circhem.org.uacirchem.org.ua/journal/j-2009_1-2.pdf · 1–2’ 2009 КРОВООБІГ ТА ГЕМОСТАЗ Відповідальність за добір та ви кладення

1–2’ 2009 КРОВООБІГ ТА ГЕМОСТАЗ

Відповідальність за добір та викладення фактів у статтях несутьавтори, за зміст рекламних матеріалів – рекламодавці

Усі права стосовно опублікованихстатей належать видавцю. Передрукможливий за згоди редакції та зпосиланням на джерело

До друку приймаються наукові матеріали, що відповідають вимогам допублікацій, викладеним у данномувиданні

Матеріали друкуються українською,російською та англійською мовами.Рукописи рецензуються

© Кровообіг та гемостаз 1–2, 2009

Кровообіг та гемостазНауковопрактичний журнал

ЗасновникиДержавна установа «Інститут геронтологіїАМН України»; Українська асоціація «Мікроциркуляція,гемореологія, тромбоутворення»

Рекомендовано до друку Вченою радою Державної установи «Інститут геронтології АМН України»(протокол 5 від 23.04.2009 р.)

Журнал внесено до переліку фахових виданьз медичних наук, Постанова Президії ВАКУкраїни. Протокол 305/7 від 30.06.2004 р.,перелік 14

Літературний редакторТ.І. Борисова

Дизайн та версткаО.В. Авдєєнко

Адреса редакції04114, Київ, вул. Вишгородська, 67Українська асоціація «Мікроциркуляція,гемореологія, тромбоутворення»

Тел.: +38(044) 4310529,Факс: +38(044) 4328677

Email: [email protected]@ukr.net

http://www.circhem.ogr.ua

Реєстраційне свідоцтвоKB 8754 від 18.05.2004 р.

Наклад 1000 прим.Ум. друк. арк. 16,51. Зам. 1214.

Підготовлено до друку та надруковано в ІВЦ АЛКОН НАН України04074, м. Київ–74,вул. Автозаводська, 2,тел./факс: (044) 4308247Email: [email protected]Свідоцтво про внесення до Державногореєстру суб'єктів видавничої справи ДК 987 від 22.07.2002 р.

Українська асоціація «Мікроциркуляція, гемореологія, тромбоутворення»

1–2’ 2009

Періодичність: 4 рази на рікЗаснований в 2003 роціУДК 612.11/.16(05)

Кровообіг та гемостаз Кровообращение и гемостаз Circulation and haemostasis

Науковопрактичний журнал

Головний редактор О.В. КоркушкоЗаступники головного редактора В.Ю. Лішневська, В.Б. Шатило

Редакційна колегіяК.М. Амосова, О.Я. Бабак, В.В. Безруков, Г.В. Дзяк, Д.Д. Зербино,В.М. Коваленко, Є.Л. Мачерет, Є.М. Нейко, В.З. Нетяженко, В.Ф. Сагач

Редакційна рада

Н. Антонова (Болгарія)

В.О. Бобров (Україна)

І.М. Бокарев (Росія)

В.А. Візір (Україна)

В.І. Волков (Україна)

В.К. Гаврисюк (Україна)

О.С. Гавриш (Україна)

B.C. Гуревич (Росія)

Н.М. Кіпшидзе (Грузія)

А. Кіряков (Болгарія)

М.Ю. Коломоєць (Україна)

М.І. Лутай (Україна)

В.П. Міщенко (Україна)

С.М. Поливода (Україна)

О.М. Пархоменко (Україна)

Є.В. Ройтман (Росія)

В.О. Шумаков (Україна)

Відповідальний секретар В.О. Іщук

2


ÇÌ²ÑÒДисліпідемія та остеопороз у менопаузі –сучасний погляд на проблему 5О.І. Нішкумай

Особливості периферійної гемодинаміки у хворих на ревматоїдний артрит 9В.О. Білоглазов, Г.М. Кошукова, М.П. Буглак, Н.М. Капітан

Морфофункціональний стан еритроцитів таагрегаційна активність тромбоцитів на тліадаптаційнорегуляторних змін щитоподібноїзалози та глюкокортикоїдної гіпофункції прибронхообструктивному синдромі у хворихстаршого віку 14 Л.Д. Тодоріко

Кардіопротекторні ефекти кардонату у хворих на бронхіальну астму 2 1О.О. Яковлева, А.О. Жамба

Потенційні можливості клінічного застосування статинів у пацієнтів із серцевою недостатністю (огляд літератури) 26В.А. Візир, О.Є. Березін

Феномен прискореного розвитку атеросклерозу при ревматичних захворюваннях: роль системного запалення 30А.В. Петров, Г.А. Алексєєва, К.В. Білоглазова

Ліпідний профіль і функція ендотелію судин у пацієнтів з хронічною хворобою нирок 3–4 стадії та їхня корекція за допомогою омега3 поліненасичених жирних кислот 38О.В. Курята, О.А. Фролова

Прихована ниркова недостатність у хворих на цукровий діабет 2го типу та артеріальнугіпертензію 44С.В. Краснокутський, А.Н. Корж, Н.Н. Васьків

Абдомінальне ожиріння, дисліпідемія, цитокіни та маса міокарда лівого шлуночка при артеріальній гіпертензії 48О.М. Ковальова, Д.І. Сорокін, Т.М. Амбросова

Статеві відмінності структурнофункціонального стану серця і судин, системної та інтракардіальної гемодинаміки,біоелектричної активності і гомогенностіміокарда у пацієнтів з гіпертонічною хворобою 54В.Є. Кондратюк

Клінікопатогенетичні взаємозв'язки пульсового тиску і серцевосудинногоремоделювання у пацієнтів із гіпертонічноюхворобою 62В.К. Сєркова, Н.В. Кузьмінова

Особливості змін судиннотромбоцитарного гемостазу у пацієнтів із гіпертонічною хворобою ІІ стадії за застосування раміприлу та лозартану 68Є.І. Шоріков, М.Ю. Коломоєць, Д.В. Шорікова

Фармакокінетика і фармакодинамікамедикаментозних засобів, що використовують в інтенсивній терапії пацієнтів із гемокоагуляційними порушеннями 7 2А.В. Старіков

Варіабельність гемостазіологічної відповіді у хворих із Qінфарктом міокарда під час проведення системного тромболізису 7 7В.З. Нетяженко, Т.Й. Мальчевська

Значення операції аортокоронарного шунтування для ефективності реабілітації хворих, які перенеслиінфаркт міокарда, залежно від структурнофункціональних особливостей міокарда 83О.П. Погурельська, І.К. Следзевська, Л.М. Бабій

Вплив карведилолу на морфофункціональний стан міокарда і гемореологічні показники у пацієнтів старшого віку із серцевою недостатністю, які перенесли інфаркт міокарда 88В.Ю. Лішневська, Н.М. Коберник

Особливості реакції серцевосудинної системи на гіпоксію у людей літнього віку з фізіологічним і прискореним старінням 94О.В. Коркушко, А.В. Писарук, М.Д. Чеботарьов, Е.О. Асанов

Патогенетичне обґрунтування застосуванняінтервальної нормобаричної гіпокситерапії в комплексному лікуванні кардіоваскулярної патології (огляд літератури) 1 0 1Г.А. Ігнатенко, І.В. Мухін, М.В. Грушина, С.В. Туманова

Цитопротекція в кардіології – чи існує реальнаможливість? 1 0 7В.О. Козловський

Особливості впливу Симватину на ліпідний склад крові та функціональний стан центральноїнервової системи у хворих літнього віку з інфарктом мозку 1 1 5В.В. Кузнєцов, Ф.В. Юрченко, Т.В. Зазгарська

Додаткова гіпотензивна дія мелатоніну в складікомбінованої терапії у пацієнтів літнього віку згіпертонічною хворобою ІІ стадії та артеріальноюгіпертензією 2го ступеня 1 2 1В.Б. Шатило, О.В. Бондаренко, І.А. Антонюк9Щеглова

Значення аналізу варіабельності ритму серця в кардіології: вікові аспекти 1 2 7О.В. Коркушко, А.В. Писарук, В.Б. Шатило

3


ÑÎÄÅÐÆÀÍÈÅДислипидемия и остеопороз в менопаузе –современный взгляд на проблему 5О.И. Нишкумай

Особенности периферической гемодинамики у больных ревматоидным артритом 9В.А. Белоглазов, Г.Н. Кошукова, Н.П. Буглак, Н.М. Капитан

Морфофункциональное состояние эритроцитови агрегационная активность тромбоцитов нафоне адаптационнорегуляторных измененийщитовидной железы и глюкокортикоиднойгипофункции при бронхообструктивномсиндроме у больных старшего возраста 14 Л.Д. Тодорико

Кардиопротекторные эффекты кардоната убольных с бронхиальной астмой 2 1О.А. Яковлева, А.О. Жамба

Потенциальные возможности клиническогоприменения статинов у пациентов с сердечнойнедостаточностью (обзор литературы) 26В.А. Визир, А.Е. Березин

Феномен ускоренного развития атеросклерозапри ревматических заболеваниях: рольсистемного воспаления 30А.В. Петров, А.А. Алексеева, К.В. Белоглазова

Липидный профиль и функция эндотелиясосудов у пациентов с хронической болезньюпочек 34 стадии и их коррекция с помощьюомега3 полиненасыщенных жирных кислот 38А.В. Курята, Е.А. Фролова

Скрытая почечная недостаточность у больных сахарным диабетом 2го типа и артериальной гипертензией 44С.В. Краснокутский, А.Н. Корж, Н.Н. Васькив

Абдоминальное ожирение, дислипидемия,цитокины и масса миокарда левого желудочка при артериальной гипертензии 48О.Н. Ковалева, Д.И. Сорокин, Т.Н. Амбросова

Половые различия структурнофункционального состояния сердца и сосудов,системной и интракардиальной гемодинамики,биоэлектрической активности и гомогенностимиокарда у пациентов с гипертоническойболезнью 54В.Е. Кондратюк

Клиникопатогенетические взаимосвязипульсового давления и сердечнососудистогоремоделирования у пациентов сгипертонической болезнью 62В.К. Серкова, Н.В. Кузьминова

Особенности изменений сосудистотромбоцитарногогемостаза у пациентов с гипертонической болезнью II стадии при применении рамиприла и лозартана 68Е.И. Шориков, М.Ю. Коломоец, Д.В. Шорикова

Фармакокинетика и фармакодинамикамедикаментозных средств, используемых в интенсивной терапии пациентов сгемокоагуляционными нарушениями 7 2А.В. Стариков

Вариабельность гемостазиологического ответа у больных с Qинфарктом миокарда во времяпроведения системного тромболизиса 7 7В.З. Нетяженко, Т.И. Мальчевская

Значение операции аортокоронарного шунтирования для эффективности реабилитациибольных, перенесших инфаркт миокарда, в зависимости от структурнофункциональныхособенностей миокарда 83Е.П. Погурельская, И.К. Следзевская, Л.Н. Бабий

Влияние карведилола на морфофункциональноесостояние миокарда и гемореологические показатели у пациентов старшего возраста с сердечнойнедостаточностью, перенесших инфаркт миокарда 88В.Ю. Лишневская, Н.Н. Коберник

Особенности реакции сердечнососудистой системы на гипоксию у лиц пожилого возраста при физиологическом и ускоренном старении 94О.В. Коркушко, А.В. Писарук, Н.Д. Чеботарев, Э.О. Асанов

Патогенетическое обоснование примененияинтервальной нормобарической гипокситерапии в комплексном лечении кардиоваскулярной патологии (обзор литературы) 1 0 1Г.А. Игнатенко, И.В. Мухин, М.В. Грушина, С.В. Туманова

Цитопротекция в кардиологии – существует лиреальная возможность? 1 0 7В.А. Козловский

Особенности влияния Симватина на липидный состав крови и функциональное состояние центральной нервной системы у больных пожилоговозраста с инфарктом мозга 1 1 5В.В. Кузнецов, Ф.В. Юрченко, Т.В. Зазгарская

Дополнительное гипотензивное действие мелатонина в составе комбинированнойантигипертензивной терапии у пациентов пожилоговозраста с гипертонической болезнью ІІ стадии иартериальной гипертензией 2й степени 1 2 1В.Б. Шатило, Е.В. Бондаренко, И.А. Антонюк9Щеглова

Значение анализа вариабельности ритма сердца в кардиологии: возрастные аспекты 1 2 7О.В. Коркушко, А.В. Писарук, В.Б. Шатило


4

CONTENTSDislipidemia and osteoporosis in menopausal period – modern viev to the problem 5O.I. Nіshkumay

The features of peripheral blood flow inrheumatoid arthritis patients 9V.А. Biloglazov, G.N. Koshukova, N.P. Buglak, N.M. Capitan

Morphologikal and funktsional state of redcorpuscles and activity aggregation of platelets on a background the changes of adaptationregulators of thyreoid gland and corticoidhypofunction at the syndrome of bronchialobstruction for the patients of senior age 14 L.D. Todoriko

Cardioprotector effects of сardonate in patients with Asthma 2 1O.O. Yakovleva, А.O. Zhamba

The potential possibility of the clinicalinplementation of statins about heart failurepatients (review) 26V.А. Vizir, А.E. Berezin

Phenomenon of accelerated atheroclerosis inrheumatic diseases: role of systemic inflammation 30А.V. Petrov, А.А. Alekseeva, K.V. Beloglazova

Lipidemic types and endothelia functions ofpatients wiht chronic nephrological disease of 3–4 stages and their correction of essential ωω3 fatty acids 38А.V. Kuryata, E.А. Frolova

Latent renal failure at patients with types 2diabetes and an arterial hypertensia 44S.V. Krasnokutskiy, А.N. Korzh, N.N. Vaskiv

Abdominal obesity, dyslipidemia, cytokines, andleft ventricular myocardium mass in arterialhypertension 48O.M. Kovalyova, D.I. Sorokin, T.N. Ambrosova

Sex differences of the structuralfunctional state of heart and vessel, systemic and intracardialhemodinamic, bioelectrical activity and electricalgomogeneity of myocardium in the hypertensive 54V.E. Kondratiuk

Clinicalpathogenetic intercommunications ofpulse pressure and cardiovascular remodeling at hypertensive patients 62V.K. Serkova, N.V. Kuzminova

The peculiarity of changes of plateletvessel hemostasis in patients with essential hypertension of stage II under the influence of ramipril and losartan 68E.I. Shorikov, M.Yu. Kolomoyets, D.V. Shorikova

Pharmakinetic and pharmacodynamic the medicines for intensive care hemorrhagic disorders 7 2А.V. Starikov

Early thrombolytic therapy in patients with Qmyocardial infarction and variability of haemostatic changes 7 7V.Z. Netyazhenko, T.I. Malchevska

Importance of the artery bypasses grafting operation for efficiency rehabilitation with patients after acutemyocardial infarction on subject to the structure functional features of the myocardium 83O.P. Pogurelskaya, I.K. Sledzevskaya, L.N. Babiy

Effect of carvedilol on the morphofunctional state ofmiocardium and hemorheological indices in elderlypatients with heart failure who had myocardial infarction 88V.Yu. Lishnevskaya, N.M. Kobernyk

Peculiarities of the reaction of the cardiovascular system to hypoxia in elderly people with physiological and accelerated ageing 94O.V. Korkushko, А.V. Pisaruk, N.D. Tchebotaryov, E.O. Asanov

Pathogenetic justification of application intervalnormobaric hypoxytherapy in complex treatmentcardiovascular pathologies (The review of the literature) 1 0 1G.А. Ignatenko, I.V. Mukhin, M.V. Grushina, S.V. Tumanova

Cytoprotection in cardiology is it really possible? 1 0 7V.А. Kozlovskiy

Influence habits of Simvatin on cerebral haemodynamics,bioelectric activity of a brain and fatty structure of blood at elderly patients with a ischemic stroke 1 1 5V.V. Kusnecov, F.V. Yurchenko, T.V. Zazgarskaya

Additional hypotensive action of melatonin as part of acombined antihypertensive therapy in elderly patientssuffering from stage 2 hypertensive disease with 2ndarterial hypertension 1 2 1V.B. Shatilo, O.V. Bondarenko, I.А. Antonjuk9Shcheglova

Importance of analysis of heart rate variability in cardiology: age aspects 1 2 7O.V. Korkushko, А.V. Pisaruk, V.B. Shatilo

5


СУЧАСНИЙ ПОГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ

РЕЗЮМЕОбстежено 96 жінок із кардіальною патологією у період менопаузи. Визначено залежність міждисліпідемією, станом інтими/медії сонних артерій та мінеральною щільністю кісток. У пацієнток зліпоматозом судин виявлено підвищений рівень ліпопротеїдів низької щільності та ліпопротеїдівдуже низької щільності поряд зі зниженням Т/індексу та маркерів формування кісток.

Ключові слова: остеопороз, менопауза, дисліпідемія.

УДК 616.1+616.71:618.173]907908

© О.І. Нішкумай, 2009

О.І. НішкумайЛуганський державний медичний університет

Дисліпідемія та остеопороз у менопаузі – сучасний погляд на проблему

Остеопороз – метаболічне захворювання скелета, якеобумовлене порушенням мікроархітектоніки кістки, щопризводить до підвищення ризику переломів [3]. Станепідеміологічної ситуації в Україні свідчить, що насьогодні поширеність остеопорозу у жінок старшого вікускладає 20–39%, у чоловіків – 9–23%. Стан кістковоїтканини і поширеність остеопорозу залежать від регіону імісця проживання (село чи місто), особливостей харчу$вання тощо. За результатами проведених дослідженьвстановлено, що мінеральна щільність кісток (МЩК) ужінок, у раціоні яких недостатньо кальцію, вірогіднонижча, особливо в середньому і літньому віці [8, 9, 19].Одними з клінічних ознак остеопенічного синдрому таостеопорозу є біль у кістках і спині [4, 7, 10, 16]. Але вбільшості випадків діагностувати остеопороз можна лишеза наявності переломів кісток.

За деякими оцінками, остеопороз кісток хребта істегнової кістки виявляють приблизно у 30–40% жіноквіком старше 50 років [8, 18, 20]. Дані ВООЗ свідчать, щокількість ліжко$днів на рік для жінок постменопау$зального віку з переломами проксимального відділустегнової кістки перевищує аналогічний показник длятаких захворювань, як рак молочної залози, гострийінфаркт міокарда, хронічні обструктивні захворюваннялегень, цукровий діабет тощо [8].

У 50$річних жінок ризик розвитку ішемічної хворобисерця (ІХС) становить 46%, а ризик смерті від неї – 36%.Серед жінок, які були госпіталізовані з приводу інфарктуміокарда, ризик смерті вдвічі вищий, ніж у чоловіків. Цезумовлює необхідність більш глибокого вивчення особ$ливостей захворювань серця у жінок [9]. Клінічні проявиІХС у жінок відрізняються від таких у чоловіків. Дляжінок характерна нестабільна стенокардія, в той же час у

чоловіків частіше відзначають гострі напади стенокардії.Жінки важче переносять післяінфарктний період, що унизці випадків зумовлено пізнім звертанням за медичноюдопомогою та уповільненням процесів тромболізису.

Розвиток атеросклерозу в жінок, на відміну від чоло$віків, починається пізніше, що можна поснити протек$торною дією нормального гормонального фону. В той жечас естрогенний дефіцит спричиняє атеросклеротичнізміни судин та розвиток ІХС.

Останнім часом в окремих роботах висвітлюються пи$тання взаємозв'язку остеопорозу та атеросклерозу вперіод менопаузи.

Так, існує думка про розвиток остеопенічного синдро$му, який розвивається внаслідок виникнення серцевоїнедостатності (СН). У хворих із СН виникають тканиннагіпоксія та хронічний метаболічний ацидоз, порушуєтьсяобмін, підвищується вміст органічних кіслот у крові. Хро$нічний ацидоз є причиною вимивання кальцію з кісток [2].

Частота остеопорозу в жінок віком 45–64 років із гіпер$тонічною хворобою (ГХ) вища, ніж у загальній популяції.У пацієнток з ГХ та супутньою ІХС остеопоротичні змінивиявляють частіше, ніж у пацієнток без ішемії міокарда [1,13]. Виявлено позитивну кореляцію між ступенем остеопо$розу та функціональним класом СН [2] та негативну – міжвираженістю остеопорозу та фракцією викиду [14, 17].

Внаслідок застосування гіпотензивних препаратів зни$жується ризик розвитку переломів стегна та променевоїкістки [1, 2, 5, 6, 11, 15, 21].

У період менопаузи з остеопорозом також корелює ін$декс атерогенності. Рівень ліпопротеїдів високої щільно$сті (ЛПВЩ) корелює з високою МЩК [12].

Зважаючи на зв'язок розвитку атеросклеротичнихпроцесів у стінці судин із збільшенням тривалості періо$

ду менопаузи та прогресуванням зниження МЩК, вини$кає питання про наявність спільної патогенетичної ланкиміж розвитком цих захворювань у період менопаузи.

Підвищення рівня ліпопротеїдів низької шільності(ЛПНЩ), ліпопротеїдів дуже низької щільності(ЛПДНЩ) та зниження рівня ЛПВЩ відіграють мож$ливу важливу роль у розвитку атеросклерозу і впливаютьна зниження МЩК.

Мета дослідження – вивчення особливостей спільнихланок патогенезу змін ліпідного спектра, товщини інти$ми$медії сонних артерій та МЩК у жінок з кардіальноюпатологією у період менопаузи.

Матеріали і методи дослідженняПід спостереженням перебували 319 жінок віком від

45 до 82 років (середній вік – 63,5±5,9 року) в періодпостменопаузи, що тривав у середньому 12,1±7,7 року.Всім пацієнткам, окрім анкетування, проводили ультра$звукове допплєрівське дослідження сонних артерій задопомогою Scaner Pie Medical 350 для вивчення ТІМ, діа$метра судин, виявлення та визначення локалізації атеро$склеротичних бляшок (встановлення стадії розвиткуатеросклерозу).

В обстеженні брали участь 96 пацієнток, яких розділи$ли на групи: 1$шу склали 33 жінки з нормальним станомінтими$медії, 2$гу – 32 пацієнтки з проявами ліпоматозута атерокальцинозу і контрольну – 31 жінка перимено$паузального віку без серцево$судинної патології.

Рівень ІЛ$6 визначали за допомогою імунофермент$ного методу з використанням «Набору реагентів длякількісного визначення інтерлейкіну$6 (ІЛ$6) у біоло$гічних рідинах людини та культуральних середовищах»;інтерлейкіну$8 (ІЛ$8) – за допомогою «Набору реагентівдля кількісного визначення інтерлейкіну$8 (ІЛ$8) убіологічних рідинах людини та культуральних середови$щах» виробництва «Вектор$Бест» (Росія), інтерлейкіну$10 (ІЛ$10) – твердофазним неконкурентним методом ізтест$системою «BIOSOURSE» (Бельгія).

Рівень маркерів резорбції (С$термінальний телопеп$тид CrossLaps) визначали імуноферментним методом задопомогою набору «Serum CrossLaps ELISA» фірми«Nordicbiosciens» (Данія).

Рівень маркерів формування (остекальцину) вивчалиімуноферментним методом за допомогою набору«Osteocalcin ELISA» (фірма «Nordicbiosciens», Данія).

Біохімічні показники ліпідного спектра: рівень триглі$церидів (ТГ), загального холестерину (ЗХ), ЛПВЩ,ЛПНЩ і ЛПДНЩ визначали за стандартними ме$тодиками.

Усім пацієнткам проводили ультразвукову денсито$метрію на денситометрі «Achilles+» фірми «Lunar»(США) із визначенням Т$індексу – відхилення відреферентного значення пікової кісткової маси здоровихлюдей. Остеопенію І ступеня діагностували за Т від –1,0до –1,5 SD, ІІ ступеня – від –1,5 до –2 SD, ІІІ ступеня –від –2,0 до –2,5 SD. Остеопороз діагностували зазначенням Т$індексу менш за –2,5 SD.

До дослідження не включали жінок із захворюван$нями, що могли призвести до розвитку вторинногоостеопорозу, або тих, хто приймав препарати, що впли$вали на мінеральний обмін, у тому числі засобів длягормональної замісної терапії, а також хворих із герпес$вірусною інфекцією.

Статистичну обробку проводили з використанням ком$п'ютерних прикладних програм Exel (Statistica). Досто$вірність визначали за допомогою критерія Стьюдента.

Результати дослідження та їх обговоренняЗа даними дослідження у пацієнток контрольної групи

не виявлено змін ТІМ. Показники ліпідного спектра невідрізнялись від нормативних, однак рівні ЗХ і ЛПНЩперевищували цільові (табл. 1).

У пацієнток 1$ї групи відзначено тенденцію до підви$щення рівня ТГ (1,58±0,64 ммоль/л), ЗХ (5,59±±1,08 ммоль/л), ЛНПЩ (4,13±0,24 ммоль/л), ЛПДНЩ(0,84±0,48 ммоль/л), але вони достовірно не відрізнялисявід показників у контрольній групі (0,96±0,39; 5,35±1,33;4,08±0,07; 0,33±0,07 ммоль/л відповідно) (див. табл. 1).

У пацієнток 2$ї групи відзначено підвищення рівня ТГ,ЗХ, ЛПВЩ у порівнянні із загальноприйнятими норма$ми, але не було достовірної різниці з аналогічними показ$никами в контрольній групі.

Показники ЛПНЩ та ЛПДНЩ були достовірно ви$щими в 2$й групі як у порівнянні з контрольною, так і з1$ю групою.

Виявлені зміни свідчать, що у жінок у період менопау$зи порушено ліпідний профіль, найбільш виражений упацієнток із серцево$судинними захворюваннями (ССЗ),що, можливо, є причиною розвитку ліпоматозу інтими$медії судин.

6

СУЧАСНИЙ ПОГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ1–2’ 2009 КРОВООБІГ ТА ГЕМОСТАЗ

Примітки: * – різниця показників достовірна у порівнянні з такими в контрольній групі (р<0,05); ** – різниця між показниками1ої та 2ої груп достовірна (р<0,05).

Таблиця 1Показники ліпідного спектра в жінок менопаузального віку із серцево/судинними захворюваннями залежно від ТІМ

За даними вивчення стану МЩК виявлено статис$тично недостовірну тенденцію до зниження значеньТ$індексу залежно від змін ТІМ (табл. 2).

Рівень С$термінального поліпептиду (СТП) статис$тично недостовірно зростав у жінок з кардіальною пато$логією, особливо з проявами ліпоматозу сонних артерійдо значення 0,45±0,19 нг/мл (див. табл. 2).

Відзначено також достовірне зменшення показникамаркера формування кісток остеокальцину (ОК) у па$цієнток як 1$ї, так і 2$ї групи в порівнянні з показником уконтрольній групі (див. табл. 2).

Таким чином, у жінок у менопаузі із серцево$судинноюпатологією та ліпоматозом інтими$медії сонних артерійвиявлено значне зменшення маркерів формування кістокта недостовірна тенденція до збільшення маркеріврезорбції зі зменшенням Т$індексу, що вказує насповільнення метаболізму кісткової тканини в менопаузі,особливо за наявності дисліпідемії та ліпоматозу судин.

Висновки1. У період менопаузи відзначається порушення ліпід$

ного обміну.2. У пацієнток з проявами ліпоматозу судин достовір$

но вищі показники ЛПНЩ, ЛПДНЩ у порівнянні з та$кими у контрольній групі, а також у пацієнток безморфологічних змін ТІМ.

3. У жінок з проявами ліпоматозу судин є тенденція дозниження Т$індексу та маркерів резорбції.

4. Дисліпідемія впливає на зміни ТІМ судин таремоделювання кісток шляхом гальмування маркерівформування, що, вірогідно, є причиною зниження МЩК.

Список літератури1. Аникин С.Г., Боневоленская Л.И. Остеопороз и

кардиоваскулярные заболевания // Науч.$практ.ревматология. – 2006. – 5. – С. 39–45.

2. Беляев Д.В., Чижов П.А. Влияние хроническойсердечной недостаточности на развитие остеопорозау женщин // Ревматология. – 2002. – 4. – С. 24.

3. Борис О.М. Оcобливості діагностики, профілактикита лікування постменопаузального остеопорозу ужінок різного віку з природною та хірургічноюменопаузою: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. – К.,2002. – 24 с.

4. Диагностика и терапия неврологических проявленийостеопороза у взрослых и детей: Метод. рекомен$дации. – Донецк, 2001. – 28 с.

5. Казимирко В.К., Коваленко В.Н., Мальцев В.И.Остеопороз: патогенез, клиника, профилактика илечение. – К.: Морион, 2006. – С. 91.

6. Марцевич С.Ю. Ингибитор ангиотензинпревращаю$щего фермента лизиноприл: особенности примене$ния в кардиологии с учетом данных доказательныхисследований // Рос. кардиол. журн. – 2004. – 3. –С. 55–57.

7. Поворознюк В.В. Остеопороз у населення України:фактори ризику, клініка, діагностика, профілактика ілікування: Автореф. дис. ... д$ра мед. наук. – К., 1998. –48 с.

8. Поворознюк В.В. Вікові особливості стану губчатоїкісткової тканини у жителів України: дані ультразву$кової денситометрії // Журн. АМН України. – 1997. – 1. – С. 127–133.

9. Поворознюк В.В. Возрастные аспекты структурно$функционального состояния костной ткани населе$ния Украины // Остеопороз и остеопатии. – 2000. – 1. – С. 15–22.

10. Поворознюк В.В. Инволюционный остеопороз: меха$низмы развития, клиника, диагностика, профилак$тика и лечение // Новости науки и техн. – 1998. – 1. – С. 3–24.

11. Поворознюк В.В., Татарчук Т.Ф. та ін. Моніторингструктурно$функціонального стану кісткової систе$ми у населення України: Метод. рекомендації. – К.,1998. – 27 с.

12. Ярема Н.І., Рудик Б.І. Мінеральна щільність кістко$вої тканини і атерогенність ліпідів у хворих наесенціальну артеріальну гіпертензію // Укр. кардіол.журн. – 2004. – 5. – С. 42–45.

13. Baldini V., Mastropasqua M., Franucci C.M., D’Erasmo E.Cardiovascular disease and osteoporosis // J. EndocrinolInvest. – 2005. – Vol. 28 (10). – P. 69–72.

14. Braith R.W., Magyari P.M. et al. Comparison ofCalcitonin versus Calcitonin + Resistance Exercise asProphylaxis for Osteoporosis in Heart TransplantRecipients // Transplantation. – 2006. – N 8, Vol. 81. –P. 1191–1195.

15. Chakko S., Mulingtapang R.F., Huikuri H.V. et al.Alterations in heart rate variability and its circadianrhythm in hypertensive patients with left ventricularhypertrophy free of coronary artery disease // Amer.Heart J. – 1993. – Vol. 126. – P. 1364–1372.

16. Edling O., Bao G., Feclisch M. Moexipril, a newangiotensin$converting enzim (ACE) ingibitor: pharmaco$logical characterization and comparison with enalapril //J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1995. – Vol. 275. – P. 854–863.

17. Hartman J.M., Berger A., Baker K. et al. Quality of lifeand pain in premenopausal women with major depressivedisorder: The POWER Study // Health Qual. LifeOutcomes. – 2006. – N. 1, Vol. 18. – P. 2.

18. Heart rate variability. Standart of measurement,physiological, and clinical use. Task Force of European

7



Примітка: * – різниця показників достовірна у порівнянні зтакими в контрольній групі (р<0,05).

Таблиця 2Стан МЩК у жінок у період менопаузи залежно від змін

ТІМ сонних артерій

Society of Cardiology and The North American Societyof Pacing and electrophysilogy // Eur. Heart J. – 1996. –Vol. 17. – P. 354–381.

19. Hosoi T. Calcitonin in the pathogenesis and treatment ofosteoporosis // Nippon Rinsho. – 2005. – N 63, Vol. 10. –P. 215$8.

20. Johnson R., Sweeney M. Debate: The potential role ofestrogen in the prevention of disease in women after

menopause // Current Controlled Trials in Cardio$vascular Medicine. – 2000. – N 3, Vol. 1. – P. 139–142.

21. Mori S. EBM of calcitonin // Nippon Rinsho. – 2005. –N 63,Vol. 10. – P. 242$5.

22. Pruss D.I., Stinpel M. For Investigators of the MADAM$program. Blood pressure response and safety profile ofmoexipril and nitredipine in postmenopausal hypertensivewomen // Hypertension. – 1997. – Vol. 29. – P. 844.

8


Дислипидемия и остеопороз в менопаузе – современный взгляд на проблему О.И. НишкумайРЕЗЮМЕ. Обследованы 96 женщин с кардиальной патологией в период менопаузы. Изучена зави/симость между дислипидемией, состоянием интимы/медии сонных артерий и минеральной плот/ностью кости. У пациенток с липоматозом сосудов выявлен повышенный уровень липопротеидовнизкой плотности и липопротеидов очень низкой плотности наряду со снижением Т/индекса имаркеров формирования кости.Ключевые слова: остеопороз, менопауза, дислипидемия.

Dislipidemia and osteoporosis in menopausal period – modern viev to the problem O.I. NіshkumaySUMMARY. The purpose of the research is to determine the dependence of dislipidemia, mineral bonedensity and changes of intima media of carotid in 96 menopause women with cardio/vascular diseases.Increase of levels Lipoproteides Low Density and decrease BMD and markers of bone formation inpatients with lipomatosis of intima media were revealed.Key words: osteoporosis, menopause, dislipidemia.

Адреса для листування:Ольга Іванівна Нішкумай

91000, Луганськ, вул. Радянська, 68

Луганський обласний кардіологічний диспансер

Результаты метаанализаамериканских ученыхсвидетельствуют о том, чтокоронарная реваскуляризацияспособствует улучшениювыживаемости пациентов состабильными формами ИБС

David Brown (State University ofNew York$Stony Brook School ofMedicine, США) с коллегами опуб$ликовали метаанализ, в которыйвключили результаты 28 рандомизи$

рованных исследований, проведен$ных с 1977 по 2007 год с участием13 121 пациента.

В течение периода наблюдения(средняя продолжительность 3 года)умерли 511 (7,9%) пациентов, рандо$мизированных в группы реваскуля$ризации, и 649 (9,8%) пациентов,рандомизированных в группы меди$каментозной терапии. Таким обра$зом, после реваскуляризации рисклетального исхода в течение 3 лет

оказался на 26% ниже по сравнению смедикаментозной терапией. Аорто$коронарное шунтирование снижаловероятность смерти в большей сте$пени по сравнению с ангиопластикой(38 и 18% соответственно). Однако вгруппах реваскуляризации и медика$ментозной терапии не выявили раз$личий в частоте развития нефаталь$ного инфаркта миокарда.

Am. J. Med. 2009; 122: 152161

НОВИНИ

Развитие научно обоснованной концепции патогенезаревматоидного артрита (РА) за последние годы достиглозаметных успехов. Главным образом, это связано с выяс$нением ряда важных патогенетических звеньев аутоим$мунного процесса, свойственных этому заболеванию, иранним применением современных метов лечения, вклю$чающего болезнь$модифицирующие препараты и специ$фические антитела [4, 8, 9]. В то же время, несмотря наустановление существенных патогенетических причин,единой общей концепции патогенеза РА в настоящеевремя не существует. Данный факт объясняется недо$статочной клинической эффективностью используемыхтерапевтических подходов [4, 5].

Несомненно, главенствующая роль в развитии заболе$вания принадлежит аутоиммунным процессам [4–7, 10].Однако боль, наряду с иммунным воспалением, являетсяодним из наиболее значимых симптомов РА, приводит кформированию порочного круга, так как вызываетмышечный спазм, обостряющий ощущение боли, что, всвою очередь усиливает мышечное сокращение [11–13]. Сдругой стороны, боль приводит к снижению двигательнойактивности, обездвиженности, мышечной слабости, атро$фии мышц и в итоге – к инвалидизации пациентов, чтоособенно часто наблюдается при поражении коленных итазобедренных суставов [4, 5, 7, 10].

Также хорошо известно, что нарушение микроцирку$ляции – важное звено патогенеза ревматических заболе$ваний, а морфофункциональные преобразования втерминальном русле носят системный характер. Система

гемоциркуляции характеризуется высокой интенсивно$стью и очень быстро отвечает неспецифической реакциейна различные функциональные и патологические про$цессы [1, 2]. В исследованиях А.А. Позина, Э.С. Мач идругих обнаружены достоверные нарушения микро$циркуляции у больных остеоартрозом и ревматоиднымартритом, касающиеся снижения базального кровотока взоне локального поражения коленного сустава [1, 3].

Результаты, полученные на кафедре факультетскойтерапии РГМУ им. акад. А.И. Нестерова, свидетельству$ют о важной роли сосудистого русла при ревматическихзаболеваниях как на микроциркуляторном, так и нарегионарном уровне [2]. Расстройства микроциркуляциивесьма разнообразны и зависят, главным образом, отнозологии. Одним из ранних признаков указанных на$рушений являются локальный спазм артериолярныхсосудов, застойные явления в венулярных сосудах, атакже снижение интенсивности кровотока в нутритивномзвене [1, 2].

Было также показано, что реовазография являетсяобъективным методом диагностики нарушений пери$ферического кровообращения при спондилоартрозе, ос$ложненном болевым синдромом. Компьютерный анализтетраполярной реовазографии выявил те или иные на$рушения регионарной гемодинамики у 100% пациентов,что позволило предположить наличие значимых откло$нений периферического кровотока у больных РА.

Целью данной работы явилось изучение особенностейлокального кровотока с использованием реовазографии и

9


ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

РЕЗЮМЕИзучены особенности периферической гемодинамики у больных ревматоидным артритом путемсравнительной оценки основных реовазографических показателей с показателями здоровых лю/дей. Выявлены достоверные отличия некоторых показателей в виде выраженной асимметриикровенаполнения, уменьшения пульсового кровенаполнения сосудов, повышения сосудистого то/нуса по сравнению с таковыми у пациентов контрольной группы. Установлена зависимость измене/ний пульсового кровенаполнения сосудов конечностей от длительности течения заболевания,степени активности процесса, что требует своевременной диагностики и лечения в целяхпредотвращения прогрессирования заболевания и профилактики развития осложнений.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, реовазография, кровенаполнение, тонус сосудов.

УДК 616.729002.77:615.83:6169073

© В.А. Белоглазов, Г.Н. Кошукова, Н.П. Буглак, Н.М. Капитан, 2009

В.А. Белоглазов, Г.Н. Кошукова, Н.П. Буглак, Н.М. КапитанКрымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского, Симферополь

Особенности периферическойгемодинамики у больныхревматоидным артритом

его изменение у больных РА в зависимости от степениактивности воспалительного процесса и длительноститечения заболевания.

Материалы и методы исследованияВ группу больных РА вошел 101 пациент, из них

18,81% мужчин (n=19) и 81,19% женщин (n=82), нахо$дящихся на стационарном лечении в ревматологическомотделении КРУ КБ им. Н.А. Семашко. Средний возрастбольных – 45,58±1,03 года, средняя длительность забо$левания – 10,03±0,85 года. Все больные соответствоваликритериям включения (диагноз РА установлен в соответ$ствии с критериями АРА; отмечена минимальная илиумеренная степень активности процесса; применялистандартную терапию РА, включающую болезнь$моди$фицирующие препараты, НПВП, препараты кальция,симптоматическое лечение). В исследование не включалибольных с функциональными нарушениями 4$го класса,пациентов с висцеральными проявлениями, тяжелымисопутствующими заболеваниями, требующими активно$го лечения. Группу сравнения составили 30 лиц, сравни$мых по полу и возрасту, не имеющих заболеванийсуставов и другой клинически значимой патологии.

Больные РА были разделены на группы в зависимостиот степени активности воспалительного процесса и дли$тельности течения заболевания. Наряду с проведениемстандартной клинико$лабораторной диагностики, опре$деляли степень активности воспаления, используя сле$дующие параметры: продолжительность утренней ско$ванности, число болезненных и припухших суставов,оценка пациентом болевых ощущений по 10$сантимет$ровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ), оценкапациентом своих физических возможностей и изменениеСОЭ.

Для характеристики активности воспаления исполь$зовали индекс активности болезни DAS28, в которомоценивали болезненность и припухлость 28 суставов,CОЭ, общее состояние здоровья пациента по 100 ммВАШ. Низкая активность соответствовала значенияминдекса DAS28 <3,2, средняя – 3,2–5,1, высокая – >5,1.

В целях оценки периферического кровотока использо$вали реовазографию сосудов конечностей с последую$щим анализом полученных результатов. Реографическиеисследования проводили при помощи диагностическогокомплекса «ReoCom Standard» по методу интегральнойбиполярной реографии с использованием методикиМ.И. Тищенко, предусматривающей фиксацию однойпары объединенных электродов в нижней трети обоихпредплечий, а другой – в нижней трети обеих голеней.Данная методика позволяет определить величину арте$риального притока и венозного оттока, а также харак$теризует состояние сосудистой системы в исследуемомучастке.

Полученные в процессе исследования данные обра$батывались методом математической статистики с ис$пользованием сертифицированного компьютерного па$кета обработки данных «STATISTICA$6» для работы всреде Windows. Определялись основные статистические

характеристики: среднее (M), ошибка среднего (m) истандартное отклонение, достоверными считались ре$зультаты при p<0,05.

Результаты исследования и их обсуждениеПроведен сравнительный анализ количественных

реографических показателей в целях определения пуль$сового кровенаполнения периферических артерий,показателей венозного оттока, сосудистого тонуса иособенностей изменений показателей у больных РА посравнению с аналогичными показателями у практическиздоровых пациентов. Результаты исследований представ$лены в таблице. Проведенный анализ выявил достовер$ные изменения некоторых показателей, в основномкасающихся особенностей пульсового кровенаполненияконечностей, у больных РА, что подтверждает гипотезу осущественной роли сосудистого компонента в развитии ипрогрессировании РА с наличием функциональных иструктурных нарушений.

Выявлены признаки снижения пульсового кровена$полнения конечностей в общей популяции больных РА,что подтверждалось достоверным снижением амплитудысистолической волны в сочетании с выраженным сниже$нием реографического систолического индекса. Сниже$ние в той или иной степени пульсового прироста объемакрови указывает на наличие функциональных наруше$ний или органического поражения артерий у больных РА.Средние показатели амплитуды систолической волны(0,0455±0,002 Ом) свидетельствуют о наличии недоста$точности артериального кровоснабжения у большинствабольных РА (75,25%), причем у 46,53% пациентов отме$чалась первая степень недостаточности кровоснабжения,у 28,71% – вторая, в то время как у пациентов группысравнения указанные показатели не отличаются отнормативных величин (0,0615±0,002 Ом).

Не было доказано вовлечение в патологический про$цесс артерий крупного калибра, что характеризовалосьотсутствием достоверных различий в показателях време$ни быстрого кровенаполнения. Пик дифференциальнойкривой у больных РА также не имел достоверныхотличий от нормативных показателей, что отражалосохранение нормального тонуса крупных артерий. В тоже время у больных РА отмечено вовлечение в патологи$ческий процесс артерий среднего калибра в виде наруше$ний процессов растяжимости стенки артерий, сниженияскорости наполнения средних и мелких артерий конеч$ностей, повышения их тонуса. Данные нарушения под$тверждались выявленными различиями в длительностианакрот, снижением процентных показателей удельногокровенаполнения и снижением средней скорости медлен$ного кровенаполнения.

Коэффициенты асимметрии и процентный показательасимметрии кровенаполнения, характеризующие раз$ность амплитуд систолической волны на правых и левыхконечностях, у пациентов РА более чем в 3 раза превыша$ли нормативные показатели, что достоверно отличалосьот показателей у обследованных группы сравнения.Данный факт подтверждает неравномерное включение

10

ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ1–2’ 2009 КРОВООБІГ ТА ГЕМОСТАЗ

сосудистого компонента в патогенетические процессыразвития РА с появлением функциональных и структур$ных нарушений стенки сосудов. Учитывая прогрессирую$щий характер течения заболевания, представлялосьважным проследить изменение изучаемых показателей взависимости от длительности течения заболевания. Сучетом поставленной задачи все больные РА былиразделены на три группы: 1$ю составили пациенты с дли$тельностью течения РА менее 5 лет, 2$ю – от 5 до 10 лет,пациенты 3$й группы болели более 10 лет.

Полученные данные свидетельствовали о зависимостистепени нарушений периферической гемодинамики от

длительности течения заболевания, что характеризова$лось прогрессивным снижением показателей амплитудысистолической волны у пациентов 1, 2$й и 3$й групп(рис. 1). Указанные показатели отличались высокой сте$пенью достоверности (p<0,001) при сравнении с таковы$ми у пациентов с длительностью заболевания до 5 более10 лет, что, несомненно, подтверждает значительную рольгемодинамических нарушений в прогрессировании забо$левания. Аналогичные изменения прослеживались и приоценке показателей реографического систолическогоиндекса – РСИ (рис. 2). Показатели коэффициентаасимметрии по мере увеличения длительности заболева$

11



Примечания: * – p<0,05 при сравнении показателей у больных РА и лиц группы сравнения; ** – p<0,001 при сравнениипоказателей у больных РА и лиц группы сравнения.

Таблица

Сравнительная характеристика основных реографических показателей у больных РА и обследованных группысравнения

Рис. 1. Динамика показателей амплитуды систолической волны в

зависимости от длительности течения заболевания

Рис. 2. Динамика показателей РСИ в зависимости от длительности

течения заболевания

ния, напротив, достоверно повышались, что, вероятно,объясняется неравномерным вовлечением суставов впатологический процесс.

С увеличением длительности течения заболеваниятакже наблюдалось прогрессирование функциональных иструктурных изменений сосудистой стенки, снижениескорости наполнения средних и мелких артерий конеч$ностей, повышение их тонуса. Отмечалось достоверное(p<0,001) снижение средней скорости медленного крове$наполнения – 0,470±0,025, 0,340±0,025 и 0,277±0,024 Ом/ссоответственно у пациентов 1, 2$й и 3$й групп.

Все вышеописанное свидетельствовало о нарушениирегионарной гемодинамики, уменьшении кровенаполне$ния за счет спастических явлений в сосудах исследуемыхобластей и развития структурных нарушений сосудистойстенки, понижении тонуса артерий среднего калибра, сни$жении тонуса артериол с затруднением венозного оттока.

При сравнительном анализе реографических показате$лей у больных в зависимости от степени воспалительногопроцесса статистически значимые различия практическине выявлялись. Отмечались лишь некоторые отличия(р<0,05) в показателях амплитуды систолической волны:0,044±0,002 Ом у пациентов с 1$й степенью активности и0,047±0,004 Ом у пациентов со 2$й степенью активностии реографического систолического индекса: 0,444±0,02 и0,474±0,04 соответственно. Данный факт, возможно,объясняется усилением регионарной гемодинамики засчет воспалительных изменений, имеющих место приактивном РА.

Таким образом, анализ полученных результатов сви$детельствует о целесообразности проведения реовазогра$фии с целью своевременной диагностики нарушенийрегионарного кровообращения у больных РА и включе$ния дополнительных методов лечения в комплексную те$рапию, что позволит сократить сроки лечения и преду$предить развитие необратимых изменений.

Список литературы 1. Мач Э.С. Тканевая микроциркуляция при ревмато$

логических заболеваниях: клинико$функциональныеособенности и лечение: Автореф. дис. ... д$ра мед.наук. – М., 1989. – 42 с.

2. Насонов Е.Л., Фирсов Н.Н., Коротаев Т.В. и др.Проблема изменения реологических свойств кровипри ревматических заболеваниях // МатериалыМеждунар. конф. «Гемореология и микроциркуля$ция». – Ярославль, 2003. – C. 27–29; 72.

3. Ребров А.П., Инамова О.В. Изменения вазорегули$рующей функции эндотелия у больных ревмато$идным артритом // Саратовский науч.$мед. вестн.Актуальные вопросы ревматологии. – 2003. – 1(2). – С. 104–108.

4. Ревматические болезни: номенклатура, классифика$ция, стандарты диагностики и лечения / В.Н. Ко$валенко, Н.М. Шуба. – ООО «Катран групп», 2002. –214 с.

5. Ревматоидный артрит. Диагностика и лечение / Подред. В.Н. Коваленко. – К.: Морион, 2001. – 272 с.

6. Cвінціцький А.С., Яременко О.Б., Пузанова О.Г.,Хомченкова Н.І. Ревматичні хвороби та синдроми. –К.: Книга плюс, 2006. – 680 с.

7. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Ревматоидный артрит. –М.: Анко, 2001. – 328 с.

8. Balint G. Buprenorphine treatment of patients withnon$malignant musculosxeletal diseases // ClinicalRheumatology. – 2003. – Suppl. 1. – Р. 17–18.

9. Сидоров В.Д., Мамиляева Д.Р., Деревнина Н.А.,Реформатская С.Ю. Комбинированная терапия рев$матоидного артрита // Вопр. курортологии, физиоте$рапии и лечеб. физ. культуры. – 2006. – 2. – С. 13–18.

10. Яременко О.Б. Этиология и патогенез ревматоидногоартрита // Клин. иммунология. Аллергология. Ин$фектология. – 2006. – 3. – С. 21–26.

11. Miossec P. An update on the cytokine network inrheumatoid arthritis // Rheumatology. – 2004. – V. 16. –P. 218–222.

12. O'Dell J.R. Rheumatoid arthritis. In: Cecil Texbook ofMedicine. Philadelphia: W.B. Saunders, 2004. – P. 328–336.

13. Zhang Z.X., Bridges S.L. Pathogenesis of rheumatoidarthritis – lymphocytes // Rheum. Dis. Clin. N. Am. –2004. – 27. – P. 335–342.

12


Особливості периферійної гемодинаміки у хворих на ревматоїдний артрит В.О. Білоглазов, Г.М. Кошукова, М.П. Буглак, Н.М. КапітанРЕЗЮМЕ. Вивчено особливості периферійної гемодинаміки у хворих на ревматоїдний артрит шляхомпорівняльної оцінки основних реовазографічних показників з показниками здорових осіб. Вияв/лено достовірні відмінності деяких показників у вигляді вираженої асиметрії кровонаповнення,зменшення пульсового кровонаповнення судин, збільшення судинного тонусу в порівнянні з такимиу пацієнтів контрольної групи. Встановлено залежність змін пульсового кровонаповнення судинкінцівок залежно від тривалості перебігу захворювання, ступеня активності процесу, що потребуєсвоєчасної діагностики та лікування з метою попередження прогресування хвороби і профілактикирозвитку ускладнень. Ключові слова: ревматоїдний артрит, реовазографія, кровонаповнення, тонус судин.

13



The features of peripheral blood flow in rheumatoid arthritis patients V.А. Biloglazov, G.N. Koshukova, N.P. Buglak, N.M. Capitan SUMMARY. The features of peripheral blood flow in Rheumatoid Arthritis patients by the comparativeestimation of basic reovasographic indexes with indexes of healthy persons were performed. The reliablechanges of indexes such as significant asymmetry of the blood filling, decreasing of the pulse bloodfilling of vessels, increasing of the vessels tonus on comparison with patients from the group of controlwere determined. Dependence between changes of regional pulse blood filling of vessels of theextremities and degree of activity, duration of the disease was set, that requires modern diagnostics andtreatment with the purpose of prevention of progress of the disease and prophylaxis of development ofcomplications.Key words: rheumatoid arthritis, rheovasography, treatment, blood filling, vessels tonus.

Адрес для переписки:Галина Николаевна Кошукова

Крымский государственный медицинский университет

им. С.И. Георгиевского

95006, Симферополь, бульв. Ленина 5/7

Чрескожное коронарноевмешательство и стентирование окклюзированныхартерий в подострой фазеинфаркта миокарда не имеетникаких клинических преимуществ перед медикаментозной терапией

Eric Rasha (Stony Brook UniversitySchool of Medicine in New York, США)с соавторами предположили, что вос$становление просвета инфаркт$свя$занной коронарной артерии в подост$рой фазе инфаркта миокарда (ИМ)будет способствовать снижению рискавозникновения желудочковых нару$шений ритма. Авторы провели иссле$дование с участием 300 пациентов, укоторых средний период окклюзиикоронарных артерий после ИМ со$ставил 12 дней и которым выполниличрескожную коронарную ангиоплас$тику или назначили оптимальную схе$му медикаментозной терапии. Через30 дней и 1 год всем пациентам про$вели холтеровское мониторированиеЭКГ. Никаких достоверных различийЭКГ$показателей в 2 группах не вы$явили.

Circulation 2009; 119: 779787

Кардиопротекторныеэффекты диеты с низкимсодержанием соли неограничиваются толькоснижением артериальногодавления (АД)

Kacie Dickinson (Flinders Universi$ty, South Australia, Австралия) с соав$торами провели рандомизированноеисследование с участием 29 мужчини женщин, которые исходно имелинормальное АД, но характеризова$лись избыточной массой тела илиожирением.

Участников исследования рандо$мизировали в группу диеты с низкимсодержанием соли и группу с нор$мальным содержанием соли на 2 нед.Эти диеты не были направлены наснижение массы тела пациентов.

Диета с низким содержанием со$ли, как и ожидалось, ассоциирова$лась с достоверным снижением сис$толического АД (112 и 117 мм рт. ст.)и снижением 24$часовой экскрециинатрия с мочой. Однако, кроме того,на фоне низкого потребления солизафиксировано достоверное повы$шение поток$зависимой дилятациисосудов, что свидетельствовало об

улучшении эндотелиальной функ$ции.

Am. J. Clin. Nutr. 2009; 89: 485490

Традиционные факторы рискане могут объяснить высокуючастоту развития инсульта улиц, проживающих в странахсо средним и низким уровнемдоходов

Valery Feigin (AUT University,Auckland, Новая Зеландия) с соавто$рами сделали системный обзор 56 по$пуляционных исследований, прове$денных с 1970 по 2008 год. За этот пе$риод в развитых странах с высокимидоходами частота инсульта снизиласьна 42% (с 163 до 94 на 100 000 пациен$то$лет). Однако в странах с низким исредним уровнем доходов частотаинсульта увеличилась вдвое (с 52 до177 на 100 000 пациенто$лет). Такимобразом, в XXI веке в развивающихсястранах частота инсульта возросла, иэтот рост нельзя объяснить толькотрадиционными факторами риска.

Lancet Neurol. 2009; Advance onlinepublication

НОВИНИ

Суттєва роль у порушенні мікроциркуляції при хро$нічних обструктивних захворюваннях легень (ХОЗЛ) упацієнтів старшого віку належить гіпоксії, оксидантномустресу, який супроводжується неконтрольованим зро$станням інтенсивності процесів пероксидного окисненняліпідів (ПОЛ) та окиснювальної модифікації білків(ОМБ) і протеолізу [1, 18]. В свою чергу хронічне запа$лення може вносити корективи у метаболічні процеси тафункціонування багатокомпонентної системи регуляціїгемостазу з активацією низки патогенетичних чинників,що призводить до прогресування процесів ремоделю$вання бронхіального дерева в осіб літнього та старечоговіку з ХОЗЛ [16].

Слід враховувати, що віковими особливостями, які мо$жуть поглиблювати дисгемомікроциркуляторні та морфо$функціональні порушення при ХОЗЛ, є зменшення достав$ки кисню до тканин за рахунок зниження хвилинного об'є$му кровообігу та напруги кисню в артеріальній крові і від$

повідно зменшення його споживання тканинами [15]. Од$ним із чинників порушення постачання кисню в тканини йвиникнення гіпоксії у старечому віці є вікові структурні тафункціональні зміни судинної системи, що обмежуютьадаптаційні можливості організму [13]. З віком зменшуєть$ся енергетичний метаболізм в еритроцитах (Ер) і внаслідокцього знижуються адаптаційні можливості системи транс$порту кисню, погіршується дифузійна здатність альвеол[7]. Мета дослідження – вивчення та аналіз морфофунк$ціонального стану Ер та агрегаційної активності тромбо$цитів у пацієнтів літнього та старечого віку з ХОЗЛ залеж$но від варіанта тиреоїдної дисфункції на тлі гіпокортизо$лемії.

Матеріали і методи дослідженняОбстежено 356 осіб у віці від 64 до 87 років (cередній

вік – 78,4±1,2 року) із ХОЗЛ. Тривалість захворюванняскладала 34,4±1,3 року, переважав перебіг середньої важ$кості, діагностували ІІ–ІІІ стадію ХОЗЛ (діагноз та стадію

14


РЕЗЮМЕПорушення регуляторно/метаболічної функції щитоподібної залози на тлі гіпокортизолемії у пацієн/тів із ХОЗЛ вносять свої корективи у метаболічні процеси структурно/функціональних змін, які фор/муються у бронхолегеневому дереві в осіб старшого віку. Це передує порушенням механізмів регу/ляції агрегатного стану крові та морфофункціональних властивостей еритроцитів і тромбоцитів ізформуванням синдрому гемореологічної недостатності та призводить до розвитку тканинної гіпоксії,ішемії, розладів регіонарного та системного кровотоку і значного дисбалансу у функціонуванні бага/токомпонентної системи регуляції гомеостазу. Активується низка патогенетичних чинників, які зу/мовлюють прогресування захворювання, ремоделювання бронхіального дерева та потребують дифе/ренційованої фармакологічної корекції з урахуванням функціонального стану щитоподібної залози.

Ключові слова: хронічні обструктивні захворювання легень, літній та старечий вік, тиреоїдна дисфункція.

УДК 616.923.1459[214:52.14]97

© Л.Д. Тодоріко, 2009

Л.Д. ТодорікоБуковинський державний медичний університет, Чернівці

Морфофункціональний станеритроцитів та агрегаційна активністьтромбоцитів на тлі адаптаційнорегуляторних змін щитоподібноїзалози та глюкокортикоїдноїгіпофункції при бронхообструктивномусиндромі у хворих старшого віку

встановлювали згідно з наказом МОЗ України 128 від19.03.2007 р.). Для проведення порівняльного аналізуотриманих даних обстежених розділили на три групи: до1$ї увійшли пацієнти з ХОЗЛ та біохімічними ознакамиеутиреозу; до 2$ї – пацієнти з ХОЗЛ та біохімічними озна$ками гіпотиреозу; до 3$ї – пацієнти з ХОЗЛ та біохі$мічними ознаками гіпертиреозу. У всіх хворих виявленогіпокортизолемію. Обстежено також 24 практично здоровіособи (ПЗО). Тиреоїдна функція щитоподібної залози(ЩЗ), рівень тиреотропного гормону та кортизолу визна$чали за допомогою імуноферментного аналізу згідно зінструкцією. Морфофункціональний стан Ер оцінювали заїхньою здатністю до деформації (ДЕ) та агрегації (КАЕ),відносною в'язкістю еритроцитарної суспензії (ВВЕС) [9,19]. Агрегаційну здатність тромбоцитів вивчали за допо$могою аналізатора агрегації тромбоцитів АР$2110 (ЗАТ«Солар», Білорусь). Забір крові проводили з ліктьовоївени вранці натще. В пробірку з 3,8% розчином натріюцитрату додавали по 5 мл крові (співвідношення крові іцитрату 9:1). Період інкубації крові складав 25 хв. Дляотримання багатої тромбоцитами плазми 0,9 мл плазмицентрифугували 10 хв зі швидкістю 100 об/хв за кімнатноїтемператури, відбирали 0,45 мл, решту 0,45 мл центрифу$гували протягом 7 хв зі швидкістю 3000 об/хв для отри$мання бідної тромбоцитами плазми (контроль для кожноїпроби). В тромбоцитарну плазму занурювали магнітний«якірець» та проводили дослідження агрегаційних власти$востей турбідиметричним методом за J. Born [4, 10]. Отри$мання інформації у вигляді кривих агрегації з автоматич$ним розрахунком показників здійснювали за допомогоюкомп'ютера, спряженого з агрегометром. Визначали спон$танну (САТ) та АДФ$індуковану агрегацію тромбоцитів(ІАТадф) з використанням як індуктора АДФ «Serva» (укінцевій концентрації 1,25 мкмоль/л), час розвитку повноїагрегації та її швидкість, кількість тромбоцитів.

