c a s e s , t h e t w i n s w e r e c o n c o r d a n tf o r t h e s y n d r o m e a n d w e r e p r e s u m a b l y monozy-g o t i c . T w o a d d i t i o n a l s e t s o f t w i n s , o n e c o n c o r -d a n t a n d o n e d i s c o r d a n t f o r C o r n e l i a d e L a n g e s y n -d r o m e , a r e known t o t h e a u t h o r s b u t h a v e n o t b e e np u b l i s h e d w i t h c o n f i r m a t o r y d a t a . I t i s t h e o p i n i o no f t h e a u t h o r s a n d o t h e r s ( M o t l a n d O p i t z , 1 9 7 1 )t h a t t w i n s r e po r t e d b y K r o t h d o n o t c l e a r l y h a v e t h eC o r n e l i a d e L a n g e s y n d r o m e .The o b s e r v a t i o n o f t wi n s d i s c o r da n t f o r t h eC o m e l i a d e L a n g e s y n d r o m e f o r m s t h e b a s i s o f t h ep r e s e n t r e p o r t .

C a s e r e p o r tThe p a r e n t s , b o t h n o r m a l 2 1 - y e a r - o l d C a u c a s i a n s ,h a v e n o known common a n c e s t o r s . T h e i r f i r s t c h i l d i s an o r m a l m a l e ; t h e i r s e c o n d p r e g n a n c y w a s t e r m i n a t e d b ye l e c t i v e a b o r t i o n . N o r e l a t i v e s a r e known t o h a v e c h r o -mosome a b n o r m a l i t i e s , s k e l e t a l m a l f o r m a t i o n s , m e n t a l

r e t a r d a t i o n , o r f e a t u r e s o f t h e C o r n e l i a d e L a n g e s y n -d r o m e .T h r e e m o n t h s b e f o r e t h e t h i r d p r e g n a n c y t h e m o t h e ru n d e r w e n t a b d o m i n a l s u r g e r y t o c o r r e c t a s t e n o t i cu r e t e r a d j a c e n t t o t h e r i g h t r e n a l p e l v i s . F i v e m o n t h sl a t e r s h e h a d a u r i n a r y t r a c t i n f e c t i o n w h i c h w a s t r e a t e dw i t h h e x a m i n e m a n d e l a t e f o r t w o w e e k s . A p a r t f r o mt h i s t r e a t m e n t a n d d i e t a r y s u p p l e m e n t s o f i r o n a n d v i t a -m i n s , n o o t h e r d r u g s w e r e t a k e n d u r i n g p r e g n a n c y .The m o t h e r d e n i e s a n y o t h e r i l l n e s s d u r i n g p r e g n a n c y .The p r e g n a n c y w a s t e r m i n a t e d i n t h e t h i r t y - n i n t hw e e k b y c a e s a r i a n s e c t i o n a f t e r p r o l o n g e d r u p t u r e o f t h ea m n i o t i c m e m b r a n e s a n d f e t a l b r a d y c a r d i a . T w i n s w e r en o t s u s p e c t e d b e f o r e d e l i v e r y .