Стан агрегації тромбоцитів оцінювали за даними ана$лізу показників кривої світлопропускання і кривої серед$нього радіуса агрегатів. При цьому світлопропусканнязбідненої тромбоцитами плазми аналізатор автоматичноприймав за 100%, збагаченої – за 0%. За кривою світлопро$пускання розраховували показник ступеня і швидкостіагрегації тромбоцитів. Ступінь агрегації визначали якмаксимальний приріст світлопропускання після додаван$ня індуктора і вимірювали у процентах (САсп, % – ступіньСАТ за кривою світлопропускання, САадф, % – ступіньАДФ$індукованої агрегації за кривою світлопропускан$ня). Швидкість агрегації визначали як максимальнийнахил кривої світлопропускання і вимірювали у % за 1 хв(САМНсп, %/хв – максимальний нахил кривої світлопро$пускання спонтанної агрегації, САМНадф, %/хв – макси$мальний нахил кривої світлопропускання АДФ$індуко$ваної агрегації). За кривою середнього радіуса агрегатіврозраховували показник агрегації за формулою:

А = (Umax/U0)2 – 1,

де Umax – максимальний середній радіус агрегатів, U0 –мінімальний середній радіус агрегатів.

Показник агрегації відображає відносне збільшеннясереднього радіуса агрегатів і дорівнює 0 за відсутності

агрегації (СРАсп, ум. од. – показник САТ за кривою се$реднього радіуса, СРАадф, ум. од. – показник АДФ$інду$кованої агрегації за кривою середнього радіуса). Швид$кість агрегації визначали як максимальний нахил кривоїсереднього радіуса і вимірювали у відносних одиницях за1 хв (СРМНсп, од/хв – максимальний нахил кривоїсереднього радіуса САТ, СРМНадф, од/хв – максималь$ний нахил кривої середнього радіуса АДФ$індукованоїагрегації). Враховували також час максимальної агрегаціїза кривою середнього радіуса (СРt, с). Ступінь дезагре$гації (СДА, %) розраховували за формулою:

(Umax – Umin)2/Umax⋅100%,

де Umax – максимальний середній радіус агрегатів, Umin –мінімальний радіус після досягнення піка кривої.

Статистичне оброблення результатів виконано за до$помогою стандартного пакета «SРSS 6,0».

Результати дослідження та їх обговоренняВивчення реологічних властивостей Ер за допомогою

фільтраційних методів показало, що у пацієнтів літньогота старечого віку з ХОЗЛ основні параметри, які характе$ризують морфофункціональні властивості Ер, були змі$нені як у порівнянні із ПЗО, так і залежно від клінічно$патогенетичного варіанта (таблиця). Так, при всіх клініч$но$патогенетичних варіантах у пацієнтів старшого віку ізХОЗЛ спостерігалося вірогідне зниження ДЕ порівняно зтакою у ПЗО відповідно: у 1$й групі на 45,5%, у 2$й – на64,1%, у 3$й – на 57,4% (в усіх випадках р<0,01). Ста$тистично значущою була різниця між показниками 1$ї та2$ї і 3$ї груп і становила відповідно 12,8 та 8,1% (р1<0,05;р1=0,05). Різниця за аналогічним показником між 2$ю та3$ю групою була невірогідною (р2>0,05). Оскільки де$формабельність Ер здебільшого залежить від стануповерхневої мембрани клітини, а за системного дефіцитутиреоїдних гормонів (ТГ), особливо у старечому віці,змінюється ліпідний склад поверхневих мембран фор$менних елементів крові на користь переважання в мем$брані холестерину [12], то це може бути основноюпричиною порушення еластичних властивостей Ер, мак$симально виражене у разі ХОЗЛ з тиреоїдною гіпо$функцією.

Аналізуючи динаміку змін внутрішньосудинної агре$гації Ер при ХОЗЛ в осіб старшого віку з гіпокортизоле$мією, слід зазначити, що вона була максимально вираже$ною за тиреоїдної гіпофункції. Очевидно, на тлі систем$ного дефіциту ТГ та гіпоксії знижується активність дея$ких ферментів Ер, зокрема гексокінази [10], що призво$дить до пригнічення активності гліколізу та напруженняпентозофосфатного циклу в Ер. Зміни ліпідного складумембран за тиреоїдної дисфункції також можуть призво$дити до зниження поверхневого заряду Ер, що спричиняєїхню агрегацію, сповільнення капілярного кровотоку ірозвиток сладж$феномену. Так, слід відзначити підви$щення агрегаційної активності Ер у пацієнтів 1$ї групивідносно норми у 1,9 разу (р<0,001). Як видно з рисунку,при ХОЗЛ з біохімічними ознаками гіпотиреопатії тагіпертиреоїдизму КАЕ відповідно до показників у ПЗОзнижується у 2,3 та 2,1 разу (р<0,001), однак вірогідної

15



різниці показників між 2$ї та 3$ї групами не виявлено(р>0,05). Різниця між показниками 1$ї та 2$ї і 3$ї групвідповідно становила 12,8 та 8,2% (р1<0,05; р2=0,05).

Зростання агрегаційної здатності Ер відповідно в усіхгрупах обстежених із ХОЗЛ суттєво вплинуло на в'язкістьеритроцитарної суспензії. Так, показник ВВЕС статистич$

16


Примітка: р – ступінь вірогідності різниці показників відносно ПЗО; р1 – ступінь вірогідності різниці показників між 1ю та 2ю і3ю групами; р2 – ступінь достовірності різниці показників між 2ю і 3ю групами.

Таблиця

Характеристика морфофункціонального стану Ер та параметри стану тромбоцитарного гемостазу у пацієнтів літнього та старечого віку з ХОЗЛ залежно від клінічно/патогенетичного варіанта (М±m)

но відрізнявся відносно такого в ПЗО: у 1$й групі – на38,1%, у 2$й – на 72,1%, у 3$й – на 68,02% (в усіх випадкахр<0,01). Слід зазначити, що суттєвою була різниця міжВВЕС при ХОЗЛ із функціональним еутиреозом та ана$логічним показником у 2$й та 3$й групі. Різниця склалавідповідно 24,6 та 21,6% (р1<0,01; р2<0,05), що під$тверджує нашу думку про те, що в'язкість крові за умоввентиляційно$перфузійної та мікроциркуляторної гіпоксіїу разі бронхообструктивного синдрому збільшується тимбільше, чим вираженішою є тиреоїдна дисфункція (рису$нок). Значне зростання ВВЕС може призводити до фор$мування реологiчної обструкції на рiвнi дрібних капiлярiвi вен, зумовлюючи повне припинення кровотоку iзрозвитком вогнищ деструкцiї та некрозу [14].

Отже, встановлене нами при ХОЗЛ зниження здатно$сті Ер до деформації та зростання їхньої агрегаційної ак$тивності з подальшим збільшенням в'язкості крові можепризводити до розвитку синдрому «капіляротрофічноїнедостатності» із формуванням мікроциркуляторногоблоку та артеріовенозним шунтуванням крові як у маломуколі кровообігу, так і в ЩЗ (де кровотік є найбільш інтен$сивним і забезпечує адекватну функціональну тиреоїднуактивність). Патогенетичне значення зниження здатностіЕр до деформації при ХОЗЛ важко переоцінити. РигідніЕр не здатні щільно прилягати до стінок судин мікроцир$куляторного русла, внаслідок чого погіршується перфузіягазів у тканинах і тим самим в осіб старшого віку з ХОЗЛзбільшується вираженість явищ уже існуючої гіпоксії.

Проведений кореляційний аналіз підтверджує припу$щення, що зниження здатності Ер до деформації приХОЗЛ певною мірою зумовлено тиреоїдним дисбалансом(гіпойодотиронінемія). На користь цього свідчать внеге$номні ефекти ТГ, одним з яких є підвищення активностіСа2+$АТФази Ер під дією ТГ у фізіологічних концентраці$ях [11]. Іншими словами, ТГ регулюють внутрішньоклітин$ну концентрацію Са2+ в Ер, що є одним із чинників, які ви$значають їхню здатність до деформації. Встановлено такожїхній вплив на полімеризацію актину [12]. Доведено, щойодотироніни підвищують плинність мембран Ер [16].Викликає інтерес також здатність ТГ збільшувати кількістьмембранних білків GLUT$1, що полегшують проникненняглюкози в клітину, яка є чи не єдиним джерелом енергії дляЕр [15]. Зниження вмісту йодотиронінів у пацієнтів ізХОЗЛ може спричинювати розлади енергозабезпеченняпроцесу їхньої деформації. У зв'язку із вищезазначенимпацієнти старшого віку з ХОЗЛ і тиреоїдним дисбалансом

та гіпокортизолемією потребують проведення заходів,спрямованих на корекцію порушень деформабельності Ер.

Аналізуючи наведені дані, можна стверджувати, щопорушення в'язко$пружних та транспортних властиво$стей Ер при ХОЗЛ тісно пов'язані із синдромом перифе$рійної тканинної гормональної дисфункції. На нашу дум$ку, за зміненої тиреоїдної та глюкокортикоїдної функціїЩЗ на тлі ХОЗЛ внаслідок зниження основного обміну іпотреби обмеження тепловіддачі відбувається мукоїдненабухання судинної стінки та навколишніх тканин з їхнімзвуженням, що за відсутності прямої вазодилатуючої діїТГ призводить до зростання периферійного судинногоопору. Це супроводжується статистично значущим,відносно 1$ї групи, різким погіршенням реологічнихвластивостей крові у хворих цієї групи.

Таким чином, приєднання дисфункції ЩЗ до ХОЗЛ єважливою причиною погіршення реологічних властиво$стей крові та формування синдрому гемореологічної не$достатності, що призводить до розвитку тканинної гіпок$сії, ішемії і є додатковим патогенетичним чинником ви$никнення і прогресування бронхообструкції, особливо восіб старечого віку. Компенсувати покращання контактукрові з навколишніми тканинами в пацієнтів літнього тастаречого віку із ХОЗЛ може сповільнення кровотокумікроциркуляторним руслом, однак у разі системногозапалення на тлі гормонального дисбалансу це провокуєіндукцію гемокоагуляційного потенціалу з мікротром$боутворенням.

Оскільки тромбоцити є центральним ланцюгом, якийзабезпечує процеси тромбоутворення, то відповідно їхнійморфофункціональний стан тією чи іншою мірою можевизначати стабільність системи гемостазу в пацієнтівлітнього та старечого віку із ХОЗЛ з різними клінічно$патогенетичними варіантами. Зміни агрегаційної здатно$сті Тр у ПЗО літнього та старечого віку проявлялисяспонтанною агрегацією, зменшенням часу її початку, не$значним збільшенням швидкості та інтенсивності. Аналізпоказників агрегаційної здатності Тр за показникомкривої світлопропускання показав, що ступінь спонтан$ної агрегації Тр (САсп) максимально зростав при ХОЗЛіз системним дефіцитом ТГ. Так, відповідно до ПЗО цейпоказник у 1$й групі зростав у 3,1 разу (р<0,001), у 2$й –у 78,6% (р1<0,01), у 3$й – у 6,25 разу (р2<0,001). ПриХОЗЛ з біохімічними ознаками гіпертиреозу САсп був у2 рази нижчим за такий у ПЗО (р<0,001). Така самазакономірність була характерною і для ступеня САадф затією відмінністю, що цей показник був недостовірно ниж$чим від такого у ПЗО не тільки в 3$й, але й у 1$й групі.

Щодо САМНсп, то цей показник достовірно зростав уобстежуваних усіх груп відносно ПЗО, однак максималь$ного значення сягав у 2$й групі. Вірогідними виявилисявідмінності як відносно 1$ї групи (різниця становила32,3%; р<0,05), так і 3$ї (у 2,4 разу; р2<0,001).

Швидкість АДФ$індукованої агрегації мала аналогічнітенденції. Так, у 2$й групі цей показник був вищим затакий у ПЗО на 86,7% (р<0,01). Вірогідними були відмін$ності і в 1$й та 3$й групах, де САМНадф був нижчимвідносно контрольної групи – відповідно в 1$й групі на37,4%, а в 2$й – на 26,1% (р<0,05 в обох випадках).

17



Рисунок. Відносна в'язкість еритроцитарної суспензії, деформабельність

та здатність Ер до агрегації при ХОЗЛ в осіб літнього та старечого віку

залежно від клінічно*патогенетичного варіанта (ум. од.)

Різниця між показниками 2$ї та 1$ї і 3$ї груп становилавідповідно 86,8 та 71,5% (р<0,01 в обох випадках).

Аналізуючи відповідні показники ступеня спонтанноїагрегації Тр за кривою СРАсп, встановлено, що в 1$й та3$й групі цей показник був нижчим за такий у ПЗО –відповідно на 50 та 33,3% (р<0,05 в обох випадках).Надзвичайно високим СРАсп був у 1$й групі. Відповідноцей показник був вищим за такий у ПЗО в 7,08 разу,відносно 2$ї групи – у 10,6 разу та 3$ї – в 9,4 разу (в усіхвипадках р<0,001). Отже, в 1$й та 3$й групах СРАсп мавтенденцію до зниження відносно показника норми.

Ступінь СРАадф сягав максимального значення у 2$йгрупі. Так, відносно ПЗО цей показник був вищим на95,2% (р<0,01), а відповідно 1$ї та 3$ї груп – на 42,4 та40,04% (р<0,05 в обох випадках). Різниця показника в 1$йта 3$й групах була невірогідною.

Таким чином, результати, отримані при вивченніАДФ$індукованої агрегації Тр, свідчать про підвищенняїхньої агрегаційної здатності при ХОЗЛ на тлі гіпотирок$синемії, що проявлялося зменшенням тривалості латент$ного періоду, збільшенням швидкості та ступеня інтен$сивності агрегації.

Відповідно швидкість спонтанної агрегації (СРМНсп) у1$й та 3$й групах практично не відрізнялася від такої вПЗО. Вірогідними були відмінності цього показника у 2$йгрупі відносно як ПЗО (був у 3 рази вищим; р<0,001), так і1$ї та 3$ї груп (зростав відповідно у 2,5 та 3 рази; р<0,001 вобох випадках). Аналогічною виявилася і тенденція щодоАДФ$індукованої швидкості за кривою середнього радіуса.

Час максимальної агрегації за результатами нашого до$слідження був найбільшим у 1$й групі – відповідно на40,8% відносно ПЗО (р<0,01) та на 39,8% відносно 2$їгрупи (р<0,05). Достовірної різниці СРt між 1$ю та 3$югрупою не встановлено. Отже, час максимальної агрегаціїТр був найменшим при ХОЗЛ із системним дефіцитомТГ, що добре корелює із отриманими нами показникамимаксимального зростання в цій групі ступеня і швидкостіагрегації Тр як за показниками кривої світлопро$пускання, так і за кривою середнього радіуса агрегації.

Ступінь дезагрегації Тр (СДА) достовірно зменшу$вався відносно ПЗО у 1$й групі (на 12,9%; р<0,05). До$стовірної різниці за цим показником між 2$ю групою таПЗО не встановлено, однак у 2$й групі він був вірогідновищим за такий у 1$й (на 15,2%; р1<0,05). Максимальноюбула різниця СДА Тр у бік зростання в 3$й групі –відповідно до ПЗО на 41,99%, 1$ї групи – на 60,0%, 2$ї –на 39,2% (р<0,01; р1<0,01; р2<0,05).

Таким чином, при ХОЗЛ із біохімічними ознаками гіпо$тиреозу ступінь вираженості агрегаційної активності Тр ємаксимально вираженим, що підтверджує зростання роліструктурних змін поверхневої мембрани Тр (архітектоні$ки) в механізмах їхньої функціональної дестабілізаціїчерез системний дефіцит ТГ, оскільки за гіпойодтироніне$мії порушується співвідношення ліпопротеїдів низької ідуже низької щільності, підвищується вміст холестерину,що призводить до порушення рідинних властивостей мем$бран. Підвищення агрегаційної активності Тр проявлялосяу скороченні латентного періоду, збільшенні швидкості таінтенсивності агрегації, зміні типів агрегаційних кривих на

користь двофазної і незворотної (за зниження зворотної).Активація Тр призводить до вивільнення БАР (АДФ,тромбоксану, тромбіну, фібриногену, КА, ФНП$α, тромбо$цитарного фактора згортування тощо) та агрегації кров'я$них пластинок, локального вазоспазму, активації внутріш$ньосудинного тромбоутворення [8]. Наявність на поверхніендотелію активованих Тр призводить до зв'язування їх знейтрофільними гранулоцитами та моноцитами, які син$тезують медіатори запалення і спричиняють розвиток сис$темної запальної реакції у пацієнтів із ХОЗЛ, що зумовлюєпрогресування захворювання. Ймовірно, зростання ступе$ня та збільшення швидкості АДФ$індукованої агрегаціїТр, максимально виражене у разі тиреоїдного дисбалансу,потенціює тромбоцитарно$лейкоцитарну взаємодію приХОЗЛ. Утворені при цьому тромбоцитарно$лейкоцитарніагрегати стимулюють розвиток і прогресування локально$го і системного запалення, а також справляють механічнублокуючу дію на кровотік у мікросудинах, що узгоджу$ється з результатами інших досліджень [2].

На нашу думку, одним зі значущих механізмів деста$білізації функціонального стану Тр зі збільшенням їхньоїадгезійної здатності в пацієнтів літнього та старечого вікуіз ХОЗЛ, гіпокортизолемією та тиреоїдною гіпофункцієює мембранний механізм. Встановлене нами раніше не$контрольоване зростання вільнорадикального окисненняліпідів та біополімерів у пацієнтів цієї групи зумовлюєконформаційні перебудови і відщеплення в мембранах Трфрагментів з тромбопластичною активністю, що посилю$ють утворення тромбіну, який стимулює процес агрегаціїТр і згортування крові [5]. Це відбувається у першу чергуза рахунок зростання впорядкованості мембранних фос$фоліпідів, збагачення їх холестерином (на тлі системногодефіциту ТГ), що зменшує плинність останньої. Як нас$лідок підвищується чутливість тромбоцитів до дії аго$ністів. Зміни структурної лабільності плазматичноїмембрани у разі підвищення рівня глікованих мембран$них білків за умов тиреопатії при ХОЗЛ може бути однимз чинників, відповідальних за порушення функціонуван$ня внутрішньоклітинних регуляторних систем, до якихналежать простагландини, циклічні нуклеотиди та іониСа2+ [6]. Враховуючи, що перебіг ПОЛ є найінтенсив$нішим у фосфоліпідах тромбоцитарних мембран, кіль$кість фосфатидилсерину і лізофосфатидилхоліну збіль$шується, що призводить до зміни поверхневого зарядуТр, адсорбції Са2+ та циркулюючих імунних комплексівна їхній поверхні і підвищує, таким чином, агрегаційнуактивність кров'яних пластинок у разі ХОЗЛ з гіпо$тиреоїдною дисфункцією. Порушення внаслідок цьогометаболізму фосфоінозитидів із підвищенням вмісту вцитозолі рівня діацилгліцеролу і інозитолтрифосфатусприяє кальційнезалежній активації Тр з трансфор$мацією метаболізму АК з надмірним синтезом тромбокса$ну А2 (ТА2) і проагреганта [3]. Підвищення агрегаційноїфункції та зростання продукції ТА2 при ХОЗЛ гіпотетич$но може бути пов'язано зі зниженням рівня ГВ таактивності глутатіонпероксидази в тромбоцитах у пацієн$тів із ХОЗЛ та системним дефіцитом ТГ, що підтверд$жено результатами наших попередніх досліджень. Яквідомо, метаболізм АК активується гідропероксидами, і

18


за умов фізіологічної норми їхня продукція у Тр під$тримується на відносно низькому рівні завдяки ГП. ЗаХОЗЛ на тлі гіпотиреозу зміни активності ГП разом зізниженням внутрішньотромбоцитарної концентрації ГВ,очевидно, є відповідальними за збільшення продукціїагоністів і, отже, стимуляції гіперагрегації Тр.

Про суттєву роль у порушенні функціонального стануТр морфологічних змін свідчать отримані результатиспіввідношення функціональних класів тромбоцитів приХОЗЛ, оскільки встановлено збільшення кількості активо$ваних, агрегованих і дегранульованих форм за зменшенняюних і неактивованих, що підтверджує дані про підвищен$ня активності тромбоцитів при старінні [3]. За результатицілого ряду досліджень встановлено, що в осіб старшоговіку знижується вміст біогенних амінів у тромбоцитах [17].

Слід зазначити, що за даними аналізу розподілу па$цієнтів із ХОЗЛ залежно від функціональної активностіЩЗ за ступенем агрегації були отримані дещо неочікуванірезультати – гіпоагрегація при гіперйодотиронінемії.Ймовірними причинами зниження агрегаційної здатностіТр у обстежених цієї групи можна вважати гіпокортизо$лемію, оскільки в літературі ми зустріли дані про те, щоГК є потенційними індукторами гіперкоагуляції крові [8].На нашу думку, зниження агрегаційної здатності Тр упацієнтів із ХОЗЛ та біохімічними ознаками гіпертиреозуна тлі вираженої гіпокортизолемії може бути наслідкомтривалої дії тромбогенних стимулів (фосфоліпази А2,метаболітів арахідонової кислоти), внаслідок чого збіль$шується інтенсивність спонтанної агрегації тромбоцитів,сповільнюється процес дезагрегації (нами зафіксованонайбільш суттєві зміни цього показника саме в обстеже$них цієї групи) і поступово розвивається функціональнанеповноцінність тромбоцитарного пула за рахунок упершу чергу виснаження їхніх функціональних резервів,що за умов циркуляторної та вентиляційно$перфузійноїгіпоксії призводить до викиду молодих, функціональнонеповноцінних форм клітин. Поряд з цим спостерігаєтьсяі декомпенсація системи антиагрегантного захисту.

Таким чином, результати проведеного нами досліджен$ня дозволяють зробити висновок, що перш за все вста$новлений нами варіант тиреоїдного дисбалансу за ХОЗЛмає прикладне значення, оскільки на тлі гіперйодотиро$нінемії знижується агрегаційна здатність Тр. Враховуючице, призначення препаратів антиагрегаційної дії пацієнтамлітнього та старечого віку з ХОЗЛ потребує диференційо$ваного підходу. І навпаки, встановлення ключової ролі ак$тивації еритроцитарно$тромбоцитарно$судинного ланцюгагемостазу в патогенезі системних порушень при ХОЗЛ зеутиреозом та гіпойодтиронінемією на тлі гіпокортизолеміїобґрунтувує необхідність клінічного використання антиаг$регантів у лікуванні та профілактиці захворювання, ос$кільки це універсальний метод попередження ускладнень,що виникають внаслідок гемостазіологічних порушень.

Висновки1. У пацієнтів літнього та старечого віку з ХОЗЛ на тлі

гіпокортизолемії незалежно від клінічно$патогенетично$го варіанта перебігу захворювання односпрямовано змі$нюються морфофункціональні властивості Ер: знижу$

ється деформабельність, зростають агрегаційна здатністьта відносна в'язкість еритроцитарної суспензії. Макси$мального вираження ці зміни сягають у пацієнтів ізсистемним дефіцитом ТГ.

2. При ХОЗЛ з біохімічними ознаками гіпотиреозуступінь вираженості агрегаційної активності тромбоцитівє найвищою. Підвищення агрегаційної активності тром$боцитів супроводжується скороченням латентного періо$ду, збільшенням швидкості та інтенсивності агрегації,зміною типів агрегаційних кривих на користь двохфазноїі незворотної (за зниження зворотної).

3. У пацієнтів з біохімічними ознаками тиреоїдної гі$перфункції ХОЗЛ супроводжується зниженням агрега$ційної здатності Тр, що потребує диференційованогопризначення антиагрегантів для лікування та профілак$тики захворювання, з урахуванням функціональногостану ЩЗ.

Перспективи подальших досліджень. Встановленняключової ролі активації тромбоцитарно$еритроцитарноголанцюга гемостазу при ХОЗЛ, що залежить від варіантатиреоїдної дисфункції, обґрунтовує вивчення впливу ме$дикаментозних засобів, основою механізму дії яких єефективна інгібіція патологічної агрегації Ер та тромбо$цитів, корекція високої в'язкості крові та нормалізаціяструктурно$функціональної активності клітин і інтимимікроциркуляторного русла.

Список літератури 1. Авдеев С.Н. Хроническая обструктивная болезнь

легких как системное заболевание // Пульмоноло$гия. – 2007. – 2. – С. 104–116.

2. Антиагрегационная эффективность клопидогреля(плавикса) у пациентов пожилого возраста с ишеми$ческой болезнью сердца и резистентностью к ацетил$салициловой кислоте / О.В. Коркушко, В.Ю. Лиш$невская, М.П. Калмыков [и др.] // Кровообіг тагемостаз. – 2008. – 1. – С. 5–21.

3. Бурдули Н.М. Нарушение агрегации тромбоцитов прихроническом обструктивном бронхите и роль лазеро$терапии в их коррекции / Н.М. Бурдули, И.З. Ак$сенова // Клин. медицина. – 2004. – 8. – С. 34–36.

4. Габбасов В.А. Попов Е.Г., Гаврилов И.Ю. Новыйметодический подход к исследованию агрегациитромбоцитов in vitro // Бюл. эксперим. биологии имедицины. – 1989. – 1. – С. 42–50.

5. Гемомікроциркуляторні порушення та їх корекція ухворих на хронічне обструктивне захворюваннялегень / Дудка П.Ф., Ільницький Р.І., Соколова Л.І.та ін. // Укр. пульмонол. журн. – 2007. – 1. – С. 16.

6. Курик Л.М. Вплив синглетно$кисневої терапії на рео$логічні властивості, кислотно$основний та газовийсклад крові у хворих на хронічне обструктивнезахворювання легень // Укр. пульмонол. журн. –2007. – 2. – С. 26–31.

7. Коркушко О.В., Лишневская В.Ю. Значение измене$ния отдельных показателей внутрисосудистого го$меостаза в развитии циркуляторной гипоксии пристарении // Успехи геронтологии. – 2002. – 9. –С. 262–266.

19



8. Лишневская В.Ю. Прогностическая значимость агре$гационной активности тромбоцитов для определенияпродолжительности предстоящей жизни больныхИБС пожилого и старческого возраста / В.Ю. Лиш$невская, М.П. Калмыков // Пробл. старения и дол$голетия. – 2006. – 4. – С. 351–357.

9. Федорова З.Д., Бессмельцев С.С., Котовщикова М.А.Методы исследования агрегации, вязкости и деформи$руемости эритроцитов: Метод. рекомендации. – Л.:НИИ гематологии и переливания крови, 1989. – 13 с.

10. Blann A. Antiplatelet therapy and the vascular tree /А. Blann // Heart. – 2006. – Vol. 2. – P. 3.

11. Chronic airway infection leads to angigenesis in the pul$monary circulation / N. Hopkins, E. Cadogan, V. Giles //J. Appl. Physiol. – 2001. – Vol. 91. – P. 919– 928.

12. Correlates of non$thyroidal illness syndrome in chronicobstructive pulmonary disease / F. Karadag, H. Ozcan,A.B. Karul [et al.] // Respir. Med. – 2007. – 7. –P. 1439–1446.

13. Effects of severity of chronic obstructive pulmonarydisease on thyroid function / L. Dimopoulu [et al.] //Metabolism. – 2001. – 12. – P. 1397–1401.

14. Hypoxaemia enhances peripheral muscle oxidative stressin chronic obstructive pulmonary disease / C. Koechlin[et al.] // Thorax. – 2005. – 60. – P. 834–841.

15. Morris C.R. New strategies for the treatment ofpulmonary hypertension in sicle cell disease: therationale for arginine therapy / C.R. Morris // Treat.Respire. Med. – 2006. – Vol. 5, 1. – P. 31–45.

16. Naeije R. Pathophysiology of pulmonary arterialhypertension / R. Naeije, P. Garfmuller // Eur. Respir.Monogr. – 2004. – 9. – P. 121–204.

17. Sanner B.M. Platelet function in patients withobstructive sleep apnoea syndrome / B.M. Sanner,M. Konnerman // Eur. Respire. J. – 2001. – Vol. 16. –P. 648–652.

18. Systemic effects of chronic obstructive pulmonarydisease /Augusti A.G.N [et al.] // Eur. Respir. J. – 2003. – 21. – Р. 347–360.

19. Voelkel N.F. Pulmonary vascular involvement inchronic obstructive pulmonary disease / N.F. Voelkel,C.D. Cool // Eur. Respir. – 2003. – 46. – P. 28–32.

20


Морфофункциональное состояние эритроцитов и агрегационная активность тромбоцитовна фоне адаптационнорегуляторных изменений щитовидной железы и глюкокортикоидной гипофункции при бронхообструктивном синдроме у больных старшего возрастаЛ.Д. ТодорикоРЕЗЮМЕ. Нарушения регуляторно/метаболической функции щитовидной железы на фонегипокортизолемии у пациентов с ХОЗЛ вносят свои коррективы в метаболические процессы струк/турно/функциональных изменений, которые формируются в бронхолегочном дереве у лиц стар/шего возраста. Это предшествует нарушениям механизмов агрегатного состояния эритроцитов итромбоцитов с формированием синдрома гемореологической недостаточности и приводит к раз/витию тканевой гипоксии, ишемии, расстройствам регионарного и системного кровоснабжения исущественному дисбалансу в функционировании многокомпонентной системы регуляции гемостаза.Активируется целый ряд патогенетических факторов, которые обусловливают прогрессированиезаболевания, ремоделирование бронхиального дерева и требуют дифференцированной фармако/логической коррекции с учетом функционального состояния щитовидной железы. Ключевые слова: хронические обструктивные заболевания легких, пожилой и старческий возраст,тиреоидная дисфункция.

Morphologikal and funktsional state of red corpuscles and activity aggregation of platelets ona background the changes of adaptationregulators of thyreoid gland and corticoidhypofunction at the syndrome of bronchial obstruction for the patients of senior ageL.D. TodorikoSUMMARY. Violation of regulator/metabolic function of thyreoid gland on a background ofhypocortisolemia or patients on COPD brings contribution in the metabolic processes of structurallyfunctional changes which are formed in a bronchial tree for the persons of senior age, is pre/conditions ofviolation of mechanisms of adjusting of the aggregate state of blood and morfofunktsional properties ofred corpuscles and thrombocites with forming of syndrome of haemoreological insufficiency, which assistsdevelopment of tissue hypoxia, ischemia, disorders of regional and system blood stream and results in asubstantial disbalance in functioning of the multicomponent system of adjusting of homeostasis withactivating of row pathogenetical factors which are instrumental in progress of disease, reorganization ofbronchial tree and require the differentiated pharmacological correction taking into account the variant ofthe functional state of thyreoid gland. Key words: chronic obstructive diseases of lungs, thyroid disfunction, middle and senile age.

Адреса для листування:Лілія Дмитрівна Тодоріко

58002, Чернівці, вул. Українська, 25, кв. 3

21



РЕЗЮМЕПротягом спостереження 82 хворим на бронхіальну астму (БА), яким проводили базиснуфармакотерапію відповідно до консенсусу, додатково призначали метаболічний коректор кардонат.Встановлено, що базисна фармакотерапія у хворих на БА не зумовлює вірогідних змін рівня тропo/ніну I та креатинфосфокінази МВ у крові, хоча спостерігається тенденція до зниження рівня гіпер/ферментемії тропоніну I у швидких ацетиляторів. Двохмісячне додаткове призначення кардонату добазисної терапії при БА супроводжувалося зниженням рівня в крові обох маркерів пошкодженняміокарда майже наполовину.

Ключові слова: бронхіальная астма, N"ацетилтрансфераза, фенотип, кардонат, тропонін І, креатинфосфокіна"за"МВ.

УДК 6159035:616.1319003.331.1906:615.9:616.248:575.191

© О.О. Яковлева, А.О. Жамба, 2009

О.О. Яковлева, А.О. ЖамбаВінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова

Кардіопротекторні ефекти кардонату у хворих на бронхіальну астму

У кардіореспіраторній системі патогенетичні чинникиураження легень невід'ємно пов'язані із кардіотоксич$ністю. Механізми поєднаного негативного впливу є типо$вими як для хронічного запалення легень, так і дляміокардіодистрофії, яка супроводжує ці стани і з часомтрансформується у легеневу гіпертензію та легеневесерце. Перелік цих двосторонніх для легень та серцязв'язків охоплює генетичні, запальні, гіпоксичні та мета$болічні чинники [5]. Але найважливішим серед них євживання фармакологічних засобів з метою зменшеннябронхіальної обструкції та алергічного запалення прибронхіальній астмі (БА), що в той же час не впливає пози$тивно на міокард. Побічні дії бета$агоністів, теофілінівабо інгаляційних та системних глюкокортикостероїдів наміокард трактують як кардіотоксичність, що характери$зується збільшенням вираженості гіпоксемії, порушен$ням обміну калію та кальцію, стимуляцією функцій міо$карда та розвитком аритмій або навіть раптовою смертю.Між тим сучасні консенсуси лікування хворих на БАспрямовані лише на збереження контролю над захворю$ванням, що досягається надто великою ціною – значнимидозами препаратів без урахування цих наслідків дляміокарда, особливо за тривалого застосування, якездебільшого характерне для БА [7].

Велике значення у перебігу захворювання, його про$гнозі та реакції на фармакотерапію має генетичний фонлюдини. Кількість генетичних чинників розвитку та пе$ребігу БА на сьогодні перевищує 100 варіантів [6]. N$аце$тилтрансфераза (NAT2) – фермент біотрансформації, щозабезпечує детоксикацію великої кількості аміносполукендо$ та екзогенного походження. Тому в даному до$

слідженні у хворих на БА проведено аналіз показниківбіохімічних та інструментальних методів дослідження,що віддзеркалюють ішемію та ураження міокарда, а саме –розвиток гіперферментемії і динаміку цих маркерів підчас додаткової метаболічної корекції.

Мета роботи – дослідити вплив метаболічного кардіо$цитопротектора – кардонату – на рівень тропoніну I такреатинфосфокінази$МВ (КФК$МВ) у крові, проявиішемії міокарда залежно від фенотипового поліморфізмуN$ацетилтрансферази у хворих на БА.

Матеріали і методи дослідженняУ дослідженні брали участь хворі на БА, госпіталізо$

вані до пульмонологічного відділення обласної лікарніім. М.І. Пирогова, з подальшим амбулаторним спостере$женням протягом 2 міс. Верификацію діагнозу проводилиз урахуванням даних анамнезу і результатів комплекснихклініко$інструментальних досліджень. У дослідженнібрали участь хворі з БА середнього ступеня важкості,їхній середній вік становив 45±2,1 року, чоловіків було48%, жінок – 52%. На момент госпіталізації і по завер$шенні спостереження через 2 міс проводили тестуванняфенотипу NАТ2 за допомогою сульфаніламіду (1 г вранціз урахуванням відсутності алергії до препаратів цієїгрупи). У подальшому визначали кількість ацетильо$ваного сульфаніламіду в сечі за 0–6 і 6–12 год (зареакцією Брайтона–Маршала). За екскреції із сечею до70% ацетильованого метаболіту (протягом перших 0–6 год) діагностували повільний фенотип ацетилювання.

На момент госпіталізації і через 2 міс лікування про$водили кількісне визначення кардіоспецифічного тропоні$

ну І у сироватці крові людини за допомогою твердофа$зового ферментозв'язаного імуносорбентного аналізу.Показник тропоніну І у нормі складає до 0,5 нг/мл. Длякількісного визначення КФК$МВ у сироватці крові об$стежених нами людей використано набір для її визначенняза допомогою імуноінгібування. Специфічні антитіла при$гнічують субодиниці КФК$М, але не впливають на актив$ність КФК$В. Активність КФК$В відповідає половині ак$тивності КФК$МВ і визначається за швидкістю утворенняNADPH, оптичну щільність якого вимірюють при 340 нм.У реакції беруть участь гексокіназа та глюкозо$6$фос$фодегідрогеназа. Показник КФК$МВ у нормі складає до24 Од/л. Функціональний стан міокарда аналізували задинамікою ЕКГ та даних холтерівського моніторування.

На тлі базисної терапії БА відповідно до консенсусу зБА додатково призначали кардонат. Вибір метаболічногокоректора був обумовлений фармакодинамічними ефек$тами, з метою зменшення проявів гіпоксії в міокарді. Доскладу кардонату («Сперко», Україна) входять 100 мгL$карнітину, 50 мг лізину, 50 мг кокарбоксилази (кофер$менту вітаміну В1), 50 мг піридоксаль$5$фосфату (кофер$ментна форма вітамину В6), кобаміду (коферментна фор$ма вітаміну В12), він справляє антигіпоксичну дію черезкарнітиновий човниковий механізм. Препарат отримува$ли 40 хворих на БА протягом 2 міс по 1 капсулі тричі надень.

Групу порівняння склали 30 хворих, які отримувалитільки базисну терапію БА (іГКС, β2$агоністи). Ще у12 пацієнтів застосовували базисну терапію та плацебозамість кардонату.

Таким чином, проаналізовано динаміку КФК$МВ,тропоніну І, а також електрофізіологію міокарда з ураху$ванням активності NАТ2 при двох варіантах фармакоте$рапії у 82 хворих на БА.

Результати дослідження та їх обговоренняВстановлено, що сумарний вплив патогенетичних чин$

ників у пацієнтів (за середньої давності захворювання15,6±3,4 року) поширюється і на міокардіальні функції.Такі обрані нами біохімічні параметри, як рівні тропoнінуI та КФК$МВ, вважають достатньо інформативними для

оцінки порушень метаболізму серця. Визначення актив$ності специфічної міокардіальної МВ$фракції КФК уплазмі крові може за кінетикою та своїми рівнями знач$ною мірою віддзеркалювати ступінь, масштаб та динамікупошкодження міокардіоцитів і виходу з них ферменту вкров [2]. Встановлено, що порівняно з показниками упацієнтів контрольної групи у здорових осіб обидвамаркери були збільшені на момент госпіталізації достаціонару при загостренні БА: нормальний рівень тро$пoніну I в осіб контрольної групи складав 0,4±0,21 нг/мл,КФК МВ – 21±3,2 Од/л, у досліджених хворих із групрізного фармакологічного втручання вони були вищеконтрольних значень.

У групі хворих, які отримували лише базисну фарма$котерапію, в тому числі плацебо проти кардонату, про$ведено аналіз динаміки біохімічних ферментативнихмаркерів протягом 1 міс лікування. Встановлено, що дляобох показників не відзначено вірогідних змін (табл. 1).Помічено лише тенденцію до зменшення гіперфермен$темії, тобто кардіотоксичності (на декілька відсотків).Слід зазначити, що більше позитивних змін спостеріга$лося у хворих – швидких ацетиляторів, у яких зниженнярівня тропoніну I на фоні базової терапії відбувалося на21,7%, на фоні прийому плацебо – на 23,5%, в той час як уповільних ацетиляторів відзначено зниження лише на 5,8та 9% відповідно.

Додаткове призначення до базисної фармакотерапіїкардонату зумовило позитивну динаміку щодо зниженняконцентрації в сироватці крові цих двох маркерів, особ$ливо на другому місяці поєднаної терапії (табл. 2).

Так, максимальне зниження рівня КФК$МВ спосте$рігалося через 2 міс лікування і досягало зниження на40,9% у повільних та на 43,3% – у швидких ацетиляторів(р<0,001), тобто майже наполовину. Аналогічний резуль$тат отримано і для динаміки тропoніну I: через 2 міслікування його рівень в крові знизився на 49,6% уповільних та на 45,8% – у швидких ацетиляторів, у ціломув групі без урахування фенотипу NАТ2 – на 47,5%(р<0,001).

Подібні результати можуть означати, що кардонат ак$тивно впливає на метаболізм міокарда і сприяє покра$

22


Таблиця 1

Динаміка маркерів кардіотоксичності тропоніну І, КФК/МВ/фракції в сироватці крові на фоні базисної фармакотерапіїБА без кардіоцитопротекторів залежно від ацетиляторного статусу

щанню функції мембран та зменшенню втрати ферментів,тому що саме збільшення фракції МВ КФК є типовим дляміокардіальних пошкоджень (за гострого інфаркту міо$карда досягає 100% чутливості). Важливість цього пато$генетичного ланцюга підкреслює висновок, що по$шкодження мембран і втрату ферментів клітинами міо$карда слід розцінювати як один із вирішальних чинниківпереходу зворотніх змін у кардіоміоцитах у незворотні [2].

Можна помітити, що для показників тропоніну I меншпритаманні вірогідні зміни, можливо, тому, що цей мар$кер має широкий спектр індивідуальних відхилень зарахунок його меншої чутливості, але більшої діагностич$ної специфічністі для інфаркту міокарда, ніж фракціяКФК$МВ.

Фракції КФК гетерогенно розташовані в міокарді: до30–40% її загальної активності локалізовано на внутріш$ніх мембранах мітохондрій для ефективного синтезукреатинфосфату, до 40–50% – у цитоплазмі (ММ$ таМВ$ізоферменти), до 20% КФК пов'язані з міофібри$лами (ММ$), саркоплазматичним ретикулумом тасарколемою мембран клітин. Механізми функціонуван$ня двох варіантів КФК (у цитозолі та в мітохондріях)різні. В мітохондріях для утворення енергії (синтезуАТФ, креатинфосфату) та транспорту іонів системаКФК взаємодіє з АТФазами в усіх структурах, де вико$ристовується енергія. Цитозольні, розчинні форми КФКяк ферменту м'язів також взаємодіють з гліколітичнимиреакціями для синтезу АТФ, активуються у разі ішеміїабо аноксії; вони надходять у кров під час уражень клітині максимально збільшуються проти інших діагностичнихферментативних маркерів. Але підвищення рівня КФКможе спостерігатися і під час фізичних навантажень, безпошкодження та лише при збільшенні проникностімембран, причому спостерігаються зміни ізоферментно$го спектра: збільшення фракцій ВВ та МВ, зменшення –ММ [1]. Це може означати, на думку автора, що відносненакопичення фракцій МВ та ВВ свідчить про переважнеутворення ефективних короткоживучих білків (В$фракцій) для тривалої адаптації до навантаження. Все цевизначає КФК$систему як центральний лімітуючийланцюг енергетичного обміну та метаболічного конт$

ролю над скороченням у міокарді [3, 4]. Тому в нашомудослідженні було можливе досягнення покращання си$туації для обох ферментативних маркерів, яке відбува$лося за рахунок антигіпоксичних і антиішемічних ефек$тів кардонату.

Тропонін І – компонент тропонін$тропоміозиновогокомплексу, що відповідає за Са++$чутливе інгібуванняактоміозинової взаємодії. Ген серцевого тропоніну I роз$ташований на 19$й хромосомі (19р13.2 – q13.2) і вміщує9 екзонів, що кодують пептид довжиною 210 амінокислот.Відомо 8 мутацій тропоніну I, більшість з яких – точкові.У разі пошкодження інгібуючої ділянки молекули змен$шується інгібуючий вплив тропоніну І на тонкі філамен$ти і актин$тропоміозинактивовану міозинову АТФазу,внаслідок чого порушується ізоволюмічна релаксація інастає раннє швидке діастолічне заповнення лівого шлу$ночка. Клінічно це проявляється розвитком діастолічноїдисфункції і пригніченням максимальної сили скорочен$ня. Підвищення концентрації тропоніну І у крові не до$зволяє оцінити причини і механізми виходу внутрішньо$клітинних білків із пошкоджених міокардіальних клітин.Тому за відсутності клінічних і (або) ЕКГ$ознак ішеміїпідвищення рівня тропоніну І у крові свідчить про по$шкодження (некроз) некоронарогенного ґенезу, зокремамедикаментозну інтоксикацію, кардіоміопатію, міокар$дит.

Хворі із швидким варіантом фенотипу NАТ2 краще ішвидше реагують на застосування метаболічних коректо$рів, ніж повільні ацетилятори. Це зрозуміло з точки зорудетоксикаційних властивостей реакцій ацетилюваннячерез NAT2 в організмі: за цього фенотипу швидше від$бувається метаболічна нейтралізація активних та токсич$них сполук. Крім того, для більшої активності NАТ2 ушвидких фенотипів організм повинен мати більші запасикофакторів, які одночасно може використовувати міо$кард (АТФ, карнітин).

Найінформативнішим методом, що віддзеркалює станміокарда, слід вважати електрофізіологічні дослідження.Тому показники холтерівського моніторування ЕКГ щераз підтвердили виявлені нами біохімічні порушеннящодо наявності кардіотоксичності (табл. 3).

23



Таблиця 2

Динаміка тропоніну І, КФК/МВ/фракції в сироватці крові після проведення базисної фармакотерапії та прийомукардонату залежно від ацетиляторного статусу

Примітки. Тут і в табл. 4: * – р<0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001 – після базисної терапії та прийму кардонату (проти початковогорівня).

Отже, очевидно, що наявність проявів ішемії міокардаза кількістю та тривалістю перевершує нормальні елект$рофізіологічні критерії. На фоні базисної фармакотерапіїта прийому плацебо не отримано вірогідної позитивноїдинаміки, а також не виявлено генетичної залежності. Всеце спонукає до розроблення більш ефективних впливів нагомеостаз як всього організму, так і міокарда.

На відміну від попередніх результатів холтерівськогомоніторування без метаболічних коректорів, включеннякардонату вірогідно та значно зменшувало прояви ішеміїміокарда як за кількістю, так і затривалістю (38,2% проти)у повільних ацетиляторів та зменшувало її у швидкихацетиляторів на 51,07%. Одночасно виявлено переважан$ня ефективності кардонату відносно цих функцій у швид$ких ацетиляторів (табл. 4), що асоціюється із аналогічною

динамікою біохімічних показників. У той же час проявиББІМ, що вважають більш небезпечними для прогнозу,відмінностями від фенотипу NАТ2 не характеризувалися.

Отже, отримані дані свідчать, що захист міокарда підчас лікування хворих на БА слід вважати доцільним іможливим у разі застосування кардонату протягом 2 місна фоні базисної фармакотерапії.

Висновки1. Базисна фармакотерапія у хворих на БА не

зумовлює вірогідної зміни рівня тропoніну I та КФК$МВу крові, хоча відзначено тенденцію до зниження рівнягіперферментемії тропоніну I у швидких ацетиляторів.

2. Двохмісячне додаткове призначення кардонату добазисної терапії БА супроводжувалося зниженням рівня

24


Таблиця 3

Динаміка частоти та тривалості ішемії міокарда після проведення базисної фармакотерапії БА безкардіоцитопротекторів залежно від ацетиляторного статусу (за даними холтерівського моніторування ЕКГ)

Примітка: * ББІМ – безбольова ішемія міокарда.

Таблиця 4

Динаміка частоти та тривалості ішемії міокарда після проведення базисної фармакотерапії БА та прийому кардонатузалежно від ацетиляторного статусу (за даними холтерівського моніторування ЕКГ)

в крові обох маркерів пошкодження міокарда майженаполовину.

3. Позитивна динаміка біохімічних маркерів по$шкодження міокарда підтверджується зменшенням проя$вів ішемії міокарда, особливо у швидких фенотипів аце$тилювання.

Перспективи подальших досліджень можуть бутипов'язані із уточненням механізмів дії цитопротекторів заданими клінічних та інструментальних досліджень їхніхзахисних кардіальних ефектів.

Список літератури1. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессор$

ных и ишемических повреждений сердца. – М.:Медицина, 1984. – 272 с.

2. Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф. Коронарная имиокардиальная недостаточность. – М.: Медицина,1986. – 272 с.

3. Сакс В.А., Куприянов В.В., Елизарова Г.В. и др.Механизмы регуляции синтеза креатинфосфата в

клетках миокарда: сопряжение с реакциями глико$лиза и митохондриальным окислительным фосфо$рилированием, значение компартментализациикреатинкиназы // Метаболизм миокарда / Под ред.Е.А. Чазова (СССР), Х.Е. Моргана (США). – М.:Медицина, 1981. – С. 67–87.

4. Фуркало Н.К., Братусь В.В., Фролькис Р.А. Коро$нарная недостаточность: кровоснабжение, функции иметаболизм миокарда. – К.: Здоров'я, 1986. – 184 с.

5. Яковлева О.А., Жамба А.О., Мазур Ю.В. Коморбид$ность бронхиальной астмы, хронической обструк$тивной болезни легких и сердечно$сосудистой пато$логии // Рациональная фармакотерапия. – 2008. – 1 (06). – С. 64–67.

6. Anderson G. Endotyping asthma: new insights into Keypathogenic mechanisms in a complex, heterogeneousdisease // Lancet. – 2008. – Vol. 372, 9643. –P. 1107–1119.

7. Global Strategy for Asthma Management andPrevention. – 2007 (Update). – 94 p.

25



Кардиопротекторные эффекты кардоната у больных с бронхиальной астмойО.А. Яковлева, А.О. ЖамбаРЕЗЮМЕ. В процессе наблюдения 82 больным с бронхиальной астмой (БА), которым проводили ба/зисную фармакотерапию в соответствии с консенсусом, дополнительно назначали метаболическийкорректор кардонат. Установлено, что базисная терапия у больных с БА не обусловливала досто/верного изменения уровня тропонина I и креатинфосфокиназы МВ в крови, хотя отмечена тенден/ция к снижению уровня гиперферментемии тропонина I у быстрых ацетиляторов. Двухмесячноедополнительное назначение кардоната к базисной терапии при БА сопровождалось снижениемуровня в крови обоих маркеров поражения миокарда почти наполовину.Ключевые слова: бронхиальная астма, N"ацетилтрансфераза, фенотип, кардонат, тропонин І,креатинфосфокиназа"МВ.

Cardioprotector effects of сardonate in patients with AsthmaO.O. Yakovleva, А.O. ZhambaSUMMARY. The 82 patients were given, attidionally to basic therapy according GINA, a metaboliccorrector – cardonate. The basic pharmacotherapy in patients with Asthma don't performed troponin I ancreatinphosphokinase MB/fraction in the blood, but was only the tendention to decrease this levels.Analysis of the cardiotoxicity indices dynamics: troponin I, creatinphosphokinase MB/fraction in theserum after the treatment with basic pharmacotherapy and cardonate in patients with asthma dependingon the acetylatory status it decreased nearly 50%.Key words: asthma, NAT2, phenotype, сardonate, troponin I, creatinphosphokinase MB"fraction.

Адреса для листування:Ольга Олександрівна Яковлева

Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова

21018, Вінниця, вул. Пирогова, 56

К настоящему времени позитивное влияние ингибито$ров 3$гидрокси 3$метилглутарил коэнзим А$редуктазы, бо$лее известных как статины, на выживаемость и смертностьу пациентов с высоким кардиоваскулярным риском фак$тически установлено [27, 28, 31]. Этот класс лекарствен$ных средств нашел широкое применение в программахпервичной и вторичной профилактики кардиоваскуляр$ных событий [33] не только у пациентов с уже документи$рованной ишемической болезнью сердца (ИБС) [4, 21]. Ре$дукция величины общей смерти и повышение вероятностивыживания тесно ассоциировались с гиполипидемическимэффектом статинов [5, 25]. В настоящее время установле$но, что редукция холестерина липопротеидов низкой плот$ности (ХС ЛПНП) на 1 ммоль/л ассоциируется со сниже$нием кардиоваскулярного риска приблизительно на 1%.Таким образом, постулируется, что агрессивная гиполи$пидемическая стратегия должна сопровождаться пропор$циональным улучшением вероятности выживания [16].

Однако не все позитивные эффекты статинов в отно$шении выживаемости можно объяснить их гиполипи$демическим эффектом (так называемый плеотропныйэффект статинов) [13, 18, 30]. Так, у статинов доказаноналичие антивоспалительной, антипролиферативной иантиагрегантной активности, продемонстрирована спо$собность к улучшению пассивно$эластических свойствэндотелия сосудов и снижению тромбофильных свойствкрови, повышение тотальной сократительной способ$ности миокарда левого желудочка и регуляции деятель$ности автономной нервной системы [10]. Более того,позитивное влияние статинов на выживаемость не

зависело непосредственно от уровня липидов плазмыкрови [31]. Вместе с тем, если достижение целевых уров$ней плазменной концентрации липидов рассматриваетсяв качестве важнейшей детерминанты, определяющейвозможность превенции впервые выявленных случаевИБС, новых и повторных кардио$ и цереброваскулярныхсобытий, то вклад плеотропных эффектов статинов вреализацию улучшения прогноза остается дискутабель$ным [1, 15]. В метаанализе, проведенном J.G. Robinson etal. (2005) и включающем в себя результаты наблюденияза 81 859 пациентами, было установлено, что степеньредукции кардиоваскулярных событий, ассоциированнойс применением статинов, может быть объяснена преиму$щественно снижением уровня липидов, в том числе и ХСЛПНП [25]. Авторы полагают, что нет серьезных указа$ний на то, что плеотропные эффекты оказывают клини$чески значимое влияние на выживаемость пациентов свысоким кардиоваскулярным риском.

Тем не менее, существует достаточно большой объемкак экспериментальных, так и клинических научныхданных, позволяющих предполагать, что статины все$такиспособны реализовать значительный плеотропный потен$циал. Более того, эти эффекты статинов тоже могут носитьдозозависимый характер. В этой связи назначение статина,позволяющего добиться уже в ближайшее время послеинициального назначения не только целевого уровня ХСЛПНП, холестерина липопротеидов высокой плотности(ХС ЛПВП), триглицеридов (ТГ), но и плеотропныхэффектов, является вполне оправданным [12]. С другойстороны, дискуссия вокруг оптимальной дозы статинов

26

В ДОПОМОГУ ЛІКАРЮ1–2’ 2009 КРОВООБІГ ТА ГЕМОСТАЗ

РЕЗЮМЕОбзор посвящен обсуждению клинического значения плеотропных эффектов статинов у пациентовс документированной дисфункцией левого желудочка в отношении возможного улучшенияклинических исходов и повышения вероятности выживания. Приводятся результаты основныхклинических исследований, посвященных этому вопросу.

Ключевые слова: сердечная недостаточность, статины, лечение, клинические исходы, прогноз.

УДК 616.129008.46908: 615.272.4

© В.А. Визир, А.Е. Березин, 2009

В.А. Визир, А.Е. БерезинЗапорожский государственный медицинский университет

Потенциальные возможностиклинического применения статинов у пациентов с сердечнойнедостаточностью (обзор литературы)

затрагивает не только их эффективность, но и безопас$ность, поскольку при широком применении этого классалекарственных средств частота возможных побочных эф$фектов может иметь клиническое значение. В этой связидостижение наибольшего гиполипидемического эффектапри использовании наименьшей дозы препарата рассмат$ривается как одно из важнейших качеств последнего[34].

Среди статинов последнего поколения особое местозанимает розувастатин, который превосходит по своемугиполипидемическому потенциалу другие препаратыэтого класса [2]. Кроме того, необходимо отметить, чтоиспользование именно розувастатина позволяет достичьоптимального соотношения Аро А/Аро В и Аро А$1/АроА$2, что позволяет добиться желательного повышенияуровня ХС ЛПВП, редукции ХС ЛПНП, ТГ и ЛП$а [20].При этом эффект препарата является дозозависимым, авлияние на липидный профиль сбалансированным. Уни$кальный терапевтический профиль розувастатина позво$лил экспертам FDA рекомендовать его даже в случаяхнедостаточной клинической и гиполипидемической эф$фективности других представителей этого класса [26].Отсутствие клинически значимой ассоциации с активно$стью комплекса цитохромов 3A4 P450 позволяет использо$вать розувастатин у пациентов пожилого и старческоговозраста, терапевтическая стратегия у которых отличаетсяизвестной полипрагмазией [7]. При этом высокая безопас$ность препарата уже была подтверждена в многочис$ленных рандомизированных испытаниях [9, 11]. Несмотряна высокую мощность гиполипидемического эффекта,частота таких класс$специфических нежелательных эф$фектов, как элевация трансаминаз, рабдомиолиз, про$теинурия, одна из самых низких в классе [22, 24].

Впервые высокий гиполипидемический потенциал иотличная переносимость высокой дозы (40 мг/сут)розувастатина были убедительно продемонстрированы врандомизированном клиническом исследовании (РКИ)ASTEROID у пациентов группы высокого риска с доку$ментированным атеросклерозом коронарных артерий.Результаты РКИ показали, что редукция ХС ЛПНП на60,8% и повышение ХС ЛПВП на 14,7% приводят к редук$ции общего объема атеромы на 6,8% [19]. Впоследствии вРКИ ACADIM (Asymptomatic Carotid AtherosclerosisDIsease Manfredonia Study) и METEOR (Measuring Effectson Intima$Media Thicknessщ an Evaluation of Rosuvastatin)розувастатин в дозе 10 мг/сут продемонстрировал способ$ность к ограничению прогрессирования системного атеро$склероза и редукции толщины комплекса интима$медия всонных артериях даже у пациентов с нормальными и низ$кими уровнями ХС ЛПНП, что имеет большое клини$ческое значение [22]. Учитывая благоприятные результа$ты этого и ряда предшествовавших исследований [6], внастоящее время проводится широкомасштабное испыта$ние JUPITER, целью которого является получение доказа$тельств улучшения клинических исходов у пациентов свысоким кардиоваскулярным риском и низким уровнемХС ЛПНП [23]. В РКИ включены 17 802 пациента с ХСЛПНП менее 130 мг/дл (3,36 ммоль/л) и плазменнымуровнем С$реактивного протеина более 2 мг/л. Предпола$

гается, что назначение розувастатина приведет к допол$нительной редукции риска как при достижении болеенизкого целевого уровня ХС ЛПНП (менее 50 мг/дл), чемпредполагается (менее 70 мг/дл) в современных клини$ческих рекомендациях (National Cholesterol EducationProgram NCEP Adult Treatment Panel III), так и за счетреализации противовоспалительного эффекта, опосредую$щего стабилизацию покрышки атеромы и восстановлениефункции эндотелия. От последних процессов зависит, всвою очередь, частота манифестации кардиоваскулярныхсобытий. Таким образом, результаты РКИ JUPITERобещают быть достаточно интригующими.

Плеотропный потенциал розувастатина также подвер$гается активному изучению. В настоящее время уже четкоустановлено, что не только гиполипидемическая эффек$тивность, но и способность восстанавливать функцию эн$дотелия артерий у розувастатина (в дозе 10 мг/сут) и атор$вастатина (в дозе 20 мг/сут) является эквивалентной [3].Более того, розувастатин способствует достоверному сни$жению избыточной массы тела и восстановлению чувстви$тельности тканей к инсулину независимо от гиполипиде$мического эффекта. Интересно, что у пациентов с нормаль$ной массой тела не наблюдается ее редукция при длитель$ном применении препарата, что, несомненно, является уни$кальным качеством этого лекарственного средства [8]. Не$давно получены экспериментальные данные о том, что ро$зувастатин способствует клинически значимой редукциисистолического давления в легочной артерии за счет улуч$шения эндотелиальной функции. Это позитивно отражает$ся на характеристиках контрактильности правого желудоч$ка сердца и может найти свое клиническое применение прилечении пациентов с легочной гипертензией, в том числе ипервичной, поскольку описанный эффект препарата не за$висит от его гиполипидемической эффективности. Авторыполагают, что ими получены реальные доказательствасуществования плеотропного эффекта розувастатина [32].

К сожалению, плеотропные эффекты статинов не таклегко зарегистрировать. Так, результаты РКИ CORONA,ставшие доступными осенью 2007 г., показали отсутствиедостоверного позитивного влияния розувастатина на кар$диоваскулярные исходы у больных с сердечной недоста$точностью, оцененные как первичная комбинированнаятвердая точка (кардиоваскулярная смерть + инсульт +нефатальный инфаркт миокарда) [17]. При этом уровниХС ЛПНП и С$реактивного протеина снизились весьмазначительно [14]. Вместе с тем розувастатин на протяже$нии 33 нед лечения привел к выраженному и достовер$ному снижению частоты госпитализации (таблица).

Таким образом, к настоящему времени накоплено до$статочно большое количество сведений о благоприятномтерапевтическом профиле и высокой безопасностирозувастатина [12]. Вместе с тем его место в ряду другихпредставителей этого класса лекарственных средствнеобходимо более четко определить. С этой целью былазаранее спланирована и в настоящее время осуществля$ется программа исследований GALAXY, посвященнаядетальному изучению влияния розувастатина на клини$ческие (выживаемость, смертность, частота госпитализа$

27


В ДОПОМОГУ ЛІКАРЮ

ций и кардиоваскулярных событий) и суррогатные ко$нечные точки у пациентов с высоким кардиоваскуляр$ным риском, находящихся на различных стадиях кардио$васкулярного континуума [29]. Ожидается, что заверше$ние этого проекта существенным образом повлияет наформирование мнения об исключительной роли розува$статина. По крайней мере, уже сейчас препарат расце$нивается как непревзойденное средство для достиженияцелевого уровня липидов при минимальной терапевти$ческой дозе и чрезвычайно высоком коэффициентеэффективность/безопасность.

Список литературы1. Aronow W.S., Ahn C. Frequency of congestive heart

failure in older persons with prior myocardial infarctionand serum low$density lipoprotein cholesterol > or=125 mg/dL treated with statins versus no lipid$lowering drug. Am J Cardiol. 2002; 90:147$149.

2. Aubart F.C., Hansel B., Hulot J.$S., Lechat P., Bruckert E.Avancees recentes et perspectives dans le traitement desdyslipidemies atherogenes. La Revue de MedecineInterne, 2007, 28 (Issue 8): 537$544.

3. Brunetti N.D., Maulucci G., Casavecchia G.P., Distaso C.,De Gennaro L., Pellegrino P.L., Di Biase M. Improvementin endothelium dysfunction in diabetics treated withstatins: a randomized comparison of atorvastatin 20 mgversus rosuvastatin 10 mg. J. Interv. Cardiol. 2007; 20(6):481$7.

4. Cleland J.G., Swedberg K., Follath F. et al. TheEuroHeart Failure survey programme$a survey on thequality of care among patients with heart failure in

Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis. EurHeart J. 2003;24:442$463.

5. Cowburn P.J., Cleland J.G., Coats A.J. et al. Riskstratification in chronic heart failure. Eur. J. Heart.1998;19:696$710.

6. Crouse Б.R. et al. Effect of rosuvastatin on progression ofcarotid intima$media thickness in low$risk individualswith subclinical atherosclerosisщ the METEOR Trial.JAMA; 2007; 28, 297 (12): 1344$1353.

7. Davidson M.H. Rosuvastatin in elderly patients. DrugsAging. 2007;24 (11):933$44.

8. Desjardins F., Sekkali B., Verreth W. et al. Rosuvastatinincreases vascular endothelial PPARgamma expressionand corrects blood pressure variability in obesedyslipidaemic mice. Eur Heart J. 2008; 29 (1):128$37.

9. Guthrie R.M., Martin D.R. The safety of rosuvastatin:effects on renal and hepatic function. Expert Opin DrugSaf. 2007; 6 (5):573$581.

10. Jain M.K., Ridker P.M. Anti$inflammatory effects ofstatins: clinical evidence and basic mechanisms. Nat.Rev. Drug. Discov. 2005, 4: 977$98.

11. Jones P.H., Davidson M.H., Stein E.A. et al. Comparisonof the Efficacy and Safetyof Rosuvastatin VersusAtorvastatin, Simvastatin,and Pravastatin Across Doses(STELLAR Trial) Am. J. Cardiol. 2003; 92:152$160.

12. Kapur N.K. Rosuvastatin: a highly potent statin for theprevention and management of coronary artery disease.Expert Rev Cardiovasc Ther. 2007; 5 (2):161$75.

13. Khush K.K. et al. Effect of high$dose atorvastatin onhospitalizations for heart failure: subgroup analysis ofthe Treating to New Targets (TNT) Study. Circulation2007, 115: 576$583.

14. Kjekshus J., Apetrei E., Barrios V. et al. Rosuvastatin inolder patients with systolic heart failure. N. Engl. J. Med.2007; DOI: 10.1056.nejmoa0706201. Available at:http://www.nejm.org.

15. Kjekshus J., Pedersen T.R., Olsson A.G. et al. The effectsof simvastatin on the incidence of chronic heart failure inpatients with coronary heart disease. J. Card. Fail1997;249$254.

16. LaRosa J.C. Low$density lipoprotein cholesterolreduction: the end is more important than the means.Am. J. Cardiol. 2007; 15;100 (2):240$2.

17. Masoudi FA. Statins for ischemic systolic heart failure.N. Engl. J. Med. 2007; DOI: 10.1056.nejme0707221.Available at: http://www.nejm.org

18. Nakagami H. et al. A novel pleiotropic effect of statins:prevention of cardiac hypertrophy by cholesterol$independent mechanisms. Ann Med 2003, 35: 398$403

19. Nissen S.E., Nicholls S.J., Sipahi I.et al. Effect of VeryHigh$Intensity Statin Therapy on Regression ofCoronary Atherosclerosis (The ASTEROID Trial)JAMA. 2006; 295:(doi:10.1001/jama.295.13.jpc60002).

20. Ooi E.M., Watts G.F., Nestel P.J., Sviridov D., Hoang A.,Barrett P.H. Dose$dependent regulation of high$densitylipoprotein metabolism with rosuvastatin in themetabolic syndrome. J. Clin Endocrinol Metab. 2008; 93(2):430$7.

28


Таблица

Результаты исследования CORONA (Controlled rosuvastatinmultinational study in heart failure)

′ ′′ ′ ′ ′

21. Rauchhaus M., Clark A.L., Doehner W. et al. Therelationship between cholesterol and survival in patientswith chronic heart failure. J. Am. Coll. Cardiol.2003;1933$1940.

22. Riccioni G., D'Orazio N. Reduction of intima$mediathickness in subjects with asymptomatic carotid disease:two cases from the Asymptomatic Carotid AtherosclerosisDIsease Manfredonia Study (ACADIM Study). Clin Ter.2007; 158 (5):431$433.

23. Ridker P.M., Fonseca F.A., Genest J., Gotto A.M.,Kastelein J.J., Khurmi N.S., Koenig W., Libby P.,Lorenzatti A.J., Nordestgaard B.G., Shepherd J.,Willerson J.T., Glynn R.J. and JUPITER Trial StudyGroup. Baseline characteristics of participants in theJUPITER trial, a randomized placebo$controlled primaryprevention trial of statin therapy among individuals withlow low$density lipoprotein cholesterol and elevatedhigh$sensitivity C$reactive protein. Am. J. Cardiol. 2007Dec 1;100 (11):1659$64. Epub 2007 Oct 24.

24. Rizzo M., Rini G.B., Berneis K. Effects of statins,fibrates, rosuvastatin, and ezetimibe beyond cholesterol:the modulation of LDL size and subclasses in high$riskpatients. Adv Ther. 2007; 24 (3):575$82.

25. Robinson J.G. et al. Pleiotropic effects of statins: benefitbeyond cholesterol reduction? A meta$regressionanalysis. J. Am. Coll. Cardiol. 2005, 46: 1855$1862.

26. Rubba P. Effects of atorvastatin on the different phasesof atherogenesis. Drugs. 2007;67 (Suppl 1):17$27.

27. Sakamoto T. et al. Multicenter Study for AggressiveLipid$Lowering Strategy by HMG$CoA ReductaseInhibitors in Patients With Acute Myocardial InfarctionInvestigators Effects of early statin treatment onsymptomatic heart failure and ischemic events afteracute myocardial infarction in Japanese. Am. J. Cardiol.2006, 97: 1165$1171.

28. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group.Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patientswith coronary heart disease: the Scandinavian Simvasta$tin Survival Study (4S). Lancet 1994, 344: 1383$1389.

29. Schuster H. The GALAXY Program: an update onstudies investigating efficacy and tolerability ofrosuvastatin for reducing cardiovascular risk. ExpertRev Cardiovasc Ther. 2007; 5 (2):177$93.

30. Scirica B.M. et al.; PROVE IT$TIMI 22 Investigators.Intensive statin therapy and the risk of hospitalizationfor heart failure after an acute coronary syndrome in thePROVE IT$TIMI 22 study. J Am Coll Cardiol 2006, 47:2326$2331.

31. Sever P.S. et al. ASCOT investigators. Prevention ofcoronary and stroke events with atorvastatin inhypertensive patients who have average or lower$than$average cholesterol concentrations, in the Anglo$Scandinavian Cardiac Outcomes Trial$Lipid LoweringArm (ASCOT$LLA): a multicentre randomisedcontrolled trial. Lancet 2003 361: 1149$1158.

32. Sun X., Ku D.D. Rosuvastatin provides pleiotropicprotection against pulmonary hypertension, rightventricular hypertrophy, and coronary endothelialdysfunction in rats. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.2008 Feb;294 (2):H801$9.

33. Swedberg K., Cleland J., Dargie H. et al. Guidelines forthe diagnosis and treatment of chronic heart failure:executive summary (update 2005): the Task Force forthe Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failureof the European Society of Cardiology. Eur. Heart J.2005; 26:1115$1140.

34. Ward S., Lloyd Jones M., Pandor A., Holmes M., Ara R.,Ryan A., Yeo W., Payne N. A systematic review and eco$nomic evaluation of statins for the prevention of coronaryevents. Health Technol Assess. 2007; 11 (14):1$160.

29



Потенційні можливості клінічного застосування статинів у пацієнтів із серцевоюнедостатністю (огляд літератури)В.А. Візир, О.Є. БерезінРЕЗЮМЕ. Огляд присвячено обговоренню клінічного значення плеотропних ефектів статинів у па/цієнтів з документованою дисфункцією лівого шлуночка щодо можливого покращання клінічноговиходу і підвищення ймовірності виживання. Наведено результати основних клінічних досліджень,присвячених цьому питанню.Ключові слова: серцева недостатність, статини, лікування, клінічний вихід, прогноз.

The potential possibility of the clinical inplementation of statins about heart failure patients(review) V.А. Vizir, А.E. BerezinSUMMARY. The review is dedicated to discussion of clinical importance of statins pleiotropic effect inpatient with documented left ventricular dysfunction in respect to possible improvement of clinicaloutcomes and increasing to probability of the survival. The results of the important clinical trialsregarding this question are provided.Key words: heart failure, statins, treatment, clinical outcomes, prognosis.

Адрес для переписки:Вадим Анатолиевич Визир

Запорожский государственный медицинский университет

69074, Запорожье, просп. Маяковского, 26

В последние годы благодаря внедрению в практикулечения больных ревматологического профиля новыхбазисных иммуносупрессивных препаратов, биологичес$ких агентов, оптимизации доз и комбинаций антиревма$тических препаратов достигнуто значительное улучше$ние течения таких заболеваний, как ревматоидный арт$рит (РА), анкилозирующий спондилоартрит (АС), псо$риатический артрит (ПА), системная красная волчанка(СКВ) и других системных заболеваний соединительнойткани. В этой связи внимание ревматологов сконцентри$ровалось не только на снижении активности основногоаутоиммунного воспалительного процесса, но и на про$блеме увеличения продолжительности жизни больных. Вто же время показатели смертности при ревматическихзаболеваниях значительно выше, чем в общей популяции.Так, стандартизированное отношение смертности (СОС),представляющее собой отношение частоты смертностипри том или ином заболевании к данным группы конт$роля, колеблется при РА от 1,3 до 3. Уровень смертностипри РА прогрессивно повышается по мере увеличениядлительности заболевания, что становится особеннозаметным у пациентов с длительностью РА более 10 лет,у которых ожидаемая продолжительность жизни сни$жается почти на 12 лет [3]. При этом в качестве основныхпричин фатального исхода при РА рассматриваютсянежелательные кардиоваскулярные события (КВС),такие как инфаркт миокарда (ИМ), застойная сердечная

недостаточность (ЗСН), инсульт и другие тромботичес$кие осложнения, намного опережающие по удельномувесу в структуре смертности больных РА такие причины,как инфекции, лимфопролиферативные заболевания игастроинтестинальные осложнения.

В проспективных исследованиях, проведенных набольших по численности когортах больных РА, былоотмечено статистически достоверное повышение частотыслучаев инфаркта миокарда и других серьезных КВС. Висследовании Arthritis, Rheumatism and Aging MedicalInformation System (ARAMIS), в котором под наблюде$нием с 1980 по 1997 г. находились 3862 пациента, былизарегистрированы 157 случаев смерти пациентов вслед$ствие фатального ИМ с СОС 1,6 в сравнении с наблюдав$шимися 22 209 сопоставимыми по возрасту субъектами[27]. В другой работе, основанной на данных трехлетнегонаблюдения за когортой больных РА, КВС и, преждевсего, ИМ отмечены у 9% больных, в то время как в об$щей популяции – у 4%, что дало возможность авторамсделать заключение о том, что частота ИМ при РА срав$нима с таковой при сахарном диабете (СД) и по даннымбольшинства национальных регистров колеблется между3 и 7 случаями на 1000 пациенто$лет [13]. Выявленнымиотличиями ИМ у больных РА являются: частая ассоциа$ция с мультисосудистым типом атеросклеротическогопоражения коронарных артерий, почти в 2 раза большаясмертность пациентов от ИМ, а также в 2 раза большая

30


РЕЗЮМЕВ статье проанализированы литературные данные исследований кардиоваскулярного риска иособенностей течения атеросклероза у больных ревматологического профиля (ревматоидный арт/рит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит и псориатический артрит);рассмотрены механизмы влияния системного воспалительного процесса и антиревматическихпрепаратов на прогрессирование атеросклероза; обоснованы рекомендации по ведению пациентовс ревматическими заболеваниями, имеющих высокий уровень кардиоваскулярного риска.

Ключевые слова:атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, дислипидемия, ревматоидный артрит, анкилозирующийспондилоартрит, псориатический артрит, системная красная волчанка.

УДК 616.729002.77+616.09902+576.31

© А.В. Петров, А.А. Алексеева, К.В. Белоглазова, 2009

А.В. Петров, А.А. Алексеева, К.В. БелоглазоваКрымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского, Симферополь

Феномен ускоренного развитияатеросклероза при ревматическихзаболеваниях: роль системноговоспаления

частота развития безболевой формы ИМ [30]. Отмеченотакже что пациенты с РА, перенесшие ИМ, перед его раз$витием значительно реже, чем пациенты без РА, испыты$вали стенокардическую боль. При РА также повышеначастота развития ЗСН, которая превышает в 1,4–1,7 разапоказатели в общей популяции, кумулятивный взвешен$ный риск проявления ЗСН в течение 30 лет составляет34% против 25% в контроле [31]. Риск развития ЗСН былвыше при наличии ревматоидного фактора в сывороткекрови больных. Частота развития цереброваскулярныхсобытий, в частности инсульта, была прослежена в не$скольких больших когортах больных РА. В американскойбазе данных (9093 пациента) частота инсульта у больныхРА в 1,7 раза превышала таковую у больных остеоарт$ритом [49], в Шведской когорте (1022 пациента) соотно$шение частоты инсульта по сравнению с контролем было1,2 [43], а в двух британских регистрах (25 385 и 11 633 па$циентов) – соответственно 1,9 и 1,4 [41, 47]. Данные очастоте клинических проявлений атеросклероза перифе$рических артерий демонстрируют существенное повыше$ние риска развития перемежающей хромоты у больныхРА. Согласно данным интегрированного регистра боль$ных РА в США, насчитывающего 28 208 пациентов,распространенность облитерирующего атеросклерозанижних конечностей составила 4,7% против 1,7% вконтроле [18], в двух других сравнительных исследова$ниях клинически значимый атеросклероз периферичес$ких артерий наблюдался соответственно в 3,8 и 5,5%случаев [30,43].

Пожалуй, наибольший риск развития кардиоваску$лярных заболеваний и связанных с ними фатальныхисходов среди ревматических заболеваний зарегистри$рован при СКВ [22]. Согласно данным проведенных ис$следований распространенность сердечно$сосудистыхзаболеваний у больных СКВ, несмотря на относительномолодой средний возраст (30–45 лет) и превалированиеженщин среди больных, составляет 6–10%, а ежегоднаязаболеваемость – 1,5%. Кардиоваскулярный риск вПиттсбургской когорте больных СКВ был в 5–6 раз вышепо сравнению с пациентами, участвовавшими в извест$ном Фремингемском исследовании. У женщин в возрасте35–44 лет, страдающих СКВ, частота развития КВС пре$вышает аналогичный показатель в контрольной группепочти в 50 раз [29]. В исследовании шведских ревмато$логов, проследивших 86 взрослых пациентов с СКВ напротяжении 6 лет, было установлено 9$кратное повыше$ние частоты ИМ по сравнению с общей популяцией [32].

Хотя и в меньшей степени, чем при РА и СКВ, по$вышение риска развития нежелательных КВС зареги$стрировано и при серонегативных спондилоартритах, вчастности, при анкилозирующем спондилоартрите (АС)и псориатическом артрите (ПА). Используя данныеадминистративного медицинского регистра, С. Han исоавторы (2006) определили, что распространенностьишемической болезни сердца (ИБС), ЗСН, атеросклеро$тической болезни периферических артерий и церебраль$ного атеросклероза была выше, чем в сопоставимых повозрасту и полу лиц контрольной группы, – соот$

ветственно в 1,3; 1,4; 1,6 и 1,3 раза [18]. При этом средибольных АС в возрасте 60–64 лет частота ИМ была выше,чем в контроле, в 2,4 раза. По данным страховой базыданных США, среди 3066 больных ПА частота развитияИБС, церебрального атеросклероза и атеросклеротичес$кой болезни периферических артерий также была выше,чем в общей популяции населения (соответственно 7,3%против 5,5%, 3,1% против 2,3% и 2,9% против 1,9%).

В основе повышения кардиоваскулярного риска приревматических заболеваниях лежит ускоренное развитиеатеросклеротического процесса. Многие исследования, вкоторых изучали маркеры преклинического атероскле$роза периферических артерий, демонстрируют болеевыраженную распространенность и выраженность такихпредикторов будущих сердечно$сосудистых катастроф,как утолщение комплекса интима$медиа (КИМ) сонныхартерий, эндотелиальная дисфункция (ЭД), снижениеэластичности артериальной стенки, наличие атероскле$ротических бляшек в периферических артериях и каль$цификатов в коронарных артериях. Как известно, утол$щение измеряемой при сонографии общих сонныхартерий толщины слоя интима$медиа начиная с уровня0,87 мм на каждые 0,15 мм сопровождается двукратнымповышением риска клинических проявлений ИБС [32]. Водном из первых посвященных этому аспекту исследова$ний, проведенном с участием 138 больных РА и 94 лицконтрольной группы, японские авторы обнаружилистатистически значимое утолщение КИМ у больных РА(0,64 мм) по сравнению с контролем (0,58 мм) [28]. Вдальнейшем факт утолщения КИМ при РА был под$твержден другими исследователями [13]. При СКВ такжеобнаруживается утолщение КИМ, что особенно быловыражено у пациентов с последующим развитием ИМ,стенокардии и цереброваскулярных осложнений [48].M.G. Roman и соавторы (2006), сравнивая данные соно$графии сонных артерий у 98 больных РА и 98 лицконтрольной группы, сопоставимых по возрасту и полу,обнаружили почти трехкратное повышение частотыобнаружения атеросклеротических бляшек разногодиаметра у больных РА (44% против 15%) [37].C.P. Chang и соавторы (2005) при использованиикомпьютерной томографии повышенного разрешения у141 больного РА и 86 лиц контрольной группы удалосьопределить кальцификаты в коронарных артериях у 61%пациентов с длительностью болезни более 2 лет, у 43%больных с дебютом РА (с длительностью болезни до2 лет) и у 38% лиц контрольной группы [11, 12]. Каль$цификаты в коронарных артериях также определяют и убольшинства больных СКВ. В одном из исследованийкоронарные кальцификаты были обнаружены у 20 из 65обследованных по сравнению с 6 случаями у 69 лиц конт$рольной группы [2], а в другом – у 29,6% из 152 больныхСКВ и только у 16,2% из 142 человек контрольнойгруппы [46]. Эти данные так же, как и при РА, сочета$ются с фактом повышения частоты обнаружения бляшекв сонных артериях с помощью сонографии: они былиобнаружены у 37,1% из 197 больных СКВ против 15,2%среди 197 лиц контрольной группы, сопоставимых по

31



полу, возрасту и сопутствующим заболеваниям [36]. Вряде исследований были получены данные о значитель$ной выраженности ЭД у больных СКВ, определявшейсяпо степени постишемической вазодилатации плечевойартерии, и снижении эластичности артериальной стенкипри проведении компьютерной пульсовой тонометрии[48]. При изучении резерва коронарного кровотока, ещеодного параметра доклинического этапа ИБС, М. Caliskanи соавторы (2008) продемонстрировали значительное егоснижение у 40 больных АС по сравнению с 35 здоровымидобровольцами [7], а две независимые группы исследова$телей обнаружили статистически значимое утолщениеКИМ и ЭД у больных ПА [16, 25].

Одним из возможных объяснений ускоренного тече$ния атеросклероза и связанных с ним заболеваний уревматических больных представляется увеличениевыраженности и частоты экспрессии известных «класси$ческих» факторов кардиоваскулярного риска. В самомделе, учитывая частое вовлечение в патологическийпроцесс почек, сниженную физическую активность, при$менение глюкокортикоидов (ГК) и нестероидных проти$воспалительных препаратов (НПВП), а также болеераннее наступление менопаузы у больных РА, СКВ испондилоартритом, вполне резонно ожидать увеличеннойэкспрессии артериальной гипертензии (АГ), нарушенийлипидного спектра и СД.

В какой$то степени подтверждением этого предполо$жения являются результаты исследования канадскихученых, в котором участвовали 250 случайно после$довательно наблюдаемых больных СКВ и 250 лиц конт$рольной группы, продемонстрировавшие значительноеповышение частоты развития АГ и СД среди пациентовсо сниженным уровнем физической активности, повы$шенным уровнем холестерина липопротеидов оченьнизкой плотности (ЛПОНП), триглицеридов (ТГ) игомоцистеина [6]. В то же время, как это ни странно, вэтом исследовании показатель кардиваскулярного риска,рассчитанный по Фремингемской шкале оценки 10$лет$него риска ИМ, достоверно не отличался между группамибольных СКВ и контроля. Многие ревматологи сходятсяво мнении, что, ссылаясь только на изменения классичес$ких факторов кардиваскулярного риска, нельзя полно$стью объяснить высокую распространенность атероскле$ротической болезни у больных СКВ.

В последние годы интенсивно изучается взаимосвязьнекоторых элементов патогенеза РА и «классических»факторов кардиоваскулярного риска. Так называемаяревматоидная кахексия, наблюдаемая в дебюте заболева$ния и проявляющаяся потерей массы тела и прогрес$сирующей атрофией скелетных мышц, во многом связанас гиперпродукцией фактора некроза опухолей альфа(ФНО$α), ИЛ$6 и других провоспалительных цитокинов,которая приводит к снижению уровня ТГ и холестериналипопротеидов высокой плотности (ЛПВП), а также отно$сительному снижению уровня протекторного в отношенииразвития атеросклероза липопротеина А$1 (апо А$1)относительно атерогенного аполипопротеина В (апо В).Этим объясняется наблюдаемая многими исследова$

телями обратная пропорциональная связь между степе$нью активности воспалительного процесса при РА иуровнем ЛПВП [34]. Чрезвычайно интересными пред$ставляются результаты исследования V.P. van Halm исоавторов (2007), в котором были прослежены изменениялипидного статуса у субъектов, у которых в дальнейшем(через 10 лет) развился РА. В образцах сыворотки кровиу больных РА в доклинической фазе наблюдалось повы$шение уровня ТГ на 4%, снижение ЛПВП на 9%, повыше$ние ТГ на 17% и апо В на 6% по сравнению с контрольнойгруппой, что, возможно, свидетельствует о генетическойсцепленности предрасположенности к РА и атеросклеро$тической болезни [45]. Курение представляет собой важ$ный общий независимый фактор риска КВС, атероскле$ротической болезни, особенно периферических сосудов,и предрасположенности к РА, что особенно выражено упациентов, серопозитивных по ревматоидному фактору иантицитрулиновым антителам. В недавних исследовани$ях продемонстрирована более высокая распространен$ность курения среди больных РА по сравнению с общейпопуляцией и повышение распространенности ИБС укурящих больных РА против некурящих. Однаковлияние курения на повышение кардиоваскулярногориска у больных РА оказалось ниже, чем в общей по$пуляции: ИБС и КВС у курящих встречались в 1,3 разачаще, чем у некурящих, в то время как у курильщиков вконтрольной группе (без РА) этот риск повышен в 2,2 ра$за по сравнению с некурящими [17]. Данные о распро$страненности АГ и СД у больных РА достаточно проти$воречивы, хотя резистентность к инсулину и метаболи$ческий синдром развиваются при РА значительно чаще,чем в общей популяции [11]. В последнее время вкачестве значимого фактора кардиоваскулярного рискарассматривается гипергомоцистеинемия, способствую$щая формированию ЭД и повышающая прокоагуляци$онную способность крови. В ряде исследований полу$чены данные о повышении уровня гомоцистеина убольных РА и СКВ по сравнению с контролем, хотя рольгипергомоцистеинемии в развитии атеросклеротическойболезни при этих заболеваниях продолжают изучать [1,44].

Другим направлением в понимании повышения кар$диоваскулярного риска при ревматических заболеванияхявляется изучение влияния избытка системных прово$спалительных стимулов на процесс формирования ате$росклеротической бляшки. В последние десятилетиявзгляды на атеросклеротическую болезнь претерпелизначительные изменения, сейчас ее патогенез не пред$ставляется как простое следствие аккумуляции липидовв стенке артерии, а напротив, рассматривается как слож$ный процесс, в который вовлечены многие метабо$лические, микроструктурные, воспалительные и дажеиммунные изменения. В этой связи ускоренное развитиеатеросклероза при ревматических болезнях, в основекоторых лежит аутоиммунный воспалительный процесс,является своеобразной моделью для изучения воспали$тельной составляющей сложного патогенеза атероскле$ротической болезни. Первичным звеном в цепи

32


патологических изменений при атеросклеротическойболезни в настоящее время считается ЭД, индуцируемаяразличными факторами риска, такими как курение, АГ,СД, воздействие на сосудистую стенку ЛПНП и ЛПНОП.Повышается проницаемость эндотелия для липопротеи$дов, эндотелиальные клетки теряют антикоагулянтныесвойства. На этом этапе повышенные титры ФНО$α иинтерлейкина$1 (ИЛ$1) способствуют связыванию и ак$кумуляции ЛПНП в сосудистой стенке. На эндотелиаль$ных клетках в условиях повышенного фона прово$спалительных цитокинов происходит гиперэкспрессиямолекул адгезии, хемокинов, в большей степени привле$кающих в сосудистую стенку Т$лимфоциты и макрофаги,и гиперпродукция фактора Хагемана. Инфильтрациясосудистой стенки Т$лимфоцитами и макрофагами при$водит к еще более выраженной продукции провоспали$тельных цитокинов, ускорению фагоцитоза макрофагамилипидных частиц. При этом повышенное количество приревматических заболеваниях клеточных элементов вбляшке способствует ее нестабильности, а наблюдающая$ся при РА гиперэкспрессия металлопротеиназ способ$ствует быстрому расплавлению фиброзной покрышки иформированию мелких эндотелиальных эрозий, которыеявляются источником последующих тромботическихналожений. В условиях высокой степени активности сис$темного воспалительного процесса при ревматическихболезнях у пациентов с атеросклерозом чаще наблюда$ется нестабильность атеросклеротической бляшки, боль$шая распространенность атеросклеротического процесса,поражающего не только крупные артерии, но и артериисреднего звена, мультисосудистый тип атеросклероза, за$трудняющий развитие коллатералей, что и приводит кповышению частоты ИМ и других тромботическихсобытий и худшей выживаемости после перенесенногоИМ.

Интересными представляются данные исследованияС. Toresson и соавторов (2007), продемонстрировавшиедвух$трехкратное повышение частоты ИМ, тромбоэм$болических осложнений и случаев нестабильной стено$кардии у больных с системными проявлениями РА посравнению с больными без таковых [42]. В этой связи из$вестна точка зрения многих ревматологов, что атеро$склеротическую болезнь можно считать своеобразнымсистемным проявлением РА. При СКВ важную роль вповышении риска развития КВС и прогрессированииатеросклероза также играют антифосфолипидные анти$тела, которые провоцируют развитие Т$клеточно$опосре$дованного воспаления сосудистой стенки с последующейактивацией фактора Хагемана и аггрегацией тромбоци$тов, приводят к повышению захвата окисленных ЛПНПмакрофагами и являются важнейшим фактором неста$бильности бляшки и тромботических осложнений [38].

На темпы прогрессирования атеросклеротической бо$лезни у пациентов с ревматическими заболеваниямитакже оказывают влияние и антиревматические лекар$ственные препараты. В настоящее время вопросу о воз$можных ятрогенных причинах КВС уделяется большоевнимание, хотя данные исследований и рекомендации

часто носят противоречивый характер, что, вероятно,связано с тем, что пациенты обычно принимают комби$нации из многих антиревматических средств и частоменяют симптом$модифицирующие препараты. К пони$манию этой проблемы, безусловно, необходимо подхо$дить с двух сторон. С одной стороны, применение ГК,базисных медленно действующих антиревматическихпрепаратов, цитостатиков, анти$ФНО$α и других биоло$гических агентов, некоторых НПВП и коксибов позво$ляет снизить активность системного воспалительногопроцесса и ослабить его влияние на прогрессированиеатеросклеротической болезни, а с другой стороны, боль$шинство этих средств обладают также и негативнымвоздействием на другие звенья патогенеза атеросклероза.Как известно, одним из часто использующихся средствсимптом$модифицирующей терапии остеоартрита, РА идругих артропатий является парацетамол (ацетомино$фен). В крупном проспективном 12$летнем исследованиичастоты КВС у когорты из 70 971 женщины A.T. Chan исоавторы (2006) установили, что частый прием ацето$минофена (не менее 22 дней в месяц) сопровождаетсязначительным повышением риска развития КВС, кото$рый оказался в 1,7 выше, чем в контроле, у женщин,обычно принимающих более 15 таблеток (по 500 мг) внеделю [9]. С момента отзыва компанией «Мерк» ужезарегистрированного препарата Viox (рофекоксиб) в2004 г. среди ревматологов не утихает дискуссия о влия$нии коксибов на кардиоваскулярный риск. Основаниемдля этого стали результаты двух рандомизированныхмногоцентровых исследований. В исследовании VIGOR,было обнаружено, что риск коронарных событий, вчастности ИМ, был значительно выше у пациентов,получавших рофекоксиб в дозе 50 мг в день (0,5%), посравнению с больными, получавшими напроксен (0,1%)[4]. В исследовании APPROVe, длившемся три года, былапроведена оценка безопасности применения рофекоксибав дозе 25 мг для профилактики рецидива полипозатолстого кишечника у пациентов с колоректальнымиаденоматозными полипами в анамнезе. Спустя 18 меспосле начала лечения у пациентов, принимавших рофе$коксиб, в отличие от больных, получавших плацебо, в2 раза повышался риск возникновения ИМ и инсульта:15 случаев кардиоваскулярных осложнений на 1000 боль$ных при приеме рофекоксиба против 7,5 случая в группеплацебо [24]. Негативный эффект коксибов связывают стем, что представители селективных ингибиторов ЦОГ$2не обладают аспириноподобными свойствами ингибито$ров ЦОГ$1 подавлять агрегацию тромбоцитов путем бло$кады тромбоксана А, а блокируют только синтез эндоте$лием простагландина I2, обладающего вазодилатирую$щими и антитромботическими эффектами. С этиммеханизмом, по$видимому, связано влияние на КВСацетоминофена, у которого в последнее время такжеобнаружена способность к ингибиции ЦОГ$2 [19]. C дру$гой стороны, подавление ЦОГ$2$зависимого воспали$тельного компонента атеросклеротического поражениясосудов (а на поверхности макрофагов в бляшке на$блюдается гиперэкспрессия ЦОГ$2$рецепторов) приво$

33



дит к улучшению функции эндотелия и способствуетатеросклеротической стабилизации бляшки. Результатыклинических исследований кардиологической безопас$ности другого представителя коксибов целекоксиба от$личаются достаточно большой противоречивостью [39,40]. Возможно, что для преодоления этих противоречий,связанных с различиями в исходной степени кардиовас$кулярного риска у групп пациентов, а также с разли$чиями в фармакотерапии, применяемой в группах срав$нения, необходимо проведение метаанализов с исполь$зованием методов статистического метарегрессионногоанализа для сравнения эффекта различных НПВП икоксибов. Результаты двух таких метаанализов сви$детельствуют об отсутствии различий в частоте нежела$тельных КВС у больных, принимающих НПВП, исклю$чая напроксен, и коксибы [8, 23]. Как бы то ни было,согласно рекомендациям Европейской антиревматичес$кой лиги и Украинской ассоциации ревматологов,коксибы не рекомендованы для назначения пациентам сИБС, церебральным атеросклерозом и облитерирующиматеросклерозом периферических артерий, а такжебольным с высоким кардиоваскулярным риском. Кардио$васкулярную безопасность ГК также можно образнопредставить в виде весов, на одной чаше которых«расположены» дозозависимое негативное влияние налипидный спектр сыворотки крови, АГ, тканевая резис$тентность к инсулину и стероидный диабет, а на другой –снижение продукции многих провоспалительных цито$кинов и подавление активности Т$лимфоцитов и макро$фагов. При анализе объединенной базы данных, содер$жащей сведения о 68 781 пациенте с ревматическимиболезнями, принимающем ГК (в том числе 1115 больныхРА), и о 82 202 пациентах, не принимающих ГК, авторамибыл сделан вывод, о том, что применение ГК в дозахменее 7,5 мг в сутки не сопровождается повышениемриска развития ИБС и КВС. В то же время при при$менении более высоких доз взвешенный риск развитиясердечно$сосудистых заболеваний повышается в среднемв 2,6 раза [33]. В отношении базисных препаратоврезультаты проведенных исследований свидетельствуюто значительном снижении кардиоваскулярного риска приих применении, что доказывает важную роль системноговоспаления в генезе атеросклеротической болезни. Впроспективном исследовании 1240 больных РА, 190 изкоторых умерли на протяжении 18$летнего периода на$блюдения, было показано, что кардиоваскулярная смерт$ность была ниже на 70% у больных, принимавшихметотрексат, по сравнению с пациентами, не получав$шими базисную терапию [10]. В другом исследованиибыло обнаружено, что пациенты, у которых метотрексатбыл неэффективен в отношении симптомов РА, имелихудший кардиологический прогноз [26]. В исследованиифинских ревматологов, наблюдавших в течение 14 лет150 больных РА с момента установления диагноза, былопоказано, что достижение ремиссии РА под влияниемметотрексата, сульфасалазина и их комбинации приводитк снижению смертности от кардиологических заболева$ний до общепопуляционного уровня [35]. В то же время

фактором, ограничивающим кардиопротекторные эф$фекты метотрексата, является его способность повышатьуровень гомоцистеина вследствие угнетения синтезафолиевой кислоты [44]. В исследованиях, проведенных сучастием больных СКВ, было установлено благоприят$ное влияние аминохинолоновых препаратов на липид$ный спектр крови, а также их антикоагулянтный эффект[5]. В последнее время в практику лечения больных своспалительными заболеваниями суставов все ширевнедряются биологические препараты, среди которыхдольше других применяются моноклональные антитела,ингибирующие активность ФНО$α (инфликсимаб, ада$лимумаб, цертулизумаб, этарнацепт). L.T. Jacobsson исоавторы (2007) проанализировали исходы леченияшведского регистра больных РА, среди которых 921больной получал терапию блокаторами ФНО$α. Былозарегистрировано снижение общего уровня смертностипри применении этих препаратов по сравнению сдругими больными с СОС 0,65 [21]. В более раннейработе этих авторов было прослежено снижение частотыИМ у лечившихся анти$ФНО$α в 2,17 раза по сравнениюс другими пациентами [20]. Эти данные также согласу$ются с результатами анализа британского регистрапациентов, получающих блокаторы ФНО$α, которыепродемонстрировали снижение распространенности ИМв 2,78 раза [14].

В настоящее время в комплекс лечения больных РА иСКВ все чаще предлагается включать статины, чтоосновано как на позитивном влиянии этих препаратов наразвивающуюся при ревматических заболеваниях дисли$пидемию, так и на их антивоспалительных свойствах.Известно, что применение статинов приводит к 15–20%снижению содержания С$реактивного белка, торможе$нию процесса адгезии и миграции моноцитов в сосудис$тую стенку, ингибиции пролиферации гладкомышечныхклеток и активности металлопротеиназ [21]. Эти холе$стеринонезависимые эффекты статинов сопровождаютсятакже некоторым снижением активности РА и СКВ ичастоты тромботических осложнений при антифосфоли$пидном синдроме [15].

Таким образом, учитывая сложность генеза феноменаускоренного прогрессирования атеросклеротическойболезни при ревматической патологии, лечащий докторпри ведении больных должен принимать во вниманиеследующие факторы:

– необходимость адекватной противовоспалительнойтерапии с применением базисных антиревматическихпрепаратов, а при их неэффективности – биологическихагентов при условии отсутствия у больного признаковхронической сердечной недостаточности, которая можетусугубиться при использовании антагонистов ФНО$α;

– применение метотрексата должно сопровождатьсяприемом фолиевой кислоты, в том числе для предупреж$дения развития гипергомоцистеинемии;

– при применении ГК для поддерживающей терапииРА и воспалительных артритов, а также СКВ с низкой иумеренной степенью активности необходимо стремитьсяк ограничению суточной дозы до 7,5 мг;

34


– необходимость оценки кардиоваскулярного риска поФремингемской шкале с выделением группы больных свысоким риском, при лечении которых следует избегатьназначения коксибов;

– необходимость исключения курения, общего факто$ра риска для РА и атеросклеротической болезни;

– необходимость коррекции АГ, дислипидемии с целе$выми уровнями общего холестерина 4,5 ммоль/л иЛПНП 2,5 ммоль/л, гипертриглицеридемии до уровня1,7 ммоль/л;

– обоснованность применения статинов под контролемуровня трансаминаз, креатинфосфокиназы и креатинина.

Список литературы1. Малютіна О.Ю., Станіславчук М.А. Рівень гомоцис$

теїну в крові хворих на ревматоїдний артрит: зв'язокз факторами ризику ІХС та перебігом захворювання //Укр. ревматол. журн. – 2007. – Т. 30, 4. – С. 69–73.

2. Asanuma Y., Oeser A., Shintani A.K. et al. Prematurecoronary$artery atherosclerosis in systemic lupuserythematosus. N. Engl. J. Med. 2003;349:2407$15.

3. Boers M., Dijkmans B., Gabriel S. et al. Making animpact on mortality in rheumatoid arthritis: targetingcardiovascular comorbidity. Arthritis Rheum.2004;50:1734$39.

4. Bombardier C., Laine L., Reicin A. et al. Comparison ofupper gastrointestinal toxicity of rofecoxib andnaproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGORStudy Group. N. Engl. J. Med. 2000;343:1520$8.

5. Borba E.F., Bonfa E. Longterm beneficial effect ofchloroquine diphosphate on lipoprotein profile in lupuspatients with and without steroid therapy. J. Rheumatol.2001;28:780$5.

6. Bruce I.N., Urowitz M.B., Gladman D.D. et al. Riskfactors for coronary heart disease in women withsystemic lupus erythematosus: the Toronto Risk FactorStudy. Arthritis Rheum. 2003;48:3159$67.

7. Caliskan M., Erdogan D., Gullu H. et al. Impairedcoronary microvascular and left ventricular diastolicfunctions in patients with ankylosing spondylitis.Atherosclerosis. 2008;196:306$12.

8. Cannon C.P., Curtis S.P., FitzGerald G.A. et al. MEDALSteering Committee. Cardiovascular outcomes withetoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritisand rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxiband Diclofenac Arthritis Long$term (MEDAL)programme: a randomised comparison. Lancet. 2006;368:1771$81.

9. Chan A.T., Manson J.E., Albert C.M. et al. Nonsteroidalantiinflammatory drugs, acetaminophen, and the risk ofcardiovascular events. Circulation 2006;113:1578$87.

10. Choi H.K., Hernan M.A., Seeger J.D. et al. Methotrexateand mortality in patients with rheumatoid arthritis: aprospective study. Lancet 2002;359:1173$7.

11. Chung C.P., Oeser A., Raggi P. et al. Increased coronary$artery atherosclerosis in rheumatoid arthritis: relationshipto disease duration and cardiovascular risk factors.Arthritis Rheum 2005;52:3045$53.

12. Chung C.P., Oeser A., Solus J.F. et al. Prevalence of themetabolic syndrome is increased in rheumatoid arthritisand is associated with coronary atherosclerosis.Atherosclerosis 2008;196:756$63.

13. Del Rincon I.D., Williams K., Stern M.P. et al. Highincidence of cardiovascular events in a rheumatoidarthritis cohort not explained by traditional cardiac riskfactors.Arthritis Rheum 2001; 44: 2737$45.

14. Dixon W.G., Watson K.D., Lunt M. et al. British Societyfor Rheumatology Biologics Register Control CentreConsortium, Silman AJ, Symmons DP; British Society forRheumatology Biologics Register.Reduction in the inci$dence of myocardial infarction in patients with rheumatoidarthritis who respond to anti$tumor necrosis factor alphatherapy: results from the British Society for RheumatologyBiologics Register. Arthritis Rheum 2007;56:2905$12.

15. Ferrara D.E., Liu X., Espinola R.G. et al. Inhibition ofthe thrombogenic and inflammatory properties ofantiphospholipid antibodies by fluvastatin in an in vivoanimal model. Arthritis Rheum. 2003;48:3272$9.

16. Gonzalez$Juanatey C., Llorca J., Amigo$Diaz E. et al.High prevalence of subclinical atherosclerosis inpsoriatic arthritis patients without clinically evidentcardiovascular disease or classic atherosclerosis riskfactors. Arthritis Rheum. 2007;57:1074$80.

17. Gonzalez A., Maradit Kremers H., Crowson C.S. et al.Do cardiovascular risk factors confer the same risk forcardiovascular outcomes in rheumatoid arthritis patientsas in non$rheumatoid arthritis patients? Ann RheumDis. 2008;67:64$9.

18. Han C., Robinson D.W., Hackett M.V. et al.Cardiovascular disease and risk factors in patients withrheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosingspondylitis. J Rheumatol. 2006; 33: 2167$72.

19. Hinz B., Cheremina O., Brune K. Acetaminophen(paracetamol) is a selective cyclooxygenase$2 inhibitorin man. FASEB J 2008;22:383$90.

20. Jacobsson L.T., Turesson C., Gulfe A. et al. Treatmentwith tumor necrosis factor blockers is associated with alower incidence of first cardiovascular events in patientswith rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2005;32:1213$8.

21. Jacobsson L.T., Turesson C., Nilsson J.A. et al. Treatmentwith TNF blockers and mortality risk in patients withrheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66:670$5.

22. Jonsson H., Nived O., Sturfelt G. Outcome in systemiclupus erythematosus: a prospective study of patientsfrom a defined population. Medicine (Baltimore)1989;68: 141$150.

23. Kearney P.M., Baigent C., Godwin J. et al. Do selectivecyclooxygenase$2 inhibitors and traditional non$steroidal anti$inflammatory drugs increase the risk ofatherothrombosis? Meta$analysis of randomised trials.BMJ 2006;332:1302$8.

24. Kim P.S., Reicin A.S., Villalba L. et al. Rofecoxib, Merck,and the FDA. N. Engl. J. Med. 2004;351:2875$8.

25. Kimhi O., Caspi D., Bornstein N.M. et al. Prevalence andrisk factors of atherosclerosis in patients with psoriaticarthritis. Semin Arthritis Rheum. 2007;36:203$9.

35



26. Krause D., Schleusser B., Herborn G., Rau R. Responseto methotrexate treatment is associated with reducedmortality in patients with severe rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum 2000;43:14$21.

27. Krishnan E., Lingala V.B., Singh G. Declines inmortality from acute myocardial infarction in successiveincidence and birth cohorts of patients with rheumatoidarthritis.Circulation. 2004;110:1774$9.

28. Kumeda Y., Inaba M., Goto H. et al. Increased thicknessof the arterial intima$media detected by ultrasonographyin patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum2002;46:1489$97.

29. Manzi S., Meilahn E.N., Rairie J.E. et al. Age$specificincidence rates of myocardial infarction and angina inwomen with systemic lupus erythematosus :comparisonwith the Framingham Study. Em. J. Epidemiol.1997;145:408$415.

30. Maradit$Kremers H., Nicola P.J., Crowson C.S. et al.Cardiovascular death in rheumatoid arthritis:apopulation$based study. Arthritis and Rheumatism2005; 52(3):722$732.

31. Nicola P.J., Maradit$Kremers H., Roger V.L. et al. Therisk of congestive heart failure in rheumatoid arthritis: apopulation$based study over 46 years. Arthritis Rheum.2005;52:412$20.

32. O'Leary D.H., Polak J.F., Kronmal R.A. et al. Carotid$artery intima and media thickness as a risk factor formyocardial infarction and stroke in older adults.Cardiovascular Health Study Collaborative ResearchGroup. N Engl J Med 1999;340:14$22.

33. Panoulas V.F., Douglas K.M., Stavropoulos$Kalinoglou A.et al. Long$term exposure to medium$dose glucocorticoidtherapy associates with hypertension in patients with rheu$matoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2008;47:72$5.

34. Park Y.B., Lee S.K., Lee W.K. et al. Lipid profiles inuntreated patients with rheumatoid arthritis. J.Rheumatol 1999;26:170$4.

35. Peltomaa R., Paimela L., Kautiainen H. et al. Mortalityin patients with rheumatoid arthritis from the time ofdiagnosis. Ann Rheum Dis. 2002;61:889$894.

36. Roman M.J., Shanker B.A., Davis A. et al. Prevalence andcorrelates of accelerated atherosclerosis in systemic lupuserythematosus. N. Engl. J. Med. 2003;349:2399$406.

37. Roman M.J., Moeller E., Davis A. et al. Preclinicalcarotid atherosclerosis in patients with rheumatoidarthritis. Ann Intern Med 2006;144:249$56.

38. Sherer Y., Shoenfeld Y. Mechanisms of disease:atherosclerosis in autoimmune diseases. Nat. Clin. Pract.Rheumatol. 2006;2:99$106.

39. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L. et al.Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidalanti$inflammatory drugs for osteoarthritis andrheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomizedcontrolled trial. celecoxib long$term arthritis safetystudy. JAMA 2000;284:1247$55.

40. Solomon S.D., McMurray J.J.V., Pfeffer M.A. et al.Cardiovascular risk associated with celecoxib in aclinical trial for colorectal adenoma prevention. N. Engl.J. Med. 2005;352:1071$80.

41. Solomon D.H., Goodson N.J., Katz J.N. et al. Patterns ofcardiovascular risk in rheumatoid arthritis.Ann RheumDis 2006; 65: 1608$12.

42. Toresson C., McClelland R.L., Christianson T.J.H.,Matteson E.L. Severe extra$articular disease manifes$tations are assotiated with an increased risk of first evercardiovascular events in patients with rheumatoidarthritis. Ann Intern Med 2007;66:70$75.

43. Turesson C., Jarenros A., Jacobsson L. Increasedincidence of cardiovascular disease in patients withrheumatoid arthritis: results from a community basedstudy. Ann Rheum Dis 2004;63: 952$955.

44. Van Ede A.E., Laan R.F., Blom H.J. et al. Homocysteineand folate status in methotrexate$treated patients withrheumatoid arthritis. Rheumatology 2002; 41:658$65.

45. Van Halm V.P., Nielen M.M., Nurmohamed M.T. et al.Lipids and inflammation$Serial measurements of thelipid profile of blood donors who later developedrheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2007; 66:184$8.

46. Von Feldt J.M., Scalzi L.V., Cucchiara A.J. et al.Homocysteine levels and disease duration independentlycorrelate with coronary artery calcification in patientswith systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum.2006; 54:2220$7.

47. Watson D.J., Rhodes T., Guess H.A. All$cause mortalityand vascular events among patients with rheumatoidarthritis, osteoarthritis, or no arthritis in the UKGeneral Practice Research Database. J. Rheumatol 2003;30:1196$1202.

48. Westerweel P.E., Luyten R.K., Koomans H.A. et al.Premature atherosclerosic cardiovascular disease insystemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum2007;56:1384$1396.

49. Wolfe F., Freundlich B., Straus W.L. Increase incardiovascular and cerebrovascular disease prevalence inrheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2003;30: 36$40.

36


37



Феномен прискореного розвитку атеросклерозу при ревматичних захворюваннях: рольсистемного запалення А.В. Петров, Г.А. Алексєєва, К.В. БілоглазоваРЕЗЮМЕ. У статті проаналізовано літературні дані досліджень кардіоваскулярного ризику та особли/востей перебігу атеросклерозу у хворих ревматологічного профілю (ревматоїдний артрит, систем/ний червоний вовчак, анкілозуючий спонділоартрит, псоріатичний артрит); розглянуто механізмивпливу системного запального процесу та антиревматичних препаратів на прогресування атеро/склерозу; обґрунтовано рекомендації щодо лікування пацієнтів з ревматичними захворюваннями,які мають високий рівень кардіоваскулярного ризику. Ключові слова: атеросклероз, ішемічна хвороба серця, дісліпідемія, ревматоїдний артрит,анкілозуючий спонділоартрит, псоріатичний артрит, системний червоний вовчак.

Phenomenon of accelerated atheroclerosis in rheumatic diseases: role of systemic inflammation А.V. Petrov, А.А. Alekseeva, K.V. BeloglazovaSUMMARY. In article the literature data of investigations devoted to cardiovascular risk and peculiaritiesof atherosclerotic disease course in patients of rheumatologic profile (rheumatoid arthritis, systemiclupus erthematosus, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis) were analyzed; the mechanisms ofinfluence of systemic inflammatory process and antirheumatic medications on progression ofatherosclerosis were discussed; the recommendation to management of patients with rheumaticdiseases and high level of cardiovascular risk were provided.Key words: atherosclerosis, coronary heart disease, dislipidaemia, rheumatoid arthritis, systemic lupuserthematosus, ankylosing spondylitis, and psoriatic arthritis.

Адрес для переписки:Андрей Владимирович Петров

95050, Симферополь, ул. Киевская, 131, кв. 41

У пациентов с ревматоиднымартритом (РА) повышен рискразвития гипертрофии левогожелудочка (ГЛЖ), что преимущественно обусловленовоспалительными реакциями,а не повышением артериального давления (АД)

Mary Roman (Weill Medical Collegeof Cornell University, Нью$Йорк) ссоавторами обследовали 89 пациентовс РА без ССЗ и 89 здоровых лицконтрольной группы, сопоставимыхпо полу, возрасту и уровню АД.

У пациентов с РА диастолическийразмер ЛЖ, масса миокарда ЛЖ ифракция выброса ЛЖ оказались

достоверно выше по сравнению слицами контрольной группы соот$ветственно 4,92 см и 4,64 см, 136,9 г и121,7 г, 71 и 67%. У пациентов с РАГЛЖ выявляли достоверно чаще посравнению со здоровыми лицами (18и 6,7%).

Arth. Rheum. 2009; 60: 2229

Анализ данных исследованияJUPITER показал, что упрактически здоровых людейгиполипидемическиепрепараты снижают рисквенозной тромбоэмболии

Robert Glynn (Brigham andWomen's Hospital, Бостон, США) с

соавторами представили результатывторичного анализа данных исследо$вания JUPITER. В нем приняли уча$стие 17 802 практически здоровых че$ловека обоего пола с нормальным ли$пидным профилем, но с повышеннымуровнем С$реактивного белка, кото$рых рандомизировали в группы розу$вастатина 20 мг или плацебо. Вторич$ный анализ данных показал, что при$менение розувастатина ассоцииро$валось со снижением риска венознойтромбоэмболии на 43%, причем этоснижение риска не сопровождалосьувеличением частоты кровотечений.

N. Engl. J. Med 2009; 360:DOI: 10.1056

НОВИНИ

В последние годы серьезное внимание уделяетсяизучению влияния нарушенной функции почек на раз$витие кардиоваскулярных заболеваний (КВЗ) и повы$шение смертности в результате КВЗ при хроническойболезни почек (ХБП) [5]. Сердечно$сосудистые заболе$вания (ССЗ) являются основными причинами смертипациентов с ХБП различных стадий [2], так как частотаих выявления в 10–20 раз превосходит таковую в попу$ляции [10]. У пациентов данной категории существуюткак традиционные факторы риска, включающие сахар$ный диабет, дислипидемию, артериальную гипертензию,курение, так и нетрадиционные: воспаление, оксидант$ный стресс, анемию, мальнутрицию и протеинурию [9,12]. В настоящее время особое внимание уделяют одномуиз наиболее значимых факторов развития и прогрессиро$вания хронической почечной недостаточности (ХПН) иКВЗ – дислипидемии. Атеросклероз – основная причинаразвития ишемической болезни сердца (ИБС) и окклю$зивных заболеваний сосудов – приводит к сужениюкоронарных артерий, что обусловливает повышенныйриск развития острого коронарного синдрома [11]. Дис$липидемию часто вывляют у пациентов с ХБП, а липид$ный профиль значительно зависит от уровня клубоч$ковой фильтрации и степени протеинурии [8]. При тща$тельном обследовании дислипопротеидемию выявляют

уже при снижении скорости клубочковой фильтрации до30–40 мл/мин, по мере ухудшения функции почекнарушения липидного обмена прогрессируют, и их мож$но обнаружить у 100% пациентов, причем гемодиализнаятерапия не устраняет нарушений липидного метаболизма[14]. На начальных стадиях ХБП у пациентов часто по$вышен уровень общего холестерина (ОХ) и липопротеи$дов низкой плотности (ЛПНП), однако с прогрессиро$ванием ХПН эти показатели снижаются [5].

Классический липидный профиль на поздних стадияхХПН включает в себя гипертриглицеридемию, низкийуровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), низ$кий или нормальный уровень ЛПНП [7]. В крупных ис$следованиях в популяции людей без ХБП установлено, чтовысокий уровень триглицеридов (ТГ), а также низкий –ЛПВП являются плохими прогностическими факторами вотношении риска развития ХБП [7, 8]. Гипертриглицери$демию часто обнаруживают у больных с ХПН позднихстадий, а также у пациентов, которые находятся на ге$модиализе, в связи с недостаточным расщеплением фер$мента липазы в печени. Гипертриглицеридемия являетсяранним предиктором нарушения метаболизма липо$протеидов и часто сочетается с низким уровнем ЛПВП, чтоускоряет прогрессирование атеросклероза и развитиесердечно$сосудистых событий. В большинстве исследова$

38


РЕЗЮМЕПриведены данные о нарушениях липидного обмена и эндотелиальной функции у пациентов схронической патологией почек. Описан опыт клинического применения омега/3 полиненасыщен/ных жирных кислот у больных данной категории. Отмечено положительное влияние их примененияна липидный спектр и эндотелий сосудов, а также отсутствие побочных эффектов.

Ключевые слова:хроническая болезнь почек, кардиоваскулярные заболевания, дисфункция эндотелия, дислипидемия,омега"3 полиненасыщенные жирные кислоты.

УДК 616.619002.2908:615.272.4

© А.В. Курята, Е.А. Фролова, 2009

А.В. Курята, Е.А. ФроловаДнепропетровская государственная медицинская академия

Липидный профиль и функцияэндотелия сосудов у пациентов с хронической болезнью почек 3–4 стадии и их коррекция с помощью омега3полиненасыщенных жирных кислот

ний установлено, что отсутствие коррекции дислипидемииу пациентов с ХБП приводит к прогрессированию ХПН.

В последние годы возрос также интерес к изучениюнарушения функции эндотелия сосудов. Дисфункцияэндотелия (ДЭ) является одним из ведущих компонентовв патогенезе практически всех ССЗ, включая атеросклероз,артериальную гипертензию и ИБС. ДЭ является первым инаиболее ранним проявлением сосудистого заболевания,которое приводит к структурным и функциональнымизменениям в кровеносном сосуде. ДЭ предшествуетклинически выраженному атеросклерозу в продолжениимногих лет и может возникать лишь при наличии фак$торов риска. Факторы риска нарушают равновесие междувазодилататорными и констрикторными субстанциями,синтезируемыми эндотелием, что обусловливает его по$вреждение (дисфункцию) и возникновение патологичес$ких состояний, которые играют важную роль в развитии ипрогрессировании ССЗ [4]. Коррекцию ДЭ наряду сконтролем традиционных факторов риска атеросклерозаследует рассматривать как возможность эффективногопредупреждения сердечно$сосудистых осложнений.