T a . C . w e i g h e d 9 5 0 g , h a d a h e a d c i r c u m f e r e n c e o f2 4 . 8 c m , a n d a l e n g t h o f 3 6 . 2 c m . A d i a g n o s i s o f t h eC o r n e l i a d e L a n g e s y n d r o m e w a s made o n t h e b a s i s o f :m i c r o b r a c h y c e p h a l y , g e n e r a l h i r s u t i s m , s y n o p h r i s , l o n ge y e l a s h e s , e l o n g a t e d p h i l t r u m , s ma l l n o s e w i t h a n t e -v e r t e d n o s t r i l s , ' c a r p - l i k e m o u t h ' , m i c r o me l i a o f t h eu p p e r e x t r e m i t i e s , w i t h e a c h f o r e a r m t e r m i n a t i n g i n as i n g l e d i g i t , s o f t t i s s u e l i m i t a t i o n a t t h e e l b o w , c a r d i a cm u r m u r , p o o r l y d i f f e r e n t i a t e d g e n i t a l i a , w i t h h y p o p l a s t i cf o r e s k i n , c h o r d e e , a n d i n c o m p l e t e l y d e s c e n d e d t e s t e s ,a n d c u t a n e o u s s y n d a c t y l y o f t h e r i g h t f i r s t a n d s e c o n dt o e s ( F i g . 1 a n d 2 ) .R a d i o l o g i c a l e v a l u a t i o n s h o w e d m i c r o c e p h a l y , b e l l -s h a p e d r i b c a g e , m a l f o r m e d r a d i u s w i t h a b s e n t u l n ab i l a t e r a l l y , a b s e n t c a r p a l b o n e s on t h e l e f t , a n d t w ou n i d e n t i f i a b l e c a r p a l b o n e s on t h e r i g h t .The i n f a n t ' s r e s p i r a t i o n s w e r e d e p r e s s e d i m m e d i a t e l ya f t e r b i r t h b u t i m p r o v e d s p o n t a n e o u s l y o v e r t h e f i r s th o u r o f l i f e . A p n o e i c e p i s o d e s , c y a n o s i s w i t h f e e d i n g ,a n d h y p o t h e r m i a r e c u r r e d i n t e r m i t t e n t l y u n t i l d e a t hd u r i n g a n a p n o e i c e p i s o d e a t 3 4 h o u r s o f a g e .A t n e c r o p s y , t h e c u s p s o f t h e p u l m o n a r y v a l v e w e r et h i c k e n e d , a f i n d i n g o f u n c e r t a i n i m p o r t a n c e . N o g r o s so r m i c r o s c o p i c a l a b no r m a l i ti e s o t h e r t h a n t h o s e n o t e dc l i n i c a l l y w e r e d e t e c t e d .T r . C . (HH 7 2 - 2 3 0 7 7 ) , t h e s e c o n d b o r n t w i n , w e i g h e d

4 0 2 C a s e r e p o r t s

8/4/2019 (19 ) Stevenson) Discordance for Cornelia de Lange Sx in Twins

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C a s e r e p o r t s

F I G . 1 . P a t i e n t T a . C . s h o w i n g f e a t u r e s o f C o r n e l i a d e Lange s y n -d r o m e a n d h i s t w i n b r o t h e r ( p a t i e n t T r . C . ) a t 2 d a y s o f a g e .

2 3 5 0 g , h a d a h e a d c i r c u m f e r e n c e o f 3 1 . 1 c m , a n d al e n g t h o f 4 4 . 5 c m . N o m o r p h o l o g i c a l a b n o r m a l i t i e sw e r e n o t e d . A f t e r i n i t i a l r e s p i r a t o r y d i s t r e s s l a s t i n g 2d a y s , t h e i n f a n t b e g a n t o t h r i v e a n d w a s d i s c h a r g e d i ng o o d c o n d i t i o n a t 7 d a y s .The p l a c e n t a s w e r e f u s e d b u t o n m i c r o s c o p i c a l e x a m i -n a t i o n s h o w e d t w o c h o r i o n i c a n d t w o a m n i o t i c mem-b r a n e s . The s e c t i o n o f t h e p l a c e n t a b e l o n g i n g t o t h ef i r s t t w i n w a s a p p r o x i m a t e l y o n e - h a l f t h e s i z e o f t h es e c o n d t w i n ' s p l a c e n t a a n d h a d a s m a l l e r a n d s h o r t e r

F I G . 2 . P a t i e n t T a . C . showing f a c i a l an d limb a b n o r m a l i t i e s o fC o r n e l i a d e Lange s y n d r o m e .

c o r d . M i c r o s c o p i c a l e x a m i n a t i o n o f t h e s m a l l e r p l a c e n -t a l s e c t i o n s h o w e d w e l l - f o r m e d c h o r i o n i c v i l l i , some w i t hp a r t i a l h y a l i z a t i o n a n d d e g e n e r a t i o n .O t h e r s t u d i e s . Chromosome s t u d i e s , i n c l u d i n gf l u o r e s c e n t b a n d i n g , i n d i c a t e d a p p a r e n t l y n o r m a l c h r o -mosomes i n T a . C . B l o o d t y p i n g s h o w e d d i s c o r d a n c ea t t h e D , M, a n d F y a l o c i ( T a b l e I ) .D i s c u s s i o n