Одним из наиболее значимых путей влияния нагиперлипидемию является назначение гиполипидемичес$ких препаратов (статины, фибраты, секвестраты желчныхкислот, омега$3 полиненасыщенные жирные кислоты(ПНЖК)). Отмечено также положительное влияниегиполипидемических препаратов на ФЭ, что связываютсо снижением в крови уровня ЛПНП, ОХ и ТГ. Это спо$собствует улучшению эндотелиальной функции, умень$шению количества адгезивных молекул, нормализациисвертывающей системы крови и восстановлению образо$вания азота оксида. Основной эффект статинов заключа$ется в снижении в крови уровня ОХ, ЛПНП и повыше$нии до 10% уровня ЛПВП. Кроме гиполипидемического,статины оказывают иммуносупрессивный и противо$воспалительный эффект. В большом количестве исследо$ваний (4S, CARE, LIPID, PROSPER, WOSCOPS,ASCOT$LLA, CARDS, MIRACLE, PROVE$IT) статиныпродемонстрировали высокую эффективность при КВЗ испособность значительно снижать риск и прогрессирова$ние КВЗ и смертность даже у пациентов с установленнымзаболеванием коронарных артерий и высоким уровнемОХ и ЛПНП. Однако на сегодня количество клиническихисследований, подтверждающих, что статины могут оста$навливать прогрессирование ХБП, ограничено. Исследо$ванию влияния статинов на развитие КВЗ при ХБП3–4 стадии посвящено мало работ, основные исследова$ния были проведены у пациентов, у которых скоростьклубочковой фильтрации (СКФ) превышала 75 мл/мин(CARE, LIPID, WOSCOPS, GREASE). Кроме этого,опасность развития побочных эффектов ограничиваетширокое применение липидоснижающих препаратов(статины, фибраты, никотиновая кислота) у больных сХПН поздних стадий (СКФ≤60 мл/мин) в додиализныйпериод. Следует учитывать, что у пациентов с ХБПпоздних стадий часто наблюдают такие сопутствующиезаболевания, как поражения печени, в частности вирус$ный гепатит В и С, что ограничивает назначение препа$ратов данных групп.

Учитывая особенности дислипидемии у пациентов сХПН (гипертриглицеридемия, низкий уровень ЛПВП,низкий или нормальный уровень ЛПНП), все большийинтерес вызывает возможность применения у них омега$3ПНЖК, особенно в поздних стадиях заболевания, так какназначение фибратов и никотиновой кислоты ограниченоиз$за возможного развития побочных эффектов, а статиныхоть и являются терапией первой линии для сниженияриска КВЗ у пациентов с ХБП при повышении уровняЛПНП более 2,6 ммоль/л, но доказательств ее эффектив$ности именно у пациентов с ХБП поздних стадий недоста$точно. Так, в некоторых исследованиях установлено, что упациентов, находящихся на гемодиализе, уровень ОХнизкий, а смертность высокая. Например, при анализе дан$ных биохимического исследования более 12 000 пациен$тов, находящихся на гемодиализе, установлено, что у боль$ных, у которых уровень ОХ был ниже 2,6 ммоль/л, смерт$ность была выше в 4 раза по сравнению с показателем упациентов с уровнем ОХ 5,2–6,5 ммоль/л [8]. Почти такиеже результаты были отмечены и в другом 10$летнемисследовании с участием 1167 больных, находящихся нагемодиализе [8]. Таким образом, гипохолестеринемияассоциируется с высокой смертностью больных с ХПН.Гипохолестеринемия у больных с ХПН поздних стадий(СКФ<60 мл/мин) сопровождается низким уровнем аль$бумина и высоким – С$реактивного белка, что вызванонарушениями обмена веществ и воспалительными изме$нениями в организме. Таким образом, возникла потреб$ность в поиске новых препаратов для применения у па$циентов с ХПН. Интерес клиницистов к омега$3 ПНЖКбазируется на поиске новых возможностей для коррекциилипидного обмена у пациентов с ХБП как при моноте$рапии, так и в сочетании со статинами.

Полученные на сегодня данные доказательной меди$цины (исследования DART, GISSI) свидетельствуют одостоверном снижении кардиоваскулярного риска прииспользовании омега$3 ПНЖК. Их основной гиполипи$демический эффект связывают с подавлением синтезаЛПОНП и ЛПНП и повышением их клиренса, увеличе$нием экскреции желчи, изменением свойств мембран кле$ток и повышением функциональной активности рецепто$ров мембран, что способствует улучшению липидокле$точного взаимодействия липопротеинов и ферментов [3,13]. Кроме того, омега$3 ПНЖК уменьшают синтез в пе$чени ТГ и аполипопротеина В, что, возможно, спо$собствует повышению уровня ЛПВП. Омега$3 ПНЖКявляются конкурентными антагонистами арахидоновойкислоты – основного субстрата синтеза простагландинов(ПГ) тромбоксанов (Тх) и лейкотриенов (ЛТ) в орга$низме в составе фосфолипидов клеточных мембран. Припоступлении с пищей омега$3 ПНЖК частично замещаютомега$6 ПНЖК в мембранах тромбоцитов, эритроцитов,нейтрофильных гранулоцитов, моноцитов, гепатоцитов идругих клеток и уменьшают распад арахидоновойкислоты, что приводит к увеличению синтеза ПГ3 и ЛТ5,обладающих противоспалительными и вазодилатирую$щими свойствами [3, 13].

Повышение уровня ТГ является независимым факто$ром развития и прогрессирования КВЗ. Во всем мире стра$

39



тегия лечения больных с повышенным уровнем триглице$ридемии зависит от степени ее выраженности. Первичнаяцель терапии при гипертриглицеридемии – достижениецелевого уровня ТГ (<1,7 ммоль/л). Обзор более чем 70клинических испытаний [6] и недавний обзор AHRQ [1]продемонстрировали стойкий и мощный триглицерид$снижающий эффект при применении рыбьего жира(омега$3 ПНЖК). Таким образом, назначение омега$3ПНЖК может иметь дополнительные преимущества в те$рапии пациентов с ХБП и требует дальнейшего изучения.

Цель исследования – изучить особенности липидногопрофиля и эндотелиальной функции сосудов у пациентовс ХБП 3–4 стадии и оценить эффективность их коррек$ции при применении омега$3 ПНЖК.

Материалы и методы исследованияПроведено динамическое наблюдение и лечение 22 па$

циенток в возрасте от 27 до 45 лет (средний возраст –37,07±1,57 года) с ХБП 3–4 стадии, недиабетическойгломерулопатией, СКФ≤60 мл/мин и ≥15 мл/мин. Всепациентки дали согласие на участие в исследовании. Ди$агноз ХБП и стадию заболевания устанавливали в соот$ветствии с Приказом МЗ Украины 593 от 02.12.2004 г.СКФ в среднем составила 40,47±3,19 мл/мин⋅1,73 м2 (от23 до 59 мл/мин⋅1,73 м2). Длительность основного забо$левания – 12,6±4 года. Сопутствующую артериальнуюгипертензию диагностировали в 100% случаев.

В исследование не включали пациенток с другими по$ражениями почек, онкологическими заболеваниями,диагностированной ИБС, мозговыми нарушениями,тромбозом в анамнезе, значимыми нарушениями ритма игипотиреозом.

Участниц исследования разделили на две группы: сдислипидемией и без нее. Группу с дислипидемией разде$лили на подруппу 1, которая включала 7 (46,67%) па$циенток, у которых уровень ОХ составил ≤5,2 ммоль/л иТГ≥1,7 ммоль/л (соответствует IVтипу дислипидемии поклассификации D. Fredrickson), и подгруппу 2, состоя$щую из 8 (53,33%) пациенток с уровнем ОХ≥5,2 ммоль/ли ЛПНП≥2,6 ммоль/л (соответствует дислипидемии IIбтипа по классификации D. Fredrickson). Третью группу(без дислипидемии) составили 7 пациенток с аналогич$ным диагнозом, которые были сопоставимы с группой 1 и

2 по таким показателям, как длительность заболевания,уровень АД, возраст, СКФ и объем лечения (табл. 1). Па$циенток этой группы включили в данное исследованиедля оценки влияния нарушения липидного обмена приХБП 3–4 стадии на показатель эндотелиальной вазоди$латации.

Всем больным с дислипидемией в качестве допол$нения к базисной терапии назначили препарат омега$3ПНЖК производства компании «Юнифарм, Инк.»(США) ВИТРУМ® КАРДИО ОМЕГА$3 в дозе 1 г [эй$козапентаеновая кислота (ЭПК) и докозагексаеноваякислота (ДГК)] в сутки по 2 капсулы. Период наблюде$ния составил 4 нед. На момент включения в исследованиес целью коррекции артериальной гипертензии все боль$ные получали гипотензивную терапию, которую неизменяли в течение всего периода наблюдения (иАПФназначили 84,3% пациенткам, сартаны – 31,8%, β$бло$каторы – 20%, диуретики – 66,7%).

Для обследования пациенток использовали клини$ческие, инструментальные и лабораторные методы диаг$ностики. У всех больных в начале и в конце периода на$блюдения проводили общий анализ крови и общийанализ мочи, определяли уровень креатина в сывороткекрови, выполняли подсчет уровня СКФ по формулеCockcroft – Gault, а также биохимическое исследованиекрови (АЛТ, АСТ, мочевина, билирубин, липидныйпрофиль); ежедневно оценивали уровень АД и частотусердечных сокращений (ЧСС).

Для оценки липидного профиля определяли: ОХ, ТГ,ЛПВП, ЛПНП; последний показатель рассчитывали поформуле Фридвалда при концентрации ТГ, не пре$вышающей 4,5 ммоль/л (400 мг/дл):

ЛПНП = ОХ – (ЛПВП + (ТГ/2,2)), ммоль/л.

Содержание ОХ и ТГ в сыворотке крови определялииммуноферментными методами с помощью колоримет$рического теста наборов фирмы «HUMAN» (Германия),ЛПВП – иммуноферментным методом при добавлении кЛПНП и ЛПОНП с последующим центрифугированиемпреципитирующего реактива на основе фосфорно$воль$фрамовой кислоты «Сholesterol liquicolor Test kit –HUMAN» (Германия). Основным целевым подтвержде$нием эффективности проведенной терапии являлось сни$

40


Таблица 1

Характеристика пациенток с ХБП 3–4 стадии с/без дислипидемии в исходном состоянии

Примечание: * – достоверность различий показателей между группами (р<0,05).

жение уровня ТГ и ЛПНП менее 1,7 и 2,6 ммоль/л со$ответственно.

Функцию эндотелия определяли ультразвуковым ме$тодом по реакции плечевой артерии на реактивную гипере$мию линейным датчиком с частотой излучения 5–12 МГцпо стандартной методике. В ходе исследования диаметрплечевой артерии измеряли в состоянии покоя, посленакладывали манжетку вокруг плеча на 2–3 пальца вышелоктевой ямки и определяли уровень систолического арте$риального давления (САД), далее манжетку накачивали доуровня, превышающего САД на 50 мм рт. ст., и оставлялина 3 мин. После снятия манжетки определяли диаметр пле$чевой артерии. Оценивали отношение изменения диаметраплечевой артерии после пробы с реактивной гиперемией кдиаметру плечевой артерии в покое, выраженное впроцентах от исходного состояния. Нормальной реакциейплечевой артерии принято считать ее дилатацию на фонереактивной гиперемии более чем на 10% от начальногодиаметра. Меньшее значение дилатации или вазокон$стрикцию расценивали как патологическую реакцию.

Безопасность препарата оценивали клинически (нали$чие аллергических реакций, побочных эффектов) и путемего влияния на уровень в сыворотке крови креатинина,билирубина, АЛТ и АСТ в начале и в конце иссле$дования.

Полученные данные оценивали с помощью метода ва$риационной статистики с расчетом средней арифметичес$кой, оценкой достоверности отличий на основании t$кри$терия Стьюдента с использованием компьютерной про$граммы EXCEL (2007) для расчета данных параметров.

Результаты исследования и их обсуждениеПрием исследуемого препарата пациентки группы с

дислипидемией перенесли удовлетворительно. Ни уодной из них не отмечено аллергических реакций на фонеприменения препарата. Препарат не оказывал достовер$ного влияния на уровень АД, ЧСС, СКФ, а также науровень биохимических показателей крови (табл. 2).

Через 4 нед лечения в группе больных с дислипи$демией отмечена положительная динамика со сторонылипидного профиля. Уровень ОХ в сыворотке крови

составил ≤5,2 ммоль/л у 11 (73,3%) пациенток, ЛПНП≤2,6 ммоль/л – у 6 (40%) и ТГ≤1,7 ммоль/л – у 9 (60%).Повышение уровня ЛПВП≥1 ммоль/л выявлено у 9(60%) больных. В целом в группе уровень ТГ, ЛПНП иОХ снизился на 13,35% (р<0,05), 8,84% (р<0,05) и 3,82%соответственно, а уровень ЛПВП возрос на 13,46%(р<0,05) (рис. 1).

Динамика изменения липидного профиля в под$группах отличалась. Так, в подгруппе 1 целевой уровеньТГ и ЛПНП был достигнут у 4 (57,14%) и 6 (85,71%)пациенток соответственно, в подгруппе 2 – у 5(62,5%) иотмечена тенденция к снижению уровня ЛПНП. К концуисследования применение омега$3 ПНЖК способ$ствовало снижению в подгруппе 1 уровня ОХ на 3,11% иповышению уровня ЛПНП на 12,27% (р<0,05), ТГ на16,18% (р<0,05) и ЛПВП на 20,45% (р<0,01), а в под$группе 2 уровень ОХ снизился на 4,04%, ЛПНП – на6,73%, ТГ – на 10,05% (р<0,05) и ЛПВП – повысился на12,5% (р<0,05) (табл. 3). Приведенные данные свидетель$ствуют о том, что применение омега$3 ПНЖК наиболееэффективно у больных с дислипидемией IV типа.

При исследовании показателя эндотелиальной вазо$дилатации сосудов ДЭ выявлена у 13 (86,7%) больных(табл. 4), средний уровень прироста диаметра плечевой

41



Таблица 2

Динамика биохимических показателей крови, уровня АД, ЧСС и СКФ у пациенток с ХБП 3–4 стадии

Рис. 1. Динамика изменения липидного профиля на фоне применения оме*

га*3 ПНЖК: * – достоверность различий показателей до и после лечения

(р<0,05)

артерии в группе наблюдения составил 7,18±0,8%, чтодостоверно отличалось от показателя в группе без дисли$пидемии (см. табл. 1). Результаты исследования свиде$тельствуют, что у всех пациенток подгруппы 2 в началеисследования выявлена ДЭ: незначительная (более 8%, номенее 10%) – у 3 (37,5%), умеренная (от 4 до 8%) – у 4(50%) и значительная (менее 4%) – у 1 (12,5%). Вподгруппе 1 в исходном состоянии нарушение функцииэндотелия умеренной степени отмечено у 5 (71,42%) па$циенток. Оценка увеличения диаметра плечевой артерии вфазу реактивной гиперемии показала обратно пропор$циональную зависимость между степенью нарушенияфункции эндотелия и уровнем в сыворотке крови ЛПНП,а также ОХ. Так, в подгруппе 2, в которой уровни ЛПНП иОХ в сыворотке крови превышали на 35,67 и 29,43%соответственно аналогичные показатели в подгруппе 1, ауровни ТГ и ЛПВП в сыворотке крови в обеих подгруппахсущественно не отличались, прирост диаметра плечевойартерии был на 8,89% меньше в подгруппе 2, чем вподгруппе 1. Вероятно, наличие недостаточной вазодила$тирующей реакции при реактивной гиперемии связано стем, что при нарушении липидного обмена уменьшаютсявыработка и избыточное разрушение одного из основныхвазодилататоров – азота оксида. Таким образом, наблюда$ется дисбаланс между синтезом вазодилататорных ивазоконстрикторных веществ в пользу последних.

На фоне применения омега$3 ПНЖК зафиксированоулучшение показателя эндотелиальной вазодилатации на38,7% (средний уровень – 9,96±0,7%). Полная нормали$зация функции эндотелия отмечена у 6 (40%) пациенток,в частности у 4 (57,14%) – подгруппы 1 и у 2 (25%) – под$группы 2. Незначительная ДЭ выявлена у 6 (40%) боль$ных: у 2 (28,57%) – подгруппы 1 и у 4 (50%) – подгруппы2. У остальных пациенток в обеих группах ДЭ была нару$

шена умеренно. В подгруппе 1 прирост диаметра плече$вой артерии в фазу реактивной гиперемии послекурсового приема омега$3 ПНЖК возрос на 23,3%(р<0,01), а в подгруппе 2 – на 45,6% (р<0,01) (рис. 2).

Таким образом, у пациенток с ХБП 3–4 стадииВИТРУМ® КАРДИО ОМЕГА$3 в дозе 1 г (ЭПК + ДГК) всутки эффективен и перспективен для коррекциидислипидемии. Препарат обладает хорошей переноси$мостью и безопасностью. Прием ВИТРУМ® КАРДИООМЕГА$3 благоприятно воздействует на эндотелиальнуюфункцию сосудов, что обусловлено, вероятно, как нор$мализующим воздействием препарата на липидныйпрофиль, так и улучшением функционального состоянияклеточной мембраны эндотелиоцитов. Отмечено улучше$ние показателей эндотелийзависимой вазодилатациисосудов у пациенток с дислипидемией IV типа на 32,59% иу пациенток с дислипидемией ІІб типа на 25,75%. Болеевыраженную эффективность препарат продемонстрировал

42


Таблица 3

Липидный профиль у пациенток с ХБП 3–4 стадии с дислипидемией до и после приема омега/3 ПНЖК

Примечания: * – достоверность различий показателей между группами (р<0,01); # – достоверность различий показателей до ипосле лечения (р<0,05); ** – достоверность различий показателей между группами после лечения (р<0,01).

Таблица 4

Частота выявления дисфункции эндотелия у пациенток с ХБП 3–4 стадии с дислипидемией до и после приема омега/3 ПНЖК

Рис. 2. Прирост диаметра плечевой артерии в фазу реактивной гипере*

мии у пациенток с ХБП 3–4 стадии в зависимости от вида дислипидемии

на фоне применения омега*3 ПНЖК: * – достоверность различий показа*

телей до и после лечения (р<0,01)

у больных с дислипидемией IV типа по классификацииD. Fredrickson, что может быть связано с более значитель$ным влиянием омега$3 ПНЖК на уровень ТГ и ЛПВП.

К настоящему времени не проведено крупных ран$домизированных контролируемых исследований дляоценки эффективности омега$3 ПНЖК в целях снижениячастоты развития сердечно$сосудистых событий у па$циентов с ХБП, что требует дальнейшего изучения.

Список литературы1. Balk E., Chung M., Lichtenstein A. et al. Effects of

omega$3 fatty acids on cardiovascular risk factors andintermediate markers of cardiovascular disease.Evidence report/technology assessment no. 93. AHRQpublication no. 04$E010$2. Rockville (MD): Agency forHealthcare Research and Quality; 2004.

2. Culleton B.F., Larson M.G., Willson P.W.F. et al.Cardiovascular disease and mortality in a community$based cohort with mild renal insufficiency // Kidney Int.1999. – Vol. 56. – P. 2214–2219.

3. Endres S., Ghorbani R., Kelly V.E. et al. The effect ofdietary supplementation with n–3 fatty acids on thesynthesis of interleukin$1 and tumor necrosis factor by mo$nonuclear cells // N. Engl. J. Med. – 1989. – Vol. 320. –P. 265$70.

4. Executive Summary of the Third Report of the NationalCholesterol Education Program (NCEP) Expert Panelon Detection, Evaluation, and Treatment of High BloodCholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) //JAMA. – 2001. – Vol. 285. – P. 2486–2497.

5. Go A.S., Chertow G.M., Fan D. et al. Chronic Kidneydisease and the risk of death, cardiovascular events, andhospitalization // New Engl. J. Med. – 2004. – Vol. 351. –P. 1296–1305.

6. Harris W.S. N$3 fatty acids and human lipoproteinmetabolism: an update. Lipids 1999; 34S:S257$8.

7. Iseki K., Yamazato M., Tozawa M., Takishita S.Hypocholesterolemia is a significant predictor of deathin a cohort of chronic hemodialysis patients // KidneyInt. – 2002. – Vol. 61. – P. 1887–1893.

8. Kronenberg F., Kathrein H., Kunig P. et al. Lypoprotein(a) phenotypes predict the risk for carotid atheroscle$rosis in patients with end$stage renal disease //Atherosclerosis Thrombosis. – 1994. – Vol. 14. –P. 1405–1411.

9. Locatelli F., Canaud B., Eckardt K.U. et al. Oxidativestress in end$stage renal disease: an emerging threat topatient outcome // Nephrol. Dial. Transplant. – 2003. –Vol. 18, N 7. – P. 1272–1280.

10. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444patients with coronary heart disease: the ScandinavianSimvastatin Survival Study (4S) // Lancet. – 1994. –Vol. 344. – P. 1383–1389.

11. Sarnak M.J., Levey A.S. Cardiovascular disease andchronic renal disease: a new paradigm // Am. J. KidneyDis. – 2000. – Vol. 35, N 4, Suppl. 1. – S117–S131.

12. Schaefer E.J., Lamon$Fava S., Cohn S.D. et al. Effects ofage, gender, and menopausal status on plasma lowdensity lipoprotein cholesterol and apolipoprotein Blevels in the Framingham Offspring Study // J. Lipid.Res. – 1994. – Vol. 35. – P. 779–792.

13. Trebble T.M., Wootton S.A., Miles E.A. et al.Prostaglandin E2 production and T cell function afterfish$oil supplementation: response to antioxidant co$supplementation // Am. J. Clin. Nutr. – 2003. – Vol. 78. –P. 376$82.

14. Uusimaa P., Tokola H., Ylitalo A. et al. Anglo$Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators.Plasma B$type natriuretic peptide reflects leftventricular hypertrophy and diastolic function inhypertension // Int. J. Cardiol. – 2004. – Vol. 97, N 2. –Р. 251–256.

43



Ліпідний профіль і функція ендотелію судин у пацієнтів з хронічною хворобою нирок3–4 стадії та їхня корекція за допомогою омега3 поліненасичених жирних кислотО.В. Курята, О.А. ФроловаРЕЗЮМЕ. Наведено дані щодо порушень ліпідного обміну і ендотеліальної функції у хворих зхронічною патологією нирок. Описано досвід клінічного застосування омега/3 поліненасиченихжирних кислот у хворих даної категорії. Відзначено їхній позитивний вплив на ліпідний обмін,ендотелій судин, а також відсутність побічних ефектів.Ключові слова: хронічна хвороба нирок, кардіоваскулярні захворювання, дисфункція ендотелію,дисліпідемія, омега"3 поліненасичені жирні кислоти.

Lipidemic types and endothelia functions of patients wiht chronic nephrological disease of3–4 stages and their correction of essential ωω3 fatty acidsА.V. Kuryata, E.А. FrolovaSUMMARY. The article presents data about dyslipidemic and endothelia dysfunctions of patients withchronic nephrological disease. The article presents of limited positive experience applications ofessential ωω/3 fatty acids is described at this category of patients, positive influence is marked onlipidemic types, endothelia functions.Keywords: chronic nephrological disease, kardiovaskulyar diseases, endothelia dysfunctions, dyslipidemic,essential ωω"3 fatty acids.

Адрес для переписки:Александр Викторович Курята

49044, Днепропетровск, ул. Рогалева, 9, кв. 83

Известно, что распространенность сахарного диабета2$го типа (СД2) и артериальной гипертензии (АГ) в Ук$раине высока. Доказано, что при этих заболеванияхпроисходит нарушение функции почек. Распространен$ность диабетической нефропатии (ДН) среди больныхСД2 достигает 25%, доля больных с ДН в стуктуре за$болеваний почек, требующих хронического диализа, –40% [2, 3].

ДН начинается с гиперфильтрации и увеличения объе$ма почек. Основные причины этих явлений – гиперглике$мия, гиперинсулинемия и интрагломерулярная гипертен$зия [4]. Наиболее надежным маркером ее ранней докли$нической стадии является микроальбуминурия (МАУ) –экскреция альбумина от 30 до 300 мг в сутки. На этойстадии адекватная терапия может предотвратить разви$тие необратимых изменений в почках. Но гломерулярнаягипертензия и ее ранний признак МАУ могут быть след$ствием и АГ, и сердечной недостаточности (СН), частосопутствующих СД2. Это затрудняет диагностику, и вбольшинстве случаев ДН выявляют уже при развив$шейся почечной недостаточности [5, 6]. Несмотря напоявление эффективных препаратов, имеющих нефро$протекторные свойства, число пациентов с почечнойнедостаточностью среди больных СД2 растет. Одна изпричин этого – позднее выявление ДН [2].

При одинаковой симптоматике (по результатам эхо$кардиографии) у разных пациентов выраженность пери$ферических отеков различна, резистентность их к лече$нию также сильно варьирует. Все это свидетельствует о

неоднородности генеза отеков у изучаемой группыпациентов. Особенно затруднена дифференциальнаядиагностика периферических отеков при сопутствующемСД2 [5]. У таких больных бывает трудно определитьпричину отеков – нарушение функции почек или СН, аэто важно для проведения адекватной терапии. Напрактике часто наблюдается ситуация, когда пациенту сотеками, обусловленными ДН, назначают лечение сер$дечными гликозидами и диуретиками, трактуя отеки какпроявление застойной СН.

Под нашим наблюдением в течение последних 5 летнаходились пациенты одного из кардиологических отде$лений стационаров Харькова. За это время в отделениибыло 833 госпитализации больных СД2 (повторных гос$питализаций – около 30%), из них пациентов с сопут$ствующими АГ и СН II–III ФК – 450. Отеки голеней припоступлении были у 390 из 450 пациентов.

В процессе лечения больных с СН отмечено, что приснижении АД у некоторых пациентов отеки увеличива$лись и эти больные требовали более высоких дозмочегонных препаратов. При этом у многих пациентов спереносимостью физической нагрузки, соответствующейIII ФК по NYHA, и периферическими отеками насоснаяфункция сердца была достаточной, отстутствовали приз$наки застоя в печени, что исключало «сердечный» меха$низм отеков. При этом уровень креатинина в крови такжебыл в пределах должных значений. Попытка выявитьпричины отеков в подобных ситуациях и есть цельнашего исследования.

44


РЕЗЮМЕЦель исследования – изучить функцию почек у пациентов с сахарным диабетом 2/го типа, арте/риальной гипертензией и сердечной недостаточностью ІІ–ІІІ ФК и предложить способ выявленияснижения функции почек на ранней стадии, когда уровень креатинина крови еще находится впределах должных значений. Предложено определять уровень креатинина крови до и послеснижения АД. Если при снижении уровня систолического АД на 20–30 мм рт. ст. и более повышаетсяуровень креатинина, это признак нарушения функции почек. Этот признак более определенноуказывает на почечный генез отеков, чем наличие микроальбуминурии.

Ключевые слова:артериальная гипертензия, сахарный диабет 2"го типа, сердечная недостаточность, диабе"тическая нефропатия, микроальбуминурия, уровень креатинина крови.

УДК 616.3799008.64+616.129008.46]906:616.619007.619073.7

© С.В. Краснокутский, А.Н. Корж, Н.Н. Васькив, 2009

С.В. Краснокутский, А.Н. Корж, Н.Н. Васькив Харьковская медицинская академия последипломного образования

Скрытая почечная недостаточность у больных сахарным диабетом 2го типа и артериальной гипертензией

Материалы и методы исследованияКритерии включения: СН II–III ФК по NYHA; СД2

длительностью не менее 10 лет; АГ II–III степени и ГБII–III стадии (ВОЗ$МОАГ, 1999); уровень креатинина невыше 130 мкм/л; возраст от 50 до 75 лет.

Критерии исключения: стеноз почечных артерий; тяже$лые сопутствующие заболевания, в том числе онкологи$ческие; декомпенсированные заболевания печени; выра$женные ментальные нарушения; выраженное ожирение(индекс массы тела >40 кг/м2), выраженная асимметриятолщины паренхимы почек (более 5 мм), сморщеннаяпочка.

Обследован 51 пациент с СД2 длительностью не менее10 лет, АГ II степени и СН II–III ФК – исследуемая груп$па. У 22 пациентов – перенесенный инфаркт миокарда ванамнезе. Средний возраст обследованных – 61±7,42 го$да, из них женщин – 34. Пациенты поступили в стационарс жалобами на повышение АД, одышку при обычнойфизической нагрузке. Продолжительность заболеванияСД2 – от 10 лет до 21 года. Четверо больных получалиинсулин, остальные – пероральные сахароснижающиепрепараты.

Отеки нижних конечностей были выявлены у 32 че$ловек. Из них у 9 пациентов насосная функция сердцабыла достаточной (ФВлж более 45%) при отсутствиидиастолической дисфункции (судя по результатам иссле$дования трансмитрального кровотока).

Контрольную группу составили 24 пациента с АГ,сходных по возрасту и уровню АД с исследуемой груп$пой, но без нарушений углеводного обмена и СН не вышеI ФК. Средний возраст – 58±7,13 года, из них женщин –13.

Кроме общепринятых клинических и биохимическиханализов у пациентов исследуемой группы без протеину$рии проводили исследование на наличие МАУ при по$мощи тест$полосок «Микраль$тест». Уровень креатининакрови определяли дважды: при поступлении и через3–4 сут лечения – после снижения систолического АД(САД) не менее чем на 20 мм рт. ст. Тогда же определялии скорость клубочковой фильтрации (СКФ). КФ вычис$ляли по клиренсу креатинина:

КФ=(Кр. мочи/Кр. плазмы)×(сут. диур./1440),

где Кр. мочи и Кр. плазмы – уровень креатинина мочи иплазмы, сут. диур. – суточный диурез (мл), 1440 –количество минут в сутках.

Офисное среднее систолическое и диастолическое АДизмеряли ртутным манометром Riester Pre$sameter в со$ответствии с рекомендациям Американской ассоциациикардиологов: трехкратно с интервалом 2 мин в по$ложении сидя стандартным ртутным сфигмоманометром.ЧСС определяли непосредственно после второго измере$ния АД. Пациенты ежедневно вели дневник, АД изме$ряли 2 раза в сутки (в 10.00–11.00 и 15.00–16.00).

Для снижения АД применяли ингибиторы АПФ (кап$топрил, эналаприл), антагонисты АТII$рецепторов калия(лосартан), антагонисты кальция (амлодипин), диурети$ки (индапамид, фуросемид) и сочетания препаратов

различных групп. Препараты назначали с учетом преды$дущего опыта антигипертензивной терапии.

Ультразвуковое исследование сердца, почек и почеч$ных артерий проводили при помощи сканеров UltimaPro$10 (Украина) и Sonomed$400 (Россия). Измеряли нетолько объем почек, но и толщину паренхимы, что пред$ставляется нам более информативным диагностическимкритерием ДН [1]. Толщину паренхимы измеряли в сред$нем отделе правой и левой почек (по наружному краю) впродольном сечении, для дальнейших вычислений бралисреднее значение.

Полученные данные были статистически обработаныпри помощи пакета SPSS for Windows 11.0.1 (SPSS Inc.,USA). Проверку нормальности распределений сравнива$емых параметров проводили по критерию Колмогорова –Смирнова. Определяли основные статистические харак$теристики (уровень доверительной вероятности, длякоторой был построен данный доверительный интервал –0,05). Для проверки гипотез о равенстве двух средних ввыборках с нормальным распределением использовалипарный двухвыборочный t$критерий Стьюдента, в ос$тальных случаях – парный тест Вилкоксона. Проведентакже регрессионный анализ с вычислением коэффи$циента линейной регрессии. Распределения, являющиесяприближенно нормальными представлены в виде M±SD.

Результаты исследования и их обсуждениеВ исследуемой группе систолическое АД при поступ$

лении было от 160 до 210 мм рт. ст. (178,5±7,18), диасто$лическое – от 90 до 120 мм рт. ст. (107,3±6,12); в конт$рольной группе – 172±6,02 и 101±5,05 мм рт. ст. соот$ветственно. Исходный уровень креатинина в исследуе$мой группе был 84,9±15,07 мкмоль/л, в контрольнойгруппе – 74,5±12,58 мкмоль/л, различия статистическизначимы (р=0,0394). При снижении АД в контрольнойгруппе уровень креатинина крови существенно не изме$нился, поэтому дальнейшие наблюдения касались толькоисследуемой группы, которая, в зависимости от реакцииуровня креатинина на снижение АД была разделена на1$ю и 2$ю группы (рис. 1).

После снижения АД (систолическое АД снизилось до149±6,41 мм рт. ст., в среднем на 28±4,51 мм рт. ст.) уро$вень креатинина повысился у 27 больных (1$я группа), из

45



Рис. 1. Структура и основные результаты исследования

них только у 4 он вышел за пределы нормы (превысил130 мкмоль/л). У остальных 23 больных 1$й группы уро$вень креатинина до снижения АД был 88,1±16,42 мкмоль/л,после – 108,6±22,23 мкмоль/л (р=0,0005).

У остальных 24 пациентов (2$я группа) уровень креа$тинина не изменился или снизился (исходный уровень –81,2±14,24 мкмоль/л, после снижения АД – 76,7±±13,41 мкмоль/л; р=0,040). При этом интересно отме$тить, что исходные уровни креатинина в двух группахзначимых различий не имели (р=0,138).

Из 27 пациентов 1$й группы МАУ или протеинурия(менее 0,7 г/л) были выявлены у всех (протеинурия – у10 человек, МАУ – у 17). При этом у 15 человек в клини$ческом анализе мочи изменений не было, только иссле$дование на наличие МАУ позволило выявить патологию.Среди пациентов 2$й группы протеинурию выявили у4 больных, МАУ – у 5. Таким образом, МАУ или протеи$нурия были обнаружены у 100% пациентов 1$й группы и у37% обследованных 2$й группы, что подтверждает наличиепатологии почек у больных 1$й группы.

У 14 больных 1$й группы (после снижения АД) уда$лось измерить СКФ – она была ниже 90 мл/мин у 11 че$ловек, что составляет около 80% обследованных. У 7 изних была протеинурия, у 9 пациентов со сниженной СКФуровень креатинина был в пределах должных значений,но все же ближе к верхней границе нормы. Таким обра$зом, повышение уровня креатинина в процессе сниженияАД ассоциировано с МАУ и протеинурией, а также сни$жением СКФ (коэффициент линейной регрессии – 0,603,р=0,02; рис. 2) и является признаком патологии почек.Измеряя уровень креатинина до и после начала гипо$тензивной терапии, можно выявить нарушение функциипочек на ранней стадии. Тем более, что определение креа$тинина – рутинный анализ, в отличие от определенияМАУ или СКФ.

Во 2$й группе из 14 обследованных (из них у 5 человеквыявлена протеинурия) снижение СКФ выявили всеголишь у 3 пациентов, что составляет около 20% от всехобследованных. Если экст$раполировать полученныеданные на всю исследуемую группу (51 человек), тоснижение СКФ после снижения АД можно ожидать при$мерно у 25 пациентов (50% от всей выборки).

При ультразвуковом исследовании почек оказалось,что средняя толщина паренхимы почек в исследуемой

группе (с СД2) в целом была больше, чем в контрольнойгруппе (16,7±2,51 мм и 14,8±2,421 мм; р=0,011). Выра$женность кортико$медуллярной дифференцировки былапримерно одинаковой.

В течение 2–3 нед все пациенты получали плановуюантигипертензивную терапию, куда обязательно входилиили ингибиторы АПФ (эналаприл, лизиноприл), или ло$сартан. К концу курса лечения уровень креатинина упациентов 1$й группы вернулся к исходному (82,4±14,2против 84,9±13,07 до начала лечения; р=0,25). Систо$лическое АД среди пациентов 1$й группы было в среднем142±6,78 мм рт. ст.

У 19 пациентов исследуемой группы видимых отековпри поступлении не было, но в процессе лечения масса те$ла уменьшилась (не менее чем на 1 кг) у 12 человек, чтоговорит о наличии у них гиперволемии (или скрытыхотеков). У всех этих 12 пациентов ДАД было выше94 мм рт. ст., эффективность антигипертензивной тера$пии в течение последних 2 мес понизилась. У 10 пациен$тов на фоне повышенного ДАД были признаки низкогоартериального тонуса (пульсирующая головная боль, ди$кротическая вырезка при пальпации сонной или лучевойартерий).

Выводы1. Не менее чем у половины пациентов с длительно

существующим СД2 в сочетании с АГ и СН II–III ФКснижена функция почек, что, вероятно, является если неглавной, то одной из основных причин отеков. При этомуровень креатинина крови может оставаться в пределахнормы и причиной отеков, как правило, считают сер$дечную недостаточность.

2. «Нормальные» уровень креатинина в крови, пока$затели клинического анализа мочи и толщина паренхимыпочек (по данным ультрасонографии) не гарантируют нор$мальный уровень клубочковой фильтрации у больныхСД2 и СН II–III ФК. Более высокому уровню креатининакрови соответсвовала более низкая СКФ. Уровень креати$нина на верхней границе нормы (100–130 мкмоль/л),наряду с МАУ, является предиктором ДН.

3. Для выявления скрытой почечной недостаточностицелесообразно определять уровень креатиниа крови до ипосле снижения АД. Если при снижении уровня систоли$ческого АД в течение 3–4 сут на 20–30 мм рт. ст. и болееповышается уровень креатинина (даже оставаясь в диа$пазоне нормальных значений), это признак нарушенияфункции почек. Этот признак более определенно указы$вает на почечный генез отеков, чем наличие МАУ илиосутствие кортико$медуллярной дифференцировки па$ренхимы почек (при ультрасонографии).

4. Косвенные признаки гиперволемии: диастолическаягипертензия (ДАД выше 94 мм рт. ст.), снижение эффек$тивности проводимой антигипертензивной терапии,низкий тонус артерий на фоне повышенного ДАД (приз$наки низкого тонуса артерий – пульсирующая головнаяболь, дикротическая вырезка при пальпации сонной илилучевой артерии), увеличение массы тела.

46


Рис. 2. Взаимосвязь СКФ и уровня креатинина в крови у 14 пациентов

1*й группы

Список литературы1. Краснокутский С.В. Толщина паренхимы и размеры

почек у больных сахарным диабетом 2 типа исердечной недостаточностью // Пробл. мед. науки таосвіти. – 2004. – 3. – С. 24–26.

2. Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия: фаталь$ное или предотвратимое осложнение? // РМЖ. –2001. – Т. 9, 24. – С. 1095–1097.

3. Brenner B.M., Cooper M.E., De Zeeuw D. et al. Effectsof losartan on renal and cardiovascular out$comes in

patients with type 2 diabetes and nephropathy // N.Engl. J. Med. – 2001; 345. – P. 861–869.

4. Diabetic nephropathy. American Diabetes AssociationClinical Practice Recommendations // Diabetes Care. –2003. – 26: S94–S98.

5. Harvey N. Diabetic nephropathy // BMJ. – 2002. – 325. –P. 59–60.

6. Mogensen C.E., Keane W.F., Bennett P.H. et al. Preven$tion of diabetic renal disease with special reference tomicroalbuminuria // Lancet. – 1995. – Vol. 346. –Р. 1080–1084.

47



Прихована ниркова недостатність у хворих на цукровий діабет 2го типу та артеріальнугіпертензіюС.В. Краснокутський, А.Н. Корж, Н.Н. Васьків РЕЗЮМЕ. Мета дослідження – вивчити функцію нирок у пацієнтів із цукровим діабетом 2/го типу,артеріальною гіпертензією та серцевою недостатністю ІІ–ІІІ ФК і запропонувати спосіб виявленнязниження функції нирок на ранній стадії, коли рівень креатиніну крові ще перебуває в межахналежних значень. Запропоновано визначати рівень креатиніну крові до і після зниження АТ. Якщоу разі зниження рівня систолічного АТ на 20–30 мм рт. ст. і більше підвищується рівень креатиніну,це ознака порушення функції нирок. Ця ознака більш виражено свідчить про нирковий генезнабряків, аніж наявність мікроальбумінурії. Ключові слова: артеріальна гіпертензія, цукровий діабет 2"го типу, серцева недостатність,діабетична нефропатія, мікроальбумінурія, рівень креатиніну крові.

Latent renal failure at patients with types 2 diabetes and an arterial hypertensiaS.V. Krasnokutskiy, А.N. Korzh, N.N. VaskivSUMMARY. The objective of the research was to study function of kidneys at patients with heart failurein a combination with types 2 diabetes and an arterial hypertension and to offer a way of revealing ofrenal function reduction at an early stage when the creatinine level is still within the limits of duevalues. It is offered to determine of a creatinine level before and after BP decreasing. If at decrease ofsystolic BP level on 20–30 mm hg and more raises of creatinine level, it is an indicator of renal functionreduction. This sign specifies the renal genesis of hypostases more definitely, than presence ofmicroalbuminuria. Key words: arterial hypertension, heart failure, types 2 diabetes, diabetic nephropathy, microalbumin"uria,creatinine level.

Адрес для переписки:Сергей Владимирович Краснокутский

61001, Харьков, пер. Аптекарский, 9, к. 1, кв. 73

Избыточная масса тела ассоциируется с наличием ар$териальной гипертензии (АГ), гипертрофии миокардалевого желудочка (ГМЛЖ), дислипидемией, гиперцито$кинемией и сахарным диабетом (СД) II типа [5, 11]. Не$зависимо от пола пациентов избыточная масса тела иожирение повышают риск развития ишемической бо$лезни сердца и сердечной недостаточности [3, 9]. Однакороль ожирения как независимого фактора риска про$должает быть предметом дебатов. В ряде эпидемиоло$гических исследований прямая зависимость между мас$сой тела и сердечно$сосудистой заболеваемостью исмертностью исчезала после выявления таких факторовриска, как гипертензия и метаболические нарушения.При отсутствии АГ, дислипидемии и СД II типа рисккардиоваскулярной смертности не возрастает у лиц с из$быточной массой тела и ожирением [8, 18]. Однако в дру$гих исследованиях было показано, что ожирение явля$ется независимым фактором риска кардиальной патоло$гии [2, 7, 12].

Целью нашего исследования было изучение взаимо$связи между массой тела, абдоминальным ожирением,

липидным и цитокиновым профилем, массой миокардалевого желудочка у пациентов с АГ.

Материалы и методы исследованияОбследованы 90 пациентов с АГ (средний возраст –

57,86±1,29 года), среди них женщин – 64 (71%), мужчин –26 (29%). Средняя длительность заболевания составила10,45±0,77 года.

С целью изучения взаимосвязи массы тела и показате$лей метаболизма липидов, цитокинов, массы и функциилевого желудочка мы разделили пациентов на две группыв зависимости от значения ИМТ: 1$я группа – 20 пациен$тов с нормальным ИМТ (<25 кг/м2); 2$я группа – 70 паци$ентов с повышенным ИМТ (≥25 кг/м2). Сравнительнаяхарактеристика пациентов представлена в табл. 1. Антро$пометрические показатели, кроме роста, у пациентов сповышенным ИМТ были достоверно выше аналогичныхпоказателей у пациентов, ИМТ которых был нормаль$ным.

Наличие и степень выраженности ожирения оценива$ли по величине индекса массы тела (ИМТ):

48


РЕЗЮМЕЦелью нашего исследования было изучение взаимосвязи массы тела, абдоминального ожирения,липидного и цитокинового профиля, массы миокарда левого желудочка у пациентов с артериальнойгипертензией. Обследованы 90 пациентов с артериальной гипертензией, которым было проведено эхокардиогра/фическое исследование в М/ и В/режимах. Уровень липидов (общий холестерин, холестерин липо/протеидов высокой плотности, холестерин липопротеидов низкой плотности, триглицериды) вплазме крови определяли ферментативным методом, уровень цитокинов (фактор некроза опухолейαα (ФНО/αα), интерлейкин/6 – ИЛ/6) – иммуноферментным методом. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что наличие абдоминального ожи/рения ассоциируется с увеличением массы миокарда левого желудочка, снижением сократительнойфункции левого желудочка, повышением уровня ФНО/αα и ИЛ/6, дислипидемией у пациентов сартериальной гипертензией.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, абдоминальное ожирение, липиды, цитокины, масса миокарда левогожелудочка.

УДК 616.129008.331.1:612.015.3

© О.Н. Ковалева, Д.И. Сорокин, Т.Н. Амбросова, 2009

О.Н. Ковалева, Д.И. Сорокин, Т.Н. АмбросоваХарьковский национальный медицинский университет

Абдоминальное ожирение,дислипидемия, цитокины и масса миокарда левого желудочкапри артериальной гипертензии

49



.

Окружность талии измеряли на середине расстоянияот нижнего края реберной дуги до гребня подвздошнойкости. Окружность бедер измеряли на уровне вертеловбедренных костей. В качестве измерительного инстру$мента использовали маркированную сантиметровую лен$ту. Для оценки типа распределения жировой тканирассчитывали показатель соотношения окружности та$лии (ОТ) к окружности бедер (ОБ) или индекс та$лия/бедра (ИТБ): ИТБ = ОТ/ОБ.

Уровень артериального давления (АД) измеряли в ут$ренние часы в положении пациента сидя после 5$минут$ного отдыха.

Ультразвуковое исследование сердца проводили спомощью медицинского диагностического комплекса

ESAOTE F.P.A. Megas GPX (Италия) в М$ и В$режимахпо общепринятой методике; массу миокарда ЛЖ(ММЛЖ) рассчитывали по формуле Penn Convention:

ММЛЖ (г)= 1,04·([КДР+ТМЗС+ТМШП]3–[КДР]3)–13,6.

Показатель индекса ММЛЖ (ИММЛЖ, г/м2) рассчи$тывали как отношение ММЛЖ (г) к площади поверх$ности тела (м2).

Верификацию диагноза, определение стадии и степениАГ проводили согласно критериям, рекомендованным в2007 г. Европейским обществом по артериальной гипер$тензии (ESH)/Европейским обществом по кардиологии(ESC) [6].

Всем пациентам проводили комплексное лаборатор$ное исследование с оценкой состояния липидного профи$ля ферментативным методом с использованием набора«Diacon DS» (DDS, Россия). Определяли уровень общего

Таблица 1

Сравнительная характеристика пациентов с АГ в зависимости от величины ИМТ (M±m)

холестерина (ОХС), ХС липопротеидов высокой плотно$сти (ХС ЛПВП) и триглицеридов (ТГ). КонцентрациюХС липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) вы$числяли по формуле:

ХС ЛПНП=ОХС–(ХС ЛПВП+ТГ/2,2).

Коэффициент атерогенности (КА) рассчитывали поформуле:

КА=(ОХС–ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП.

Уровень фактора некроза опухолей α (ФНО$α) вплазме крови определяли иммуноферментным методом сиспользованием набора реагентов «Вектор$БестФ» (Рос$сия). Согласно нормативам использованной методикиплазматический уровень ФНО$α у здоровых лиц колеб$лется от 0 до 5,9 пкг/мл. Оценку уровня интерлейкина$6(ИЛ$6) проводили с использованием набора реагентов«ProCon IL$6» («Протеиновый контур», С.$Петербург,Россия). Физиологическая концентрация ИЛ$6 в плазмене должна превышать 5 пкг/мл.

Статистическую обработку полученных результатовосуществляли стандартными методами вариационнойстатистики с использованием пакета статистическихпрограмм Statistica 6.0. Результаты представлены как(M±m), где М – среднее значение показателя, m – стан$дартная ошибка. Достоверность различий между изучае$мыми показателями определялась с помощью двухвыбо$рочного t$критерия Стьюдента. Для исследования взаи$мосвязей между изучаемыми показателями проведенкорреляционный анализ с расчетом парных коэффициен$тов корреляции Пирсона (r).

Результаты исследования и их обсуждениеПациенты с избыточной массой тела и ожирением ха$

рактеризовались более высокими средними значениямисистолического АД (САД), диастолического АД (ДАД) ичастоты сердечных сокращений (ЧСС), что согласуется сранее полученными данными. Экспериментальные и кли$нические исследования подтверждают тесную взаимо$связь между ожирением и АГ на основании определенияряда центральных и периферических нарушений, кото$рые могут объяснить развитие и поддержание высокогоАД при ожирении [14, 16].

У лиц с ожирением чаще наблюдается ГМЛЖ. Однакодо сих пор не ясно, является ли ГМЛЖ результатом непо$средственно ожирения или таких сопутствующих состоя$ний, как АГ, инсулинорезистентность, нарушение толе$рантности к глюкозе и т.д. [4]. Наши результаты свиде$тельствуют о том, что избыточная масса тела и ожирениеассоциируются с повышенными показателями ММЛЖ(см. табл. 1), что подтверждает данные о преобладанииГМЛЖ у пациентов с ожирением [16]. Корреляционныйанализ показал наличие прямой взаимосвязи междуИМТ и ИММЛЖ (r=0,321; p=0,007) в группе пациентовс ИМТ≥25 кг/м2, в то время как в группе пациентов с нор$мальной массой тела такая связь отсутствовала. И хотясистолическая функция у всех обследованных быласохранена, среднее значение фракции выброса (ФВ) ЛЖ

у пациентов с повышенной массой тела было достовернониже.

В последние годы обсуждается и изучается роль сис$темного воспаления, маркерами которого являются цито$кины (ФНО$α, ИЛ$6), в патогенезе АГ [10,15]. В частно$сти, показано, что ФНО$α может способствовать гипер$трофии и дисфункции миокарда, а также может быть во$влечен в развитие и фенотипическую экспрессию ожире$ния [13]. В нашем исследовании средний плазматическийуровень ФНО$α и ИЛ$6 у пациентов с повышенной мас$сой тела достоверно превышал средние значения цито$кинов у пациентов с нормальной массой тела (см. табл. 1).ФНО$α и ИЛ$6 положительно коррелировали в 1$й груп$пе пациентов с АГ (r=0,9006; p=0,0001). Во 2$й группе па$циентов с избыточной массой тела и ожирением отмеченапрямая взаимосвязь ФНО$α и ИММЛЖ (r=0,329;p=0,007) и обратная – ИЛ$6 и ФВ (r=–0,2537; p=0,034).

Дислипидемия, наряду с ожирением и АГ, являетсякомпонентом метаболического синдрома (МС), рассмат$риваемого как фактор риска развития сердечно$сосудис$тых заболеваний [1]. Анализ липидного профиля показалналичие достоверных различий ОХС, ХС ЛПНП и КА, востальных случаях различия были недостоверны с тен$денцией повышения уровня ТГ и снижения ХС ЛПВП упациентов с повышенной массой тела.

Ожирение, по мнению экспертов ВОЗ, является ак$туальной медико$социальной проблемой современности. Висследованиях последних лет продемонстрировано, чтоименно абдоминальное ожирение наиболее тесно коррели$рует с компонентами МС. В качестве критерия абдоми$нального ожирения, как компонента МС, было предло$жено значение ИТБ >0,90 у мужчин и >0,85 у женщин [19].В нашем исследовании абдоминальное ожирение, согласноэтому критерию, диагностировано у 38 пациентов, чтосоставило 42±5% (табл. 2). Разделение пациентов в зависи$мости от величины ИТБ выявило достоверные отличияантропометрических показателей (кроме роста) и показа$телей центральной гемодинамики (кроме ФВ). При этомсредние значения цитокинов и липидов достоверно не от$личались в группах сравнения. Вместе с тем в группе па$циентов с нормальным ИТБ обнаружена прямая достовер$ная связь между ИМТ и ИТБ (r=0,362; р=0,008),ИММЛЖ (r=0,5792; р=0,0001), ФНО$α (r=0,2964;р=0,033), ИЛ$6 (r=0,3401; р=0,014), ХС ЛПНП (r=0,3207;р=0,020). Показатель ОТ положительно коррелировал сФНО$α (r=0,3335; р=0,016), ИЛ$6 (r=0,2991; р=0,031),ОХС (r=0,3238; р=0,019), КА (r=0,3735; р=0,006). Имеламесто положительная взаимосвязь между ИТБ и ИЛ$6(r=0,4248; р=0,002) и отрицательная между ИТБ и ФВ(r=–0,2941; р=0,034). Достоверная корреляционная связьвыявлена между плазматическим уровнем ФНО$α иИММЛЖ (r=0,606; р=0,001), КА (r=0,2829; р=0,044).

В результате проведения корреляционного анализа упациентов с абдоминальным ожирением обнаружена пря$мая зависимость между ИМТ и ОТ (r=0,7262; р=0,0001),ИЛ$6 (r=0,4793; р=0,017), КА (r=0,3774; р=0,033); междупоказателем ОТ и ИТБ (r=0,5193; р=0,001), ИЛ$6(r=0,4793; р=0,002), КА (r=0,4166; р=0,009). Установлена

50


положительная взаимосвязь ИТБ и ОХС (r=0,4223;р=0,008), ХС ЛПНП (r=0,3628; р=0,025), а также ФНО$α иТГ (r=0,3314; р=0,042), ХС ЛПОНП (r=0,3680; р=0,023) иотрицательная – ИЛ$6 и ФВ (r=–0,3561; р=0,028).

На основании проведенных эпидемиологических иклинических исследований, показавших, что именноабдоминальный тип распределения жировой ткани явля$ется фактором риска развития сердечно$сосудистой пато$логии, в 2001 г. Национальной образовательной програм$мой по выявлению, оценке и лечению высокого холесте$рина (ATP III) абдоминальное ожирение было вынесенона первое место в списке критериев МС. Причем следуетотметить, что был предложен новый критерий абдоми$нального ожирения: ОТ>102 см у мужчин и >88 см уженщин [17]. Впоследствии критерии были ужесточеныМеждународной федерацией диабета (IDF, 2005). Уве$личение ОТ (специфическое для разных этническихгрупп) – для европейцев ≥94 см у мужчин и ≥80 см у жен$щин – считается признаком абдоминального ожирения.

Согласно критериям IDF (2005) в нашем исследова$нии наличие абдоминального ожирения установлено у 56(62±5%) пациентов (табл. 3). При таком разделении па$циентов на группы антропометрические показатели па$

циентов с абдоминальным ожирением также достовернопревышали показатели пациентов с нормальной ОТ. Приэтом рост пациентов с АГ практически не различался вгруппах сравнения. Эхокардиографические показателиММЛЖ были достоверно выше с тенденцией сниженияФВ у пациентов с абдоминальным типом распределенияжировой ткани.

Наличие абдоминального ожирения у пациентов с АГассоциировалось с достоверно более высоким среднимуровнем цитокинов, КА и снижением уровня ХС ЛПВП.

При проведении корреляционного анализа в группепациентов с нормальной ОТ установлена прямая взаи$мосвязь ИМТ и ИЛ$6 (r=0,3764; р=0,028), ХС ЛПНП(r=0,5048; р=0,002) и ИТБ и ИММЛЖ (r=0,4115;р=0,016). В группе пациентов с абдоминальным ожирени$ем отмечена положительная корреляционная связь меж$ду ИМТ и ОТ (r=0,5523; р=0,0001), ИТБ (r=0,3291;р=0,013), ИММЛЖ (r=0,4180; р=0,001); между ОТ иОХС (r=0,2768; р=0,039), ИММЛЖ (r=0,2812; р=0,036);между ИТБ и ИММЛЖ (r=0,2658; р=0,048); междуФНО$α и ИММЛЖ (r=0,4061; р=0,002) и отрицательная –между уровнем ИЛ$6 и показателем ФВ (r=–0,3529;р=0,008).

51



Таблица 2

Сравнительная характеристика пациентов в зависимости от величины ИТБ (M±m)

Выводы1. Результаты нашего исследования свидетельствуют о

том, что наличие ожирения ассоциируется с повышениемуровня АД, увеличением ММЛЖ, снижением сократи$тельной функции ЛЖ, повышением уровня ФНО$α иИЛ$6, дислипидемией у пациентов с АГ.

2. Наличие абдоминального ожирения, согласно кри$териям ВОЗ, установлено у 42±5% пациентов с АГ. Отме$чено, что для пациентов с абдоминальным типом рас$пределения жировой ткани характерны достоверно болеевысокие эхокардиографические показатели ММЛЖ приотсутствии существенной разницы в уровнях цитокинови липидов в плазме крови.

3. Согласно критериям IDF (2005), наличие абдоми$нального ожирения установлено у 62±5% пациентов с АГ.Гиперпродукция цитокинов взаимосвязана с увеличени$ем массы и ухудшением функции МЛЖ у пациентов с АГи абдоминальным ожирением.

Список литературы1. Ковалева О.Н., Амбросова Т.Н. Метаболический синд$

ром как фактор риска сердечно$сосудистых заболева$ний // Практ. ангіологія. – 2008. – 3 (14). – С. 28–30.

2. Abel E.D., Litwin S.E., Sweeney G. Cardiac remodelingin obesity // Physiol. Rev. – 2008. – Vol. 88 (2). –P. 389–419.

3. Ashton W.D., Nanchahal K., Wood D.A. Body mass indexand metabolic risk factors for coronary heart disease inwomen // Eur Heart J. – 2001. – Vol. 22. – P. 46–55.

4. Avelar E., Cloward T.V., Walker J.M. et al. Leftventricular hypertrophy in severe obesity. Interactionamong blood pressure, nocturnal hypoxemia, and bodymass // Hypertension. – 2007. – Vol. 49. – P. 34–41.

5. Goran M.I., Ball G.D., Cruz ML. Obesity and risk of type2 diabetes and cardiovascular disease in children andadolescents // J. Clin. Endocrinol Metab. – 2003. –Vol. 88. – P. 1417–1427.

6. 2007 Guidelines for the management of arterial hyperten$sion. The Tack Force for the management of arterialhypertension of the European Society of Hypertension(ESH) and of the European Society of Cardiology(ESC) // Eur Heart J. – 2007. – Vol. 28. – P. 1462–1536.

7. Guize L., Thomas F., Pannier B. et al. All$CauseMortality Associated With Specific Combinations of theMetabolic Syndrome According to Recent Definitions //Diabetes Care. – 2007. – Vol. 30 (9). – P. 2381–2387.

52


Таблица 3

Сравнительная характеристика пациентов с АГ в зависимости от величины ОТ (M±m)

8. Jonsson S., Hedblad B., Engstrom G. et al. Influence ofobesity on cardiovascular risk. Twenty$three$yearfollow$up of 22,025 men from an urban Swedishpopulation // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. – 2002. –Vol. 8. – P. 1046–1053.

9. Kannel W.B., Wilson P.W., Nam B.H., D'Agostino R.B.Risk stratification of obesity as a coronary risk factor //Am. J. Cardiol. – 2002. – Vol. 90. – P. 697–701.

10. Li J.J., Fang C.H., Hui R.T. Is hypertension aninflammatory disease? Med. Hypotheses. – 2005. –Vol. 64. – P. 236–240.

11. Mokdad A.H., Ford E.S., Bowman B.A. et al. Prevalenceof obesity, diabetes, and obesity$related health riskfactors // JAMA. – 2003. – Vol. 289. – P. 76–79.

12. Narkiewicz K. Obesity and hypertension – the issue ismore complex than we thought // Nephrol. Dial.Transplant. – 2006. – Vol. 21(2). – P. 264–267.

13. Pausova Z., Deslauriers B., Gauder D. et al. Role oftumor necrosis factor$α gene locus in obesity andobesity$associated hypertension in French Canadians //Hypertension. – 2000. – Vol. 36. – P. 14–19.

14. Rahmouni K., Correia M.L., Haynes W.G., Mark A.L.

Obesity$associated hypertension // Hypertension. –2005. – Vol. 45. – P. 9–17.

15. Sesso H.D., Wang L., Buring J.E. et al. Comparison ofinterleukin$6 and C$reactive protein for the risk ofdeveloping hypertension in women // Hypertension. –2007. – Vol. 49. – P. 304–308.

16. Takemori K., Gao Y$J., Ding L. et al. Elevated bloodpressure in transgenic lipoatrophic mice and alteredvascular function // Hypertension. – 2007. – Vol. 49(2). – P. 365–372.

17. The Expert Panel. Third Report of the National choles$terol in Educational Program (NCEP) Expert Panel onDetection, Evaluation and Treatment of High BloodCholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) FinalReport // Circulation. – 2002. – Vol. 106. – P. 143–3421.

18. Thomas F., Bean K., Pannier B. et al. CardiovascularMortality in Overweight Subjects.The Key Role ofAssociated Risk Factors // Hypertension. – 2005. –Vol. 46. – P. 654$663.

19. World Health Organization (WHO): Obesity:Preventing and Managing the Global. Report of a WHOConsultation on Obesity. – Geneva, June, 1997.

53



Абдомінальне ожиріння, дисліпідемія, цитокіни та маса міокарда лівого шлуночка приартеріальній гіпертензіїО.М. Ковальова, Д.І. Сорокін, Т.М. АмбросоваРЕЗЮМЕ. Метою нашого дослідження було вивчення взаємозв'язку маси тіла, абдомінального ожи/ріння, ліпідного ти цитокінового профілю, маси міокарда лівого шлуночка у пацієнтів з артеріаль/ною гіпертензією. Обстежено 90 пацієнтів з артеріальною гіпертензією, яким було проведено ехокардіографічне до/слідження в М/ и В/режимах. Рівень ліпідів (загальний холестерин, холестерин ліпопротеїдів висо/кої щільності, холестерин ліпопротеїдів низької щільності, тригліцериди) у плазмі крові визначалиферментативним методом, рівень цитокінів (фактор некрозу пухлин αα (ФНП/αα), інтерлейкін/6 –ІЛ/6) – імуноферментним методом. Результати проведеного дослідження свідчать про те, що наявність абдомінального ожиріння асоці/юється зі збільшенням маси міокарда лівого шлуночка, зниженням скоротливої функції лівогошлуночка, зростанням рівня ФНП/αα та та ІЛ/6, дисліпідемією у пацієнтів з артеріальною гіпертензією. Ключові слова: артеріальна гіпертензія, абдомінальне ожиріння, ліпіди, цитокіни, маса міокардалівого шлуночка.

Abdominal obesity, dyslipidemia, cytokines, and left ventricular myocardium mass in arterialhypertensionO.M. Kovalyova, D.I. Sorokin, T.N. AmbrosovaSUMMARY. The aim of our study was investigate relationship between body mass, abdominal obesity, lipidsand cytokines profile, left ventricular myocardium mass parameters in patients with arterial hypertension.Left ventricular myocardial mass and function by M/ and B/mode echocardiography have been examinedin 90 patients with arterial hypertension. Plasma lipids levels (cholesterol, high density lipoproteins,low density lipoproteins, triglycerids) were assed by enzyme method, cytokines levels (tumor necrosisfactor αα (TNF/αα), interleikin/6 (IL/6)) – by ELISA. The results of our clinical study suggest that abdominal obesity presence is associated with leftventricular myocardium mass increasing, left ventricular contractile function decreasing, elevation ofTNF/αα and IL/6 levels, dyslipidemia in patients with arterial hypertension.Key words: arterial hypertension, abdominal obesity, lipids, cytokines, left ventricular myocardium mass.

Адрес для переписки:Ольга Николаевна Ковалева

Харьковский национальный медицинский университет

61022, Харьков, просп. Ленина, 4

Артеріальна гіпертензія (АГ) незалежно від статі хворихнабула масштабів пандемії у світі та в Україні. Результатичисленних досліджень з вивчення гендерних особливостейструктурно$функціонального стану серця та судин ухворих з даною патологією дають підстави стверджувати,що стать вважається вагомим чинником ризику, яка впли$ває на клінічний перебіг, прогноз та реакцію на лікування[4, 5, 18]. Останнім часом все більше уваги приділяютьформуванню стратегії діагностики та лікування хворих жі$ночої статі, що зумовило проведення клінічних дослідженьсаме у жінок [2, 21]. Характерно, що у віці до 30 роківчастота виникнення АГ та її ускладнень вище у чоловіків,ніж у жінок, але після 40 років ця тенденція нівелюється –

серед жінок літнього віку її частота вже вища внаслідокпригнічення синтезу жіночих статевих гормонів у періодпостменопаузи [15, 20]. У пацієнток з АГ ризик розвиткуішемічної хвороби серця (ІХС) у 3,5 разу вищий, ніж ужінок із нормальним артеріальним тиском (АТ). Дотепернакопичено багато інформації щодо статевих розбіжностейморфофункціонального стану серця. Так, за данимиехокардіографії величини порожнин серця та їхніх стінок ужінок менше, ніж у чоловіків, тоді як скорочувальназдатність лівого шлуночка (ЛШ), навпаки, у жінок вища,ніж у чоловіків [1, 9, 16]. Поряд з цим у жінок із ГХ частотаехокардіографічно виявленої гіпертрофії лівого шлуночка(ГЛШ) нижча, ніж у чоловіків, але після менопаузи

54


РЕЗЮМЕЗ метою вивчення статевих розбіжностей структурно/функціонального стану серця та судин, систем/ної, інтракардіальної гемодинаміки, біоелектричної активності та гомогенності міокарда за допо/могою допплєрехокардіографії, дуплексного сканування загальних сонних артерій, векторелектро/кардіографії та ЕКГ високого підсилення обстежено 179 пацієнтів (130 жінок і 49 чоловіків) згіпертонічною хворобою. Середній вік жінок становив 65±1 рік, а чоловіків – 63±2 роки. Механізмзабезпечення адекватного рівня хвилинного об'єму кровообігу був різним: у чоловіків порівняно зжінками відзначено більш низькі значення загального периферичного та еластичного артері/ального опору з більш високим ударним об'ємом лівого шлуночка (ЛШ). У чоловіків порівняно зжінками збільшення максимального і мінімального діаметра артерій еластичного типу супроводжу/валося збільшенням податливості загальних каротидних артерій і зменшенням індексу жорсткостіаорти. Для чоловіків порівняно з жінками характерне збільшення поздовжніх і поперечних розмірівправих і лівих відділів серця як у систолу, так і в діастолу, збільшення маси міокарда ЛШ, що асо/ціювалося з підвищенням біоелектричної активності міокарда шлуночків у фазу їхньої реполя/ризації та вираженішим порушенням електричної гомогенності міокарда передсердь і шлуночків.

Ключові слова: системна та інтракардіальна гемодинаміка, серце, судини, стать.

УДК 612.172.4

© В.Є. Кондратюк, 2009

В.Є. Кондратюк ДУ «Інститут геронтології АМН України», Київ

Статеві відмінності структурнофункціонального стану серця і судин, системної та інтракардіальної гемодинаміки,біоелектричної активності і гомогенності міокарда у пацієнтів з гіпертонічною хворобою

статевих розбіжностей в її реєстрації не відзначено [7].Cтатеві відмінності характерні для структури та функціїсудин, зокрема, артерій еластичного типу, що проявляєть$ся більшими значеннями їхнього діаметра та жорсткості учоловіків порівняно з жінками [8, 19]. У жінок порівняно зчоловіками менш часто реєструють раптову серцевусмерть [22]. До того ж, існує різниця щодо частоти розвит$ку серцевих аритмій: у чоловіків частіше виникає фібри$ляція передсердь, тоді як у жінок – синдром природженогота набутого подовженого інтервалу Q–T, а також шлуноч$кова пароксизмальна тахікардія «torsade de pointes» [14,17, 24]. Проте у попередніх роботах був відсутній ком$плексний підхід до дослідження статевих особливостейцентральної, внутрішньосерцевої гемодинаміки, морфо$функціонального стану серця та артерій еластичного типу.Недостатньо висвітлено питання щодо статевих розбіж$ностей біоелектричної активності міокарда (БАМ) і йогоелектричної гомогенності у пацієнтів з гіпертонічною хво$робою (ГХ), вирішення яких розширить наші знання проособливості формування та прогресування гіпертензив$ного ураження серця і артерій залежно від статі пацієнта.

Мета дослідження – вивчення статевих розбіжностейструктурно$функціонального стану серця і судин, систем$ної та інтракардіальної гемодинаміки, біоелектричної ак$тивності і гомогенності міокарда у пацієнтів старшого вікуз ГХ.

Матеріали і методи дослідженняОбстежено 179 пацієнтів з ГХ, які перебували на ста$

ціонарному лікуванні у відділі клінічної та епідеміо$логічної кардіології ДУ «Інститут геронтології АМНУкраїни». Хворих було розділено на дві групи за статтю:130 жінок і 49 чоловіків, їхній середній вік становив64,8±1 і 62,8±2 роки, а тривалість ГХ – 11,8±0,7 і 9,9±1,1 ро$ку відповідно.

У дослідження не включали хворих: з вираженою сер$цевою недостатністю (III–IV ФК за NYHA), вадами сер$ця, онкологічними, ендокринними, гематологічними,запальними, інфекційними, бронхолегеневими захворю$ваннями, з клінічно значущою ІХС, печінковою або нир$ковою недостатністю та постійними формами аритмій.

У всіх обстежених вимірювали: офісний систолічний ідіастолічний АТ (САТ і ДАТ відповідно), розраховувалипульсовий АТ (ПАТ) і середньогемодинамічний АТ (Сер.АТ). Проводили ЕКГ високого підсилення (ЕКГ ВП),векторелектрокардіографію (ВЕКГ), допплєрехокардіо$графічне (допплєрехоКГ) дослідження на апараті Versa(Siemens, Німеччина) у стані спокою за загальноприйня$тими методиками. За допомогою датчиків з частотою 3,5 і7,5 МГц оцінювали структурно$функціональні характе$ристики артерій, відповідно аорти (Ао) та загальнихсонних артерій (a. carot.). Вимірювали діаметр аорти всистолу (D Ao max) і діастолу (D Ao min) та правої (d) йлівої (s) загальних сонних артерій в систолу (D a. carot.max) і діастолу (D a. carot. min), а також товщину їхньоїінтими$медії (ТІМ). Розраховували відношення ТІМправої та лівої загальних сонних артерій до їхньогодіаметра (ТІМ/D a. carot.). Для аорти та загальнихсонних артерій розраховували такі показники: коефіцієнт

розтяжності (DС), коефіцієнт податливості (СС) та елас$тичний модуль пружності Юнга (для загальної сонноїартерії) (ЕМПЮ). Індекс жорсткості (SI) розраховувализа формулою: SI=Log(CAT/ДАТ)/(Dmax–Dmin)/Dmin[25]. Для аорти використовували ще один спосіб визна$чення індексу жорсткості (SI' Ао), що розраховували якПАТ/УО ЛШ [10, 23].

За даними допплєрехоКГ визначали: кінцево$систо$лічний і кінцево$діастолічний розмір ЛШ, товщину між$шлуночкової перегородки (МШП) та задньої стінки (ЗС)ЛШ, розміри лівого передсердя (ЛП) і правого шлуночка(ПШ). Розраховували показники інтракардіальної гемо$динаміки: кінцево$систолічний і кінцево$діастолічнийоб'єм (КСО і КДО відповідно), масу міокарда (ММ) ЛШза методикою Penn, об'ємно$масове співвідношення –КДО/ММ (КДО/ММ ЛШ), відношення товщини стінокЛШ до розміру його порожнини в діастолу (ІР).Величини КДО, КСО, ЛП і ММ ЛШ відносили до площіповерхні тіла, розраховуючи їхні індекси (І): ІКДО,ІКСО, ІЛП, ІММ ЛШ. ГЛШ виявляли за значень ІММЛШ>125 г/м2 для чоловіків і 110 г/м2 для жінок, а ГЛП –у разі ІЛП>2,2 см/м2. Геометричний тип ГЛШ визначализа ІР: якщо він був >0,42, то діагностували концентричнугеометрію (КГ), якщо <0,42 – ексцентричну геометрію(ЕГ), у разі ІР>0,42 і ІММ ЛШ менше порогових значень –концентричне ремоделювання (КР), а в усіх інших випад$ках – нормальну геометрію (НГ). Розраховували по$здовжні (позд.) і поперечні (попер.) розміри ЛП, ПП, ПШі ЛШ в систолу (с) і діастолу (д), а також індексисферичності ЛШ (ІСЛШс та ІСЛШд) як співвідношеннякоротковісьового та довговісьового діаметра ЛШ. Визна$чали параметри системної гемодинаміки: хвилиннийоб'єм кровообігу і ударний об'єм ЛШ (ХОК і УО ЛШ) тавідповідні їм індекси – ударний (УІ) і серцевий (СІ); атакож загальний периферичний судинний опір (ЗПСО),загальний еластичний опір артеріальної системи (Ео) ічастоту серцевих скорочень (ЧСС). Розраховувалипоказники скорочувальної функції серця: фракцію ви$киду (ФВ) і фракцію передньозаднього скорочення ЛШ(∆Sлш) і ЛП (∆Sлп), а також діастолічної функції ЛШ(ДФЛШ): максимальну швидкість раннього (Е) і пізньо$го (А) наповнення ЛШ та їхнє співвідношення (Е/А), чассповільнення піка Е (ДТ) і час ізоволюмічного розслаб$лення ЛШ (IVRТ). Для виключення впливу ЧСС на зна$чення показників ДТ і IVRТ їхні величини співвідносилиз інтервалом R–R (ДТ/R–R і IVRТ/R–R відповідно). Ви$значали рівень міокардіального стресу (МС) і спо$живання міокардом кисню (СМК).

ЕКГ реєстрували у 12 стандартних відведеннях, за да$ними якої автоматично визначали дисперсію Q–T(Q–Td) і дисперсію інтервалу QRS (QRSd) як різницюміж найбільшими та найменшими величинами данихпоказників.

ВЕКГ виконували на апараті Megacart v.4.8 (Siemens,Німеччина), реєструючи її у трьох взаємно перпендику$лярних площинах – горизонтальній, правій сагітальній іфронтальній (відповідно Н, Rs і F) за Synt. Frank. Отри$мували величини максимальних векторів (MV) петель P, Т

55



і QRS (MV P, MV Т і MV QRS відповідно) у кожній зплощин і сумарну величину (Sum): (Sum MV P, Sum MV Ті Sum MV QRS відповідно), а також кутів відхилення MVпетель P, QRS і Т у кожній із площин, QRS–T і сумарний.

За допомогою ЕКГ ВП, що виконували на цьомусамому апараті, реєстрували ранні та пізні потенціалипередсердь і шлуночків (РПП та ППП і РПШ та ППШвідповідно). Розраховували такі показники: для шлуноч$ків – тривалість фільтрованого комплексу QRS (DFQRS,мс), середньоквадратичну амплітуду частотного спектраза перші (RMS40e) і останні (RMS40l) 40 мс комплексуQRS, тривалість низькоамплітудних (40 мкВ) сигналів напочатку (LAS40e) та у кінці (LAS40l) комплексу QRS; дляпередсердь – тривалість фільтрованої хвилі Р (DFiP, мс),середньоквадратичну амплітуду частотного спектра заперші (RMS20e) та останні (RMS20l) 20 мс хвилі Р,тривалість низькоамплітудних (5 мкВ) сигналів на по$чатку (D5e) та у кінці (D5l) хвилі Р. Критеріями РПШ іППШ вважали наявність двох із трьох таких:DFQRS>120 мс, RMS40<20 мкВ, LAS 40>38 мс, а РПП іППП – DfiP≥120 мс, RMS20<3,5 мкв, D5>15 мс.

Під час статистичної обробки даних розраховували се$редні величини (M), їхні середні стандартні похибки (m)та достовірний 95% інтервал. Достовірність відмінностіоцінювали параметричним (за t$критерієм Стьюдентадля непов'язаних виборок) і непараметричним (χ2

Пірсона) методами.

Результати дослідження та їх обговоренняЗагальновідомо, що у пацієнтів з ГХ з віком, незалежно

від статі, підвищується рівень АТ. У нашій роботі мицілеспрямовано підібрали пацієнтів чоловічої та жіночоїстаті зі співставним рівнем САТ, ДАТ, Сер. АТ, які у нихбули підвищені, при цьому рівень ПАТ у чоловіків мавтенденцію до зниження, порівняно з таким у жінок, на 4,8%(р<0,1) (табл. 1). Досліджуючи статеві розбіжності іншихпараметрів системної гемодинаміки, у чоловіків порівняноз жінками виявлено збільшення ХОК на 10,8% (р<0,01) зарахунок збільшення УО ЛШ на 11,4% (р<0,001) заспівставної ЧСС. Слід зазначити, що не виявлено статевихрозбіжностей у значеннях СІ та УІ. Поряд з цим учоловіків порівняно з жінками відзначено нижчі рівніЗПСО та Ео – відповідно на 9,7% (р<0,01) і 16,6%(р<0,001) (див. табл. 1). Це свідчить про менший ступіньпорушення демпфуючих властивостей аорти в них, щопідтверджується результатами вивчення функціональногостану магістральних артерій. Отримані дані щодо статевихрозбіжностей значень показників системної гемодинамікине співпадають з результатами інших досліджень, в яких учоловіків, на відміну від жінок, виявлено вищий рівеньДАТ, ЧСС і ЗПСО [12]. Не зафіксовано статевихрозбіжностей у структурі пацієнтів за типами центральноїгемодинаміки: гіпокінетичний, еукінетичний та гіперкіне$тичний типи кровообігу реєстрували відповідно у 12,3;71,4; 16,3% чоловіків і у 12,3; 72,3; 15,4% жінок.

Отже, пацієнти обстежених груп мають різний гемо$динамічний профіль АТ: у чоловіків він був сприятли$вішим з точки зору енерговитрат, ніж у жінок, оскільки

характеризувався більш низькими значеннями активногота пасивного компонента артеріального опору за більшвисоких величин ХОК і УО ЛШ.

Обговорюючи структурно$функціональний стан магі$стральних артерій, слід зазначити, що статеві розбіжностістосувалися як морфометричних, так і функціональнихпоказників. Так, максимальний і мінімальний діаметраорти у чоловіків був більше, ніж у жінок, відповідно на9,6 і 9,5% (обидва р<0,001) (табл. 2). Подібні показникивиявлено за даними аналізу результатів дуплексного ска$нування загальних сонних артерій. Так, максимальний імінімальний діаметр лівої та правої загальної каротидноїартерії у чоловіків був більше, ніж у жінок, відповідно на5,6 і 5,4% та 5,0 і 5,2% (усі р<0,001), що у процентномувідношенні у 1,5 разу більше, ніж у здорових чоловіків,порівняно з жінками [3]. Відзначено також розбіжності увеличинах, що характеризують геометрію загальнихкаротидних артерій (ТІМ/D a.carot.), які у чоловіків булименше, ніж у жінок, відповідно на 7,9% праворуч і 6,4%ліворуч (обидва р<0,05) за відсутності статевих розбіж$ностей у значеннях їхніх ТІМ (див. табл. 2).

Поряд з дослідженням статевих особливостей струк$турної перебудови артерій еластичного типу ми аналізу$вали також їхній функціональний стан. Незважаючи нате, що у чоловіків незалежно від віку більш жорсткі ар$терії [8, 19], у нашій роботі ці дані не тільки не отрималисвого підтвердження, а й, навпаки, виявлено протилежнітенденції. Так, значення розрахункового SI' Ао(ПАТ/УО) у чоловіків були меншими, ніж у жінок, на15,6% (р<0,001), тоді як величини СС – більшими, аЕМПЮ мав тенденцію до збільшення у чоловіків по$рівняно з жінками – відповідно на 12,2% (р<0,05) і 10,9%(р<0,1); при цьому величини DC, CC для аорти та SI' Аодля загальних сонних артерій були співставними (див.табл. 2).

56


Примітки. ** р<0,01 – порівняно з пацієнтками з ГХ;*** р<0,001– порівняно з пацієнтками з ГХ.

Таблиця 1Показники системної гемодинаміки у пацієнтів різної статі

з ГХ (M±m)

Слід зазначити, що у пацієнтів з ГХ статеві розбіжностістосувалися як структури магістральних артерій (збіль$шення максимального та мінімального діаметра аорти тазагальних сонних артерій, зменшення відносної товщиниостанніх у чоловіків порівняно з жінками), так і їхніхпружно$еластичних властивостей, характеризуючисьзбільшенням СС загальних каротидних артерій і змен$шенням SI аорти у чоловіків порівняно з жінками.

За даними ехокардіографії у пацієнтів обох статей з ГХнайчастіше виявлявляли концентричний тип ГЛШ(55,1% проти 54,6%) – найнесприятливіший з поглядуформування кардіоваскулярних ускладнень, частотареєстрації ексцентричної ГЛШ і концентричного ремоде$лювання ЛШ в обох групах була співставною (відповідно28,6% проти 30,0% і 8,2% проти 6,2%). Також не буловиявлено статевих розбіжностей у частоті реєстраціїнормальної геометрії ЛШ – найсприятливішої з поглядуподальшого прогнозу (8,2% проти 9,2%). Відповідно доцього не було виявлено статевих розбіжностей у частотіреєстрації ГЛШ загалом: 83,7% у чоловіків проти 84,6% ужінок. Частота виявлення збільшення ЛП (за данимиспіввідношення діастолічного розміру ЛП до площіповерхні тіла) у чоловіків була нижча порівняно з такоюу жінок (26,5% проти 66,2%; λ2=21,0; р<0,0001).

За даними ехокардіографічного дослідження морфо$метричних параметрів серця із верхівкового доступу в4$камерній позиції виявлено більші розміри порожнинсерця у чоловіків порівняно з такими у жінок. Так,поперечні розміри ЛШ у систолу та діастолу у чоловіківбули більше, ніж у жінок, відповідно на 9,0% (р<0,001) та6,2% (р<0,01), поздовжні розміри ЛШ у систолу тадіастолу в чоловіків були також більше, ніж у жінок, відпо$відно на 8,0 та 7,7% (обидва р<0,001); при цьому статевихрозбіжностей у значеннях, які характеризують геометрич$ну перебудову ЛШ (ІСЛШс і ІСЛШд), не виявлено, щовказує на однаковий ступінь його сферизації у пацієнтівобох груп (табл. 3). Аналізуючи величини ПШ, відзначеноаналогічне превалювання в кількісному відношенні: учоловіків порівняно з жінками як його поперечні розміри усистолу та діастолу були більше – відповідно на 6,3%(р<0,05) та 7,9% (р<0,01), так і поздовжні – відповідно на13,8 і 14,8% (обидва р<0,001) (див. табл. 3). Поздовжній іпоперечний розміри ЛП у діастолу та у систолу в чоловіківбули вірогідно більше, ніж у жінок, відповідно на 3,8; 6,2;4,6; 8,6%. Поздовжні та поперечні величини ПП у систолу,поздовжні в діастолу в чоловіків були достовірно більше,ніж у жінок, відповідно на 9,3; 7,7; 7,0%.

За даними ехокардіографічного дослідження морфо$метричних параметрів камер серця із парастернальногодоступу по довгій осі отримано подібні результати. Так,якщо статевих розбіжностей щодо показників ІКДО,ІКСО ЛШ не було виявлено, то діастолічний розмір ЛП іПШ у чоловіків був достовірно більше, ніж у жінок,відповідно на 4,2 і 13,6%, проте ІЛП був, навпаки, меншена 9,1% (р<0,001), що є наслідком більшої площі поверхнітіла у чоловіків порівняно з показником у жінок(1,77±0,01 проти 2,02±0,03) (див. табл. 3).

Поряд з цим у чоловіків порівняно з жінками ММ ЛШбула більше та її індексований показник мав тенденцію дозбільшення – відповідно на 22,5% (р<0,001) та 7,4%(р<0,1), головним чином за рахунок більшого розміруМШП і ЗС ЛШ (відповідно на 9,5 і 8,7%; обидва р<0,01),що співпадало з результатами інших досліджень [1, 4].Тобто за однакової кількості ГЛШ у хворих обох статей їїступінь мав тенденцію до збільшення у чоловіків порів$няно з жінками. Слід зазначити, що переважання кон$центричного типу ГЛШ у хворих обох груп (реєструваливдвічі частіше, ніж ексцентричну) було відображене увеличині індексу ремоделювання, який був більше, ніжйого граничне значення для диференціальної діагностикищодо типів ГЛШ (ІР=0,42), як у чоловіків, так і у жінок заїхньої співставності між собою. В свою чергу, значенняКДО/ММ ЛШ у чоловіків було менше, ніж у жінок, на10,2% (р<0,05), що може свідчити про більш вираженутенденцію до концентричної перебудови ЛШ у чоловіківпорівняно з жінками.

Таким чином, у пацієнтів з ГХ розбіжності щодо струк$турного стану серця зумовлені чинником статі: характери$зуються збільшенням морфометричних показників лівих іправих відділів серця, збільшенням ММ ЛШ (внаслідокбільшої товщини стінок ЛШ) та тенденцією до концент$ричної перебудови ЛШ у чоловіків порівняно з жінками.

57



Примітки. Тут і в табл. 3–6: * р<0,05 – порівняно з пацієнткамиз ГХ; ** р<0,01 – порівняно з пацієнтками з ГХ; *** р<0,001–порівняно з пацієнтками з ГХ.

Таблиця 2Показники структурно/функціонального стану аорти

і загальних сонних артерій у пацієнтів різної статі з ГХ (M±m)

Поряд із дослідженням структурної перебудови серця учоловіків та жінок проаналізовано його функціональнийстан. Не виявлено статевих розбіжностей у величинах, щохарактеризують глобальну та сегментарну скорочувальнуздатність ЛШ: значення ФВ ЛШ і ∆Sлш, а також ∆Sлп учоловіків і жінок були у межах вікової норми (див. табл. 3).Аналізуючи показники, що характеризують діастолічнуфункцію ЛШ, виявлено, що у чоловіків порівняно з жін$ками швидкість раннього і пізнього діастолічного напов$нення ЛШ була менше – відповідно на 11,3 і 10,5% (обидвар<0,05) за співставних величинах співвідношення Е/А(маркера діастолічної дисфункції ЛШ), а також значенняхIVRT/RR, DT/RR і швидкості розслаблення ЗC ЛШ.

Таким чином, у чоловіків з ГХ порівняно з жінкамизбільшення розмірів камер серця та ступеня ГЛШ несупроводжувалося погіршенням скорочувальної здат$ності ЛШ і ЛП, що мало своє відображення у відсутностістатевих розбіжностей у рівнях МС і величини СМК.

У пацієнтів з ГХ поряд із дослідженням статевих роз$біжностей структурно$функціонального стану серця таартерій цікавим виявився аналіз показників ВЕКГ, щодають можливість характеризувати стан біоелектричноїактивності міокарда (БАМ). Так, незважаючи на більшірозміри камер шлуночків і передсердь у чоловіків порів$няно з такими у жінок не було виявлено статевих розбіж$ностей у значеннях парціальних і сумарних MV передсерд$ної та шлуночкової петлі ВЕКГ (табл. 4). Тобто різнівеличини морфологічного субстрату (ГЛШ і ГЛП) забез$печувалися однаковим рівнем БАМ. Поряд з цим збіль$шення ММ і розміру ЛШ за рахунок товщини стінок у чо$ловіків порівняно з показником у жінок супроводжувалосязбільшенням значень MV$петлі реполяризації шлуночків,які у чоловіків в усіх площинах (горизонтальній, правійсагітальній, фронтальній) та інтегральний були більшими,ніж у жінок, відповідно на 35,7% (р<0,001), 23,0% (р<0,01),17,5% (р<0,05) та 25,8% (р<0,001), але ця різниця кількіснобула меншою, ніж у здорових осіб (див. табл. 4).

Отже, більші розміри лівих і правих відділів серця, атакож більші ММ ЛШ і ступінь ГЛШ у чоловіків порів$няно з показниками у жінок асоціювалися тільки з підви$щенням активності процесу реполяризації за співстав$ності її у фазу деполяризації міокарда шлуночків.

Слід відзначити, що аналіз сумарних і парціальнихкутів відхилення MV Р$ і QRS$петель ВЕКГ у чоловіків іжінок не показав достовірних розбіжностей їхніх вели$чин, що співпадало з відсутністю статевих розбіжностей увеличинах даних максимальних векторів. Відповідно доцього кут відхилення головного вектора Т$петлі ВЕКГ угоризонтальній, правій сагітальній, фронтальній пло$щинах та інтегральний у чоловіків виявилися меншими,ніж у жінок, відповідно на 12,0° (р<0,05), 53,8° (р<0,01),12,0° (р<0,05) та 77,8° (р<0,01) (табл. 5). Також у чоло$віків, на відміну від жінок, була більше різниця кутіввідхилення головних векторів QRS$ і Т$петель ВЕКГ(чутливий маркер реполяризаційних змін у пацієнтів зГХ) у правій сагітальній площині та сумарного – від$повідно на 48,3 і 77,2° (обидва р<0,05), що може свідчитипро більш високий ризик у них серцевих аритмій [13].

58


Таблиця 3Показники структурно/функціонального стану серця

у пацієнтів різної статі з ГХ (M±m)

Таким чином, статеві розбіжності щодо стану БАМстосувалися процесу реполяризації шлуночків і характе$ризувалися збільшенням величини та зміною напрямкуголовного вектора Т$петлі ВЕКГ, а також збільшеннямвеличини кута між напрямками де$ та реполяризаціїшлуночків у чоловіків порівняно з жінками.

Поряд із дослідженням БАМ проаналізовано йогоелектрофізіологічну гомогенність за допомогою методуЕКГ ВП, який дозволяє реєструвати РПП, ППП і РПШ,ППШ [6]. Так, якщо тривалість фільтрованої хвилі Р(основного показника, збільшення якого призводить допідвищення ризику виникнення миготливої аритмії) учоловіків мала тенденцію до збільшення, порівняно зтаким у жінок, на 3,3% (4,2 мс) (р<0,1), то значення іншихчасових і амплітудних показників передсердної ЕКГ ВП уних були співставними. Ці розбіжності мали своє відоб$раження у частоті виявлення РПП, яка у чоловіківпорівняно з показником у жінок мала тенденцію до збіль$шення на 13,4% (р<0,1) за співставності частоти реєстра$ції ППП (табл. 6). Більшою мірою статеві розбіжностістосувалися показників шлуночкової ЕКГ ВП. Так, у чо$ловіків порівняно з жінками значення часових параметрівDFQRS, LAS40e і LAS40l були більшими – відповідно на7,5% (7,2 мс), 10,6% (2,8 мс) і 11,2% (4,0 мс), а щодоамплітудного RMS40е, то було відзначено тенденцію дойого зменшення на 12,4%, що співпадало з результатамиінших досліджень [11]. Згідно з отриманими данимичастота виявлення РПШ у чоловіків була вище, ніж ужінок, на 9,9% за відсутності вірогідної розбіжності участоті реєстрації ППШ (див. табл. 6).

Слід зазначити, що проведено також аналіз дисперсійінтервалів Q–T і QRS за показниками стандартної ЕКГ, за

59



Таблиця 4Значення максимальних векторів петель ВЕКГ у пацієнтів

різної статі з ГХ, мВ (M±m)

Таблиця 5Значення кутів відхилення максимальних векторів петель

ВЕКГ у пацієнтів різної статі з ГХ, ° (M±m)

Таблиця 6Показники ЕКГ ВП (РПП, ППП і РПШ і ППШ) у пацієнтів

різної статі з ГХ (M±m)

даними якої у чоловіків порівняно з жінками за відсут$ності розбіжностей у значеннях Q–Td (28,1±1,2 проти32,6±3,0) виявлено вірогідне збільшення тривалостіQRSd (30,8±1,2 проти 28,0±0,7). Це свідчить про вира$женіше порушення в них гомогенності деполяризаціїшлуночків. На нашу думку, більш виражене порушенняелектричної стабільності міокарда у чоловіків порівняноз таким у жінок може бути обумовлено більшою ММ таступенем ГЛШ. Також не можна не враховувати те, що учоловіків порівняно з жінками раніше розвиваєтьсяатеросклероз вінцевих артерій, що зумовлює електричнунегомогенність міокарда [18]. Крім того, естрогени, попе$реджаючи пригнічення K+/Na+$АТФази, справляютьантиаритмічну та антиішемічну дію [2, 21].

Отже, у чоловіків з ГХ порівняно з жінками більшвиражені порушення електрофізіологічної однорідностіміокарда передсердь і більшою мірою шлуночків, що про$являлося збільшенням часових і зменшенням амплітуд$них параметрів ЕКГ ВП, а також більш високою частотоювиявлення РПШ. Це може свідчити про гірший прогнозщодо розвитку серцевих аритмій.

ВисновкиДля пацієнтів з ГХ характерні статеві розбіжності меха$

нізмів забезпечення ХОК: у чоловіків порівняно з жінкамивідзначено більш низькі значення ЗПСО та Ео за більшвисокого УО ЛШ. У чоловіків порівняно з жінками вияв$лено сприятливіший з погляду енерговитрат гемодинаміч$ний профіль АТ, у основі якого лежать статеві розбіжностіщодо структурного стану магістральних артерій (збіль$шення діаметра і зменшення відносної товщини) та їхніхпружно$еластичних властивостей (збільшення податливо$сті загальних каротидних артерій і зменшення SI аорти). Учоловіків порівняно з жінками збільшення розмірів по$рожнин лівих і правих відділів серця та ММ ЛШ асоцію$валося з підвищенням БАМ шлуночків у фазу їхньої ре$поляризації та більш вираженим порушенням електричноїгомогенності міокарда передсердь і шлуночків.

Список літератури1. Глезер М.Г., Бойко Н.В., Абильдинова А.Ж. и др.

Влияние пола и возраста на вариабельность ритма иструктурно$функциональные показатели сердца убольных с артериальной гипертонией // Клин.геронтология. – 2002. – 9. – С. 9–15.

2. Доценко Ю.В., Наумов В.Г., Лякишев А.А. и др. Лече$ние ишемической болезни сердца у женщин в мено$паузе // Кардиология. – 2001. – 3. – С. 64–69.

3. Єна Л.М., Кондратюк В.Є. Статеві відмінностіструктурно$функціонального стану серця та судин,системної та інтракардіальної гемодинаміки, біо$електричної активності та гомогенності міокарда упрактично здорових осіб середнього віку // Журн.АМН України. – 2008. – Т. 14, 2. – С. 268–282.

4. Питецкая Н.И. Гендерные особенности метаболичес$ких нарушений у пациентов с артериальной ги$пертензией // Кровообіг та гемостаз. – 2008. – 3. –С. 16–20.

5. Прокопенко Н.А. Возрастно$половые особенностиусловий выявления болезней в лечебно$профилакти$ческих учреждениях // Пробл. старения и долго$летия. – 2007. – Т. 16, 2. – С. 186–194.

6. Рузов В.И., Гимаев Р.Х., Разин В.А. Влияние моди$фицируемых и немодифицируемых факторов наэлектрическую стабильность миокарда больныхартериальной гипертонией // Артериальная гипер$тензия. – 2004. – Т. 10, 1. – С. 36–42.

7. Agabiti$Rosei E., Muiesan M.L. Left ventricularhypertrophy and heart failure in women // J. Hypertens.Suppl. – 2002. – Vol. 20, 2. – P. 34–38.

8. Benetos A., Waeber B., Izzo J. et al. Influence of age, riskfactors, and cardiovascular and renal disease on arterialstiffness: clinical applications // Am. J. Hypertens. –2002. – Vol. 15, 12. – P. 1101–1108.

9. Celentano A., Palmieri V., Arezzi E. et al. Genderdifferences in left ventricular chamber and midwall systo$lic function in normotensive and hypertensive adults // J.Hypertens. – 2003. – Vol. 21, 7. – P. 1415–1423.

10. Chemla D., Hebert J.$L., Coirault C. et al. Total arterialcompliance estimated by stroke volume$to$aortic pulsepressure ratio in humans // Am. J. Physiol. – 1998. –Vol. 274. – P. 500–505.

11. de Chillou C., Perlot P., Sadoul N. et al. Influence ofgender and size on parameters measured by signal$averaged electrocardiography in healthy subjects:preliminary study // Arch. Mal. Coeur. Vaiss. – 1994. –Vol. 87, 10. – P. 1303–1311.

12. Devereux R.B., de Simone G., Pickering T.G. et al.Relation of left ventricular midwall function to cardio$vascular risk factors and arterial structure and function //Hypertension. – 1998. – Vol. 31, 4. – P. 929–936.

13. Dilaveris P., Gialafos E., Pantazis A. et al. The spatialQRS–T angle as a marker of ventricular repolarisation inhypertension // J. Hum. Hypertens. – 2001. – Vol. 15, 1. – P. 63–70.

14. Feinberg W.M., Blackshear J.L., Laupacis A. et al.Prevalence, age distribution, and gender of patients withatrial fibrillation. Analysis and implications // Arch.Intern. Med. – 1995. – Vol. 155. – P. 469–473.

15. Gasila E., Tikhonoff V., Mormino P. et al. Is menopausean independent cardiovascular risk factors? Evidencefrom population$based studies // J. Hypertens. – 2002. –Vol. 20, Suppl. 2. – P. 17–22.

16. Gerdts E., Zabalgoitia M., Bjornstad H. et al. Genderdifferences in systolic left ventricular function inhypertensive patients with electrocardiographic leftventricular hypertrophy (the LIFE study) // Am. J.Cardiol. – 2001. – Vol. 87, 8. – P. 980–983.

17. Kawasaki R., Machado C., Reinoehl J. et al. Increasedpropensity of women to develop torsades de pointesduring complete heart block // J. Cardiovasc.Electrophysiol. – 1995. – Vol. 6. – P. 1032–1038.

18. Lerner D.J., Kannel W.B. Patterns of coronary heartdisease morbidity and mortality in the sexes: a 26$yearfollow$up of the Framingham population // Am. Heart J. –1986. – Vol. 111. – P. 383–390.

60


..

19. Mitchell G.F., Parise H., Benjamin E.J. et al. Changes inarterial stiffness and wave reflection with advancing agein healthy men and women: the Framingham HeartStudy // Hypertension. – 2004. – Vol. 43. – P. 1239–1245.

20. Mosca L., Appel L.J., Benjamin E.J. American HeartAssociation Evidence$based guidelines for cardiovasculardisease prevention in woman // Circulation. – 2004. –Vol. 109. – P. 672–693.

21. Oberman A., Prineas R.J., Larson J.C. et al. Prevalenceand Determinants of Electrocardiographic LeftVentricular Hypertrophy Among a MultiethnicPopulation of Postmenopausal Women (The Women'sHealth Initiative) // Am. J. Cardiol. – 2006. – Vol. 97. –P. 512–519.

22. Schatzkin A., Cupples L.A., Heeren T. et al. Sudden deathin the Framingham Heart Study. Differences in incidenceand risk factors by sex and coronary disease status // Am.J. Epidemiol. – 1984. – Vol. 120. – P. 888– 899.

23. Schillaci G., Parati G. Ambulatory artery stiffness index:merits and limitations of a simple surrogate measure ofarterial compliance// J. Hypertens. – 2008. – Vol. 26. –P.182–185.

24. Smetana P., Batchvarov V.N., Hnatkova K. et al. Sexdifferences in repolarization homogeneity and itscircadian pattern // A.J.P. Heart Circ. Physiol. – 2002. –Vol. 282 . – P. 1889–1897.

25. Wada T., Fukumoto T. Biomechanical diagnosis ofaterosclerosis by ultrasound // Meth. Inform. Med. –2000. – Vol. 39. – P. 246–248.

61



Половые различия структурнофункционального состояния сердца и сосудов, системной иинтракардиальной гемодинамики, биоэлектрической активности и гомогенностимиокарда у пациентов с гипертонической болезнью В.Е. КондратюкРЕЗЮМЕ. В целях изучения половых различий структурно/функционального состояния сердца и со/судов, системной, интракардиальной гемодинамики, биоэлектрической активности и гомогенностимиокарда с помощью допплерэхокардиографии, дуплексного сканирования общих сонных артерий,векторэлектрокардиографии и ЭКГ высокого разрешения обследованы 179 пациентов (130 женщини 49 мужчин) с гипертонической болезнью. Средний возраст женщин составил 65±1 год, а мужчин –63±2 года. Механизм обеспечения адекватного уровня минутного объема кровообращения былразным: у мужчин по сравнению с женщинами определялись более низкие значения общего пери/ферического и эластического сопротивления при более высоком ударном объеме левого желудочка(ЛЖ). У мужчин по сравнению с женщинами увеличение максимального и минимального диаметраартерий эластического типа сопровождалось увеличением податливости общих сонных артерий иуменьшением величины индекса жесткости аорты. Для мужчин по сравнению с женщинамихарактерно увеличение продольных и поперечных размеров правых и левых отделов сердца как всистолу, так и в диастолу, увеличение массы миокарда ЛЖ, что ассоцировалось с повышениембиоэлектрической активности миокарда желудочков в фазу их реполяризации и более выраженнымнарушением электрической гомогенности миокарда предсердий и желудочков. Ключевые слова: системная и интракардиальня гемодинамика, сердце, сосуды, пол.

Sex differences of the structuralfunctional state of heart and vessel, systemic and intracardialhemodinamic, bioelectrical activity and electrical gomogeneity of myocardium in thehypertensive V.E. Kondratiuk SUMMARY. For the reason studies of the sex differences structured/functional state of the heart andvessel, systemic and intracardial hemodynamics, bioelectrical activity and homogeneity by methodsdoppler/echocardiography, ultrasonography of common carotid arteries, vectorelectrocardiography andECG high resolution were examined 179 hypertensive: 130 women and 49 men, aged 65±1 and 63±2years accordingly. The mechanism of the provision cardiac output was different: for men in contrast withwomen were defined more low of the total vascular and elastic resistance with increase of the strokevolume of left ventricular (LV). For men by comparison with women increased of diameter artery elasticof the type in systole and diastole was accompanied the increase compliance of common carotid arteriesand reduction to value index of stiffness of the aorta. For men in contrast with women, increasedlongitudal and transverse sizes right and left division heart both in systole, and diastole, increase massof myocardium of LV associated with increase his of bioelectric activity in the phase their repolarizationand more expressing disturbance electric homogeneity of myocardium atrials' and ventricles'.Key words: central and intracardial hemodynamic, heart, vessel, sex.

Адреса для листування:Віталій Євгенович Кондратюк

ДУ «Інститут геронтології АМН України»

04114, Київ, вул. Вишгородська, 67

До начала 90$х годов ХХ века основным предикторомсердечно$сосудистых (СС) осложнений считалась вели$чина диастолического артериального давления (ДАД) иэффективность гипотензивной терапии оценивалась поэтому показателю. К концу 90$х годов было установлено,что с вероятностью развития неблагоприятных СС исхо$дов в большей степени коррелирует уровень систоли$ческого АД (САД). Впоследствии было показано, что ещебольшей прогностической значимостью обладает величи$на пульсового АД (ПАД). В начале нового столетия сталипоявляться работы, демонстрирующие высокую прогно$стическую значимость величины ПАД в аорте [12].

Чрезвычайно важным фактором, влияющим на соот$ношение тех параметров, которые формируют величиныСАД, ДАД и, соответственно, ПАД, является жесткостьсосудистой стенки. Жесткость сосудистой стенки зависитот выраженности атеросклеротических изменений,скорости и степени возрастной инволюции важнейших

структурных белков эластина и фибулина, возрастногоповышения жесткости коллагена, генетически обуслов$ленных особенностей эластиновых волокон, а также отуровня АД. Вследствие повышения жесткости сосудис$той стенки происходит снижение демпфирующей функ$ции крупных артерий и преждевременное возвращениеотраженной волны. Сочетание этих патологическихфеноменов способствует повышению САД и одновре$менному снижению ДАД и, соответственно, увеличениюПАД [10].

ПАД, отражая функцию левого желудочка сердца иэластические свойства магистральных сосудов [7], пред$ставляет собой важнейший параметр гемодинамики,простой и доступный при измерении на плечевой арте$рии. В исследованиях последнего десятилетия убедитель$но продемонстрировано неблагоприятное прогностичес$кое значение периферического пульсового и систоли$ческого АД в развитии ишемической болезни сердца

62


РЕЗЮМЕОбследованы 150 пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) ІІІ стадии, 91 мужчина и 59 женщин,средний возраст – 53,3±2,4 года. У 95 (63,3%) пациентов определена 2/я степень тяжестиартериальной гипертензии (АГ), у 55 (36,7%) – 3/я степень. Длительность ГБ составила в среднем9,76±1,45 года. Цель исследования – оценка значимости повышенного периферического пульсово/го артериального давления (ПАД) как маркера поражения сердца и сопоставление характера ивыраженности морфофункциональных изменений в органах/мишенях при различных параметрахПАД при осложненной ГБ. Установлено, что высокое ПАД ассоциировано с инструментальнымипризнаками атеросклероза общей сонной артерии. По уровням периферического ПАД можно выде/лять пациентов с высокой вероятностью поражения органов/мишеней при АГ в виде гипертрофии идилатации левого желудочка, повышенной жесткости аорты, атеросклероза сонной и перифе/рических артерий. Изменения уровня ПАД могут служить более информативным критерием эффек/тивности лечения, чем другие показатели АД.

Ключевые слова: гипертоническая болезнь, пульсовое артериальное давление, морфофункциональные параметрымиокарда, ремоделирование сосудов, атеросклероз, сонные артерии.

УДК 616.1:616.459001.1/3

© В.К. Серкова, Н.В. Кузьминова, 2009

В.К. Серкова, Н.В. Кузьминова Винницкий национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Клиникопатогенетическиевзаимосвязи пульсового давления и сердечнососудистогоремоделирования у пациентов с гипертонической болезнью

(ИБС), хронической сердечной и почечной недостаточ$ности, повышении риска СС$ и общей смертности [3].Это позволило экспертам Европейского общества поартериальной гипертензии (АГ) (ESH) в 2007 г. впервыеотнести высокое ПАД к факторам риска неблагоприят$ного прогноза у больных старшего возраста с АГ [9].

Однако прямое сравнение влияния ПАД и САД наобщую и СС смертность приводило к противоречивымрезультатам. Независимая от САД предсказательнаяценность ПАД в развитии неблагоприятных исходов АГбыла доказана в ряде проспективных и интервенционныхиспытаний [5]. По другим данным, СС смертность, атакже частота возникновения инсультов в большейстепени были ассоциированы с высоким САД [14].

В большинстве проспективных исследований изуча$лись взаимосвязи ПАД с «жесткими» конечными точ$ками. Воздействие периферического ПАД, как офисного,так и по данным суточного мониторирования АД(СМАД), на развитие ранних бессимптомных форм по$ражения органов$мишеней исследовано недостаточно. Неустановлены уровни ПАД, ассоциированные с высокимриском прогрессирования АГ.

Таким образом, несмотря на интенсивные изысканияпоследних лет, проблема клинико$патогенетической ипрогностической значимости периферического пульсо$вого АД в прогрессировании АГ остается до концанерешенной.

Цель исследования – оценить значимость повышенно$го периферического ПАД как маркера поражения сердцаи сопоставить характер и выраженность морфофункцио$нальных изменений в органах$мишенях при различныхпараметрах ПАД у пациентов с осложненной гипертони$ческой болезнью (ГБ) III стадии.

Материалы и методы исследованияОбследованы 150 пациентов с ГБ ІІІ стадии в соче$

тании с ИБС. У 95 (63,3%) больных отмечена 2$я степеньтяжести АГ, у 55 (36,7%) – 3$я степень. Степень АГ и ста$дию ГБ диагностировали согласно критериям Европей$ских и Украинских рекомендаций по лечению артериаль$ной гипертензии (2007; 2008) [4, 9]. Среди обследован$ных 91 мужчина и 59 женщин в возрасте 49–69 лет.Средний возраст пациентов составлял 53,3±2,4 года.Критериями диагностики III стадии ГБ у обследованныхбыло наличие осложнений или нарушение функцииорганов$мишеней. У 71 больного в прошлом (более 3 месназад) был инфаркт миокарда (ИМ), у 28 – остроенарушение мозгового кровообращения (ОНМК), у 17 – ванамнезе отмечены ОНМК и ИМ, у 34 – стабильнаястенокардия напряжения ІІ$ІІІ функционального класса(ФК). У 110 пациентов диагностирована хроническаясердечная недостаточность (ХСН) ІІА стадии (по класси$фикации М.Д. Стражеско и В.Х. Василенко) ІІ–ІІІ ФК(согласно критериям NYHA), у 40 – ХСН І ст., І–ІІ ФК.Распределение пациентов по выраженности ХСН вподгруппах со стабильной стенокардией, перенесеннымИМ, мозговым инсультом (МИ) и в группе пациентов,перенесших и ИМ, и инсульт, было идентичным (процент

пациентов с СН ІІА стадии в подгруппах обследованныхсоставил соответственно 73,53; 74,64; 71,43 и 76,47%).Постинфарктный кардиосклероз диагностировали наосновании анамнеза, подтвержденного медицинскойдокументацией, и типичных изменений на электрокар$диограмме (ЭКГ): патологический зубец Q или стойкиеотрицательные зубцы Т, по крайней мере, в двух после$довательных отведениях, и/или на основании обнару$женных во время эхокардиографического исследованиязон сегментарной гипо$ или акинезии миокарда. Стено$кардию напряжения верифицировали с помощью вело$эргометрической пробы и холтеровского мониториро$вания ЭКГ. В исследование не включали пациентов суказанием в анамнезе на нестабильную стенокардию,ИМ, инсульт, больных с ХСН ІІБ–III ст., симптомати$ческой АГ, а также лиц, у которых на момент обследова$ния были выявлены заболевания печени или почек снарушением их функции, сахарный диабет, порокисердца, хронические неспецифические заболеваниялегких, дыхательная недостаточность.

Длительность ГБ составила в среднем 9,76±1,45 года,ИБС – 4,51±1,8 года. Средние значения офисных САД иДАД равнялись 164,84±6,82 и 99,87±4,67 мм рт. ст. соот$ветственно. В контрольную группу вошли 30 человек безпризнаков АГ, сопоставимых по возрасту (в среднем56,4,±1,9 года) и полу (мужчин/женщин – 21/9).

СМАД проводили в реальных условиях жизни спомощью регистратора АВРМ$04 («Meditech», Венгрия).Интервалы между измерениями составляли 15 мин вактивный период (с 6 до 24 ч) и 30 мин в пассивный период(с 24 до 6 ч). В суточном профиле АД рассчитывали сред$ние значения САД, ДАД и ПАД за 24 ч, день и ночь, «на$грузку давлением» («индекс времени» (ИВ) гипер$тензии) – процент времени, на протяжении которого вели$чины АД превышали пороговые значения 140/90 мм рт. ст.днем и 120/80 мм рт. ст. ночью, «суточный индекс» (сте$пень ночного снижения (СНС) АД) и величину утрен$него подъема (ВУП) АД.

Эхокардиографическое исследование проводили нааппарате «SIM 7000 CFM Challenge» в В$ и М$режимахпо общепринятой методике с определением конечногосистолического и конечного диастолического размеров(КСР и КДР) полости левого желудочка (ЛЖ), толщинымежжелудочковой перегородки (ТМЖПд) и задней стен$ки ЛЖ в диастолу (ТЗСЛЖд), поперечного размера ле$вого предсердия (ЛП). Рассчитывали индекс относитель$ной толщины стенки (ОТС): (ТМЖП + ТЗСЛЖ)/КДРЛЖ, фракцию выброса (ФВ) и массу миокарда (ММ)ЛЖ в соответствии с рекомендациями ASE (Американ$ского общества эхокардиографии), а также индексиро$ванные показатели: конечный систолический индекс(ИКСО), конечный диастолический индекс (ИКДО),индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛШ).Для оценки диастолической дисфункции определялиотношение пиковых скоростей раннего (E) и позднего(А) наполнения ЛЖ, время замедления пиковой скоро$сти раннего наполнения (DT), время изоволюметричес$кого расслабления ЛЖ (IVRT). Определяли типы ремо$

63



делирования ЛЖ: концентрическую и эксцентрическуюгипертрофию, а также концентрическое ремоделированиеЛЖ [8].

Исследование морфофункционального состояния со$судов проводили методом дуплексного сканирования ицветного допплеровского картирования потоков на аппа$рате «Logiq»$500 MO (фирма GE) с использованием ли$нейного датчика 6,5–13 МГц по общепринятой методике[2]. Исследовали общие, внутренние и наружные сонныеартерии. Оценивали проходимость артерий, сосудистуюгеометрию, состояние комплекса интима$медиа сонныхартерий, наличие внутрипросветных изменений, их выра$женность и структуру, линейную и объемную скоростикровотока в общей сонной артерии. Гемодинамическуюзначимость атеросклеротических поражений и деформа$ций артерий определяли по наличию или отсутствиюположительного градиента пиковой систолической ли$нейной скорости кровотока до и после измененногоучастка сосуда и/или качественного изменения спектрадопплеровского сдвига частот. Толщину интимо$ме$диального (ТИМ) слоя измеряли в В$режиме на уровнебифуркации общей сонной артерии троекратно с расче$том среднего значения [11]. Признаками поражения сосу$дов считали ТИМ >0,9 мм или наличие бляшки.

Клинико$инструментальное исследование проводилив «контрольный период» пребывания в клинике после48$часового «отмывочного» периода.

Офисное АД измеряли по методу Н.С. Короткова содновременным подсчетом частоты сердечных сокра$щений (ЧСС). Определяли ПАД как разницу САД и ДАДи среднее гемодинамическое АД, равное ДАД+ПАД/3.Учитывали долю активных курильщиков, выраженную впроцентах. Уровни липидов сыворотки крови – общегохолестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой(ХС ЛПНП) и высокой плотности (ХС ЛПВП), а такжетриглицеридов (ТГ) – определяли ферментативнымметодом. Абдоминальное ожирение диагностировали приобъеме талии у мужчин ≥102 см и у женщин ≥88 см.Вычисляли индекс массы тела (ИМТ) как отношениемассы тела (кг) к росту (м2). Рассчитывали риск фаталь$ных СС$осложнений согласно SCORE (ESC, 2003).

Так как распределение признаков не всегда было нор$мальным (гауссовым), при анализе результатов исполь$зовали как параметрические, так и непараметрическиеметоды статистики. При использовании непараметри$ческих методов средние значения отображали в виде Ме(ИИ), где Ме – медиана, ИИ – интерквартильный ин$тервал. Статистическую значимость различий в незави$симых выборках определяли по Манну – Уитни. Мерусопряженности признаков оценивали по критерию χ2

Пирсона. При обработке результатов применяли корре$ляционный (по Спирмену) и пошаговый логистическийрегрессионный анализ. Рассчитывали отношение шансов(ОШ) и соответствующие 95% доверительные интервалы(95%ДИ). Определяли чувствительность и специфич$ность изучаемых способов. Применяли пакеты приклад$ных программ «Statistica 6.0» («Statsoft», США) и SPSS11.5 («SPSS Inc.», США) [1].

Результаты исследования и их обсуждениеВеличина ПАД не зависела от пола обследуемых: у жен$

щин офисное ПАД составляло 60,0 (50,0–80,0) мм рт. ст.,ПАД24 – 56,9 (51,3–64,0) мм рт. ст., у мужчин – 60,0(50,0–80,0) и 57,9 (48,9–65,5) мм рт. ст. соответственно(р>0,05). Корреляционный анализ показал, что средиизученных в работе факторов риска (ФР) наиболеедостоверно прямо коррелировал с уровнем офисного исреднесуточного ПАД (r=+0,23 и r=+0,22; р=0,001)возраст пациентов. Обнаружена взаимосвязь величиныриска по SCORE с офисным ПАД (r=+0,35; р=0,002) иПАД24 (r=+0,30; р=0,011).

Структурно$геометрические изменения левого желу$дочка (ЛЖ), по данным эхокардиографического (эхоКГ)исследования, отмечены у 130 (86,67%) обследованных сГБ, нормальная геометрия ЛЖ – у 20 (13,33%) пациен$тов. Преобладающим типом геометрической моделибыли концентрические изменения: концентрическоеремоделирование отмечено у 21 (14%), концентрическаягипертрофия ЛЖ – у 64 (42,67%), эксцентрическая ГЛЖвыявлена у 45 (30%) больных. Следовательно, гипертро$фия ЛЖ методом эхоКГ была выявлена у 109 (72,67%) из150 обследованных больных.

Систолическая дисфунция ЛЖ (ФВ<45%) наблюда$лась у 52 (34,67%) пациентов. Значительно чаще выявля$лась диастолическая дисфункция (ДДФ) ЛЖ – у 92(61,33%) из 150 больных, причем у 72 (48%) из них былдиагностирован гипертрофический (ригидный) тип, чтохарактеризовалось снижением показателя Ve/Va ед., у 15(10%) – рестриктивный, у 5 (3,33%) – псевдонормальный.

Исходя из результатов исследования Р. Verdecchia исоавторов (1998), которые установили, что ПАД24>>53 мм рт. ст. имеет важное значение в плане прогноза СС$осложнений [15], мы по результатам кластеризации выбор$ки сформировали 2 кластера. В первый вошли 62 (41,33%)пациента с ПАД24>53 мм рт. ст. (62,9±1,8 мм рт. ст.), вовторой – 88 (58,67%) обследуемых с ПАД24<53 мм рт. ст.(46,2±1,5 мм рт. ст.). Группы больных были сопоставимы повозрасту (51,8±3,9 и 50,1±1,8 года соответственно; р>0,05) ипо давности заболевания (10,8±1,5 и 9,7±1,2 года соответ$ственно; р>0,05).

Пациенты первого кластера, по сравнению со вторым,имели меньший уровень офисного ДАД (80 и 90 мм рт. ст.соответственно) и ДАД24 (69,2 и 74,5 мм рт. ст. соответ$ственно) и значительно более высокие показатели офис$ного ПАД (70 и 57 мм рт. ст. соответственно) и ПАД24(61,08±2,9 и 48,0±3,1 мм рт. ст. соответственно; р=0,001).При этом значения офисного САД (167,82±4,52 и158,09±3,97 мм рт. ст. соответственно) и среднесуточногоСАД (156,34±4,12 и 149,94±5,32 мм рт. ст. соответствен$но) в кластерах существенно не различались (р>0,05).

При анализе структурных изменений миокарда ЛЖвыявлено более выраженное увеличение ИММЛЖ,толщины межжелудочковой перегородки и задней стенкиЛЖ и, соответственно, индекса ОТС у пациентов с болеевысоким ПАД (табл. 1).

Следовательно, у больных этой группы при недо$стоверных различиях в систолическом и диастолическом

64


размерах ЛЖ отмечалась большая степень его гипертро$фии и большая ее частота (у 55 из 62 больных – 88,71%против 54 из 88 – 61,36% у больных с ПАД<53 мм рт. ст.;p<0,05). При значениях ПАД24>65 мм рт. ст., составляю$щих его 4 квартиль, преобладала концентрическая ГЛЖ(29,6 и 16,1%; р по χ2=0,003). Единственным гемодина$мическим фактором, сопряженным с дилатацией ЛЖ,явилось ПАД24 (р=0,001, правильность прогноза – 95%).Вероятность развития ГЛЖ по эхоКГ$признаку уве$личивалась при ПАД24≥55 мм рт. ст. (ОШ 3,13; 95% ДИ1,79–5,50), дилатации ЛЖ – при ПАД24≥60 мм рт. ст.(ОШ 3,38; 95% ДИ 1,00–11,44). Не выявлено ассоциацииПАД с дилатацией левого предсердия, наличием ИБС ивыраженностью ХСН по тесту с 6$минутной ходьбой. Вто же время большая степень повышения ПАД ассоци$ировалась с большей частотой диастолической и систоли$ческой дисфункции с коэффициентом корреляциисоответственно r=0,42 и r=0,34 (p<0,05).