Th e c l i n i c a l f e a t u r e s i n t h e f i r s t b o r n t w i n ( T a . C . )f u l f i l l e d t h e d i a g n o s t i c c r i t e r i a f o r C o r n e l i a d eL a n g e s y n d r o m e s u g g e s t e d b y B e r g e t a l ( 1 9 7 0 ) .E r y t h r o c y t e a n t i g e n s t u d i e s a n d e x a m i n a t i o n o f t h ep l a c e n t a a c k n o w l e d g e t h e d i z y g o t i c o r i g i n o f t h et w i n s . A t a b u l a r c o m p a r i s o n o f known c a s e s o fC o r n e l i a d e L a n g e s y n d r o m e i n t w i n s i s g i v e n i nT a b l e I I .The a e t i o l o g y o f t h e C o r n e l i a d e L a n g e s y n d r o m ei s n o t c l e a r . N o c o n s i s t e n t p r e n a t a l e n v i r o n m e n t a li n s u l t h a s b e e n s e e n n o r w o u l d t h i s a e t i o l o g y b e c o n -s i s t e n t w i t h t h e f i n d i n g s i n t h e p r e s e n t c a s e . Mosti n v e s t i g a t o r s a c c e p t a g e n e t i c b a s i s f o r t h e c o n d i t i o nb u t t h e r e i s l i t t l e a g r e e m e n t on t h e p a r t i c u l a r modeo f i n h e r i t a n c e . B o t h s i n g l e g e n e m u t a t i o n a s w e l la s c h r o m o s o m a l i m b a l a n c e h a v e b e e n s u g g e s t e dw i t h o u t c o n c l u s i v e s u p p o r t i n g e v i d e n c e .R e c e s s i v e t r a n s m i s s i o n , s u g g e s t e d b y O p i t z a n da s s o c i a t e s ( 1 9 6 5 ) a n d O p i t z a n d G r o s s ( 1 9 7 1 ) , d o e sn o t f i t t h e t o t a l e x p e r i e n c e w i t h C o r n e l i a d e L a n g es y n d r o m e ( B e r g e t a l , 1 9 7 0 : McArthur a n d Ed-w a r d s , 1 9 6 7 ) . T he p r o n o u n c e d v a r i a b i l i t y o f c l i n i -c a l f e a t u r e s , a s w e l l a s t h e p r o m i n e n c e o f s t r u c t u r a ld e f o r m i t i e s , a r g u e a g a i n s t r e c e s s i v e i n h e r i t a n c e .

4 0 3

8/4/2019 (19 ) Stevenson) Discordance for Cornelia de Lange Sx in Twins

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C a s e r e p o r t sT ABLE I

RESULTS OF BLOOD TYPING OF MOTHER AND TWINSG r o u p D I E C c e K M N P S s F y a I J K a

M o t h e r l 1 . 2 0 - - - + + - + + + - + - -T a . C . 1 1 . 2 0 - - - + + - - + - + + - -T r . C . 1 1 . 3 | 0 | + - - + + - + + - + + + -

T ABLE I IR E P O R T S OF C O R N E L I A DE LANGE SYNDROME I N TW I N S*

R e f e r e n c e T w in S e x B i r t h w e i g h t ( g ) C h r o m o s o m e sChoo a n d B i a n c h i ( 1 9 6 5 ) A F e m a l e 1 9 8 0 A p p a r e n t l y n o r m a lB F e m a l e 1 8 9 0 A p p a r e n t l y n o r m a lO p i t z e t a l ( 1 9 6 5 ) A F e m a l e ? A p p a r e n t l y n o r m a lB F e m a l e ? A p p a r e n t l y n o r m a lP r e s e n t c a s e s A Male 9 5 0 A p p a r e n t l y n o r m a lB M a l e 2 3 5 0

* T w i n s c o n c o r d a n t f o r C o m e l i a d e L a n g e s y n d r o m e w e r e r e p o r t e d b y S t e w a r t e t a l a tt h e 1 9 7 4 B i r t h D e f e c t s C o n f e r e n c e a t N e w p o r t B e a c h , C a l i f o r n i a ( J u n e , 1 9 7 4 ) . T w i n sd i s c o r d a n t f o r C o r n e l i a d e L a n g e s y n d r o m e h a v e b e e n r e p o r t e d i n a p e r s o n a l c o m m u n i c a -t i o n t o Dr J o h n O p i t z b y Dr G e r s o n C a r a k u s h a n s k y o f R i o d e J a n i e r o , B r a z i l . S u b -s t a n t i v e r e p o r t s o f t h e s e t w o c a s e s h a v e n o t b e e n m a d e . T w i n s r e p o r t e d b y K r o t h ( 1 9 6 5 )may r e p r e s e n t a c o n d i t i o n o t h e r t h a n C o m e l i a d e L a n g e s y n d r o m e ( M o t l a n d O p i t z , 1 9 7 1 ) .