Для пациентов с ПАД>53 мм рт. ст. была характернойменьшая степень ночного снижения АД как систоличес$кого, так и диастолического (для САД 11,0±0,7 мм рт. ст.против 13,0±0,8 мм рт. ст. и для ДАД 7,9±1,0 мм рт. ст.против 9,8±0,8 мм рт. ст.), большая величина его утренне$го подъема, особенно для САД (50,6±3,2 мм рт. ст. против40,3±2,9 мм рт. ст.) и большая вариабельность АД в те$чение суток (p<0,05).

Исследование сонных артерий с использованием ме$тода дуплексного сканирования и цветного допплеров$ского картирования потоков было проведено у 72 пациен$тов. Отмечено утолщение комплекса интима$медиа всреднем до 1,24±0,11 мм с диффузным равномерным по$вышением эхогенности. У 31 (43,05%) из 72 больных вы$явлены атеросклеротические бляшки преимущественно вобласти бифуркации общей сонной артерии. У 15 пациен$тов бляшки распространялись на устье внутренней сон$ной артерии. Стенозирование сонных артерий выявленоу 43 (59,72%) больных, однако степень стеноза у боль$шинства из них не превышала 60% и в среднем состав$ляла 54,3±2,4%.

Гемодинамически значимый стеноз наблюдался у 12(16,67%) пациентов. Деформации сонных артерий в видеизгибов (угловых и петлеобразных) и извивов выявлены у

64 (88,88%) пациентов с ГБ и у 5 (20,0±3,58) из 25 здоро$вых лиц. Деформации обычно локализовались над устьемобщей и внутренней сонной артерии, перед входом внут$ренней сонной артерии в череп. Средняя величина ТИМ убольных была достоверно большей, чем у здоровых.

Определение показателей ремоделирования маги$стральных артерий головы в сравнительном аспекте вгруппах с различной величиной ПАД выявило большуювыраженность атеросклеротических изменений и боль$шую степень утолщения комплекса интима$медиа у боль$ных с большим ПАД (табл. 2, 3).

Следовательно, повышение ПАД способствует болеевыраженному ремоделированию магистральных артерийголовы и ассоциируется с большей частотой и большейстепенью выраженности атеросклеротического процесса.

Проведенный корреляционный анализ показал зави$симость ИММ ЛЖ от величины ПАД24, отражающей«динамическое» прессорное воздействие на миокард(r=0,65; p<0,01), среднесуточного САД, величина кото$рого характеризует «пиковое» прессорное воздействие втечение сердечного цикла (r=0,64; p<0,01), «индексавремени» гипертензии, характеризующего длительностьпрессорного воздействия (r=0,54; p<0,01), степени сни$жения ночного САД, свидетельствующего об изменениициркадности ритма АД (r=0,61; p<0,01).

Сопоставление уровня ПАД с показателями липидно$го спектра крови не выявило существенной корреляцион$ной зависимости между ними.

Повышение ПАД у пациентов с ГБ может быть связа$но с увеличением ударного объема сердца [7] и/или соснижением растяжимости крупных артериальных сосу$

65



Примечание: * – достоверность межгрупповых различий приp<0,05.

Таблица 1

Структурные показатели ЛЖ пациентов с ГБ в зависимостиот среднесуточного ПАД (M±m)

Таблица 2

Показатели ремоделирования сосудов при различнойвеличине ПАД (M±m)

Примечание: * – достоверность межгрупповых различий приp<0,05; СА – сонная артерия.

Таблица 3

Частота атеросклеротических изменений общих сонныхартерий при различной величине ПАД

дов [6]. Ригидность аорты и ее ветвей увеличивается про$порционально повышению АД, а также при патологичес$ких изменениях сосудистой стенки. Все эти факторы спо$собствуют повышению ПАД, что в свою очередь вызыва$ет дополнительную прессорную нагрузку, обусловливаю$щую гипертрофию кардиомиоцитов и гладкомышечныхклеток сосудистой стенки [13].

Следовательно, ПАД можно рассматривать как инте$гральный фактор, отражающий неблагоприятные измене$ния аорты и ее крупных ветвей, что, наряду с увеличениемударного объема, создает повышенную динамическую на$грузку на миокард и вносит весомый вклад в формирова$ние патологических морфофункциональных измененийсердца.

ВыводыПо уровням периферического ПАД можно выделять

пациентов с высокой вероятностью поражения органов$мишеней при АГ в виде гипертрофии и дилатации ЛЖ,повышенной жесткости аорты, атеросклероза сонной ипериферических артерий.

Пороговыми уровнями среднесуточного ПАД, указы$вающими на высокую вероятность наличия признаковремоделирования миокарда и экстракраниальных сосу$дов, является величина ПАД более 53 мм рт. ст.

Высокое ПАД ассоциировано с инструментальнымипризнаками атеросклероза общей сонной артерии, однаконе связано с одним из ведущих факторов риска его разви$тия – дислипидемией. Это определяет необходимостьпри диагногстике атеросклеротического процесса упациентов с ГБ проводить не только биохимические ис$следования с определением липидного спектра крови, нои изучать процессы ремоделирования сосудов.

Учитывая наличие ассоциации между склеротическимиизменениями сонных артерий и величиной ПАД24, можнопредположить, что жесткость крупных артерий, а следова$тельно и аорты, взаимосвязана с величиной ПАД24. Это да$ет основание полагать, что изменения уровня ПАД в из$вестной мере могут характеризовать центральное аорталь$ное давление и служить более информативным критериемэффективности лечения, чем другие показатели АД.

Продолжение исследований в этом направлении по$зволит определить простые в диагностике и важные вплане прогноза прогрессирования заболевания и разви$тия СС$осложнений показатели, что достаточно актуаль$но для практического здравоохранения.

Список литературы1. Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Статистичес$

кие методы в медико$биологических исследованиях сиспользованием Excel. – 2$е изд. – К.: Морион, 2001. –408 с.

2. Лелюк В.Г., Лелюк С.Э. Основные принципы гемоди$намики и ультразвукового исследования сосудов //Клиническое руководство по ультразвуковой диагно$стике / Под ред. В.В. Митькова. – М.: Видар, 1997. –С. 185–220.

3. Ощепкова Е.В., Зелвеян П.А., Буниатян М.С. и др.Пульсовое артериальное давление (по данным суточ$ного мониторирования) и структурные изменениямиокарда левого желудочка у больных гипертоничес$кой болезнью // Терапевт. арх. – 2002. – 12. –С. 21–24.

4. Рекомендації Української Асоціації кардіологів зпрофілактики та лікування артеріальної гіпертензії.Посібник до Національної програми профілактики ілікування артеріальної гіпертензії. – 4$те видання,виправ. і доп. – К.: ППВМБ, 2008. – 80 с.

5. Benetos A., Zuerik M., Morcet J. et al. A decrease indiastolic blood pressure combined with an increase insystolic blood pressure is associated with a highercardiovascular mortality in mean // J. Am. Coll.Cardiology. – 2000. – Vol. 35. – P. 673–680.

6. Boutouyrie P., Bussy C., Lacolley P. et al. Associationbetween local pulse pressure, mean blood pressure, andlarge$artery remodeling // Circulation. – 1999. – V. 100. –P. 1387–1393.

7. Dart A.M., Gatzka C.D., Kingwell B.A. et al. Brachialblood pressure but not carotid arterial waveformspredict cardiovascular events in elderly hypertensive //Hypertension. – 2006. – Vol. 47. – P. 785–790.

8. Ganau A., Devereux R.B., Roman M.J. et al. Patterns ofleft ventricular hypertrophy and geometric remodelingin essential hypertension // J. Am. Coll. Cardiology. –1992. – Vol. 19. – P. 1550–1558.

9. Guidelines Committee. 2007 European Society ofHypertension – European Society of Cardiologyguidelines for the management of arterial hypertension //J. Hypertens. – 2007. – Vol. 25. – P. 1101–1187.

10. Hansen T., Staessen J., Pedersen T. et al. Prognosticvalue of aortic pulse wave velocity as index of arterialstiffnes in general population // Circulation. – 2006. –Vol. 113. – P. 664–670.

11. Kaprio J., Norio R., Personen E., Sarna S. Intimalthickening of the coronary arteries in infants in relationto family history of coronary artery disease //Circulation. – 1993. – Vol. 87. – P. 1960–1968.

12. Laurent S., Boutouyrie P., Asmar R. et al. Aortic stiffnesis an independent predictor of all$cause andcardiovascular mortality in hypertensive patients //Hypertension. – 2001. – Vol. 37. – P. 1236–1241.

13. Roman M.J., Kitzer J.R., Ali T. et al. Central bloodpressure better predicts cardiovascular eventsthan doesperipheral blood pressure: The Strong Heart Study //Circulation. – 2005. – Vol. 112 (suppl II). – P. 775–778.

14. Staessen J.A., Gasowski J., Wang J. et al. Risk ofuntreated and treated isolated systolic hypertension inthe elderly: meta$analysis of outcome trials // Lancet. –2000. – Vol. 355. – P. 865–872.

15. Verdecchia P., Schillaci G., Borgioni C. et al.Ambulatory pulse pressure a potent predictor of totalcardiovascular risk in hypertension // Hypertension. –1998. – Vol. 32. – P. 983–988.

66


67



Клінікопатогенетичні взаємозв'язки пульсового тиску і серцевосудинного ремоделювання у пацієнтів із гіпертонічною хворобою В.К. Сєркова, Н.В. Кузьмінова РЕЗЮМЕ. Обстежено 150 пацієнтів із гіпертонічною хворобою (ГХ) ІІІ стадії, 91 чоловіка і 59 жінок,середній вік – 53,3±2,4 року. У 95 (63,3%) пацієнтів визначено 2/й ступінь тяжкості артеріальноїгіпертензії (АГ), у 55 (36,7%) – 3/й ступінь. Тривалість ГХ склала в середньому 9,76±1,45 року. Метадослідження – оцінка значущості підвищеного периферичного пульсового артеріального тиску(ПАТ) як маркера ураження серця і зіставлення характеру і вираженості морфофункціональних змінв органах/мішенях за різних параметрів ПАТ за ускладненої ГХ. Встановлено, що високий ПАТасоційований з інструментальними ознаками атеросклерозу загальної сонної артерії. За рівнемпериферичного ПАТ можна виділяти пацієнтів з високою вірогідністю ураження органів/мішенейпри АГ у вигляді гіпертрофії і дилатації лівого шлуночка, підвищеної жорсткості аорти, атероскле/розу сонної і периферичних артерій. Зміни рівня ПАТ можуть бути більш інформативним критеріємефективності лікування, ніж інші показники АТ. Ключові слова: гіпертонічна хвороба, пульсовий артеріальний тиск, морфофункціональніпараметри міокарду, ремоделювання судин, атеросклероз, сонні артерії.

Clinicalpathogenetic intercommunications of pulse pressure and cardiovascular remodelingat hypertensive patientsV.K. Serkova, N.V. KuzminovaSUMMARY. 150 patients by hypertensive disease (GD) with III stages were inspected, 91 man and59 women, the average ages of 53.3±2.4 years. For 95 (63.3%) patients the 2th degree of weight ofarterial hypertention (AG) was certain, at 55 (36.7%) was a 3th degree. Duration of GD was the average9.76±1.45 years. Research purpose: estimation of meaningfulness of increased of peripheral pulsepressure (PPP), as a marker of defeat of heart and comparison of character and expressed of thestructurally/functional changes in organs/targets at the different parameters of PPP at patients withcomplicated GD. It was set that high PPP is associated with the instrumental signs of atherosclerosis ofgeneral carotid. On the levels of PPP it is possible to select patients with a high probability defeats oforgans/targets at AG as a hypertrophy and dilatation of the left ventricle, increased inflexibility of aorta,atherosclerosis of carotid and peripheral arteries. The changes of level of PPP can serve as moreinforming criterion of efficiency of treatment, than others indexes of arterial blood pressure. Key words: hypertensive disease, peripheral pulse pressure, structurally"functional parameters ofmyocardium, remodeling of vessels, atherosclerosis, carotids.

Адрес для переписки:Валентина Константиновна Серкова

21021, Винница, ул. Космонавтов, 11, кв. 23

Серцево$судинні захворювання і, зокрема, гіпертоніч$на хвороба (ГХ) – важлива проблема системи охорониздоров'я, вирішення якої є умовою збільшення тривалостіта покращання якості життя населення [1]. Значна роль урозвитку серцево$судинних ускладнень ГХ належить змі$нам активації тромбоцитів з утворенням внутрішньосу$динних агрегатів.

Високу клінічну та прогностичну ефективність інгібі$тора ангіотензинперетворювального ферменту раміприлута блокатора рецепторів ангіотензину ІІ лозартану дове$дено в серії проспективних досліджень (RACE, HYCAR,PART$3, NIDDM, LIFE, ESRD, ELITE), що дозволиловизнати їх препаратами першого ряду для лікування па$цієнтів з ГХ [9]. Доведено, що курсова терапія престаріу$мом у добовій дозі 4 мг справляє вплив на плазмову тасудинно$тромбоцитарну ланку гемостазу, знижуючиактивність фактора Віллєбранда [2]. Також відзначеноантиагрегаційний ефект еналаприлу, каптоприлу тараміприлу у разі їх застосування ex vivo [8]. При цьомудані щодо впливу раміприлу та лозартану на стан судин$но$тромбоцитарного гемостазу під час застосування упацієнтів із серцево$судинними захворюваннями єнечисленними і суперечливими [7, 12, 13].

Мета дослідження – дослідити вплив інгібітора ангіо$тензинперетворювального ферменту раміприлу та бло$

катора рецепторів ангіотензину ІІ лозартану на динамікузмін судинно$тромбоцитарного гемостазу впродовж12 тиж лікування пацієнтів з ГХ.

Матеріали і методи дослідженняОбстежено 31 пацієнта з ГХ ІІ стадії: 17 чоловіків

(середній вік – 51,15±7,4 року) і 14 жінок (середній вік –52,03±6,8 року). Верифікацію діагнозу з визначеннямстадії артеріальної гіпертензії проводили за критеріямиУкраїнської асоціації кардіологів [4], Європейськоготовариства гіпертензії та Європейського кардіологічноготовариства [9].

Для дослідження агрегаційних властивостей тромбо$цитів вранці натще проводили забір крові з ліктьової вени,як стабілізатор використовували 3,8% розчин натріюцитрату. Аналіз параметрів тромбоцитарного гемостазупроводили на аналізаторі агрегації тромбоцитів АР$2110(Solar, Білорусь) турбідиметричним методом за J. Born.Спочатку визначали рівень спонтанної агрегації за 30 с(%). Через 30 с додавали АДФ у концентрації 0,5 мкмоль/лта визначали показники АДФ$індукованої агрегації тром$боцитів: ступінь агрегації (%) та швидкість агрегації(%/хв) з автоматичною побудовою кривих – агрегатограм.

Після первинного обстеження пацієнтам призначалиантигіпертензивну терапію – раміприл у початковій дозі

68


РЕЗЮМЕДосліджено вплив раміприлу та лозартану на стан судинно/тромбоцитарного гемостазу після 12 тижантигіпертензивної терапії у пацієнтів з гіпертонічною хворобою ІІ стадії. Досліджено зміни рівняспонтанної, АДФ/індукованої агрегації тромбоцитів, часу та швидкості тромбоцитарної агрегації. Ви/явлено виражений абсолютний клінічний ефект відносно спонтанної, АДФ/індукованої агрегації тром/боцитів та швидкості тромбоцитарної агрегації у разі застосування як раміприлу, так і лозартану. Запризначення раміприлу, на відміну від лозартану, встановлено більш виражене зменшення середньо/го показника спонтанної тромбоцитарної агрегації та збільшення середнього показника часу агрегації.

Ключові слова: гіпертонічна хвороба, агрегація тромбоцитів, раміприл, лозартан.

УДК 616.129008.331.1:616.129005.4]9085.22:577.1

© Є.І. Шоріков, М.Ю. Коломоєць, Д.В. Шорікова, 2009

Є.І. Шоріков, М.Ю. Коломоєць, Д.В. Шорікова Буковинський державний медичний університет, Чернівці

Особливості змін судиннотромбоцитарного гемостазу у пацієнтів із гіпертонічною хворобою ІІ стадії за застосування раміприлу та лозартану

5 мг один раз на день з поступовим підвищенням дози до10 мг. Титрування лозартану починали з 50 мг, за необхід$ності дозу підвищували до 100 мг залежно від рівня АТ.Обстежено 16 пацієнтів, які приймали раміприл, і 15 –лозартан. Більшість включених у дослідження раніше неприймали антигіпертензивні та протиішемічні препаратиабо приймали їх нерегулярно, тому залучення до до$слідження проводили без попередньої відміни препара$тів. Загальна тривалість періоду спостереження складалав середньому 12 тиж. Обстеження проводили перед по$чатком та наприкінці лікування. Загальноклінічне спо$стереження здійснювали кожні 2 тиж впродовж всьогоперіоду лікування.

Для статистичного аналізу отриманих результатів ви$користовували пакет програм обробки даних загальногопризначення Statistica for Windows версії 6.0 (Stat Soft inc.,США) та програмний пакет EpiInfo 2007, версія 3.4.1. Зва$жаючи на те, що розподіл показників вірогідно відрізнявсявід нормального, дані представлені у вигляді медіани якміри положення верхнього і нижнього квартилів, як мірирозсіювання, а для визначення вірогідності різниці вико$ристовували Т$критерій Вілкоксона для залежних груп знепараметричним розподілом [3]. За значення р<0,05 різ$ницю вважали статистично вірогідною. Вивчення ефек$тивності впливу на тромбоцитарну ланку гемостазу прово$дили з урахуванням наслідків лікування обома препара$тами в порівнянні їх між собою. Визначали абсолютний(АЕ, %) та відносний (ВЕ) терапевтичний ефект, терапев$тичну користь (різниця АЕ препаратів, що порівнюються),а також відношення шансів (ВШ) препаратів, з розрахун$ком довірчих інтервалів та критерію достовірності щодоВЕ та ВШ [3]. Якщо показники ВЕ та ВШ були наближенідо «1», це свідчило про відсутність переваги одного з пре$паратів щодо параметра, що вивчали. У випадках, якщо ВЕта ВШ були більше «1», це свідчило про більш вираженийефект раміприлу, оскільки в усіх розрахунках раміприлвиступав першим препаратом, відповідно ВЕ та ВШ менше«1» свідчило про більшу ефективність лозартану [3].

Результати дослідження та їх обговоренняЗа даними оцінки впливу препаратів на стан судинно$

тромбоцитарного гемостазу (табл. 1) спостерігали віро$гідне зниження рівня спонтанної агрегації тромбоцитів упацієнтів з ГХ ІІ стадії за застосування раміприлу(20,64%; р<0,05) та тенденцію до зниження спонтанноїтромбоцитарної агрегації на фоні прийому лозартану(9,83%; р>0,05). Аналогічну спрямованість можна відзна$чити відносно АДФ$індукованої агрегації – зменшенняпоказника в 1,37 разу на фоні прийому раміприлу(р<0,05) та в 1,82 разу – лозартану (р<0,05). Час агрегаціїтромбоцитів був вірогідно подовженим у пацієнтів, якимпризначали раміприл (у 2,26 разу; р<0,05). Подібнутенденцію спостерігали за застосування лозартану – в1,32 разу (р>0,05). Також відзначено тенденцію до змен$шення швидкості тромбоцитарної агрегації в обох групах(на 18,0%; р>0,05 за застосування раміприлу) та на 38,6%(р>0,05) у разі призначення лозартану.

Для співставлення антитромбоцитарних ефектів рамі$прилу та лозартану враховували також наслідки лікуван$ня з підрахунком абсолютної кількості пацієнтів, у якихбуло отримано очікуваний ефект, та тих, у яких очіку$ваного ефекту не було досягнуто. Бажаними позитивни$ми ефектами щодо судинно$тромбоцитарного гемостазубули: зниження рівня спонтанної та АДФ$індукованоїагрегації, зменшення швидкості тромбоцитарної агрегаціїта подовження часу агрегації відносно нормальнихпоказників.

На основі цього вираховували АЕ та ВЕ, різницю АЕпрепаратів, а також ВШ дії препаратів на показник зрозрахунком довірчих інтервалів та вірогідності щодо ВЕта ВШ [3]. Це дозволило об'єктивніше оцінити перевагувпливу раміприлу або лозартану на досліджуваніпоказники.

Рівень спонтанної агрегації на фоні 12$тижневого при$йому раміприлу знизився у 88,9% хворих, лозартану – у66,7%, терапевтична користь раміприлу склала 22,2%.Проте ВЕ становив 1,33 (0,72–2,46), а ВШ – 4,0

69



Таблиця 1

Динаміка показників судинно/тромбоцитарного гемостазу на фоні 12/тижневої антигіпертензивної терапії у пацієнтів з ГХ ІІ стадії, Me (Q25–Q75)

Примітка: р – вірогідність різниці показників у динаміці лікування.

Список літератури1. Лякишев А.А. Телмисартан, рамиприл или их комбина$

ция для лечения пациентов с высоким риском сосудис$тых осложнений // Кардиология. – 2008. – 5. – С. 72.

2. Маланьина К.С., Некрутенко Л.А., Хлынова О.В.Влияние престариума на сосудисто$тромбоцитарныйгемостаз у больных гипертонической болезнью /К.С. Маланьина, Л.А. Некрутенко, О.В. Хлынова //

Тезисы докладов Пятого Рос. нац. конгр. «Человек илекарство». – М., 1998. – С. 130.

3. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинскихданных. Применение пакета прикладных программSTATISTICA. – М.: Медиа$сфера, 2004. – 312 с.

4. Рекомендації Української асоціації кардіологів злікування та профілактики артеріальної гіпертензії. –К., 2004. – 83 с.

(0,18–15,9). Терапевтична ефективність щодо АДФ$ін$дукованої агрегації переважала у лозартану (83,3%) впорівнянні з таким у раміприлу (75,0%). Терапевтичнакористь лозартану склала 8,3%, але ВЕ був 0,90(0,53–1,54), а ВШ – 0,60 (0,02–13,9). У той же час впливна час агрегації був більш виражений у раміприлу, зтерапевтичною користю відносно лозартану 41,7%, від$носним ВЕ – ВШ щодо першого.

Швидкість агрегації після застосування лозартанузменшувалась у 83,3% пацієнтів та у 62,5% тих, хто отри$мував раміприл, тобто терапевтична користь лозартанусклала 20,8% (табл. 2).

Таким чином, за застосування раміприлу спостеріга$лись вірогідні зміни показників спонтанної та АДФ$ін$дукованої агрегації, часу тромбоцитарної агрегації в бікпокращання, на противагу лозартану, за застосування яко$го відзначено лише відповідну тенденцію до покращання зневірогідними змінами щодо стимульованої агрегації. Втой же час за даними оцінки частоти клінічного ефектубуло продемонстровано досить високу клінічну ефектив$ність обох препаратів відносно спонтанної та стимульова$ної агрегації, швидкості тромбоцитарної агрегації, а дляраміприлу – відносно часу агрегації тромбоцитів.

Вплив обох препаратів на показники судинно$тромбо$цитарного гемостазу, ймовірно, обумовлений гемодина$мічними та негемодинамічними чинниками. У пацієнтів зГХ порушується цілість ендотеліального шару, підвищу$ються судинна проникність, експресія лейкоцитарних татромбоцитарних молекул адгезії [5, 6]. У разі зниженняАТ зменшується напруження зсуву на поверхні ендоте$лію, що сприяє збереженню цілості ендотеліального шарута покращанню його антиагрегантної функції. Негемоди$намічні ефекти раміприлу, ймовірно, пов'язані з блока$

дою ефектів ангіотензину ІІ, який може виступати в роліпаракринного регулятора продукції ряду пептиднихростових факторів клітинами судинної стінки та крові.Зокрема, його трофічний ефект реалізується прямо абоопосередковано через збільшення секреції тромбоцитар$ного ростового фактора [11].

Отримані дані щодо впливу інгібіторів ангіотензинпе$ретворювального ферменту та блокаторів рецепторівангіотензину ІІ на показники судинно$тромбоцитарногогемостазу підтверджуються результатами інших до$сліджень [10, 14, 15]. Встановлено, що призначенняпацієнтами з ГХ ІІ стадії раміприлу та лозартану в якостімонотерапії має додаткові властивості.

Висновки1. За застосування раміприлу та лозартану виявлено

високу клінічну ефективність відносно спонтанної,АДФ$індукованої агрегації та швидкості тромбоцитарноїагрегації.

2. У раміприлу, порівняно з лозартаном, відзначено ви$раженіший АЕ відносно часу агрегації тромбоцитів.

3. У раміприлу, на відміну від лозартану, встановленобільш виражене зменшення показників спонтанної тром$боцитарної агрегації та подовження часу агрегації.

Дослідження слід продовжити у напрямку вивченняінших плейотропних властивостей раміприлу та лозар$тану і, зокрема, їхнього впливу на стан плазмового гемо$стазу, зміни показників системного фібринолізу та про$теолізу. Цікавим є також питання щодо механізмів ендо$телійопротекторного та органопротекторного впливуінгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту таантагоністів рецепторів ангіотензину ІІ залежно від їхніхфармакологічних властивостей.

70


Таблиця 2

Ефекти впливу раміприлу та лозартану на судинно/тромбоцитарний гемостаз у пацієнтів з ГХ ІІ стадії

71



5. Angiotensin II mediates postischemic leukocyte$endothelial interactions: role of calcitonin gene$relatedpeptide / M. Yusof, K. Kamada, F.S. Gaskin // Am. J.Physiology. – 2007. – Vol. 292. – P. 3032$3037. – Режимдоступу до журн.: doi:10.1152/ajpheart.01210.2006.

6. Angiotensin II type 1 receptor signaling contributes toplatelet$leukocyte$endothelial cell interactions in thecerebral microvasculature / M. Ishikawa, E. Sekizuka,N. Yamaguchi [et al.] // Am. J. Physiology. – 2007. –Vol. 292. – P. 2306$2315. – Режим доступу до журн.:doi:10.1152/ajpheart.00601.2006.

7. Angiotensin II type$1 receptor antagonism attenuatesthe inflammatory and thrombogenic responses tohypercholesterolemia in venules / T. Petnehazy,K.Y. Stokes, J.M. Russell [et al.] // Hypertension. –2005. – Vol. 45. – P. 209–215.

8. Differential antiplatelet effects of angiotensinconverting enzyme inhibitors : Comparison of ex vivoplatelet aggregation in cardiovascular patients withramipril, captopril and enalapril / D. Skowasch,A. Viktor, M. Schneider$Schmitt // Clinical research incardiology. – 2006. – Vol. 95, N 4. – P. 212–216.

9. Guidelines for the management of arterial hypertension2007 // Europ. Heart J. – 2007. – Vol. 28, 12. –P. 1462–1536.

10. Inhibition of platelet aggregability by losartan inessential hypertension / P.J. Levy, C. Yunis, J. Owen [etal.] The American journal of cardiology // 2000. –Vol. 86, N 11. – P. 1188–1192.

11. Li J. Development of angiotensin II$inducedhypertension: role of CGRP and its receptor // J. ofHypertension. – 2005. – Vol. 23. – P. 113–118.

12. Li$Saw$Hee F.L. Effect of antihypertensive therapyusing enalapril or losartan on haemostatic markers inessential hypertension: a pilot prospective randomiseddouble$blind parallel group trial // Internationaljournal of cardiology. – 2001. – Vol. 78, N 3. –P. 241–246.

13. Prisco D. Short$term ACE inhibition may influenceexercise$induced changes in haemostasis in healthysubjects // Fibrinolysis. – 1997. – Vol. 11, N 4. –P. 187–192.

14. Riaz A.A. Role of angiotensin II in ischemia/reperfusion$induced leukocyte$endothelium interactions in thecolon // FASEB Journal. – 2004. – Vol. 18. – P. 881–883.

15. Yin P. Effect of losartan and Nitrendipine on fibrinolyticsystem in patient with essential hypertensim // Chinesecritical care medicine. – 2003. – Vol. 15, N 9. – P. 556.

Особенности изменений сосудистотромбоцитарного гемостаза у пациентов сгипертонической болезнью II стадии при применении рамиприла и лозартана Е.И. Шориков, М.Ю. Коломоец, Д.В. Шорикова РЕЗЮМЕ. Исследовано влияние рамиприла и лозартана на показатели сосудисто/тромбоцитарного ге/мостаза – спонтанную, АДФ/индуцируемую агрегацию тромбоцитов, время и скорость тромбоцитарнойагрегации после 12 нед антигипертензивной терапии у больных с гипертонической болезньюІІ стадии. Установлен выраженный абсолютный клинический эффект относительно спонтанной, АДФ/индуцированной агрегации тромбоцитов и скорости тромбоцитарной агрегации при назначении какрамиприла, так и лозартана. Применение рамиприла способствует более значительному уменьшениюсреднего показателя спонтанной агрегации и увеличению среднего показателя времени агрегации.Ключевые слова: гипертоническая болезнь, агрегация тромбоцитов, рамиприл, лозартан.

The peculiarity of changes of plateletvessel hemostasis in patients with essentialhypertension of stage II under the influence of ramipril and losartan E.I. Shorikov, M.Yu. Kolomoyets, D.V. ShorikovaSUMMARY. The paper studies the influence of ramipril and losartan on the changes of indeces of platelet/vessel hemostasis – spontaneous, ADF/inductive aggregation of thrombocytes, time and rate of theplatelet aggregation after 12 weeks of therapy in patients with essential hypertension of stage II. It hasbeen established the absolute clinical effect in relation to spontaneous, ADF/inductive aggregation ofthrombocytes and speed of the platelet aggregation at setting both ramipril and losartan. Application oframipril forwards more considerable diminishing of index of the spontaneous aggregation and increaseof index of aggregation time.Key words: essential hypertension, thrombocyte aggregation, ramipril, losartan.

Адреса для листування:Євген Іванович Шоріков

58013, Чернівці, вул. Комарова, 23/25, кв. 75

Фізіологічна регуляція адекватності клітинного і плаз$мового гемостазу залежить від чинників різної структури.Велике значення для хірургії, медицини катастроф, ліку$вання вроджених геморагічних захворювань тощо маєзупинка кровотечі. З огляду на це щорічно збільшуєтьсякількість фармакологічних засобів, що реєструють та ви$користовують. Проте така кількість препаратів не можерадикальним чином вирішити проблему лікування хворихіз гемокоагуляційними порушеннями [4]. Тому завданняселективного підбору з урахуванням впливу фармаколо$гічних засобів набуває особливого значення [3]. Підбір за$місних гемостатичних препаратів для інтенсивної терапіїхворих із гемокоагуляційними порушеннями проводять зурахуванням ступеня важкості захворювання та обсягуоперативного втручання. Для фармакоагуляційного забез$печення використовують препарати специфічної та неспе$цифічної дії [1, 2]. До препаратів специфічної дії належатьлікарські засоби, що містять дефіцитні фактори згортаннякрові, які широко використовують у терапії вроджених танабутих порушень згортання. В Україні на сьогодні такимиє лікарські засоби, виготовлені з донорської крові (табл. 1),передусім препарати факторів VІІІ і ІX, які застосовуютьдля лікування хворих на гемофілію А і В.

До неспецифічних засобів зупинки кровотеч у пацієн$тів із захворюваннями системи крові та гемофілієювідносять засоби місцевої та загальної дії (табл. 2).

Препарати неспецифічної дії застосовують у комплексііз засобами специфічної дії. Використовують також

фактор XІІІ (фібринстабілізувальний фактор) – фіброга$мін. Показаннями до його застосування можуть бутикровотечі різного походження, захворювання печінки,порушення кістковомозкового кровотворення тощо. Фак$тор XІІІ, крім того, має властвість прискорювати загоєн$ня ран [2, 6].

Під час проведення оперативних втручань у хворих нагемофілію оптимальними умовами для забезпеченнягемостазу є підтримка рівня активності ф. VIII під часоперації та у післяопераційний період (до 10$ї доби) у

72


РЕЗЮМЕВисвітлено особливості фармакокінетики і фармакодинаміки гемостатичних препаратів, які засто/совують у лікуванні пацієнтів із гемокоагуляційними порушеннями. Обґрунтовано необхідність ін/дивідуального контролю за призначенням гемостатичних та інфузійних препаратів для покращанняпрогнозу основного захворювання.

Ключові слова: фармакокінетика, фармакодинаміка, гемокоагуляційні порушення, гемостатичні препарати.

УДК 616.005.1985

© А.В. Старіков, 2009

А.В. Старіков ДУ «Інститут гематології і трансфузіології АМН України», Київ

Фармакокінетика і фармакодинамікамедикаментозних засобів, що використовують в інтенсивнійтерапії пацієнтів із гемокоагуляційнимипорушеннями

Примітки: (+) – використовують для лікування; (–) – невикористовують для лікування; * – використовують длякупірування гострих кровотеч у разі неефективності препаратівф.VIII та IX.

Таблиця 1

Препарати, які використовують для специфічноїгемостатичної терапії

межах 60–100% (залежно від об'єму операції). Це дося$гається введенням препаратів специфічної гемостатичноїдії за 30 хв до операції. У подальшому, за сприятливогоперебігу післяопераційного періоду, коли гемостатичнімеханізми стабілізовані, а післяопераційна рана загою$ється первинним натягом, концентрацію ф. VIII у кровіхворого можна підтримувати на рівні 20–30% до 30$ї добипісля операції. Кратність уведень препаратів ф. VIIIстановить 4 рази на добу (кожні 6 год) упродовж перших7 діб після операції, 3 рази на добу (кожні 8 год) до зняттяшвів з рани, 2 рази на добу (кожні 12 год) до 30$ї добипісля операції [7].

Індивідуальну дозу кріопреципітату або фактора VIIIу хворих на гемофілію А розраховують за формулою:

x = z⋅y/1,3,

де x – необхідна кількість кріопреципітату або концент$рату ф. VIII, виражена в МО активності;

z – маса тіла хворого у кг;y – активність ф. VIII у плазмі крові хворого, яку

планується досягти; 1,3 (%) – підвищення активності фактора VIII за

введення 1 МО/кг.У разі застосування свіжозамороженої плазми досягти

вказаного рівня активності ф. VIII (80–100%) немож$ливо.

Для гемостатичного забезпечення оперативних втру$чань у хворих на гемофілію В за допомогою концентратівф. IX розрахунок індивідуальної дози проводять анало$гічно до такого ф. VIII. Методика введення препаратівф. IX дещо відрізняється, що пов'язано із особливістю ме$таболізму фактора Крістмаса in vivo. Необхідну дозу ф. IXвводять за 1 год до початку оперативного втручання.

Кратність уведень препарату ф. IX становить 2 рази надобу (кожні 12 год) протягом перших 3 діб після операції,1 раз на добу (кожні 24 год) до 30$ї доби після операції.Активність фактора IX має становити 80–100% під часоперації, 50–60% – до зняття швів та 20–40% – до 30$їдоби після операції [2].

Найлабільнішим фактором протромбінового комплек$су є фактор VІІ, але він відіграє вкрай важливу функціюв зупинці кровотечі. Механізм дії препарату пов'язаний ізутворенням комплексу із тканинними факторами. Ційкомплекс перетворює фактор X у фактор Xа, який можеприскорювати утворення тромбіну. Як свідчать дані клі$нічних досліджень, фактор VІІ у високих концентраціях уплазмі крові здатний індукувати гемостаз незалежно відпоходження тромбофілії. Препарат Ново Севен, щочинить гемостатичний ефект, застосовують не тільки длязамісної терапії хворих із дефіцитом фактора VІІ, аголовним чином для лікування пацієнтів з інгібіторнимиформами гемофілії. Це було доведено результатами ба$гатоцентрових рандомізованих клінічних досліджень.Для досягнення і збереження гемостазу необхідна під$тримка високої концентрації препарату в плазмі крові, взв'язку з чим необхідно його призначати хворому в дозі80–110 мкг/кг, що дає можливість достатньо впливати назгортальну активність крові. Фармокінетика після одно$разового введення Ново Севену мала лінійний характер ізалежала від ступеня кровотечі. Так, у хворих із кро$вотечами елімінація відбувається дещо швидше: середнійчас утримання складає 2,97 год, напіввиведення – 2,30 год(значення медіани). Останніми роками в літературіз'явились повідомлення, що застосування препаратудоцільно не тільки за наявності гематологічних змін, а йінших порушень гемостазу, зокрема, у разі кровотеч

73



Таблиця 2

Препарати місцевої та загальної дії, які використовують для неспецифічної гемостатичної терапії

Примітки: – застосовують місцево; – застосовують перорально; Ω – застосовують внутрішньовенно; – застосовуютьінтраназально.

різного походження, в тому числі політравматичнихпошкоджень, великих хірургічних втручань та при ліку$ванні кровотеч у пацієнтів із набутими інгібіторами дофакторів VІІІ, XІ і XІІ. У майбутньому він може бути уні$версальним препаратом для зупинки та профілактикикровотеч різного походження. Але при виборі лікування вкожному випадку необхідно брати до уваги терапевтичнуефективність, а також його безпеку та досить високувартість [8, 9].

Якщо імунна толерантність не досягається після про$ведення високодозової терапії фактором VІІІ, то дляпрофілактики кровотеч може бути показана монотерапіяпрепаратом ФЕЙБА ТІМ 4 ІМУНО в разовій дозі від 50до 100 Од/кг тричі на тиждень. Препарат містить такожфактори ІІ, ІХ і Х, здебільшого в неактивній формі, атакож активований фактор VІІ та коагуляційний антигенф. VІІІ. Крім того, препарат може містити слідові кіль$кості факторів калікреїн$кінінової системи. Показанопризначення препарату для лікування і профілактикикровотеч у пацієнтів з інгібіторною формою гемофілії А іВ та набутими інгібіторами до факторів VІІІ, Хі і ХІІ. Длядії ФЕЙБА необхідна наявність значної кількостіфункціонально активних тромбоцитів. З огляду на це нафоні терапії препаратом рекомендовано регулярнопроводити підрахунок кількості тромбоцитів.

Розроблено виробництво та практичне впровадженняпрепаратів, які забезпечують цілий комплекс власти$востей – від загальногемодінамічної до регулювальноїфункціональний стан системи гемостазу та індивідуальноза різних патологічних станів в умовах підвищенняфібринолізу. На сьогодні фармацевтична промисловістьвиробляє такі препарати, як десмопресин, транексамовукислоту, апротинин тощо. Здатність цих препаратіввпливати на стан згортальної системи крові має особливезначення за їх застосування у пацієнтів із захворювання$ми системи крові, порушеннями епітеліального станусудинної стінки, а також адгезивно$агрегаційних вла$стивостей тромбоцитів, лейкоцитів і еритроцитів [6].

Десмопресин сприяє вивільненню із ендотелію фак$тора Віллєбранда і фактора VІІІ. Встановлено сприятли$вий ефект застосування препарату у пацієнтів із тяжкимклінічним перебігом гемофілії, а також хвороби Віллє$бранда і у хворих із набутими порушеннями згортальноїсистеми крові. Препарат сприяє виходу тканинного ак$тиватора плазміногену і, таким чином, зменшенню обсягукрововтрати. Рекомендована доза десмопресину –0,3 мкг/кг внутрішньовенно. Препарат широко застосо$вують у разі кровотеч, під час різних операцій у хворих ізпорушеннями згортальної системи крові, в тому числіпри набутих порушеннях згортання.

Останніми роками з метою профілактики кровотеч ухворих з високим ризиком під час проведення опера$тивних втручань запропоновано транексамову кислоту,яка суттєво може вплинути на коагуляційний потенціалкрові. Транексамова кислота – антифібролітичний засіб,який застосовують під час хірургічних втручань у разіфібринолізу. Подібну дію чинить амінокапронова кисло$та, але у транексамової кислоти ця дія більш виражена та

тривала. Гемостатична дія цього препарату обумовленайого антифібринолітичними властивостями, за рахунокпокращання функції тромбоцитів, судинного ендотеліюта збільшення витрат коагуляційних факторів. Крім того,препарат виявляє антиалергічну та протизапальну дію,пригнічує плазмін та активні пептиди, яки спричиняютьалергію і запалення. Транексамову кислоту застосовуютьяк із профілактичною, так і лікувальною метою. З профі$лактичною метою її використовують у хворих із коагу$лопатіями перед оперативним втручанням і у пацієнтів зхворобою Віллєбранда та ідіопатичною тромбоцитопе$нічною пурпурою. Рекомендовані дози – 250–750 мг на150 мл фізіологічного розчину натрію хлориду внутріш$ньовенно під контролем показників системи гемостазу.Транексамову кислоту не слід застосовувати одночасно зкомплексом ф. ІХ чи антиінгібіторними коагуляційнимикомплексами, оскільки можливе підвищення ризикутромбозів.

Апротинін – інгібітор серинових протеаз, поліпептид,що виготовляють із тканин легень бика, має широкийспектр дії, який залежить від уведеної дози. Препаратсуттєво знижує ризик крововтрати і, таким чином,зменшує потребу в трансфузіях донорської крові. Дове$дено, що апротенін запобігає кровотечі й суттєво покра$щує стан хворих у разі розвитку ДВЗ$синдрому. Взагалійого дія подібна до такої інгібіторів протеаз, що, яквідомо, супроводжується зменшенням тромбоутворенняв судинному руслі. Встановлено, що у пацієнтів, яким підчас операцій уводили апротинін і еритропоетин, немаєсхильності до розвитку анемії.

Таким чином, антифібринолітичні засоби під час про$ведення хірургічного втручання у хворих з гематологіч$ною патологією мають суттєве значення, особливо занаявності порушень рівноваги між згортальною систе$мою і фібринолізом. Цей дисбаланс може ускладнюва$тися кровотечею у випадку недостатності факторів згор$тання крові. Застосування рекомбінантних факторівзгортання крові (VІІ, VІІІ, ІX) дає можливість зупинитикровотечу, яка була наслідком дефіциту факторів згор$тання, та уникнути застосування донорської крові.Стимуляція еритропоезу в післяопераційний період упацієнтів із захворюваннями системи крові дає можли$вість суттєво зменшити об'єм гемотрансфузії та запобігтиможливим несприятливим порушенням у системігемостазу [6].

Фармакодинаміка препаратів. Не менш важливим єпідтримання стабільної геодинаміки, а також адекватневідновлення крововтрати у пацієнтів із захворюваннямикрові. Сучасні кровозамінники застосовують у першучергу для збільшення об'єму циркулюючої крові, покра$щання її реологічних властивостей та функціонуваннямікросудинного русла. Протягом останнього десятиліттястаре уявлення про необхідність відновлення крововтра$ти гемотрансфузією згідно засаді «крапля за краплею»вже відкинуте і з'явилась нова доктрина про широкезастосування колоїдних і кристалоїдних розчинів, якивже зарекомендували себе як альтернатива трансфузіямкомпонентів крові [5].

74


До кровозамінників з гемодінамічною дією відносятьтакі середньомолекулярні декстрани, як поліглюкін,макродекс, плазмодекс. Головним компонентом цихрозчинів є декстран із середньою молекулярною масоювід 60 000 до 70 000 Д. До засобів цієї групи також слідвіднести препарати на основі желатину: желатиноль,геможель, які виробляються в Росії, Німеччині та Швеції.Їхнім головним компонентом є харчовий желатин змолекулярною масою від 20 000 до 50 000 Д.

Слід також відзначити препарати на основі крохмалю:волекам, гекодез, волювен, інфукол, НЕS$стерил, ста$бізол, рефортан тощо. Їхньою головною складовою єоксиетилізований крохмаль з молекулярною масою від250 000 до 400 000 Д. Використовуючи засоби на основікрохмалю, необхідно брати до уваги їхні фізико$хімічнівластивості. Результати досліджень свідчать, що показ$ники молекулярно$масового розподілу мають важливезначення для прогнозу терапевтичного результату такількості побічних реакцій у разі застосування колоїдно$осмотичних розчинів. На сьогодні у хворих із гематоло$гічною патологію широко застосовують такі препарати,як гекодез, сорбілакт, реосорбілакт і ксиліт, виробництвояких почалося в Україні. Так, наприклад, загальнаосмолярність реосорбілакту втричі перевищує осмоляр$ність плазми крові (0,9 проти 0,29 Осм), а сорбілакту – в5,5 разу (1,7 Осм). Завдяки таким осмотичним властиво$стям препаратів відбувається відповідний перерозподілрідини із міжклітинного простору в судинне русло, щосприяє покращанню мікроциркуляції й перфузії тканинпід час проведення інтенсивної терапії. Суттєве значеннямає також наявність лактат$аніону в обох препаратах, щовідповідним чином може впливати на кислотно$основнийстан крові, а також брати участь в реакціях вуглеводно$енергетичного обміну та відновленні функції клітин ре$тикуло$ендотеліальної системи (РЕС), печінки й нирок,які постраждали внаслідок цитостатичної терапії [8].

Механізми дії колоїдних об'ємзамісних розчинів насистему гемостазу включають:

• гемодилюцію – зменшення кількості тромбоцитів,зниження концентрації білків системи гемостазу зарахунок розведення;

• специфічну взаємодію колоїдних, об'ємзамісних роз$чинів з факторами згортання, компонентами фібринолі$тичної системи та інгібіторами фібринолізу;

• безпосередню взаємодію з мембранами тромбоцитів іклітинами судинного епітелію.

Основною проблемою під час використання об'ємза$місних лікарських засобів на основі декстрану є їхнєвузьке терапевтичне вікно. Так, загальна доза розчинів наоснові декстрану (реополюглюкіну) для одноразовоговведення, яка не спричиняє побічної дії, може складатиблизько 800–1000 мл у разі відносно великої крововтрати(до 20–25% ОЦК) та залишатися такою за крововтрати до50% ОЦК. Однак застосування великих об'ємів розчинівна основі декстрану у разі деяких захворювань системикрові (ідеопатична тромбоцитопенічна пурпура, гемоблас$тоз, гемофілія тощо) може призводити до пролонгуваннягіпокоагуляційного стану за рахунок гепариноподібної дії

розчинів декстранів, що може спонукати до блокуванняРЕС та відповідного збільшення втрати речовин, якіактивують і затримують згортання. Крім того, як свідчатьрезультати досліджень, це може спричинити розвитокдекстранового ураження нирок та ниркової недостатностіза рахунок осмотичного нефрозу [6, 8].

Один із компонентів системи гемостазу (як системипідтримки стану крові), на який діють обговорені меха$нізми за внутрішньовенного введення колоїдно$осмотич$них розчинів, є плазмін. Деякі дослідники під часзастосування декстрану відзначили скорочення часуурокіназозалежного лізису еуглобулінового згустка, щоможе свідчити про посилення фібрінолізу. Причиноюцього є взаємодія молекули декстрану з фібрином іплазміном. Такий комплекс може протидіяти інгібуваннюплазміну антиплазміном, тобто послаблювати дію фізіо$логічних антифібринолітиків. Отже, слід враховувати від$повідні вимоги під час призначення декстранових розчи$нів, особливо пацієнтам із коагуляційними порушеннямита хворим на гемофілію. Аналогічну дію доведено і щододеяких препаратів, вироблених на основі ГЕК (волювен татощо). Також припускається можливий механізм поси$лення молекулою ГЕК активуючої дії тромбіну на фібри$ноген. Слід зауважити, що це супроводжується формуван$ням згустка з більш пухкою структурою. Враховуючи це, уразі крововтрати на рівні 25% ОЦК (більше 1500–2000 млна добу) та під час застосування значних об'ємів колоїдно$осмотичних розчинів з метою зниження ризику коагуло$патії можливе одночасне введення до 1000–1500 млсвіжозамороженої плазми. Але доцільним буде такожпроведення досліджень показників судинно$тромбо$цитарної та коагуляційної ділянок гемостазу до та післяпроведення гемостатичної терапії. Все це може свідчити,що під час застосування препаратів ГЕК інколи виникаєнеобхідність у проведенні додаткової інфузійної терапії(еритромаса, свіжезаморожена плазма, концентрат тром$боцитів), що може бути обумовлено побічними реакціямиз боку системи гемостазу та згортання крові.

Таким чином, під час проведення інфузійної терапії ухворих з гематологічними порушеннями доцільно дотри$муватися більш суворого визначення показань до призна$чення колоїдно$осмотичних засобів з урахуванням їхньоїосмолярності та гіпокоагуляційної дії. Особливо це маєважливе значення у разі їхнього застосування у макси$мальній дозі.

У післяопераційний період (протягом 10 діб), особли$во у хворих на гемофілію, великого значення набуваютькорекція коагуляційних порушень і підтримання факто$рів згортання на рівні не менш ніж 30–50%, а післяепітелізації рани – 10–20%, а також спрямована корекціяанемії, гіповолемії та гемостазу (залежно від коагуля$ційних показників та ступеня ексудації дренажами) [9].

Тому за підозри чи наявності гіпокоагуляційних пору$шень запропоновано проведення таких лабораторнихдосліджень:

1. Протромбіновий час (ПЧ).2. Активований парціальний тромбопластиновий час

(АПТЧ).

75



3. Кількість фібриногену.4. Аутокоагуляційний тест.5. Гематокритне число.6. Тривалість кровотечі за Дюке.7. Кількість тромбоцитів.Матеріалом для перших чотирьох із зазначених тестів

є виключно венозна кров, яку отримують вільним токоміз вен верхніх кінцівок (отримання крові з катетерівкатегорично заборонено!).

Список літератури1. Батушкин В.В. Современная антикоагуляетная тера$

пия в профилактике тромбоэмболических ослож$нений место варфарина // Кровообіг та гемостаз. –2006. – 1. – С. 81–86.

2. Каргин В.Д. Клинико$лабораторные критериитяжелого течения гемофилии // Гематология итрансфузиология. – 1997. – 5. – С. 18–19.

3. Коркушко О.В., Лишневская В.Ю. Современные

аспекты антитромбоцитарной терапии // Кровообігта гемостаз. – 2006. – 4. – С. 5–15.

4. Мальчевская Т.И. Лабораторный мониторинг эффек$тивности и недостаточности системного тромболизи$са // Кровообіг та гемостаз. – 2007. – 3. – С. 24–29.

5. Румянцев А.Г., Аграненко В.А. Клиническая транс$фузиология. – М.: Медицина, 1997. – 557 с.

6. Стариков А.В. Геморрагический синдром и методыего коррекции // Гематологія та трансфузіологія. –2001. – 2. – С. 42–43.

7. Суховий М.В. Гемофилия как хирургическая про$блема. – К.: Наук. видання, 2006. – C. 156.

8. American Society of Anesthesiologists Task Force onBlood Component Therapy. Рractic guidelines for bloodcomponent therapy // Anesthesiology. – 1998. –Р. 732–747.

9. Lopez$Guillermo A. Liver dysfunction followingsplenectomy in idiopatic myelofibrosis a study of 10patints // Acta Haematol. – Vol. 85. – 1997. – Р. 84–87.

76


Фармакокинетика и фармакодинамика медикаментозных средств, используемых в интенсивной терапии пациентов с гемокоагуляционными нарушениямиА.В. СтариковРЕЗЮМЕ. Освещены фармакинетика и фармакодинамика основних гемостатических препаратов,которые в настоящее время используют в лечении пациентов с гемокоагуляционными нарушения/ми. Обоснована необходимость индивидуального контроля при назначении гемостатических и ин/фузионных препаратов для улучшения прогноза основного заболевания.Ключевые слова: фармакинетика, фармакодинамика, гемокоагуляционные нарушения,гемостатические препараты.

Pharmakinetic and pharmacodynamic the medicines for intensive care hemorrhagic disordersА.V. StarikovSUMMARY. In the article the date about pharmakinetic and pharmacodynamic the main gemostaticsmedicines for the treatmen haemorrhagic disorders are considered. On the bases of the clinical criteriadetermid the using of blad components and the new drags for the treatmen of the hemorrhagic disorders.Key words: pharmakinetik, pharmacodynamic, hemorrhagic disorders, gemostatics medicines.

Адреса для листування:Анатолій Володимирович Старіков

ДУ «Інститут гематології та трансфузіології АМН України»

04060, Київ, вул. М. Берлинского, 12

У розвитку гострого коронаротромбозу відіграє рольне лише руйнація атеросклеротичної бляшки, а й розви$ток передтромботичного стану внаслідок дисбалансу всистемі плазмового гемостазу. Результати проведенихепідеміологічних досліджень свідчать про зв'язок ізризиком атеротромбозу не лише деяких факторів згор$тання крові, а й системи фібринолізу [15, 25]. Так, тка$нинний активатор плазміногену та інгібітор тканинногоактиватора плазміногену, поряд із фібриногеном, VIIфактором згортання крові та фактором Віллєбрандавизнано коагуляційними чинниками ризику серцево$судинних подій [23, 25].

Гемостазіологічним зрушенням в ініціації гострого ко$ронарного синдрому (ГКС) традиційно приділяли великуувагу [8, 10]. Відомості про те, що фактори згортання кро$ві беруть участь у прогресуванні атеросклерозу та ініціа$ції судинних ускладнень, не нові. Але інтерес до цьогопитання відродився через нове розуміння механізмівгострого тромбоутворення.

Відомо, що у виникненні тромбозів як коронарних, такі цереброваскулярних судин існує певна циклічністьупродовж доби [19, 21]. Встановлено, що час розвиткугострого інфаркту міокарда (ГІМ) і церебрального інсуль$ту має певну бімодальність. Час розвитку ГІМ має цикліч$ність упродовж доби з піком у години пробудження іпідйому, з повторними піками о 15.00–18.00 год і вночі[17, 20]. Дані епідеміологічних досліджень підтверджуютьіснуючу періодичність з ранішнім піком стенокардії, ГІМ іраптової смерті [18]. Більш того, уявлення щодо дестабілі$зації атеросклерозу доповнились даними дебюту ГІМ ізрозривом атеросклеротичної бляшки в ранкові години, безрозриву такої – у нічні [24]. Це частково пояснило значен$ня циркадності у виникненні серцево$судинних подій.Отже, визначення неінвазивних діагностичних провісни$ків цих подій є важливим, як і вивчення циркадності про$цесів гемокоагуляції і метаболічних зрушень. Зміни в сис$темі гемостазу, обумовлені гемодинамічними та метабо$лічними розладами, знаходяться у тісному зв'язку і

77



РЕЗЮМЕВстановлено, що у виникненні коронарних і цереброваскулярних тромбозів існує певна циклічність.Проведено оцінку циркадності показників системи гемостазу у 40 хворих із Q/інфарктом міокарда(Q"ІМ), половині із яких призначали тромболітичну терапію (ТЛТ). На 10/й день захворювання кожні6 год оцінювали основні показники системи гемостазу (СГ). Аналіз СГ у хворих із Q/ІМ за використаннярізних медикаментозних режимів встановив зміни всіх її ланок. Під час проведення ТЛТ фібринолітич/на система (ФС) зазнавала найбільших змін, її фібринолітичний потенціал був найвищим, особливозранку. В обох групах виявлено найвищі значення плазміногену зранку, хоча в групі ТЛТ він високимбув ще з ночі. Таке гальмування природної активації плазміногену може індукувати гіперкоагуляцію тапризводити до повторного тромбоутворення. Встановлено циркадні коливання рівня плазміногену зіспадом у ранкові години, коли ймовірність ІМ та раптової смерті є найбільшою. Протизгортальний по/тенціал, який полягав у сумарному ефекті антитромбіну ІІІ і протеїну С, був найвищим у ранкові годи/ни. Проведена ТЛТ сприяла утриманню варіабельності антикоагулянтної відповіді. Високий рівеньфібриногену у пацієнтів обох груп у ранкові і нічні години свідчить про готовність системи згортаннякрові до повторного тромбоутворення в цей час. Таким чином, оцінка варіабельності змін системигемостазу може стати одним із пускових тригерів у розвитку дестабілізації ІХС з урахуванням доби.

Ключові слова: гострий інфаркт міокарда, тромболітична терапія, циркадність гемостазу.

УДК 612.115.1/.2:615.273.55:616.1279005.8

© В.З. Нетяженко, Т.Й. Мальчевська, 2009

В.З. Нетяженко, Т.Й. МальчевськаНаціональний медичний університет ім. О.О. Богомольця, Київ

Варіабельність гемостазіологічноївідповіді у хворих із Qінфарктомміокарда під час проведеннясистемного тромболізису

взаємозалежності і потребують поглибленого вивчення.За триваючого тромбоутворення після відзначеної подіїГКС не менш важливим є факт ризику повторнихатеротромботичних ускладнень упродовж декількохтижнів. Проте обмаль публікацій присвячено питаннямваріабельності гемостазіологічних змін упродовж доби[5–7, 11, 13, 22]. Останнім часом стало відомо, що циркад$ність виникнення ГІМ зникає при не$Q$ІМ і може змі$нюватися під впливом терапії, яка передувала розвиткуІМ. З іншого боку, успішність системного тромболізисузалежить від циркадності введення тромболітичних пре$паратів [9]. Продовжується активне вивчення впливумедикаментозного лікування на перебіг ГІМ і варіабель$ність патобіологічної відповіді. Призначення тромбо$літичної терапії (ТЛТ) як патогенетично обґрунтованої невикликає ніяких сумнівів, що висвітлено в європейськихта американських рекомендаціях щодо ведення хворих ізГКС і підвищенням сегмента ST [12, 16]. Відомо, щосистемний тромболізис сприяє реканалізації тромба лишев 60–80% випадків. У літературі останнім часом висвітлю$ється питання резистентності і до гепарину [14]. За да$ними покрокового множинного регресійного аналізу,навіть від циркадного ритму проведення ТЛТ, поряд зтакими ознаками, як клас Killip, час очікування на ТЛТ,локалізація ГІМ, залежить успішність тромболізису [8].

Враховуючи, що після проведеного системного тром$болізису нерідко в госпітальний період розвиваються рео$клюзії, ретромбози, а також враховуючи той факт, щоциркадність змін процесів згортання крові і проти$згортання може відігравати неабияку роль в ініціаціїповторних інцидентів, ми вивчали циркадність змінпоказників системи плазмового гемостазу в найкритич$ніший період його перебігу. Ми не знайшли публікаційщодо встановлення варіабельності відповіді системигемостазу на проведення раннього системного тромбо$лізису у хворих із Q$ІМ.

Враховуючи все вищевикладене, метою нашої роботистали вивчення та оцінка добових коливань показниківсистеми плазмового гемостазу у хворих із ГІМ, тобто заумов дестабілізації ІХС.

Матеріали і методи дослідженняВивчено циркадність показників плазмового гемостазу

на 10$ту добу від маніфестації захворювання у 50 пацієнтіввіком від 35–78 років із QІМ. Оцінено показники плаз$мового гемостазу у 25 хворих із Q$ІМ під час проведенняТЛТ (1$ша група) і у 25 хворих із Q$ІМ, яким призначалистандартну терапію (2$га група). Контрольну групу склали10 практично здорових осіб. За 2 дні до обстеження ухворих з ГКС відміняли антикоагулянтну терапію.

До 1$ї групи увійшли хворі, які в середньому посту$пали через 4,3±0,2 год від початку розвитку ІМ і якимпроводили системний тромболізис стрептокіназою в дозі1,5 млн ОД. До 2$ї групи увійшли пацієнти із Q$ІМ, якимТЛТ не проводили. ГІМ діагностували на підставі клініч$них, ЕКГ і ензимологічних критеріїв. Щодо визначення ілікування ГІМ з елевацією сегмента ST, то діагноз Q$ІМвстановлювали згідно з критеріями Європейського та

Американського товариства кардіологів (2003, 2007) [12].Групи були співставні за віком, статтю, локалізацієюнекротичного ураження та наявністю чинників ризику(паління, гіперхолестеринемія, глікемія).

Досліджували кров пацієнтів із Q$ІМ, забір якоїздійснювали натще о 6$й, 12$й, 18$й годині та в 00.00 год10$ї доби госпітального періоду, в силіконові пробірки зурахуванням пропорції плазми крові до 3,8% натріюцитрату (1:9).

У різний час доби визначали згортальну, протизгор$тальну та фібринолітичну циркадність показників систе$ми плазмового гемостазу: активований частково тромбо$пластиновий час (АЧТЧ, с), протромбіновий час (ПТЧ,с), тромбіновий час (ТЧ, с), рівень фібриногену (ФГ, г/л),вміст антитромбіну ІІІ (АТ ІІІ, %), протеїну С (ПС, %),фібринолітичну активність крові (ФАК, хв), Хагеманза$лежну фібринолітичну активність (ХЗФА, хв), рівеньплазміногену (ПГ, %).

Гемостазіологічні визначення проводили за загально$прийнятими методами [1–4]: визначення АЧТЧ, ПТЧ, ТЧяк показників системи згортання крові – за стандартнимиметодиками, що ґрунтуються на визначенні часу утво$рення згустка під час штучного внесенні в плазму факторівзгортання крові (з використанням реактивів фірми«Human» Німеччина). Фактори згортання крові оцінюва$ли за допомогою кулькового коагулометра «Amelung КСІА» (Німеччина). Концентрацію ФГ визначали на коагуло$метрі, ФАК – за часом лізису еуглобулінового згустка. Зметою оцінки ФАК визначали хагеманзалежний фібри$ноліз. Рівень АТ ІІІ і ПС визначали імуноферментним ме$тодом. Статистичну обробку матеріалів проводили задопомогою пакета Statistica 6,0. Враховуючи близький доправильного розподіл вимірюваних величин, для порів$няння груп використовували t$test, достовірними вважаливідмінності за p<0,05, вираховували 95% ДІ.

Результати дослідження та їх обговоренняВиявлено не лише неоднозначні зміни різних ланок

плазмового гемостазу, а й циркадність цих змін. Так,циркадність АЧТЧ, який характеризує внутрішній шляхзгортання крові, зберігалась в усіх групах. КоливанняАЧТЧ у контрольній групі в ранкові і нічні години склало8,3% (p<0,001). Найбільш виразних циркадних змінАЧТЧ зазнавав у хворих 1$ї групи: в ранкові години (6.00)на 36,5% (p<0,006) і на 30,6% (p<0,02) перевищувавпоказники своєї групи порівняно з 12$ю і 18$ю годиною; вранішні (6.00) і вечірні години (18.00) він був достовірно в1,9 разу (p<0,02) і на 28% вищим (p<0,05) від показниківу 2$й групі. У хворих із Q$ІМ за умов стандартного ліку$вання (2$га група) різниця АЧТЧ між ранковим і вечір$ним періодом була незначною, проте найбільша відмін$ність – 26,7% (p<0,02) – утримувалась між 12$ю і 00$югодиною. Серед порівнюваних груп найкоротшим АЧТЧ,як свідчення коагулабельності, був у нічні часи у хворих2$ї групи, проте найдовший АЧТЧ було зафіксовано о12.00. Таким чином, ранкові години виявились більш без$печними для хворих 1$ї групи. Це пояснюється достат$ньою кількістю природних антикоагулянтів і високим рів$

78


нем продуктів деградації фібрину/фібриногену (ПДФ),що є свідченням проведеного тромболізису.

Циркадність у групі контролю зберігалась і з бокуПТЧ. Його значення о 12$й годині в 1,3 разу (p<0,001)поступалися таким в 00.00, тим самим підтримуючи нічнугіпокоагуляцію. ТЧ як заключний етап процесу згортаннякрові перетворення фібриногену в фібрин під впливомтромбіну, подібно до ПТЧ у контрольній групі, мав схожуциркадність між 12$ю і 00$ю годиною. Натомість у хворих1$ї групи ПТЧ о 6.00 в 1,8 разу (p<0,001), а о 12.00 – у2,4 разу (p<0,05) перевищував аналогічні показники упацієнтів контрольної групи і, як доповнення до роліАЧТЧ, підтримував гіпокоагуляцію у цей період доби.Різноспрямованими видались зміни ПТЧ у хворих 2$їгрупи. Так, найдовшим ПТЧ був у нічні (00.00) і ранкові(6.00) години, створюючи тим самим динамічну рівновагунайкоротшому на цей час АЧТЧ. За абсолютними зна$ченнями ПТЧ гіпокоагуляція спостерігалась у деннийперіод у пацієнтів 1$ї групи з подальшим її зростанням увечірні і нічні години. Аналіз ПТЧ, який характеризуєзлиття зовнішнього і внутрішнього шляхів згортаннякрові і перетворення протромбіну в тромбін, визначив ве$чірні і нічні години як більш загрозливі щодо тромбо$тичних ускладнень для хворих 1$ї групи. В обох групахдестабілізації ІХС виражених добових коливань ні ТЧ, ніПТЧ не спостерігали. Однаковим виявилось відсотковеспіввідношення між порівнюваними групами о 12.00 і00.00, що склало 19,0% (p<0,02). Односпрямовано помір$ними видались зміни ПТЧ і ТЧ у пацієнтів 2$ї групі. Так,у ранкові і нічні години вони, майже не відрізняючисьміж собою за абсолютними значеннями, були найвищимиу хворих порівнюваних груп і компенсаторно захищалицей період від тромботичних подій.

Більш динамічними виявились зміни рівня ФГ. У1$й групі його рівень у нічні години був вищим упорівнянні з таким у 2$й на 42,7% (p<0,01). Достовірноювиявилась відмінність обох груп і у вечірні години –26,7% (p<0,05). У 1$й групі високий рівень ФГ утриму$вався і в ранкові години, хоча пікові добові значенняспостерігались ще з ночі (00.00).

Як представлено в таблиці, найнижчий рівень ФГ був о12.00 і ця відмінність становила 19,3% (p<0,02). Цир$кадність ФГ у 2$й групі, як і в контрольній, не простежу$валась. Так, порівняно з максимальним рівнем зранку ФГмав тенденцію знижуватися впродовж дня, з найменшимзначенням вночі (00.00). Зважаючи на різноманітністьмеханізмів, через які ФГ виявляє вплив на атеротромбоз,кожен із них створював передумови для тромбоутворення,а виявлена циркадність у рівнях ФГ становить потен$ційний ризик підвищеного тромбоутворення в певний часдоби. Отже, у хворих із Q$ІМ із ТЛТ за всіма показникамизгортувальної системи безпечною виявилась 12$та годинадня, найбільш небезпечними – вечірні і нічні години зогляду на внутрішній механізм згортання крові і ранок – зогляду на утримуючий високий рівень ФГ ще з ночі. А ухворих 2$ї групі добових коливань за більшістю показ$ників згортувальної системи не відзначено. Дані з бокуциркадних змін у рівні ФГ представлені на рис. 1.

Вечірні і нічні години у хворих 2$ї групи характеризу$вались найбільшою депресією фібринолізу, в той час як у1$й групі найменш пригніченою ФАК була в ранковийперіод, зазнаючи подальшого пригнічення з 12.00 на 14,3%(р<0,01); з 6.00 до 18.00 – на 15,0%; з 6.00 до 00.00 – на17,1%. Аналіз ФАК показав, що циркадність з боку лізисуеуглобулінового згустка простежувалась у хворих конт$рольної і груп дестабілізації ІХС (рис. 2). У 2$й групі збере$жена циркадність ФАК підтверджувалась у 20% випадків(р<0,01) пригніченням ФАК між 6.00 і 12.00. Навпаки,більшого пригнічення у пацієнтів 1$ї групи зазнавалаХЗФА. В обох групах найбільшу депресію контактногофібринолізу встановлено в ранкові години. Так, о 6.00,12.00, 18.00, 00.00 вона відповідно на 67,0% (p<0,05), 51,4%(p<0,01), 55,2% (p<0,05) і 48,6% (p<0,02) перевищувалатакі показники у пацієнтів контрольної групи. Характерзмін фібринолізу за визначенням ХЗФА у хворих 2$ї гру$пи, яким проводили стандартне лікування, мав стерту цир$кадність, проте вони відзначалися на тлі більш активногоконтактного фібринолізу. Істотною видалась циркадністьколивань рівня ПГ у групі хворих із Q$ІМ після ТЛТ.Рівень ПГ у групах порівняння в ранкові години був най$вищим, ніж в інший час доби. Проте в подальшому в періоднайбільшої фізичної активності його рівень до 12.00 і 18.00знижувався відповідно на 7,1% (р<0,01) і 9,0% (р<0,01), щобуло свідченням активації плазмінової системи з подаль$шою тенденцією до підвищення рівня ПГ до 00.00 і висна$женням цієї ланки під ранок. Визначення рівня ПГ, якийтакож характеризує систему фібринолізу, в обох групах де$стабілізації ІХС встановило, що його найвищі абсолютнізначення були в ранковий період, хоча в групі тромболізи$су він був досить високим ще з ночі. Таке гальмуванняприродної активації ПГ може індукувати гіперкоагуляцію,призводити до розвитку масивного тромбоутворення і рет$ромбозів. А в полуденний і вечірній періоди в групі хворих,яким проводили ТЛТ, плазмінова система порівняно з ран$ковими показниками була більш достовірно активнішою.Отже, активація ПГ піддається циркадним коливанням зіспадом в ранкові години, коли ймовірність ГІМ, раптовоїсмерті і церебрального інсульту є чи не найбільшою.

Інтерпретація показників антикоагулянтної системивстановила, що активність АТ ІІІ о 12.00 порівняно з

79



Рис. 1. Циркадність рівня фібриногену у хворих із ГІМ під впливом ТЛТ: ## –

достовірність різниці між групами в межах 1*го часу (р<0,05); * – погодин*

на достовірність різниці в межах 1*ї групи (р<0,05); р<0,05 – до*

стовірність з контрольною групою.

такою о 00.00 на 4,3% (р<0,01) була вищою в 2$й групі і вранкові години – у 1$й з подальшим зменшенням на 6%(р<0,05) як у полуденні, так і нічні години. Так,мінімальними виявились значення АТ ІІІ в обох групах унічні години. Подібні зміни відзначено щодо активностіПС. Спостерігалась циркадність змін ПС у хворих 1$їгрупи з найбільш піковою його концентрацією в ранковігодини і поступовим плавним зниженням упродовж добиз досягненням мінімальних значень о 00.00. У хворих 1$ї

групи рівень ПС, знижуючись на 4% (р<0,05) відносноранкових значень до 12.00, у подальшому зазнававповторного зростання о 18.00 на 6% (р<0,05) до цифр, якіперевищили абсолютні добові значення. Отже, у групіхворих із Q$ІМ із ТЛТ лише завдяки найвищомусумарному протизгортальному потенціалу АТ ІІІ і ПС уранкові години відзначено готовність цієї системи за умовпідвищеного тромбоутворення до циркадного коригуван$ня виявлених змін.

80


Таблиця

Показники системи гемостазу плазми крові у хворих порівнюваних груп в динаміці обстеження (М±δδ, 95% ДІ)

Примітки: достовірність відмінностей показників між хворими 1ї і 2ї груп: * – p<0,05; ** – p<0,02; *** – p<0,01; p1–2, p1–3, p1–4,p2–3, p2–4, p3–4 – циркадна погодинна достовірність між показниками; погодинна (циркадна) достовірність відмінностей міжпоказниками групи контролю: # – p<0,05% ## – p<0,02; ### – p<0,001; достовірність відмінностей між показниками в порівнянні згрупою контроля: § – p<0,05; §§ – p<0,02; §§§ – p<0,01.

Отже, виявлені циркадні зміни плазмового гемостазупояснюються ймовірно проведеною з перших годин захво$рювання ТЛТ. Менш динамічними виявились зміни у хво$рих 2$ї групи. Циркадності ферментативного і нефермента$тивного фібринолізу протистоїть відсутність варіабельно$сті змін більшості показників згортувального потенціалу.

Таким чином, аналіз показників системи гемостазу ухворих із Q$ІМ, яким протягом перших годин розвиткузахворювання проводили ТЛТ, і у пацієнтів, яким непроводили, останній виявив певні зміни її ланок. Най$більших змін під час проведення системного тромболі$зису зазнала система фібринолізу – її фібринолітичнийпотенціал у цій групі був вищий, хоча міжгрупова відмін$ність не носила достовірного характеру.

Виявлені зміни в системах згортання крові, протизгор$тальній системі після проведеного тромболізису, навіть занезначого дисбалансу в них, неможливо достатньою мі$рою компенсувати за умови досить вираженого при$гнічення фібринолітичної системи.

ВисновкиОтже, оцінка варіабельності змін системи плазмового

гемостазу може бути одним з етапів поглибленоговивчення, розуміння, встановлення пускових тригерів удестабілізації ІХС з урахуванням часу доби. Такимчином, встановлення добового профілю змін різнихланок системи гемостазу надасть можливість глибоко ірізнобічно проаналізувати, завчасно скоригувати і спро$гнозувати клінічні ситуації. Аналіз змін з боку плазмо$вого гемостазу зазначив, що до небажаних тромботичнихподій, які відбуваються зранку або вночі, підготовка збоку системи гемостазу починається ще з вечора.

Список літератури1. Балуда В.П., Балуда М.Ф. Физиология системы

гемостаза. – М., 1995. – 169 с.2. Балуда В.П., Балуда М.Ф., Деяков И.И., Тлепшу$

ков Н.К. Физиология системы гемостаза. – М., 1995. –145 с.

3. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностикинарушений гемостаза. – М.: Ньюдиамед, 1999. – 210 с.

4. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контроли$руемая терапия нарушений гемостаза. – М.:Ньюдиамед, 2001. – 296 с.

5. Заславская Р.М. Хронодиагностика и хронотерапиязаболеваний сердечно$сосудистой системы. – М.:Медицина, 1991. – 319 с.

6. Заславская Р.М. Суточные ритмы у больных с сер$дечно$сосудистыми заболеваниями. – М.: Медицина,1991. – 234 с.

7. Заславская Р.М. Суточные ритмы свертывающейсистемы крови в норме и патологии: проблемытерапи. – М., 1994. – 450 с.

8. Нетяженко В.З. Современные возможности тромбо$литической терапии // Здоров'я України. – 2003. – 7 (68). – С. 10.

9. Хронобиология и хрономедицина / Под ред.Ф.И. Комарова. – М.: Медицина, 2000. – 400 с.

10. Al$Obaidi M.K., Philippou H., Stubbs P.J. et al.Relationship between homocysteine, factor VIIa andthrombin generation in acute coronary syndromes //Circulation 2000;101: 372$377.

11. Andreoti F., Davies G., Hacket D. et al. Major circadianvariations in fibrinolytic factors and possible relevanceto time of onset of myocardial infarction, suddencardiac death and stroke // Am. J. Cardiol. 1988; 62:635$637.

12. Antman E.M., Anbe D.T., Armstrong P.W. et al.ACC/AHA guidelines for the management of patientswith ST$elevation myocardial infarction: a report of theAmerican College of Cardiology /American HeartAssociation Task Force on Practice Guidelines (Com$mittee to Revise the 1999 Guidelines for the Managementof Patients With Acute Myocardial Infarction). Bethesda,Md.: American College of Cardiology Foundation, 2004.http://www.acc.org/clinical/guidelines/stemi/index.pdf.

13. Bertolucci C., Pmotti M., Colognesi I. et al. CircadianRhythms in Mouse Blood Coagulation // J. Biol.Rhythms 2005; 20: 219$224.

14. Braunwald Е. Morning Resistance to ThrombolyticTherapy // Circulation. March 1, 1995; 91 (5): 1604$1606.

15. Broadhurst P., Kelleher C., Hughes L. et al. Fibrinogen,factor VII clotting activity, and coronary artery diseaseseverity // Atherosoclerosis 1990; 85:169$73.

16. Cairns J., Theroux P., Lewis H. et al. AntithromboticAgents in Coronary Artery Disease. In: Sixth ACCPConsensus Conference on Antithrombotic Therapy //Chest 2001; 119 (suppl.): 228S$252S.

17. Cannon C.P., McCabe C.H., Stone P.H. et al. Circadianvariation in the onset of unstable angina and non$Q$wave acute myocardial infarction (the TIMI III Registryand TIMI IIIB) // Am. J. Cardiol. 1997; 79: 253$258.

18. Carson P.A., O'Connor C.M., Miller A.B. et al. Circadianrhythm and sudden death in heart failure: Results fromprospective randomized amlodipine survival trial //JACC 2000; 36: 541$546.

19. Casetta I., Granieri E., Fallica E. et al. PatientDemographic and Clinical Features and CircadianVariation in Onset of Ischemic Stroke // Arch Neurol.2002; 59: 48$53.

20. Cohen M.C., Rohtla K.M., Lavery C.E. et al. Meta$analysis of the morning excess of acute myocardial

81



Рис. 2. Циркадність ФАК у хворих із ГІМ під впливом проведеної ТЛТ: ## –

достовірність різниці між групами в межах 1*го часу (р<0,05); * – пого*

динна достовірність різниці в межах 1*ї групи (р<0,05); р<0,05 – досто*

вірність з контрольною групою.

infarction and sudden cardiac death // Am. J. Cаrdiоl.1997; 79:1512$1516.

21. Colantonio D., Casale R., Abruzzo B.P. et al. Circadiandistribution in fatal pulmonary thromboembolism //Am. J. Cardiol. 1989; 64: 403$404.

22. Dominguez$Rodriguez A., Garcia$Gonzalez M., Abreu$Gonzalez P. Link Between Arterial Inflammation andCircadian Rhythm; The Oversight Aspect in the Year2004 // JACC 2006; 47: 688$689.

23. Fibrinolytic activity, clotting factors and long term

incidence of ischemic heart disease in the NorthwichPark Heart Study / Meade T.W., Ruddock V., Stirling Y.et al. // Lancet 1993; 342: 1076$1079.

24. Fukuda D. Circadian variation of Plaque Rupture inacute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. 2004;93:1$5.

25. Pinotti M., Bertolucci C., Portaluppi F. et al. Daily andCircadian Rhythms of Tissue Factor Pathway Inhibitorand Factor VII Activity // Arterioscler. Thromb. Vasc.Biol. 2005; 25: 646$649.

82


Вариабельность гемостазиологического ответа у больных с Qинфарктом миокарда вовремя проведения системного тромболизиса В.З. Нетяженко, Т.И. МальчевскаяРЕЗЮМЕ. Установлено, что в возникновении тромбозов коронарных и цереброваскулярных сосудовсуществует определенная суточная цикличность. Проведена оценка циркадности показателей системыгемостаза у 40 больных с Q/инфарктом миокарда (Q/ИМ), половине из которых назначали тромбо/литическую терапию (ТЛТ). На 10/й день заболевания каждые 6 ч оценивали основные показателисистемы гемостаза (СГ). Анализ СГ в группах больных с Q/ИМ с разными медикаментозными режимамиустановил изменения всех ее звеньев. При проведении ТЛТ фибринолитическая система (ФС) пре/терпевала наибольшие изменения, ее фибринолитический потенциал в этой группе был наиболее вы/соким, особенно с утра. В обеих группах отмечены наивысшие значения уровня плазминогена в утрен/ний период, хотя в группе ТЛТ он был достаточно высоким еще с ночи. Такое торможение природнойактивации плазминогена может индуцировать гиперкоагуляцию и приводить к развитию повторноготромбообразования. Отмечено, что активация плазминогена подвержена циркадным колебаниям соспадом в утренние часы, когда вероятность ОИМ и внезапной смерти наибольшая. Высокий проти/восвертывающий потенциал, который состоял в суммарном эффекте антитромбина ІІІ и протеина С,отмечен в утренние часы. Проведенная ТЛТ способствовала удержанию вариабельности антикоагу/лянтного ответа. Высокий уровень фибриногена у пациентов обеих групп в утреннее и ночное времясвидетельствует о готовности системы свертывания крови к повторному тромбообразованию в этовремя суток. Таким образом, оценка вариабельности изменений системы гемостаза может стать однимиз этапов установления пусковых триггеров в развитии дестабилизации ИБС с учетом времени суток. Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, тромболитическая терапия, циркадность гемостаза.

Early thrombolytic therapy in patients with Qmyocardial infarction and variability ofhaemostatic changesV.Z. Netyazhenko, T.I. MalchevskaSUMMARY. The main problem of systemic thrombolysis are rethrombosis. That is why we consider thatdetermining of coagulation and fibrinolysis parameters and their circadian variability is important. Twogroups of 40 patients with acute myocardial infarction (Q/AMI) were included into the study. Amongthem treatment of 20 pts was initiated by thrombolytic therapy (TLT). We have evaluated the coagulativeand fibrinolytic links of haemostasis by standart methods. Analysis of haemostatic indexes in groups ofpts with Q/AMI and different medical regimens established changes of all the links. While carrying outTLT fibrinolytic system sufferd biggest changes; its fibrinolytic potential in this group was the highest.The most high activity of fibrinolysis was at morning hours in both groups. Studyings of level ofPlasminogen (Pg) showed their most highest absolute meanings at morning period, though in group ofTLT it was very high from nighthours. The high anticoagulative potential, which consists in summaryeffect AT III and PC was at morning hours. SO, the estimation of variability of changes of system ofhaemostasis can be one of the stages of deep learning, understanding that setting up of triggers indeveloping of destabilisation IHD taking to the point of time of the day. Key words: myocardial infarction, circadian, haemostasis.

Адреса для листування:Тетяна Йосипівна Мальчевська

Кафедра пропедевтики внутрішньої медицини 1 НМУ імені О. О. Богомольця

03049, Київ, Повітрофлотський пр., 9

Аортокоронарное шунтирование (АКШ) в последнеевремя занимает значительное место в лечении пациентовс ишемической болезнью сердца (ИБС), в том числе ибольных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ). Согласнопоследним Рекомендациям Европейского общества кар$диологов (2008 г.) при значительном поражении коронар$ного русла преимущество имеет операция АКШ [1].

У больных, перенесших ИМ, при наличии показанийк проведению хирургической реваскуляризации отмеча$ется различное состояние внутрисердечной гемодина$мики, обусловленное степенью поражения миокарда,систолической и диастолической дисфункцией, различ$ной степенью нарушения кинеза [2]. Изучение этихизменений до и после проведения АКШ может иметьзначение для оценки восстановления после оператив$ного лечения.

У подавляющего большинства больных АКШ являет$ся эффективным методом лечения, обеспечивающим напротяжении годичного срока наблюдения снижение про$

явлений коронарной недостаточности, а у части больныхи восстановление функциональных свойств миокарда.Однако при коррекции коронарной недостаточностиэффективность операции может быть различной в за$висимости от состояния миокардиальной функции [3, 4].

Таким образом, цель нашей работы – установить зна$чение структурно$функциональных изменений миокардапри проведении хирургического вмешательства на коро$нарных сосудах у больных, перенесших ИМ, для оценкиэффективности восстановительного лечения.

Материалы и методы исследованияРабота основана на обследовании 118 больных, пе$

ренесших ИМ. В обследуемую группу вошли пациентыпреимущественно мужского пола в возрасте от 36 до77 лет, средний возраст составил 59,34±9,27 года. Из них79,8% составили лица трудоспособного возраста.

У большинства обследованных была сопутствующаяартериальная гипертензия (87 больных, или 73,7%), у 39

83



РЕЗЮМЕРабота посвящена оценке эффективности операции хирургической реваскуляризации у больных,перенесших инфаркт миокарда, с учетом структурно/функциональных изменений миокарда пригодичном наблюдении. Обследованы 118 больных с постинфарктным кардиосклерозом, из которых 94 больным проведеноаортокоронарное шунтирование (АКШ), а 24 больным – операция АКШ с аневризмэктомией. Пока/зана зависимость между результатами восстановительного лечения и сдвигами в показателях внут/рисердечной гемодинамики до проведения операции и в динамике годичного наблюдения. Выяв/лены гемодинамические маркеры недостаточной эффективности оперативного лечения ууказанного контингента больных.

Ключевые слова: инфаркт миокарда, аневризма, аортокоронарное шунтирование, сердечная недостаточность,внутрисердечная гемодинамика.

УДК 616.1279005.8+616.132+616.132.29089.168:612.173.19036.821.86

© Е.П. Погурельская, И.К. Следзевская, Л.Н. Бабий, 2009

Е.П. Погурельская, И.К. Следзевская, Л.Н. БабийНациональный научный центр «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско АМН Украины», Киев

Значение операции аортокоронарногошунтирования для эффективностиреабилитации больных, перенесшихинфаркт миокарда, в зависимости от структурнофункциональныхособенностей миокарда

(33%) больных – сердечная недостаточность (СН) IIA ст.Большинство больных – 86 (72,8%) человек перенеслиИМ с зубцом Q, 32 (27,1%) человека – не$Q$ИМ. Перед$няя локализация ИМ наблюдалась в 66 случаях (55,9%),задняя локализация – в 36 (30,5%), циркулярный ИМ от$мечен у 16 (13,6%) из 118 обследованных. Средняя дли$тельность стенокардии у больных составляла 5,7±2,3 го$да; сахарный диабет 2$го типа был у 12 (10,1%) больных.

У большинства больных определяли многососудистоепоражение (110 человек из 118, что составляет 93,3%), у8 человек – поражение одного сосуда. Практически у всехбольных (94,1%) были субокклюзии или окклюзии,причем у четверти из них – окклюзии или субокклюзиитрех сосудов. Поражение ствола левой коронарной арте$рии было у 14 (11,8%) человек, что также имеет значениепри направлении на оперативное лечение, поражениедистальных отрезков сосудов выявлено у 56 (47,4%)больных.

Оперативное вмешательство АКШ или АКШ саневризмэктомией у подавляющего большинства прово$дилось в отделении хирургических методов лечениякоронарной недостаточности Национального институтасердечно$сосудистой хирургии им. Н.М. Амосова (руко$водитель д$р мед. наук А.В. Руденко).

Наложение трех шунтов и более выполнено у 78(66,1%) человек, двух – у 28 (23,7%), одного шунта – у 12(10,1%) человек. У 67 (62,7%) пациентов операция былапроведена на «работающем сердце», соответственно,аппарат искусственного кровообращения использовали в44 (37,2%) случаях. Операция АКШ с аневризмэктомиейс применением методики «на работающем сердце» про$ведена у 7 из всех обследованных. У 53 (44,9%) человекнаряду с наложением венозных шунтов было проведеномаммарно$коронарное шунтирование.

У 94 (79,6%) человек проведена операция АКШ безаневризмэктомии. Эти больные составили 1$ю группу,которую разделили на подгруппу А – пациенты без СН IIАи подгруппу В – пациенты с клиническими признакамиСН IIА до операции. Во 2$ю группу вошли 24 (20,3%) че$ловека, у которых была выявлена аневризма левого желу$дочка (ЛЖ) и проведена аневризмэктомия, ее разделилина подгруппу С – больные, у которых СН IIА ст. сохраня$лась или прогрессировала в течение срока наблюдения(15 человек, или 62,5%), и подгруппу D, в которую входилибольные без СН IIА ст. и больные, клинические прояв$ления СН у которых уменьшились (9 человек, 37,5%).

До проведения коронароангиографии (КАГ) и направ$ления на АКШ проводили анализ клинико$анамнести$ческих данных, изучали показатели внутрисердечнойгемодинамики, после операции анализировали клиничес$кое течение заболевания за годичный срок наблюдения соценкой конечных точек (смертельные исходы, повтор$ные инфаркты, дестабилизация и сердечная недостаточ$ность), проводили эхокардиографию и нагрузочноетестирование.

Для оценки основных параметров гемодинамики про$водили эхокардиографическое исследование в М$ и В$ре$жимах на аппарате цифровой системы ультразвуковой

диагностики «SA$9900» (компания Medison CO, Ltd.,Корея). Определяли следующие количественные показа$тели: размер левого предсердия (ЛП), конечно$диастоли$ческий размер (КДР), конечно$систолический размер(КСР), толщину межжелудочковой перегородки (Тмжп)в диастолу, толщину задней стенки (Тзс) в диастолу, ко$нечно$диастолический объем (КДО), конечно$систоли$ческий объем (КСО), ударный объем (УО), фракциювыброса (ФВ) в соответствии с формулами, заложенны$ми в компьютерную программу. Оценку переносимостифизической нагрузки проводили, используя 6$минутнуюходьбу, которую учитывали как один из дополнительныхметодов для определения уровня функционального клас$са (ФК) по NYHA.

Результаты исследований математически обрабатыва$ли при помощи программного обеспечения персонально$го компьютера с использованием системы сбора данных«Microsoft Access 2000», а также программ сравнениясредних величин, среднеквадратического отклонения,оценки t$критериев Стьюдента при помощи пакетовпрограмм Statistica 6.0.

Результаты исследования и их обсуждениеВ течение всего срока наблюдения смертельных исхо$

дов заболевания не было, повторные ИМ отмечались у 5из 118 человек, что составило 4,2%.

Основным из ожидаемых результатов операции АКШявляется уменьшение стенокардии вследствие реваску$ляризации миокарда (таблица). Если до операции всебольные составляли группу высокого риска с ФК III–IV ст.стенокардии, то через год после операции у 90 (76,2%)больных ФК стенокардии был на уровне I–II ст. Умень$шение ФК до III ст. наблюдалось у 27 (22,8%) больных, аФК IV ст. остался после операции у 1 больного.

Таким образом, значительное уменьшение выраженно$сти клинических признаков коронарной недостаточностипосле реваскуляризации отмечается у 90 из 118 больных(76,2%), а у 28 (22,8%) остается достаточно высокий уро$вень ФК.

Такое недостаточное функциональное восстановлениепреимущественно неаблюдалось у лиц с СН IIА ст.(рис. 1).

Так, высокий (III–IV) ФК отмечен у 15 (38,4%) из 39человек с СН IIА ст. и у 13 (15,8%) из 82 больных безклинических признаков СН IIА ст. до операции (р<0,05).

Это послужило поводом к более детальному рассмот$рению этого положения. СН IIА ст. выявлена у 17 (70,8%)из 24 больных 2$й группы и только у 22 (23,4%) из 94больных 1$й группы (р<0,05). Следует учитывать и раз$личия в особенностях оперативного вмешательства в этихгруппах. У больных 2$й группы достоверно чаще опе$рацию АКШ проводили с использованием АИК – 17(70,8%) человек из 24, по сравнению с 1$й группой, гдеэтот показатель составил 28,7% (27 человек из 94).

Также в этой группе больных послеоперационный пе$риод достоверно чаще проходил с осложнениями в виденарушений ритма (у 6 человек из 24 по сравнению с1$й группой, где нарушений ритма не было).

84


После операции проявления СН ІІА ст. уменьшилисьу 21 (53,8%) больного, остались без динамики у 10(27,7%) и у 10 (27,7%) больных СН ІІА ст. усугубилась,причем у 2 из них проявления СН ІІА ст. появилисьпосле оперативного вмешательства. Во 2$й группе зна$чительно реже наблюдалось уменьшение проявленийСН IIА ст. – у 4 (23,5%) из 17 больных, в то время как в1$й группе таких больных было 17 (77,2%) из 22(р<0,05).

Клинические признаки СН IIA ст. подтверждались дан$ными внутрисердечной гемодинамики: до операции междуэтими группами отмечались различия: во 2$й группе былидостоверно большие объемные показатели – КДО195,18±14,1 мл по сравнению с 164,98±6,1 мл в 1$й группе,КСО 96,90±10,8 мл по сравнению с 75,71±4,5 мл (р<0,05).Также у больных с аневризмой отмечалась меньшая Тмжп(0,95±0,05 см) по сравнению с 1,09±0,02 см в 1$й группе(р<0,05). О более измененных параметрах гемодинамикиво 2$й группе свидетельствовал факт достоверно большегоостаточного объема крови в систолу по отношению кударному объему (КСО/УО): 1,19±0,11 против 0,93±0,04 в1$й группе (р<0,05). Отмечено, что ФВ была больше в 1$йгруппе как при измерении методом Тейгхольца (55,28± ±1,2% против 48,92±2,7%), так и при измерении методомСимпсона (49,04±3,1% против 42,64±2,5%; р<0,05).

У подавляющего большинства больных, составившихподгруппу А (72 человека), без клинических проявленийСН IIA ст., за период наблюдения не возникало новыхслучаев развития СН IIA ст., у всех пациентов умень$шался ФК стенокардии до I–II ст. (100%).

В динамике годичного наблюдения уже к 6 мес в этойподгруппе больных отмечалось улучшение сократитель$ной функции миокарда, сопровождавшееся ростом УО с57,52±2,06 мл до 62,88±1,63 мл и достоверным ростом ФВс 48,31±0,77% до 54,01±0,96%, отсутствием увеличенияобъемных показателей и сохранением этих результатов кокончанию годичного срока наблюдения – УО 61,23±2,01мл и ФВ 54,04±0,92%, что показано на рис. 2.

У больных 1$й группы в подгруппе В (с СН IIA ст.)22 больных до проведения хирургической реваскуляриза$ции отмечен большой объем ЛЖ, но на протяжении годанаблюдения не происходило ухудшения сократительнойфункции ЛЖ, полость его не увеличивалась и отсутство$вало снижение ФВ ЛЖ (рис. 3).

Также при сравнении подгрупп А и В в течение годанаблюдения отмечены достоверные отличия к годичномусроку наблюдения: у больных без СН IIA ст. ЛП быломеньше – 4,30±0,05 см по сравнению с 4,60±0,14 см, отмече$

ны достоверно меньшие размеры ЛЖ – КДР 5,67±0,08 смпо сравнению с 6,33±0,17 см, КСР 3,97±0,07 см, достоверноменьше объемные показатели – КДО 161,02±5,03 млпротив 202,00±15,01 мл и больше ФВ – 56,45±0,80%против 48,46±2,01%. Также в подгруппе А отмечалосьдостоверно меньшее отношение КСО/УО – 0,83±0,04против 1,05±0,08, в группе с СН IIA ст. (р<0,05).

Таким образом, сравнительная оценка показателей ге$модинамики через 12 мес после АКШ в подгруппах А и Впоказала, что через год после АКШ в подгруппе А отмеча$лось улучшение сократительной функции миокарда –увеличивались ФВ, УО при отсутствии увеличенияобъемных показателей ЛЖ, и в сравнении с подгруппой,у которой до операции были клинические признаки СНIIA ст. (подгруппа В), не отмечалось этих достоверныхположительных сдвигов в отношении функции миокарда.Можно предположить, что АКШ у больных с клиничес$кими признаками СН IIA ст. позволяет стабилизироватьфункциональное состояние миокарда, уменьшить про$цесс ремоделирования.

Однако если у больных без аневризмы клиническиепроявления СН IIA ст. сохранялись или прогрессировалитолько у 5 (22,7 %) из 22 больных, из числа больных с СНIIA ст. до операции, то среди обследованных с АКШ ианевризмэктомией таких больных было 15 (88,2%) из 17.

У части больных (подгруппа С – 15 человек) не проис$ходило улучшения сократительной функции миокарда ссохранением низкой ФВ ЛЖ (37,77±1,10% до и

85



а б

Рис. 1. Динамика ФК у больных без СН ІІА (а) и с СН ІІА (б)

Рис. 2. Динамика КДО (1), КСО (2) и ФВ (3) (метод Симпсона) у больных

подгруппы А до операции и через 12 мес (* – достоверные различия до

операции и в динамике при годичном наблюдении)


подгруппы В до операции и через 12 мес

36,25±0,45% через 12 мес), дальнейшим увеличениемобъемных показателей ЛЖ: КДО (метод Симпсона) со158,87±21,76 мл до 217,70±17,27 мл к году, увеличениемразмеров ЛЖ – КДР с 6,31±0,22 см до 6,92±0,22 см, КСРс 4,85±0,26 см до 5,51 0,21 см уже к 6 мес после операциии сохранением этих результатов к годичному срокунаблюдения (рис. 4). При сравнении этих подгрупп обра$щает на себя внимание то, что до операции у больных вподгруппе С был достоверно увеличен ПЖ (3,08±0,10 см)по сравнению с больными в подгруппе D – (2,73±0,07 см)и увеличены объемные показатели ЛЖ – КДО158,87±34,4 мл по сравнению со 104,79±12,79 мл и КСО –99,86±22,84 мл по сравнению с 52,32±7,02 мл.

Таким образом, еще до проведения операции междуподгруппами были достоверные различия, которые могутслужить маркерами прогрессирования или сохраненияСН IIA ст. у больных с аневризмэктомией.

К году после операции сохранялась достоверная раз$ница в объемных показателях КДО (217,70±17,30 мл вподгруппе C по сравнению с КДО 125,99±9,17 мл в под$группе D, КСО 138,75±31,25 мл против КСО 125,99±±9,17 мл соответственно), ФВ в подгруппе С была досто$верно ниже (36,25±1,25% по сравнению с подгруппой D –47,50±2,15%).

В процессе годичного наблюдения в подгруппе D непроисходило достоверного ухудшения гемодинамичес$ких параметров по отношению к исходу, а в подгруппе Cнаблюдалось дальнейшее увеличение объемов полостей(КДО, КСО по методу Симпсона), ЛП, КДР, КСР.

Таким образом, у больных с клиническими проявле$ниями СН КДО, КСО и размеры ПЖ могут служитьмаркерами для предварительной оценки эффективностиоперативного вмешательства.

Несмотря на проведение операции АКШ и резекциианевризмы, все же остается значительная часть больных,у которых даже после проведения указанного хирурги$ческого вмешательства ФК оставался высоким, что под$тверждалось клиническими данными и результатами эхо$кардиографического исследования гемодинамическихпараметров сердца (увеличение размеров ПЖ, объемныхпоказателей ЛЖ, размеров ЛП и сохранение ФВ менее40%). Метод Симпсона по сравнению с методом Тейх$гольца имеет преимущества для наиболее раннего выяв$ления этих изменений.

У большинства больных, несмотря на положительныйрезультат по восстановлению коронарного резерва иуменьшению болевого синдрома, миокардиальная недо$статочность остается одним из главных факторов, тре$бующих коррекции еще до направления больных наоперативное лечение.

Таким образом, проведенное нами исследование пока$зало, что результаты операции АКШ или АКШ с анев$ризмэктомией зависят от состояния внутрисердечной ге$модинамики до проведения оперативного вмешатель$ства.

У больных с отсутствием клинических признаков СНIIA ст., аневризмы ЛЖ, значительных нарушений внут$рисердечной гемодинамики со снижением сократитель$ной функции (ФВ<40%) и увеличением объемных по$казателей ЛЖ (КДО>150 мл, КСО>100 по методуСимпсона) получены наилучшие результаты по восста$новлению сократительной функции миокарда уже к 6 меспосле оперативного лечения, с сохранением этих резуль$татов к окончанию годичного срока наблюдения.

При наличии клинических признаков СН IIA ст. убольных без аневризмы операция АКШ приводила куменьшению их проявлений и к стабилизации внутрисер$дечной гемодинамики. У 2/3 больных после АКШ ианевризмэктомии при наличии СН IIA ст. до оператив$ного вмешательства не улучшалась сократительная функ$ция миокарда и происходила дальнейшая дилатация ЛЖ,что требовало дальнейшего наблюдения и лечения. Приэтом уже до операции имелись маркеры внутрисердечнойгемодинамики (увеличение ПЖ более 3 см, КДО больше150 мл, КСО больше 100 мл и снижение ФВ менее 40%),которые могут быть использованы для предварительнойоценки эффективности оперативного вмешательства.

Несмотря на различную эффективность оперативноголечения за счет сохранения СН IIA ст. у части больных, уподавляющего числа больных после операции уменьша$лись проявления коронарной недостаточности с умень$шением ФК стенокардии до I–II ст.

Выводы1. Восстановление коронарного резерва после проведе$

ния операции АКШ до уровня I–II ФК отмечено у90 больных, что составляет 76,2% обследованных. Приналичии СН IIА ст. ее проявления уменьшались у 53,8%(20 человек, преимущественно больные без аневризмы).

2. У части больных клинические признаки СН IIА ст.,выявляемые до операции, в течение годичного сроканаблюдения сохранялись – 27,7% (10 человек), а у частибольных усугублялись – 27,7% (10 человек). Эти явленияв существенной мере зависели от выраженных нару$шений сократительной функции (ФВ<40%) и наличиявыраженных нарушений кинеза миокарда.

3. Установлено, что при значительном улучшении ко$ронарного резерва после АКШ (за счет наличия СНIIА ст. до операции) остается группа риска, которая тре$бует медикаментозной подготовки к проведению опера$тивного лечения и последующей медикаментозной кор$рекции после хирургического вмешательства.

86



подгруппы С до операции и через 12 мес (* – достоверные различия до

операции и в динамике при годичном наблюдении)

Список литературы1. Амосова Е.Н. Рекомендации Европейскогоо общест$

ва кардиологов по диагностике и лечению стабиль$ной стенокардии: что нового? // Терапия. – 2006. – 11. – С. 12.

2. Белов Ю.В. Вараксин В.А. Особенности структурно$функциональных изменений миокарда после коро$нарного шунтирования у больных с постинфарктнымремоделированием левого желудочка // Кардио$логия. – 2003. – 2. – С. 7–12.

3. Кнышов Г.В., Урсуленко В.И., Руденко А.В. и др.Результаты хирургического лечения осложненных исочетанных форм ИБС у пациентов пожилого воз$раста // Сб. науч. трудов Ассоциации сердечно$со$судистых хирургов. – 2004. – Вып. 12. – С. 134– 138.

4. CASS Principal Investigators and Their associates.Coronary Artery Surgery Study (CASS): A randomizedtrail of coronary bypass surgery: Quality of life in patientrandomly assigned to treatment groups // Circulation. –1983; 68: 951$960.

87



Значення операції аортокоронарного шунтування для ефективності реабілітації хворих,які перенесли інфаркт міокарда, залежно від структурнофункціональних особливостейміокардаО.П. Погурельська, І.К. Следзевська, Л.М. БабійРЕЗЮМЕ. Роботу присвячено оцінці ефективності операції хірургічної реваскуляризації у хворих,які перенесли інфаркт міокарда (ІМ), з урахуванням структурно/функціональних змін під час спо/стереження протягом року. Обстежено 118 хворих з післяінфарктним кардіосклерозом, з яких 94 хворим проведено аортоко/ронарне шунтування (АКШ), а 24 – операцію АКШ з аневризмектомією. Показано залежність міжрезультатами відновлювального лікування та змінами у показниках внутрішньосерцевої гемодина/міки до проведення операції і в динаміці річного спостереження. Виявлено гемодинамічні маркеринедостатньої ефективності оперативного лікування у зазначеного контингенту хворих.Ключові слова: інфаркт міокарда, аневризма, аортокоронарне шунтування, серцева недостатність,внутрішньосерцева гемодинаміка.

Importance of the artery bypasses grafting operation for efficiency rehabilitation with patientsafter acute myocardial infarction on subject to the structure functional features of the myocardiumO.P. Pogurelskaya, I.K. Sledzevskaya, L.N. BabiySUMMARY. Efficiency operation of surgical revasculization at the patients with postinfarctioncardiosclerosis on subject to the structure functional changes of myocardium was examined atsupervision during the year. 118 patients with postinfarction cardiosclerosis were examined. Somebody of them (94 patients)operation of artery bypass grafting was made. In parts of the patients (24 patients) operativeintervention is combinates with aneurysmectomy. Dependence between data of reducing treatment and shifts in the parameters of intracardialhaemodynamics was revealed before operation and in the dynamics at supervision during the year. Haemodynamic markers of small efficiency operative treatment at these contingents of patients wererevealed.Key words: myocardial infarction, aneurysm, coronary artery bypass grafting, cardiac insufficiency,intracardiac haemodynamics.

Адрес для переписки:Елена Павловна Погурельская

ННЦ «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско АМН Украины»

Киев, 03151, ул. Народного ополчения, 5

Для медицины последних десятилетий характернозначительное распространение заболеваний сердечно$сосудистой системы, занявших по данным ВОЗ ведущееместо в структуре смертности населения планеты. Однимиз наиболее грозных осложнений, существенно ухудшаю$щих качество и продолжительность жизни больных ссердечно$сосудистой патологией является хроническаясердечная недостаточность (ХСН), смертность от кото$рой колеблется от 10% в год у больных с легкой СН илибессимптомной дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) до50% в год у больных с тяжелой СН. При этом распростра$ненность СН продолжает неуклонно расти, достигнув в2005 г. 6,5 млн человек в Европе и 5 млн в США. Поэтомуоптимизация лечения, увеличение продолжительности икачества жизни больных с СН является важной актуаль$ной задачей современной кардиологии [20].

Лидирующее место среди причин развития СН зани$мает ишемическая болезнь сердца (ИБС) и одно из наи$более прогностически значимых ее проявлений – ин$фаркт миокарда (ИМ). Первичное и вторичное ремоде$лирование миокарда, связанное с запуском нейрогумо$

ральных дезадаптивных механизмов, деструктуризациейэлектрофизиологических процессов в зонах поврежден$ного и интактного миокарда, обусловливают нарушениесинхронизированного сокращения миокардиальных во$локон и развитие впоследствии систолической дисфунк$ции миокарда. Немалая роль в развитии миокардиальнойнедостаточности у больных, перенесших ИМ, принадле$жит гиперактивации симпатико$адреналовой системы(САС), а именно – повышению уровня плазменного но$радреналина (НА), оказывающего токсическое действиена миокард и инициирующего нарушение электрическойстабильности и целостности мембран кардиомиоцитов,изменение метаболизма, повреждение экспрессии генов,рост секреции ренина, увеличение гипоксического стрес$са – гибернации и апоптоза, гипоксию миокарда, прогрес$сирование застойных явлений.

В связи с этим, согласно последним рекомендациямЕвропейского сообщества кардиологов, важным компо$нентом терапии СН является применение препаратов,обладающих ингибирующим действием на САС, в част$ности бета$блокаторов [13, 20]. На сегодяшний день

88


РЕЗЮМЕПредставлены результаты изучения особенностей морфофункционального состояния левогожелудочка и показателей гемоваскулярного гомеостаза у пациентов старше 60 лет, перенесшихQ/ИМ, на фоне лечения карведилолом. Под влиянием проведенной терапии определяется улучше/ние морфoфункциональных показателей миокарда, а также нормализация гемоваскулярного гомео/стаза – улучшение защитных свойств эндотелия, снижение агрегационной способности тромбоцитови нормализация показателей про/ и антикоагулянтной системы. Достигнутые результаты позволяютсчитать карведилол препаратом выбора в лечении больных, перенесших ИМ, с целью профилактикиразвития и уменьшения проявлений СН у данной категории больных.

Ключевые слова: сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, пациенты старшего возраста, карведилол.

УДК 616.129008.469053.9908:615.217.24

© В.Ю. Лишневская, Н.Н. Коберник, 2009

В.Ю. Лишневская, Н.Н. КоберникГУ «Институт геронтологии АМН Украины», Киев

Влияние карведилола на морфофункциональное состояниемиокарда и гемореологическиепоказатели у пациентов старшеговозраста с сердечной недостаточностью,перенесших инфаркт миокарда

доказано, что дополнительное назначение к ингибиторамАПФ бета$адреноблокаторов, наряду с улучшением ге$модинамических показателей и самочувствия пациентов,снижает риск смертности пациентов на 37% и госпи$тализации на 41% [15].

Вместе с тем большинство исследований, посвящен$ных изучению эффективности бета$адреноблокаторов убольных с СН, было построено на оценке тяжести СН безучета механизма ее развития либо выделялись группыбольных с СН ишемического и неишемического генезабез выделения подгруппы больных, перенесших ИМ.

Единственным масштабным исследованием по при$менению бета$адреноблокатора у этой категории больныхявляется CAPRICORN, показавшее возможность значи$тельного снижения риска развития повторного ИМ (на41%) и улучшение выживаемости больных, перенесшихИМ на 23% на фоне приема бета$адреноблокатора карве$дилола [5]. Однако отбор больных для этого исследо$вания проводился в острой фазе инфаркта миокарда, ана$логичных же исследований, посвященных эффективно$сти бета$адреноблокаторов у больных с поздним постин$фарктным ремоделированием миокада на сегодняшнийдень проведено не было. В связи с этим безусловный на$учный и клинический интерес представляет изучениевлияния бета$адреноблокаторов на состояние постин$фарктных больных с СН.

Кроме того, следует отметить, что все основные вы$воды проведенных многоцентровых исследований былиоснованы на оценке структурно$функциональногосостояния ЛЖ. Вместе с тем важным маркером погрес$сирования СН, неблагоприятного прогноза, а такжесамостоятельным независимым фактором высокого кар$диоваскулярного риска у больных, перенесших ИМ,несомненно, является нарушение состояния гемовас$кулярного гомеостаза – равновесия между сосудистойстенкой и реологическими свойствами крови [3, 4, 9]. Вусловиях длительного воздействия раздражителей, вчисле которых могут быть атерогенные и модифици$рованные липопротеиды, циркулирующие иммунныекомплексы, свободные радикалы, цитокины и другиеповреждающие субстанции, происходит постепенное ис$тощение и извращение синтезирующей функции эндо$телия [8, 10, 21]. Преимущественным ответом эндотелияна воздействие стандартных раздражителей становятсявазоконстрикция, пролиферация и нарушение тромборе$зистентности, что, согласно классической триадеР. Вирхова, наряду с гемодинамическими факторами(стаз или замедление тока крови), а также изменениемсостава и свойств крови, лежит в основе инициациитромботического процесса – основной причины развитиявторичных осложнений и гибели больных с СН (мета$анализ крупномасштабных исследований PROCAM,ECAT, NPHS показал, что повышенный уровень фибри$ногена является независимым маркером высокогокардиоваскулярного риска у больных с СН) [16, 18].

Выбор карведилола в качестве средства коррекцииишемической дисфункции миокарда обусловлен дан$ными о том, что препарат обладает целым рядом

уникальных свойств, отличающих его от других предста$вителей класса бета$адреноблокаторов: мощным срод$ством к β1$адренорецепторам; способностью понижатьплотность β1$адренорецепторов, компенсаторно повышаячувствительность оставшихся рецепторов к НА; возмож$ностью блокировать β2$адренорецепторы, составляющие40% от общего количества β$рецепторов в пораженномсердце и участвующие в пресинаптическом высвобожде$нии НА; блокировать β$рецепторы, вызывая вазодилата$цию, снижение общего периферического сопротивлениясосудов, уменьшение постнагрузки и потребности мио$карда в кислороде. Также являясь мощным антиокси$дантом, препарат способен выводить свободные радика$лы из клеток, предупреждать активацию генов и фак$торов транскрипции на фоне процессов ремоделированияи подавлять окисление липидов, то есть обладает до$полнительным противовоспалительным, антипролифера$тивным и антиапоптическим действием. Данные крупно$масштабных исследований по изучению эффективностикарведилола у больных с СН – СOMET, CAPRICORN,ANZ, MOCHA, CHRISTMAS, COPERNICUS, USCP –показали, что карведилол не только положительно влия$ет на показатели смертности и частоту госпитализациибольных с СН, но и комплексно воздействует на фракциювыброса, ударный объем, уменьшение размеров полостей,проявления легочной гипертензии [6, 7, 17].

В связи с этим целью настоящего исследования сталоизучение морфофункционального состояния ЛЖ ипоказателей гемоваскулярного гомеостаза у пациентовстарше 60 лет, перенесших ИМ в 2003–2004 гг., на фонелечения карведилолом.

Материалы и методы исследованияОбследованы пациенты с ИБС старше 60 лет, пере$

несшие ИМ в 2004–2005 гг. После проведенного первич$ного обследования пациенты (50 человек) были разделе$ны на две группы: I группа (26 человек) с развившейся(ФВ ниже 45%) и II группа (24 человека) с неразвив$шейся систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ выше 45%).

Обследованные получали стандартную фоновую тера$пию ингибитором АПФ и диуретиком, к которым, послепредварительного обследования, добавляли карведилол вначальной дозе 12,5 мг и последующей титрацией до50 мг/сут. Продолжительность периода титрации – 3 нед.Длительность этапа наблюдения – 6 мес.

Для оценки эффективности карведилола были изуче$ны показатели центральной гемодинамики, структурно$функциональные особенности ЛЖ методом эхокардио$графии (эхоКГ) на аппарате «Sonoline Versa Pro» фирмы«Siemens» (Германия).

Функциональное состояние эндотелия было изученометодом лазерной допплеровской флоуметрии с проведе$нием пробы с реактивной гиперемией и учетом капилляр$ного резерва. Исследование проводили на аппарате BLF$21D фирмы «Transonik» (США). Агрегационную актив$ность тромбоцитов изучали на двухканальном лазерноманализаторе агрегации тромбоцитов 230LA («Биола»,Москва) турбудиметрическим методом. Рассматривали

89



спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов сиспользованием в качестве индукторов АДФ в конечнойконцентрации 5⋅10–6 моль/л, адреналина в конечнойконцентрации 1⋅10–6 моль/л. Функциональное состоя$ние эритроцитов исследовали с помощью ротационноговискозиметра АКР$2 (Россия) при скоростях сдвига10–200 с–1 с расчетом индекса деформируемости (ИДЭ)и индекса агрегации эритроцитов (ИАЭ).

Для оценки коагуляционного звена гемостаза опре$деляли:

– уровни протеина С и антитромбина III (АТ III) оп$тическим методом с хромогенными субстратоми фирмы«Технология стандарт» (Россия) на коагулометре фирмыHUMAN (Германия);

– уровень фибриногена в плазме крови хронометри$чески (по Клауссу) с использованием набора реагентовфирмы HUMAN (Германия) на коагулометре фирмыHUMAN (Германия);

– количественное содержание фактора Виллебранда спомощью двухканального лазерного анализатора агрега$ции тромбоцитов 230LA («Биола», Москва) турбудимет$рическим методом.

Данные обработаны методами вариационной статис$тики с помощью компьютерной программы «EXCEL».

Результаты исследования и их обсуждениеАнализ полученных результатов показал улучшение

основных параметров центральной гемодинамики в

обеих группах обследованных. На фоне лечения отме$чалось достоверное уменьшение КСО и КДО, увеличениефракции выброса и циркулярного сокращения волоконмиокарда у пациентов со сниженной систолическойфункцией ЛЖ, что является очевидным доказательствомулучшения сократительной способности сердечной мыш$цы. Во ІІ группе больных при положительной тенденциик нормализации всех параметров изучаемых показателейдостоверные изменения выявлены относительно улуч$шения циркулярного сокращения и нормализации диа$столической функции ЛЖ, что свидетельствует о вос$становлении синхронизированного сокращения волоконмиокарда, уменьшении признаков патологическогоремоделирования (табл. 1).

Также под влиянием терапии карведилолом наблюда$лось улучшение функционального состояния эндотелия:отмечено увеличение пиковой ОСКК при проведениипробы с реактивной гиперемией, что свидетельствует обактивации репаративных поцессов в эндотелии, приводя$щих к нормализации соотношения синтеза вазоактивныхвеществ в пользу вазодилататоров [14, 19].

Важным показателем стабилизации функциональногосостояния эндотелия под влиянием используемой терапиислужит также снижение уровня фактора Виллебранда. Из$вестно, что фактор Виллебранда, относящийся к адге$зивным экстрацеллюлярным белкам, при повреждении со$судистой стенки связывается с субэндотелиальным мат$риксом рецептором (GP Ib) тромбоцитов, что, в свою оче$

90


Таблица 1

Динамика показателей эхоКГ при лечении карведилолом больных 69–74 лет

Примечание (здесь и в табл. 2–5): # – р<0,05 – достоверность различий показателей между группой І и ІІ до начала лечения;* – p<0,05 – достоверность различий показателей в обеих группах после лечения.

редь, приводит к увеличению экспрессии рецепторов GPIIb/IIIa и завершается распространенной, необратимой ад$гезией тромбоцитов к поврежденной поверхности эндоте$лия [1, 2]. Поэтому снижение уровня фактора Виллебрандахарактеризует как улучшение антитромбогенной активно$сти эндотелия, так и является показателем снижения рискапристеночного тромообразования.

Ранее отмеченная тенденция к более эффективномувлиянию карведилола на пациентов с систолической дис$функцией ЛЖ прослеживается и в анализе влияния пре$парата на функцию эндотелия (табл. 2). При этомэндотелий$протекторный эффект карведилола можнообъяснить улучшением насосной функции сердца и,соответственно, повышением силы напряжения сдвига(shear stress) – основного фактора, стимулирующего экс$прессию фермента e$NOS [11, 12, 22]. Кроме того, важнаяроль в улучшении функции эндотелия принадлежит ан$тиоксидантному эффекту препарата, в результате которо$го снижается синтез супероксидного аниона, связываю$щего наряду с другими радикалами NO, уменьшаетсяуровень эндотелиального вазоконстриктора эндотели$на$1, снижаются явления локального воспаления.

Обращает на себя внимание положительное влияниекарведилола на уровень агрегационной активности тром$боцитов: изначально повышенный агрегационный потен$циал кровяных пластинок, связанный как с преоблада$нием синтеза тромбогенных веществ над атромбоген$ными, так и с непосредственным, инициирующим по$вреждение, влиянием катехоламинов на тромбоциты, со$держащие на поверхности α$ и β$адренорецепторы, подвлиянием терапии карведилолом достоверно уменьшил$ся (табл. 3). Учитывая, что согласно полученным намиданным, уровень спонтанной и адреналининдуцирован$ной агрегации тромбоцитов имеет важное значение дляоценки прогноза жизни пациентов старшего возраста сИБС, представленные данные позволяют предположитьне только возможность улучшения клинического состоя$ния пациентов, принимающих карведилол, но и уве$личение продолжительности их жизни.

Наряду со стабилизацией функционального состояниятромбоцитов, существенный вклад в изменение реологи$ческих свойств крови также вносит наблюдающееся подвлиянием терапии уменьшение вязкости крови и агре$гации эритроцитов (табл. 4).

91



Таблица 2

Оценка сосудодвигательной функции эндотелия на фоне терапии карведилолом у больных 60–74 лет

Таблица 3

Оценка антиагрегантной активности карведилола у больных 60–74 лет

Таблица 4

Оценка вязкости крови при применении карведилола у больных 60–74 лет

Список литературы1. Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая те$

рапия нарушений гемостаза. – М.: Ньюдиамед, 2001. –296 с.

2. Баркаган З.С. Механизмы формирования и маркерыпретромботического статуса у пожилых людей //Клин. геронтология. – 1996. – 3. – С. 53–56.

3. Воробьев А.И., Васильев C.A., Городецкий В.M. Гипер$коагуляционный синдром: патогенез, диагностика,лечение // Терапевт. арх. – 2002. – 7. – С. 73– 76.