T r a n s m i s s i o n o f t h e a b n o r m a l i t y b y means o f ad o m i n a n t l y e x p r e s s e d mutant g en e o r b y a m i n u t echromosome a b n o r m a l i t y appears more l i k e l y( M c A r t h u r and E d w a r d s , 1 9 6 7 ) . I n l e s s t h a n 5 4o f t h e cases a s t r u c t u r a l a b n o r m a l i t y o f t h e c h r o m o -s o m e s h a s b e e n seen. H o w e v e r , t h e nature o f t h echromosome a b n o r m a l i t y h a s v a r i e d g r e a t l y ; h e n c e ,a s s i g n m e n t o f an a e t i o l o g i c a l r o l e t o t h e c h r o m o -some d e f e c t , even i n t h e s e c a s e s , w o u l d no t seemw a r r a n t e d . T h e presence o f s t r u c t u r a l d e f e c t s , asw e l l as t h e f r e q u e n t l y v a r i a b l e m a n i f e s t a t i o n s , w o u l db e c o n s i s t e n t w i t h e i t h e r a chromosome a n o m a l y o rw i t h a d o m i n a n t m u t a t i o n . I n t h e p r e s e n t caset h e r e i s i n s u f f i c i e n t h i s t o r i c a l , c l i n i c a l , o r c y t o g e n e t i ce v i d e n c e t o a s s i g n any p a r t i c u l a r mode o f i n h e r i -t a n c e .We w i s h t o t h a n k D o c t o r s M a r j o r i e Shaw and C h a r l e e nMoore f o r chromosome s t u d i e s on p a t i e n t T a . C .ROGER E . S T E V E N S O N a n d C H A R L E S I . S C O T T , J r .

T h e G r e e n w o o d G e n e t i c C e n t e r , G r e e n w o o d ,S o u t h C a r o l i n a 2 9 6 4 6 a n d t h e P r o g r a m i nP e d i a t r i c s a n d G e n e t i c s , U n i v e r s i t y o f T e x a sM e d i c a l S c h o o l a t H o u s t o n , H o u s t o n , T e x a s7 7 0 2 5 , USA

REFERENCESB e r g , J . M . , M c C r e a r y , B . D . , R i d l e r , M. A . C . , an d S m i t h , G. F .( 1 9 7 0 ) . T h e d e L a n g e S y n d r o m e , I n s t i t u t e f o r R e s e a r c h i n t o MentalR e t a r d a t i o n , M o n o g r a p h No. 2 . Pergamon P r e s s , Oxford and NewY o r k .C h o o , P . B . and B i a n c h i , G. N . ( 1 9 6 5 ) . Brachmann-de L a n g e s y n -d r o m e . A r e p o r t o f f o u r c a s e s . A u s t r a l i a n P a e d i a t r i c J o u r n a l ,

1 , 2 3 6 - 2 4 2 .

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The d e L a n g e s y n d r o m e i n o neo f t w i n s *Summary. A p a i r o f f e m a l e mono-

z y g o t i c t w i n s , o ne o f t h e m a f f e c t e d b yt h e d e L a n g e s y n d r o m e , i s d e s c r i b e d f o rt h e f i r s t t i m e . M o n o z y g o s i t y w as e s t a b -l i s h e d b y most o f t h e a c c e p t e d s t a n d a r d si n use a t t h e p r e s e n t t i m e . S p e c u l a t i o ni s o f f e r e d as t o w h e t h e r t h e d i s c o r d a n c ei n t h e m a n i f e s t a t i o n o f t h e s y n d r o m ep r o v i d e s any c l u e s f o r u n d e r s t a n d i n g i t s

* S u p p o r t e d b y C o n s e l h o N a c i o n a l de D e s e n v o l v i m e n t o C i e n t i f i c oe T e c n o l o g i c o .

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