4. Cat H., Harrison D.G. Endothelial dysfunction incardiovascular diseases: the role of oxidant stress // CircRes. – 2000. – 87. – P. 840–844.

5. CAPRICORN Investigators // Lancet. – 2001. –V. 357. – P. 1385–1390.

6. CHRISTMAS: principal results. – 2002. – Basel,F. Hoffman La Roche Ltd.

7. COMET: principal results. Basel, F.Hoffman La RocheLtd., Bazel. – 2003.

8. Gavaz M. Role platelets in coronary thrombosis andreperfusion of ischaemic myocardium // Cardiovascularresearch. – 2004. – 3 – P. 498–512.

9. Gewaltig M., Kojda G. Vasoprotection by nitric oxide:mechanisms and therapeutic potential // Circulationresearch. – 2002. – 55. – P. 250–261.

10. Katiukhin L.N. The role of erythrocyte rheologicaldeterminants in the regulation of blood flow structure //Klin. Lab. Diagn. – 2001. – 12. – P. 22–24.

11. Kawano K., Yoshino H., Aoki N. et al. Shear$inducedplatelet aggregation increases in patients with proximaland severe coronary artery stenosis // Clin. Cardiol. –2002. – 25. – P. 154–160.

12. Kojda G., Cheng Y.C., Burchfield J., Harrison D.G.Dysfunctional regulation of endothelial nitric oxide

synthase (eNOS) expression in response to exercise inmice lacking one eNOS gene // Circulation. – 2001. – 103. – P. 2839–2844.

13. Maggioni A. Review of the new ESC quidelines for thepharmacological management of chronic heart failure //Eur. Heart J. – 2005. – V. 7. – J15–J21.

14. Mann D.L. The role of inflammatory mediators in thefailing heart // Heart Failure Rev. – 2001. – 6. –P. 69–151.

15. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. et al. The effect ofcarvedilol on morbidity and mortality in patients withchronic heart failure. US Carvedilol Heart Failure StudyGroup // N. Engl. J. Med. – 1996. – 334. – P. 1349–1350.

16. Raddino R., Ferrari R., Scarabelli T.M. et al. Clinicalimplications of rheology in cardiovascular diseases //Recenti Prog. Med. – 2002. – 93. – P. 186–199.

17. Randomized, pacebo$controlled trial of carvedilol inpatients with congestive heart failure due to ischemicheart disease. Australia/New Zealand Heart FailureResearch CollaborativeGroup // Lancet. – 1997. – 349. –P. 375$80.

18. Reganon E., Martinez$Sales V., Vila V. et al. Relationshipbetween fibrinogen protein and fibrinogen function inpostmyocardial infarction patients // Thromb Res RussellP. Hemostatic and Inflammatory Markers as Risk Factorsfor Coronary Disease in the Elderly // Am. J. Geriatr.Cardiol. – 2002. – 11 – Р. 86–91.

19. Rudic D., Sessa W.C. Nitric oxide in endothelialdysfunction and vascular remodeling: Clinical correlatesand experimental links // Am. J. Hum. Genet. – 1999. – 64. – P. 673–677.

20. Tendera M. Epidemiology, treatment and quidelines forthe treatment of heart failure in Europe // Eur. Heart J. –2005. – V. 7. – J5–J10.

При анализе состояния системы гемостаза у обсле$дованных обращает на себя внимание исходное снижениеуровня эндогенных антикоагулянтов (протеин С иантитромбин Ш), что свидетельствует о значительныхизменениях антикоагулянтной системы в целом приданной патологии (табл. 5).

Повышение уровня эндогенных антикоагулянтовнаряду со снижением уровня фибриногена – инте$грального показателя стабильности внутрисосудистогогомеостаза (см. табл. 5) – под влиянием терапии карведи$лолом подтверждает важную роль терапии бета$адрено$блокаторами для стабилизации состояния и снижения

риска развития острых сосудистых событий у больных сСН.

Таким образом, улучшение морфофункциональныхпоказателей миокарда, а также нормализация гемовас$кулярного гомеостаза – улучшение защитных свойствэндотелия, снижение агрегационной способности тром$боцитов и, что немаловажно, нормализация показателейпро$ и антикоагулянтной системы, достигнутые под влия$нием проведенной терапии, позволяют считать карве$дилол препаратом выбора в лечении больных, перенес$ших ИМ, с целью профилактики развития и уменьшенияпроявлений СН у данной категории больных.

92


Таблица 5

Оценка показателей, характеризующих коагуляционную активность сосудистой стенки

93



21. Veikko Salomaa, Vesa Rasi. Haemostatic Factors asPredictors of Coronary Events and Total Mortality //Atherosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. –2002. – V. 22, 2. – P. 353–358.

22. Wolin M.S. Interactions of oxidants with vascularsignaling systems // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. –2000. – 20. – P. 1430–1442.

Вплив карведилолу на морфофункціональний стан міокарда і гемореологічні показникиу пацієнтів старшого віку із серцевою недостатністю, які перенесли інфаркт міокарда В.Ю. Лішневська, Н.М. КоберникРЕЗЮМЕ. Представлено результати вивчення особливостей морфофункціонального стану лівогошлуночка та показників гемоваскулярного гомеостазу у пацієнтів старше 60 років, які перенеслиQ"ІМ, на фоні лікування карведилолом. Під впливом проведеної терапії виявлено покращанняморфoфункціональних показників міокарда, а також нормалізацію гемоваскулярного гомеостазу –покращання захисних властивостей ендотелію, зниження агрегаційної здатності тромбоцитів інормалізація показників про/ та антикоагулянтної системи. Досягнуті результати дозволяють роз/глядати карведилол як препарат вибору в лікуванні хворих, які перенесли ІМ, з метою профілактикиразвитку і зменшення проявів СН у даної категорії хворих.Ключові слова: серцева недостатність, інфаркт міокарда, пацієнти старшого віку, карведилол.

Effect of carvedilol on the morphofunctional state of miocardium and hemorheological indices inelderly patients with heart failure who had myocardial infarction V.Yu. Lishnevskaya, N.M. KobernykSUMMARY. The purpose of the present work was to study the morphofunctional state of left ventricle andindices of hemovascular homeostasis in patients aged over 60 years having had myocardial infarction(MI) in the presence of сarvedilol therapy. An improvement of morphofunctional indices of myocardium, as well as normalization of hemovascularhomeostasis (improved protective properties of endothelium, decreased aggregation capacity ofplatelets), and normalization of indices of pro/ and anticoagulant system. Achieved under the influenceof the therapy received, allow to consider сarvedilol as a drug of choice in the treatment of patientshaving had MI in order to prevent development of heart failure and minimize its manifestations in thisgroup of patients. Key words: heart failure, myocardium infarction, elderly patients, сarvedilol.

Адрес для переписки:Виктория Юрьевна Лишневская

Государственное учреждение «Институт геронтологии АМН Украины»

04114, Киев, ул. Вышгородская, 67

Морфологические и функциональные изменения, раз$вивающиеся при старении, приводят к возникновениюкислородной недостаточности [8–10, 23]. Характернойособенностью возрастной реакции на гипоксию являетсяснижение устойчивости к кислородному голоданию встарости [2–4].

В соответствии с адаптационно$регуляторной теориейвозрастного развития наряду с разрушительным процес$сом старения происходит процесс антистарения, направ$ленный на сохранение жизнеспособности стареющегоорганизма [22]. В зависимости от надежности механиз$мов саморегуляции возможно два варианта старения –физиологическое (естественное) и патологическое (уско$ренное) [1, 19, 18]. Физиологическое старение являетсяпредпосылкой активного долголетия, тогда как ускорен$ное старение обусловливает развитие патологических со$стояний и болезней. В преобладающем большинстве слу$чаев старение человека происходит по ускоренному(преждевременному) типу [1, 19, 18].

Ранее мы изучали возрастную динамику параметровсатурации крови в условиях дыхания гипоксическойсмесью и степень выраженности компенсаторных реак$

ций кардиореспираторной системы в ответ на гипоксию[15, 17]. В то же время не были исследованы особенностиреакции на гипоксию у людей с ускоренным старениемсердечно$сосудистой системы (ССС).

Таким образом, цель работы – изучение реакции на ги$поксию со стороны центральной и периферической гемо$динамики у лиц пожилого возраста с физиологическим иускоренным старением.

Материалы и методы исследованияОбследованы практически здоровые пожилые люди

(60–74 года, 64 человека). При отборе практически здо$ровых людей с помощью клинических и инструменталь$ных методов исследования исключали патологию ССС,дыхательной, эндокринной и других систем организма. Вдальнейшем участников исследования разделили на двегруппы – с физиологическим (34 человека) и ускорен$ным (30 человек) старением, исходя из данных опре$деления функционального возраста ССС.

Состояние изокапнической нормобарической гипок$сии вызывали вдыханием газовой смеси со сниженнымсодержанием кислорода (12% O2 и 88% N2) в течение

94


РЕЗЮМЕВ целях изучения особенностей реакции гемодинамики на гипоксию у лиц пожилого возраста сускоренным старением обследованы пациенты в возрасте от 60 до 74 лет при физиологическом(32 человека) и ускоренном (32 человека) старении сердечно/сосудистой системы (ССС). Функцио/нальный возраст ССС определяли по разработанному нами методу на основе анализа суточнойвариабельности ритма сердца.Установлено, что у людей пожилого возраста с ускоренным старением в большей степени, по срав/нению с физиологически стареющими людьми, снижаются сатурация крови и компенсаторная реак/ция на гипоксию со стороны ССС (меньший прирост частоты сердечных сокращений и минутногообъема крови), происходит более выраженная централизация кровообращения (снижение кожногои повышение церебрального кровотока) и увеличивается прессорный ответ на гипоксию.

Ключевые слова: сердечно"сосудистая система, реакция на гипоксию, ускоренное старение.

УДК 616.152.219053.9908:615.825

© О.В. Коркушко, А.В. Писарук, Н.Д. Чеботарев, Э.О. Асанов, 2009

О.В. Коркушко, А.В. Писарук, Н.Д. Чеботарев, Э.О. Асанов Государственное учреждение «Институт геронтологии АМН Украины», Киев

Особенности реакции сердечнососудистой системы на гипоксию у лиц пожилого возрастапри физиологическом и ускоренномстарении

20 мин. Показатели ССС регистрировали в течение 5 миндыхания воздухом, 20 мин дыхания гипоксическойсмесью и 5 мин после перехода на дыхание воздухом.ЧСС, АД и сатурацию крови (SpO2) регистрировали спомощью монитора ЮМ$300 фирмы «ЮТАС» (Украи$на). Определение минутного объема кровообращения(МОК) проводили на аппарате «Медиана$1» (СССР).

Для изучения состояния кожной микроциркуляцииоценивали объемную скорость кровотока с помощью ла$зерного флоуметра (BLF 21D, фирма «Transonic S. Inc.»,США) на внутренней поверхности предплечья и в областилба. Кровоснабжение кожи в области лба косвенно отража$ет кровоснабжение головного мозга, поскольку осущест$вляется ветвями внутренней сонной артерии (a. carotisinterna), которая по своему ходу является продолжениемобщей сонной артерии. В полости черепа от a. carotisinterna отходит глазничная артерия (a. Ophthalmica). Онанаправляется через зрительное отверстие в глазницу, гдеартерия пересекает зрительный нерв и направляется кмедиальной стенке орбиты; достигнув медиального углаглаза, a. ophthalmica распадается на концевые ветви: a.frontalis и a. dorsalis nasi. А. frontalis огибает верхнеглазнич$ный край и, направляясь кверху, кровоснабжает кожу ме$диальных отделов лба и мышцы. Ее ветви анастомозируютс ветвями одноименной артерии противоположной сто$роны.

Для оценки функционального состояния эндотелиярегистрировали объемную скорость кровотока в исход$ном состоянии и на пике реактивной гиперемии, которуюсоздавали путем пережатия сосудов плеча на 3 мин спомощью тонометра при давлении в манжете, превы$шающем на 50 мм рт. ст. систолическое артериальное дав$ление (АДс) у обследуемого. Оценивали показатель мак$симальной объемной скорости кровотока и время вос$становления кровотока к исходному уровню. Как уста$новлено, эта проба характеризует способность эндотелияк синтезу эндотелиальных факторов релаксации, то естьотражает функциональное состояние эндотелия (патентUA 2001074888).

Для оценки функционального возраста ССС мы ис$пользовали разработанный нами метод (патент 14734),основанный на анализе суточной вариабельности ритмасердца (ВРС). В течение суток у обследуемых непрерыв$но регистрировали RRинтервалы с помощью автоном$ного портативного регистратора «РР$101/24» фирмы«Сольвейг» (Украина). Спектр мощности рассчитывалиметодом полного дискретного преобразования Фурье.ВРС анализировали в соответствии с международнымистандартами [16].

Учитывая закономерные изменения ВРС с возрастом,мы использовали показатели ВРС для оценки функцио$нального возраста ССС человека [16, 33]. Известно, чтоВРС зависит от чувствительности барорецепторов сосу$дов и синусного узла сердца к вегетативным влияниям[16, 33]. Чувствительность барорецепторов снижаетсяпри уменьшении растяжимости артерий, что наблюда$ется при возрастных изменениях артерий [10]. Снижениечувствительности синусного узла с возрастом связано со

склеротическими изменениями сердца при старении.Поэтому изменения ВРС отражают развитие возрастныхпроцессов в ССС и могут быть использованы для оценкифункционального возраста ССС.

Формула для расчета функционального возрастаполучена методом пошаговой множественной регрессиина основе данных обследования 190 практически здоро$вых людей в возрасте от 20 до 79 лет. Были отобраныпоказатели ВРС, которые сильнее всего коррелируют свозрастом и слабо – между собой [19]. Им оказался ин$декс общей ВРС (SDNNi). Кроме того, относительнонезависимым от ВРС оказалась средняя длительностьRRинтервалов, которая также вошла в уравнение мно$жественной регрессии. В результате получено следующееуравнение, связывающее паспортный возраст с RR иSDNN:

ФВ=38,45+0,08RR–0,915SDNNi,где ФВ – функциональный возраст ССС, годы; RR –среднесуточная длительность кардиоинтервалов, мс;SDNNi – среднесуточное значение общей вариабельностиритма сердца, мс.

Полученная формула была использована для оценкифункционального возраста ССС в группе людей пожило$го возраста с ускоренным старением. ФВ ССС у нихоказался существенно больше паспортного, в среднем на15±4,2 года.

Для изучения особенностей реакции ССС на гипок$сию у лиц пожилого возраста с ускоренным старениемССС всех обследованных разделили на две группы – фи$зиологически и ускоренно стареющих. В группу ускорен$но стареющих вошли пациенты пожилого возраста, у ко$торых функциональный возраст ССС превышал паспорт$ный более чем на 10 лет.

Полученные результаты обработаны методами вариа$ционной статистики с использованием компьютернойпрограммы «Exсel 2003». Достоверность различий междугруппами оценивали с помощью t$теста (Стьюдента).Различия считали достоверными при p<0,05. Регрессион$ный анализ полученных результатов проводили с исполь$зованием компьютерной программы «Statistica 6,0 forWindows» (StatSoft, USA).

Результаты исследования и их обсуждениеИсследования сатурации крови при гипоксическом

воздействии показали, что SpO2 достоверно (р<0,05) сни$жается у пожилых людей как с физиологическим, так и сускоренным старением ССС. При этом достоверных раз$личий между физиологически и ускоренно стареющимилюдьми не обнаружено. Это связано с тем, что сатурациякрови в основном зависит от функции легких, а не отсостояния ССС [45].

Центральная гемодинамика. Известно, что сниже$ние напряжения кислорода в крови при гипоксии вызы$вает компенсаторные изменения со стороны ССС, на$правленные на увеличение доставки кислорода к тканям, –повышение ЧСС и сердечного выброса [5, 21, 25–30, 32,34]. Ранее мы установили, что с возрастом эта реакцияуменьшается [11, 13, 14, 20].

95



Проведенные нами исследования показали, что вды$хание гипоксической газовой смеси практически у всехпожилых людей вызывало достоверное повышение ЧСС(в среднем на 7,8±0,61 в 1 мин). На рис. 1 показана ди$намика изменений ЧСС при проведении гипоксическойпробы у пациентов пожилого возраста с физиологичес$ким и ускоренным старением ССС.

В группе людей с ускоренным старением ССС, посравнению с физиологически стареющими людьми, отме$чено замедленное повышение ЧСС при переходе на дыха$ние 12% О2 и более медленное восстановление ЧССпосле прекращения пробы.

Ранее мы обнаружили, что у молодых людей, по срав$нению с пожилыми, наблюдается более выраженное по$вышение ЧСС при дыхании гипоксической газовой сме$сью [11, 13, 14, 20]. Поэтому из полученных данных сле$дует, что ускоренное старение CCC характеризуетсяснижением адаптивной реакции сердечного ритма нагипоксию. Это связано, по$видимому, с уменьшениемчувствительности синусного узла к вегетативным влия$ниям при ускоренном старении CCC [16]. В пользутакого предположения свидетельствует тот факт, что свозрастом значительно снижаются LF$ и HF$колебанияритма сердца, обусловленные вегетативными влияниямина синусный узел [16].

Как показали проведенные нами исследования, придыхании гипоксической газовой смесью у людей пожи$лого возраста (вся группа обследованных) в среднем от$мечено небольшое, но достоверное повышение систоли$ческого (на 5,22±1,05 мм рт. ст.) и диастолического АД(на 3,90±0,83 мм рт. ст.). Однако примерно у 1/3 людей(независимо от возраста) АД при гипоксической пробепрактически не изменялось или даже несколько снижа$лось.

На рис. 2 приведена динамика изменений АДс при ги$поксии у людей с физиологическим и ускоренным ста$рением ССС. Видно, что у пожилых людей с ускореннымстарением ССС прирост АДс в ответ на гипоксию вышепо сравнению с показателем у пожилых людей с физио$логическим старением.

В табл. 1 приведены максимальные сдвиги ЧСС, АДси двойного произведения (ЧСС⋅АДс) при гипоксии вгруппах пациентов пожилого возраста с физиологи$ческим и ускоренным старением ССС. Двойное произве$дение является важным показателем центральной ге$модинамики, характеризующим нагрузку на сердце.

Как видно из полученных данных (см. табл. 1), величи$на этого показателя при гипоксии увеличивается в боль$шей степени у людей с ускоренным старением ССС. От$сюда следует, что нагрузка на сердце, вызываемая гипок$сией, у них существенно больше. Установлено также, чтомаксимальные сдвиги ЧСС достоверно (p<0,05) больше,а максимальне сдвиги АДс и ЧСС⋅АДс меньше у лиц по$жилого возраста с физиологическим старением ССС посравнению с показателем у пожилых людей с ускоренностареющей ССС. Ранее мы обнаружили аналогичныеразличия между молодыми и пожилыми людьми. Такимобразом, полученные данные свидетельствуют о том, чтолица пожилого возраста с физиологическим старениемССС по реакции на гипоксию со стороны ССС ближе кмолодым людям.

Изменения АД при артериальной гипоксемии, котораяразвивается в условиях дыхания газовой смесью сосниженным содержанием кислорода, имеет сложныйгенез. Во$первых, снижение pO2 в артериальной кровивызывает расширение артериол и увеличение кровотока[21, 27, 31, 34, 35]. Такая реакция направлена на ком$пенсацию снижения pO2 в тканях [36–38, 40]. Расширение

96


Рис. 1. Динамика ЧСС при дыхании 12% О2 у пожилых людей с физиоло*

гическим (жирная линия) и ускоренным (тонкая линия) старением ССС

(1–5 мин – дыхание воздухом, 5–25 мин – дыхание 12% О2, 25–30 мин –

дыхание воздухом)

Рис. 2. Динамика АДс при дыхании 12% О2 в течение 20 мин у пожилых

людей с физиологическим и ускоренным старением ССС

Таблица 1

Максимальные сдвиги ЧСС, АД и ЧСС⋅АДс при дыхании12% О2 в течение 20 мин у пожилых людей

с физиологическим и ускоренным старением ССС

Примечание: * – различия по сравнению с физиологическистареющими людьми достоверны (p<0,05).

сосудов должно приводить к снижению АД. Во$вторых,гипоксия приводит к активации симпатоадреналовойсистемы [6, 7, 24, 34, 39, 41, 42, 44]. При этом учащаетсяпульс, суживаются сосуды и как следствие – повышаетсяАД. Суммарное действие этих двух факторов вызываетперераспределение кровотока к жизненно важным органам(централизация кровообращения). Более выраженноеповышение АД у пожилых людей c ускоренным старениемССС связано, по$видимому, с большей активацией у нихсимпатоадреналовой системы в ответ на гипоксию [43].

В ответ на гипоксический стимул у людей пожилоговозраста отмечается компенсаторное увеличение МОК,направленное на поддержание достаточного уровня до$ставки кислорода на периферию. Однако выраженностьэтих изменений больше у лиц с физиологическим старе$нием ССС. При более выраженной артериальной гипок$семии и меньшем приросте МОК достаточный уровеньдоставки кислорода у пожилых людей возможен лишь засчет более полного извлечения кислорода на перифериии увеличения артериовенозной разности по кислороду. Улиц старших возрастных групп в покое этот показательувеличен [10], что ограничивает компенсаторные воз$можности организма при гипоксии в старости.

Ранее мы установили, что у лиц молодого возраста вответ на гипоксию отмечается небольшое снижение пе$

риферического сосудистого сопротивления (ПСС), чтоспособствует более благоприятным гемодинамическимусловиям доставки кислорода на периферию [13, 14]. В тоже время в пожилом возрасте снижения ПСС неотмечено. Это связано как с меньшим приростом МОК,так и с более выраженной гипертензивной реакцией нагипоксию у пожилых людей по сравнению с молодыми.

Сравнение сосудистой реакции на гипоксию у пожи$лых людей с физиологическим и ускоренным старениемССС показало (рис. 3), что у последних наблюдаетсязначительный рост ПСС, а у людей с физиологическимстарением CCC – небольшое увеличение этого показате$ля. Это свидетельствует о том, что у пожилых ускоренностареющих людей в ответ на гипоксию происходят болеевыраженный спазм периферических сосудов и централи$зация кровообращения. В то же время у пожилых людей сфизиологическим старением CCC отмечается сосудистаяреакция, приближающаяся к таковой у молодых.

Установлено, что при старении снижается гемодина$мический ответ на гипоксию [13, 14]. Так, в ответ на ту жестепень артериальной гипоксемии у лиц молодоговозраста, по сравнению с пожилыми, отмечено более вы$раженное учащение ЧСС.

На рис. 4 показана зависимость ЧСС от сатурации кро$ви при нарастающей гипоксии у пациентов пожилого воз$

97



Рис. 4. Зависимость ЧСС от сатурации крови при непрерывно нарастающей гипоксии у пожилых людей с физиологическим и ускоренным старением ССС

Рис. 3. Показатели центральной гемодинамики при дыхании воздухом и 12% О2 в течение 20 мин у пожилых людей с физиологическим (ФС) и ускоренным

(УС) старением ССС

раста с физиологическим и ускоренным старением ССС.Наклон кривой характеризует ответ со стороны сердца нагипоксию. Уменьшение наклона кривой у людей с уско$ренным старением CCC отражает снижение гемодинами$ческого ответа на гипоксию. Это свидетельствует о сниже$нии эффективности системы регуляции гемодинамики улюдей с ускоренным старением ССС. Возможно, это свя$зано со снижением эффективности хеморефлекса вслед$ствие уменьшения чувствительности хеморецепторов.

Кожный кровоток. Ранее мы выяснили, что с возрас$том при дыхании гипоксической смесью достоверно сни$жается объемная скорость кровотока кожи – показателя,характеризующего общее состояние перфузии тканей науровне микрососудов [12]. Это свидетельствует о сниже$нии кровотока на уровне микрососудов с возрастом. Од$нако в области кожи лба (на участке кровоснабжения вет$вей внутренней сонной артерии) объемная скорость кро$вотока с возрастом достоверно (p<0,05) увеличивалась.Кровоснабжение кожи в области лба косвенно отражаеткровоснабжение головного мозга, поскольку осущест$вляется ветвями внутренней сонной артерии. Ее ветвианастомозируют с ветвями одноименной артерии про$тивоположной стороны.

Анализ данных лазер$допплерфлоуметрии в группахлюдей с физиологическим и ускоренным старением СССпоказал, что у последних наблюдается более выраженноеснижение кожного кровотока на предплечье и рост вобласти лба (табл. 2).

Эти данные свидетельствуют о большей централиза$ции кровообращения в ответ на гипоксию у людей с уско$ренным старением ССС. Это связано с тем, что у пожи$лых людей с ускоренным старением в ответ на вдыханиегипоксической смеси развивается более выраженная ар$териальная гипоксемия. Развитие артериальной гипоксе$мии у людей пожилого возраста происходит на фоне ужесуществующей возрастной гипоксии тканей. Вследствиеэтого у пожилых людей в условиях экспериментальносозданной гипоксии жизненно важные органы (мозг исердце) функционируют в более неблагоприятных ус$ловиях, чем у молодых. Этим можно объяснить болеевыраженную централизацию гемодинамики в ответ навдыхание гипоксической смеси, направленную на под$держание кислородного обеспечения жизненно важныхорганов и, в частности, головного мозга.

Таким образом, анализ реакции гемодинамики на ги$поксию у людей с разными типами старения ССС позво$ляет заключить, что при ускоренном старении ССС сни$жается компенсаторная реакция на гипоксию со стороныССС (меньший прирост ЧСС и МОК), происходит болеевыраженная централизация кровообращения (снижениекожного и повышение церебрального кровотока), а такжеувеличивается прессорный ответ на гипоксию.

Выводы1. У пожилых людей с ускоренным старением при ды$

хании гипоксической газовой смесью развивается болеевыраженная артериальная гипоксемия, что свидетель$ствует о снижении переносимости гипоксии.

2. У пожилых людей с ускоренным старением снижа$ется компенсаторная реакция на гипоксию со стороныССС. При этом увеличивается прессорный ответ на ги$поксию и происходит более выраженная централизациякровообращения (снижение кожного и повышение це$ребрального кровотока).

Список литературы1. Анисимов В.Н. Средства профилактики ускоренного

старения (геропротекторы) // Успехи геронтологии. –2000. – Вып. 4. – С. 55–75.

2. Асанов Е.О., Писарук А.В., Чеботарев Н.Д. Спосібвизначення стійкості організму людини до гіпоксії.Патент України 7845, 15.07.2005. Бюл. 7.

3. Березовский В.А. Кислородное голодание и способыкоррекции гипоксии. – К., 1990. – 211 с.

4. Вторичная тканевая гипоксия / Под ред. А.З. Кол$чинской. – К.: Наук. думка, 1983. – 255 с.

5. Гипоксия. Адаптация, патогенез, клиника. – СПб:ООО ЭЛБИ$СПб, 2003. – 384 с.

6. Колесникова Е.Э. Регуляция дыхания и показателиактивности симпатоадреналовой системы при адап$тации к периодической гипоксии // Нейрофизио$логия. – 2001. – 6. – С. 14–17.

7. Колесникова Е.Э., Серебровская Т.В. Возрастныеособенности реакции системы дыхания на гипоксиюи гиперкапнию и обмен катехоламинов при адап$тации к периодической гипоксии // Арх. клин. иэксперим. медицины. – 2001. – T. 10, 2. –C. 165–166.

8. Коркушко О.В. Значимость респираторных, гемоди$намических и тканевых факторов в развитии гипок$сии в пожилом и старческом возрасте // Пробл. ста$рения и долголетия. – 1998. – 4. – С. 376–384.

9. Коркушко О.В., Иванов Л.А. Современные представ$ления о патогенетических факторах гипоксии впожилом и старческом возрасте // Вестн. АМНСССР. – 1990. – 1. – С. 41–45.

10. Коркушко О.В., Иванов Л.А. Гипоксия и старение. –К.: Наук. думка, 1980. – 276 с.

11. Коркушко О.В., Іванов Л.А., Чеботарьов М.Д., Писа$рук А.В. Особливості реакції дихання на гіпоксію пристарінні // Фізіол. журн. – 2003. – Т. 49, 3. –С. 63–69.

98


Таблица 2

Сдвиги кожного кровотока при дыхании 12% О2 в течение20 мин у пожилых людей с физиологическим и

ускоренным старением ССС

Примечание: * – различия по сравнению с физиологическистареющими людьми достоверны (p<0,05).

12. Коркушко О.В., Лишневская В.Ю., Асанов Э.О. и др.Реакция системы микроциркуляции на гипоксиюпри старении // Кровообращение и гемостаз. – 2005. – 1. – С. 39–43.

13. Коркушко О.В., Писарук А.В., Асанов Э.О. и др. Ре$акция сердечно$сосудистой системы на изокапничес$кую гипоксию в пожилом возрасте // Укр. пуль$монол. журн. – 2005. – 1. – С. 46–48.

14. Коркушко О.В., Писарук А.В., Лишневська В.Ю. таін. Вікові особливості реакції кардіореспіраторноїсистеми на гіпоксію // Фізіол. журн. – 2005. – Т. 51, 6. – С. 11–17.

15. Коркушко О.В., Писарук А.В., Чеботарев Н.Д. и др.Возрастные особенности вегетативной регуляцииритма сердца при изокапнической гипоксии. – Ма$теріали IV Національного конгресу патофізіологівУкраїни з міжнародною участю // Клін. та експерим.патологія. – 2004. – Т. 3, 2. – Ч. 2. – С. 529–531.

16. Коркушко О.В., Писарук А.В., Шатило В.Б. и др. Ана$лиз вариабельности ритма сердца в клиническойпрактике (возрастные аспекты). – К.: ІВЦ Алкон,2002. – 191 с.

17. Коркушко О.В., Чеботарев Н.Д., Асанов Э.О. и др.Возрастные особенности вентиляторной реакции нагипоксию // Пробл. старения и долголетия. – 2005. – 1. – С. 80–87.

18. Коркушко О.В., Шатило В.Б., Ярошенко Ю.Т. Перед$часне старіння: фактори ризику, діагностика, засобипопередження, метаболічна терапія. – Бібліотечкапракт. лікаря. – К.: Тов ДСГ Лтд, 2003. – 52 с.

19. Писарук А.В., Асанов Е.О. Спосіб визначення функ$ціонального віку організму людини. Патент України 7845, 15.07.2005. Бюл. 7.

20. Писарук А.В., Асанов Э.О., Чеботарев Н.Д. Влияниеизокапнической гипоксии на центральную гемоди$намику в пожилом возрасте // Матеріали наук.$практ. конф. «Терапевтичні читання: алгоритми су$часної діагностики та лікування внутрішніх хвороб»,присвяченої пам'яті академіка Л.Т. Малої. – Харків,22 квітня 2005 р. – С. 169.

21. Серебровская Т.В., Вергулис Т.Г. К методу оценкивентиляторной чувствительности человека к гипоксиии гиперкапнии // Вопр. регуляции дыхания и кро$вообращения. – Куйбышев: КМИ, 1985. – С. 56– 61.

22. Фролькис В.В. Старение: воспоминания о будущем //Лікування та діагностіка. – 1998. – 7. – С. 14–23.

23. Чеботарев Д.Ф., Коркушко О.В., Иванов Л.А. О меха$низмах развития гипоксии в пожилом и старческомвозрасте // Старение и физиологические системыорганизма. – К., 1969. – С. 221–235.

24. Asano K., Mazzeo R.S., McCullough R.E. et al. Relationof Sympathetic Activation to Ventilation in Man at 4300m Altitude // Aviation, Space, and EnvironmentalMedicine. – 1997. – V. 68, N 2. – P. 104–110.

25. Bernardi L., Passino C., Serebrovskaya Z. et al.Respiratory and cardiovascular adaptations toprogressive hypoxia. Effect of interval hypoxic training //Eur. Heart J. – 2001. – V. 22. – P. 879–886.

26. Bisgard G.E., Neubauer J.A. Peripheral and CentralEffects of Hypoxia // Lung Biology in Health andDisease. – New York: Marcel Dekker, 1995. –P. 617–668.

27. Bisgard G.E. The role of arterial chemoreceptors inventilatory acclimatization to hypoxia // Adv. Exp.Med. Biol. – 1994. – V. 360. – P. 109–122.

28. Curtis A.S., Kellogg R.H. Ventilatory response of goats totransient changes in CO2 and O2 during acute hypoxia //Respiration Physiology. – 1995. – V. 24, N 2. – P. 163–171.

29. Davidson C., Cameron I.R. Ventilatory control in normalman following five minutes' exposure to hypoxia //Respiration Physiology. – 1985. – V. 60, N 2. – P. 227–236.

30. Engwall M.J.A., Bisgard G.E. Ventilatory responses tochemoreceptor stimulation after hypoxic acclimati$zation // J. Appl. Physiol. – 1990. – V. 69, N 4. –P. 1236–1243.

31. Fletcher E.C. Invited review: Physiological conseuencesof intermittent hypoxia: systemic blood preassure // J.Appl. Physiol. – 2001. – V. 90, N4. – P. 1600–1605.

32. Gippenreiter E., West J.B. High altitude medicine andphysiology in the former Soviet Union // Aviat. SpaceEnviron Med. – 1996. – V. 67. – P. 576–584.

33. Heart rate variability. Standart of measurement,physiological, and clinical use. Task Forse of EuropeanSociety of Cardiology and The North American Societyof Pacing and Electrophysiology // Europ. Heart J. –1996. – V. 17. – P. 354–381.

34. Hughson R.L., Yamamoto Y., McCullough R.E. et al.Sympathetic and parathympathetic indicators of heartrate control at altitude studied by spectral analysis // J.Appl. Physiol. – 1994. – V. 77. – P. 2537–2542.

35. Kronenberg R.G., Drage C.W. Attenuation of theventilatory and heart rate responses to hypoxia andhypercapnia with aging in normal man // J. Clin. Invest. –1973. – V. 52. – P. 1812–1819.

36. Kollai M. Responses in cutaneous vascular tone totransient hypoxia in man // J. Autonomic NervousSystem. – 1986. – V. 9, N 2–3. – P. 497–512.

37. Meerson F.Z. Adaptation to intermittent hypoxia:mechanisms of protective effects // Hypoxia Med. J. –1993. – V. 1, N 3. – P. 2–8.

38. Neubauer J.A. Invited review: Physiological andpathophysiological responses to intermittent hypoxia //J. Appl. Physiol. – 2001. – V. 90, N 4. – P. 1593–1599.

39. Schmitt P., Soulier V., Peuignot J.M. et al. Ventilatoryacclimatization to chronic hypoxia: relationship tonoradrenaline metabolism in the rat solitary complex //J. Physiol. – 1994. – V. 477 (Pt 2). – P. 331–337.

40. Saltikova V.A., Ustinova E.E., Meerson F.Z. Effects ofadaptation to hypoxia on the resistance of insulatedauricle to inflammatory agent // Patol. Physiol. Exper.Therap. – 1987. – V. 5. – P. 19–21.

41. Serebrovskaya T.V. Comparison of respiratory and circu$latory human responses to progressive hypoxia and hyper$capnia // Respiration. – 1992. – V. 59, N 1. – P. 35–41.

99



42. Serebrovskaya T.V., Ivashkevish A.A. Effects of one yearexposure to altitudes on ventilatory responses tohypoxia and hypercapnia, metabolism and physicalworking capacity // J. Appl. Physiol. – 1992. – V. 73,N 5. – P. 1749–1755.

43. Sevre K., Bendz B., Hanko E. Reduced autonomicactivity during stepwise exposure to high altitude //Acta Physiol Scand. – 2001. – V. 4. – P. 409–417.

44. Steinsland O.S., Passo S.S., Nahas G.G. Biphasic effect ofhypoxia on adrenal catecholamine content // Am. J.Physiol. – 1970. – V. 218, N 4. – Р. 995–998.

45. Weil J.W., Byrne E., Sodal I.E. et al. Hypoxic ventilatorydrive in normal man // J. Clin. Invest. – 1970. – V. 49. –P. 1061–1072.

100


Особливості реакції серцевосудинної системи на гіпоксію у людей літнього віку зфізіологічним і прискореним старінням О.В. Коркушко, А.В. Писарук, М.Д. Чеботарьов, Е.О. АсановРЕЗЮМЕ. З метою вивчення особливостей реакції гемодинаміки на гіпоксію в осіб похилого віку зприскореним старінням обстежено пацієнтів у віці від 60 до 74 років з фізіологічним (32 особи) іприскореним (32) старінням серцево/судинної системи (ССС). Функціональний вік ССС визначали зарозробленим нами методом на основі аналізу добової варіабельності ритму серця.Встановлено, що у людей похилого віку з прискореним старінням більшою мірою, у порівнянні зфізіологічно старіючими людьми, знижуються сатурація крові та компенсаторна реакція на гіпоксіюз боку ССС (менший приріст частоти серцевих скорочень і хвилинного об'єму крові), відбуваєтьсябільш виражена централізація кровообігу (зниження шкірного й підвищення церебральногокровотоку) і збільшується пресорна відповідь на гіпоксію. Ключові слова: серцево"судинна система, реакція на гіпоксію, прискорене старіння.

Peculiarities of the reaction of the cardiovascular system to hypoxia in elderly people withphysiological and accelerated ageingO.V. Korkushko, А.V. Pisaruk, N.D. Tchebotaryov, E.O. AsanovSUMMARY. In order to research the peculiarities of the reaction of the cardiovascular system to hypoxiain elderly people with both accelerated aging of the cardiovascular system and physiological aging of thecardiovascular system, we have investigated people of 60–74 years old. The group of physiological agingcomprises 34 persons and the group of accelerated aging comprises 32 persons. The functional age ofthe cardiovascular system was defined by the method developed by us on the basis of the analysis ofcircadian heart rate variability.The research demonstrates that saturation of blood is much more reduced in the group of people withaccelerated aging than in the group of physiological aging of the cardiovascular system andcompensatory reaction to hypoxia from cardiovascular system (smaller gain of heart rate and cardiacoutput), and there occurs more expressed centralization of circulation (decrease cutaneous and growthof cerebral blood flow), and increased pressor response to hypoxia. Key words: Cardiovascular system, reaction to hypoxia, accelerated ageing.

Адрес для переписки:Олег Васильевич Коркушко

ГУ «Институт геронтологии АМН Украины»


101



Кардиоваскулярные заболевания являются самойчастой причиной смерти в экономически развитых и раз$вивающихся странах. Ишемическая болезнь сердца(ИБС) является одной из важнейших медицинских и со$циальных проблем, что обусловлено ее высокой распро$страненностью и смертностью среди лиц трудоспособ$ного возраста [4]. Так, в США общее число пациентов сИБС составляет около 14 млн. Ежегодная летальностьпри стабильной стенокардии в странах Западной Европыколеблется от 1,6 до 3,2%. При этом приблизительнокаждый 4–5$й взрослый человек имеет повышенныецифры артериального давления (АД).

Приспособление живого организма к изменяющимсяусловиям существования, выработанное в процессе эволю$ционного развития, называют адаптацией [8]. В ответ навоздействие различных раздражителей в организме разви$ваются отличающиеся по качеству адаптационные реак$ции. На воздействие слабых раздражителей, независимо отих качества, постепенно формируется физиологическийадаптационный ответ, так называемая реакция тренировки,а на воздействие более мощных – реакция активации [9].

Реакцию тренировки применяют в лечении спазма ко$ронарных, периферических и висцеральных артерий, прибронхоспастическом синдроме, дисфункции трахеоброн$хиального дерева. Реакция активации, напротив, использу$ется в случаях сниженного противовоспалительного по$

тенциала – при хронических вялотекущих воспалитель$ных процессах и при артериальной гипотензии [12].

Искусственно индуцированное состояние гипоксиишироко используется в лечебных целях для повышениянеспецифической резистентности, в результате чего фор$мируется реакция стимуляции различных систем ор$ганизма, принимающих участие в сохранении кисло$родного гомеостаза [13].

Роль тканевой гипоксии при кардиоваскулярной патологии

У большинства пациентов с хроническими формамиИБС отмечается вторичная тканевая гипоксия, обуслов$ленная снижением РО2 в тканях и клетках до критичес$кого уровня. Именно низкое РО2 в тканях лежит в основеугнетения активности цитохромоксидазы и цитохрома С[19]. При РО2 10–11 мм рт. ст. активность цитохромокси$дазы утрачивается на половину, а при РО2<5 мм рт. ст. –практически полностью подавляется [20]. При такойвеличине РО2 утрачивается способность цитохрома попереносу электронов, что приводит к снижению потен$циала отрицательного заряда мембраны клетки, наруша$ется процесс окислительного фосфорилирования. Накоп$ление протонов вызывает повреждающее воздействие намитохондриальные мембраны и активирует процессыперекисного окисления. Полагают, что накопление вос$

РЕЗЮМЕПредставлен обзор литературы, посвященный патогенетическому обоснованию применения интер/вальной нормобарической гипокситерапии в комплексном лечении кардиоваскулярной патологии.

Ключевые слова: патогенетическое обоснование, интервальная нормобарическая гипокситерапия, кардио"васкулярная патология.

УДК 616.129009.72+616.611.61190029036.12]

© Г.А. Игнатенко, И.В. Мухин, М.В. Грушина, С.В. Туманова, 2009

Г.А. Игнатенко, И.В. Мухин, М.В. Грушина, С.В. ТумановаДонецкий государственный медицинский университет

Патогенетическое обоснованиеприменения интервальнойнормобарической гипокситерапии в комплексном лечениикардиоваскулярной патологии (обзор литературы)

становителей является главной причиной перекисногоокисления липидов при тканевой гипоксии. Тканеваягипоксия активирует фосфолиполиз, циклооксигеназныйи липооксигеназный пути метаболизма арахидоновойкислоты, что в свою очередь наряду с ацидозом такжеусиливает процессы окисления липидов [1]. Накоплениепродуктов распада АТФ ускоряет гликолиз и накоплениемолочной кислоты, что и усугубляет ацидоз. Основноймишенью негативного влияния гипоксии является зарядбазальной цитомембраны, коллоидное состояние белков,функционирование Na+$, K+$ и Ca++$насосов, структура ифункция клеточных органоидов [30].

Основные методики гипокситерапииВ настоящее время разработан и широко применяется

способ повышения неспецифической резистентности ор$ганизма за счет адаптации к состоянию гипоксии в нор$мобарических условиях. В основу метода положен прин$цип адаптации к гипоксии [2].

Известны три основные методики гипокситерапии [8]:непрерывная, когда больной дышит газовой смесью с по$ниженным содержанием кислорода на протяжении всеголечебного сеанса; прерывистая (периодическая), когдасеансы (в барокамере или с использованием газовой сме$си в нормобарических условиях) продолжительностью от20–30 мин до нескольких часов проводятся ежедневноили через день; интервальная (импульсная, циклично$фракционная) повторяющиеся в течение одного сеансациклы (по 5–10 мин) гипоксических воздействий, чере$дующиеся с периодами (по 5–15 мин) нормоксическойреспирации (т.е. с дыханием атмосферным воздухом).

Курс интервальной нормобарической гипокситерапии(ИНБГТ) включает 12–30 (иногда до 60) ежедневныхсеансов дыхания гипоксической газовой смесью [12].Перед началом сеанса проводят гипоксическую пробу дляопределения индивидуальной чувствительности пациен$та к гипоксии. При этом используется следующая опти$мальная концентрация кислорода в газовой смеси: длядетей – 12%, для мужчин – 11,5%, для женщин – 12%, дляпожилых людей – 12%, для пациентов с ИБС – 13–14%[22]. Признаками непереносимости гипоксии являются:появление одышки или прирост частоты дыхания более10 в 1 мин, снижение или повышение АД≥30 мм рт. ст.,сердцебиение, гипергидроз, головокружение, рвота [16].

Продолжительность компонентов цикла (т.е. времядыхания газовой смесью в маске и время дыхания возду$хом без маски) во время проведения лечебных сеансов ре$гулируют исходя из индивидуальной чувствительности ипереносимости гипоксии, показателей сатурации кисло$рода в капиллярной крови (мониторинг осуществляютпри помощи пульсоксиметра), частоты пульса и величи$ны АД [19]. Обычно показатель оксигенации крови вовремя вдыхания гипоксической смеси выходит на плато85–80% [22]. Число циклов «гипоксия$нормоксия»варьи$рует от 2 до 10 в течение одного сеанса. Суммарное времядыхания гипоксической смесью составляет 10–50 минпри общей продолжительности сеанса от 15 до 100 мин.Дыхание в режиме «гипоксия$нормоксия» позволяет

посредством тренировочных режимов «спазм$дилата$ция» осуществить переход на новый стабильный уровенькровоснабжения и метаболизма миокарда [23].

Базисные эффекты ИНБГТ при кардиоваскулярной патологии

Базисные физиологические механизмы и эффектыИНБГТ при ИБС представлены на рис. 1.

1. Оптимизация висцеральной микроциркуляции иколлатерального кровотока, уменьшение/устранениеспазма капилляров, гармонизация сосудистого тонуса, засчет чего достигается оптимизация висцерального кро$вотока [1].

2. Оптимизация нервно$рефлекторной регуляции со$судистого тонуса, вазодилатация и снижение АД [2].

3. Улучшение газотранспортной функции крови [3].4. Снижение вязкости крови и улучшение реологи$

ческих свойств крови [7].5. Повышение эффективности доставки кислорода на

периферию в результате адаптивных сдвигов в системемикроциркуляции [5].

6. Увеличение кислородной емкости крови (за счетновообразования гемоглобина и эритроцитов) [11, 33].

7. Интенсификация процессов насыщения кислородомгемоглобина в легких и усвоения кислорода тканями [11].

102


Рис. 1. Физиологические эффекты ИНБГТ при кардиоваскулярной пато*

логии

103



8. Оптимизация диффузии газов за счет увеличенияплощади контакта между эритроцитом и стенкой ка$пилляра [13, 17, 32].

9. Повышение порога чувствительности миокарда кгипоксии [10].

10. Торможение процессов перекисного окислениялипидов [15, 26].

11. Повышение активности дыхательных ферментов[11].

12. Увеличение жизненной емкости легких [14, 21].

Показания и противопоказания к проведениюгипокситерапии при кардиоваскулярной

патологииКлинические эффекты ИНБГТ представлены на рис. 2.

Основными показаниями для ИНБГТ в кардиологииявляются: хронические формы ИБС [16, 27, 30], стабиль$ная стенокардия напряжения I–III функциональногокласса [7, 23, 29], гипертоническая болезнь I–II стадииили симптоматические АГ [11], явная (overt) и безболе$вая (немая) ишемия миокарда [20, 31], микрососудистаястенокардия (кардиальный синдром Х) [12], постин$фарктный период [22, 28], метаболические кардиопатии(алкогольная, диабетическая, климактерическая) [9],метаболический синдром [24], вегетативная и вегетатив$но$сосудистая дистония [12], синдром дезадаптации,неврастения, депрессия [9].

Гипокситерапия противопоказана [8, 9, 19, 21, 30] при:острых инфекционных заболеваниях, пароксизмальных

формах нарушения сердечного ритма с высоким рискомкардиоэмболии, обострениях хронических воспалитель$ных процессов, лихорадке, инфаркте миокарда, инсульте,тромботических состояниях и тромбоэмболическихосложнениях, стойко высоких цифрах АД, гипертоничес$кой болезни III стадии, состояниях, требующих неотлож$ной или интенсивной терапии, хронических заболева$ниях внутренних органов в стадии декомпенсации (сер$дечная декомпенсация, декомпенсация хроническоголегочного сердца, хроническая почечная недостаточ$ность, портальный цирроз печени, анасарка, асцит и пр.),индивидуальной непереносимости гипоксии.

Базисные механизмы ИНБГТАдаптационные механизмы

1. Активация легочной и альвеолярной вентиляции(увеличение объема и частоты дыхания) [32].

2. Уменьшение артериальной гипоксемии [33].3. Поддержание скорости транспорта кислорода, адек$

ватного кислородному запросу тканей [22].4. Оптимизация функционирования симпатоадрена$

ловой системы за счет торможения симпатической ак$тивации [18].

5. Увеличение мощности системы транспорта, захватаи утилизации кислорода и субстратов энергообеспечения[1].

6. Изменение метаболизма липидов и липопротеидов засчет активации мышечной липопротеинлипазы [19]. Приадаптации к гипоксии интенсифицируется активностьлецитинхолестеринацилтрансферазы – ключевого фер$мента, катализирующего эстерификацию холестерина ирегулирующего образование липопротеидов высокойплотности [6]. Активация 7$альфа$холестерингидроксина$зы, ферментов цитохромной системы печени, ответствен$ных за окисление холестерина в желчные кислоты [8].

7. При адаптации к гипоксии происходит снижениесинтеза инсулина и уменьшение инсулиновой реакции навведение глюкозы [16], что во многом обусловлено син$тезом инсулиновых рецепторов и повышением чувстви$тельности тканей к инсулину. Это является весьма важ$ным обстоятельством у лиц с инсулинорезистентностью,метаболическим синдромом и нарушением толерантно$сти к углеводам.

8. За счет уменьшения синтеза ренина достигается неко$торое понижение АД [5]. Считается, что адаптация к гипок$сии вызывает снижение активности супраоптического ядрагипоталамуса и клубочковой зоны надпочечников, что спо$собствует торможению секреции вазопрессина и альдосте$рона, повышению экскреции с мочой воды и натрия [19].

9. В процессе адаптации к состоянию гипоксии изме$няется соотношение Т$ и В$лимфоцитов крови в сторонупреобладания В$клеток, что обусловливает уменьшениеактивность аутоиммунных реакций, опосредованныхТ$клеточными механизмами [12].

Защитные механизмыПоказано, что предварительная адаптация к рецидиви$

рующей гипоксии в эксперименте ограничивает умень$

Рис. 2. Клинические эффекты ИНБГТ при кардиоваскулярной патологии

шение сократительной способности сердца и снижаетсмертность при остром экспериментальном инфаркте мио$карда [19]. У адаптированных к гипоксии крыс при экс$периментальном инфаркте продемонстрировано умень$шение зоны первичной ишемии, а впоследствии – некрозамиокарда по сравнению с животными, неадаптированны$ми к гипоксии. Предварительная гипоксическая трени$ровка снижает порог не только электрической нестабиль$ности миокарда, но и частоты и продолжительности репер$фузионных аритмий после 20$минутной острой ишемиимиокарда у крыс, индуцированной перевязкой коронарнойартерии. Суммарная продолжительность реперфузионныхаритмий была в 5 раз меньше, чем у животных без пред$варительной гипоксической тренировки.

При низкой концентрации кислорода во вдыхаемомвоздухе понижается парциальное давление кислорода, чтообусловливает более низкое насыщение гемоглобина арте$риальной крови [2]. При отсутствии компенсации ско$рость доставки кислорода к тканям снижается и при до$стижении критического уровня наступает тканевая гипок$сия с угнетением окислительно$восстановительных про$цессов, функций митохондрий и т.д., что приводит к раз$витию тканевой ишемии, гибернации или некрозу клеток.ИНБГТ создает оптимальные условия для адаптацииорганизма к низкому парциальному давлению кислородадля появления компенсаторных реакций организма. Втренировочном режиме «гипоксия$нормоксия», активизи$руются компенсаторные механизмы, а тканевая гипоксия,и тем более клеточные повреждения, при этом не успеваютреализоваться [8]. Во время интервала (период дыханиякомнатным воздухом) активность компенсаторных меха$низмов сохраняется на достаточно высоком уровне. Приэтом интенсифицируется кровоснабжение, транспорткислорода и энергетических субстратов при нормальномнапряжении кислорода к жизненно важным органам [20].Активация кровотока, в том числе и микроциркуля$торного, позволяет потенцировать элиминацию тканевыхметаболитов, образовавшихся в период гипоксии [23].

В средине 90$х годов прошлого столетия получилраспространение термин «гипоксия нагрузки», в основекоторой лежит несоответствие между доставкой кис$лорода и возросшей потребностью, возникающей на пикеактивности клеточного метаболизма [22]. Классическимпримером «гипоксии нагрузки» является стенокардия на$пряжения. Компенсация «гипоксии нагрузки» осущест$вляется за счет значительного возрастания вентиляции икровотока, направленных главным образом на обеспе$чение миокардиального кровотока [16].

Эффективность ИНБГТ при кардиоваскулярной патологии

Применение ИНБГТ при стабильной стенокардии поразным оценкам позволяет добиться постепенного сокра$щения суточной дозы нитровазодилататоров до 15–30%[16, 30]. У пациентов с гипертонической болезньюI–II стадии в результате применения метода гипокси$терапии удается добиться стабильного снижения АД [18].При этом улучшается сон, повышается работоспособ$

ность, уменьшаются раздражительность и утомляемость[28]. Нередко удается практически полностью устранитьэкстрасистолическую аритмию [29, 31].

ИНБГТ, назначенная через неделю после развитияинфаркта миокарда, облегчает его течение, при этом кро$воснабжение перераспределяется в пользу ишемизиро$ванных участков миокарда [33].

У пациентов с хронической ИБС гипокситерапия врежиме «гипоксия$нормоксия» способствует интенсифи$кации роста капиллярных сосудов (неоангиогенез) [30].

ИНБГТ оказывает позитивное воздействие на показа$тели кардиогемодинамики. Происходит постепенное уве$личение минутного объема сердца, вначале за счет увели$чения ЧСС (поэтому нередко пациенты отмечают появ$ление тахикардии в период процедуры или в ближайшиечасы после ее окончания), то есть развивается так назы$ваемая срочная защитная приспособительная реакция[2]. Впоследствии при формировании долгосрочныхмеханизмов адаптации наблюдается увеличение ударногообъема сердца [27]. Постепенное, медленное увеличениенасосной функции миокарда левого желудочка осущест$вляется на фоне одновременного снижения расхода энер$гии в процессе сокращений, что особенно важно в усло$виях хронической ИБС [27].

Приводим данные литературы об эффективностиИНБГТ при стенокардии. Обследованы 74 больных состабильной стенокардией II–III функционального клас$са. У 44 больных отмечена АГ. Все больные получалитрадиционную лекарственную терапию [27]. У 54 (72,9%)больных комплексное лечение дополняли курсом гипок$ситерапии. Через 1, 3 и 6 мес после окончания курса лече$ния оценивали общее состояние пациентов, анализиро$вали липидные показатели, функцию сердечно$сосудис$той системы. У 78% больных, которые получали ком$бинацию лекарственной терапии и ИНБГТ, достоверноуменьшилась частота, интенсивность приступов стено$кардии и потребность в приеме нитроглицерина. Сразупосле прохождения курса ИНБГТ у 76% обследованныхбольных отмечалось снижение уровня АД и частотыпульса. Сочетанное лечение способствовало исчезно$вению головной боли, головокружения, повышению ра$ботоспособности, улучшению сна, психоэмоциональнойустойчивости, у мужчин – потенции. У 76% больных от$мечалось позитивное изменение липидограммы: у 38% –снижение уровня общего холестерина, у 28% – холе$стерина липопротеидов низкой плотности, у 20% –триглицеридов, у 36% – повышение уровня холестериналипопротеидов высокой плотности. Стойкий положи$тельный эффект у большинства (56%) пациентов наблю$дался в течение трех, а у 20% – 6 мес.

У пациентов с хронической ИБС на фоне гипоксите$рапии происходило увеличение максимальной вентиля$ции легких, минутного объема дыхания за счет увели$чения дыхательного объема и жизненной емкости легких,но без существенного прироста частоты дыханий [27].Тест с форсированным выдохом выявил увеличение, какобъема, так и скорости форсированного выдоха, чтоуказывает на снижение сопротивления дыхательных

104


105



путей. При гипоксических тренировках удлинялось вре$мя вдоха и выдоха с увеличением объема дыхания и сни$жением частоты дыхания, что способствовало экономиибиоэнергетических ресурсов дыхательных мышц [20, 21].

Сосудистые изменения, интегральным показателемкоторых является общее периферическое сосудистоесопротивление, проявлялись его уменьшением уже через5–8 сеансов ИНБГТ [22]. Уменьшение периферическогосопротивления связано как с прямым сосудорасширяю$щим действием СО2 и кислых метаболитов, образующих$ся при гипоксии, так и с оптимизацией симпатическихвлияний на сосуды со снижением их тонуса.

Известно, что объем коронарного кровотока значитель$но возрастает при снижении О2 во вдыхаемом воздухе до8–9% [22, 25]. Еще в начале прошлого века было уста$новлено, что гипоксия является более мощным сосудорас$ширяющим фактором для коронарных сосудов, чемнитрит натрия, амилнитрит, гистамин и метилксантины.

Считается, что развивающаяся при ИНБГТ умереннаягипервентиляция способствует повышению РО2 в аль$веолярном воздухе за счет большей элиминации углекис$лого газа, что и приводит к некоторому увеличению РО2в артериальной крови в процессе дыхания [20]. Уве$личение кислородной емкости крови, характеризующеесяповышением содержания оксигемоглобина, указывает навозрастание его акцептирующей способности. Возросшаякислородная емкость крови при наличии увеличенияобъемной скорости кровотока (увеличение ЧСС и минут$ного объема кровообращения) обеспечивает большийзахват кислорода из альвеолярного воздуха и делаетдоставку его в миокард не только более интенсивной, но иболее эффективной [19].

По данным И.В. Эренбург и А.А. Горбаченкова [30],при ИНБГТ у пациентов с ИБС происходило увеличениеминутного объема дыхания на 35,1%, ЧСС – на 17,8%.Систолическое и диастолическое АД статистически неразличались до и после лечения. При этом увеличиласьпороговая нагрузка на 25,1%. Клинический эффект в видеснижения частоты приступов стенокардии наступалчерез 4–5 сеансов от начала лечения. По данным суточно$го мониторирования ЭКГ отмечено сокращение частотыбезболевых эпизодов ишемии миокарда. Количествожелудочковых экстрасистол за сутки уменьшилось с 349до 190.

Таким образом, ИНБГТ является довольно эффектив$ным, безопасным, но в то же время явно недостаточновостребованным методом немедикаментозной терапиикардиоваскулярной патологии, ассоциированной стканевой гипоксией.

Список литературы1. Александров М.В. Механизмы адаптационного эф$

фекта нормобарической гипокситерапии // Вопр. ку$рортологии, физиотерапии и лечеб. физ. культуры. –2001. – 1. – С. 18–21.

2. Александрова Т.В., Пономаренко Г.Н., Иванов А.О.,Александров М.В. Механизмы адаптационного эф$фекта нормобарической гипокситерапии // Вопр. ку$

рортологии, физиотерапии и лечеб. физ. культуры. –2003. – 6. – С. 9–12.

3. Асанов Э.О. Изменения вентиляционной функциилегких у людей пожилого возраста при адаптации кпериодической гипоксии // Укр. пульмонол. журн. –2006. – 2. – С. 18–21.

4. Березин А.Е. Обзор современных клинических реко$мендаций по лечению при стабильной стенокардии,основанных на принципах доказательной медицины:различные мнения и аргументы // Укр. мед. часопис. –2006. – 6. – С. 9–14.

5. Велижанина И.А. Оценка эффективности нормоба$рической гипоксии и низкоинтенсивного лазерногоизлучения у больных гипертонической болезнью поданным суточного мониторирования артериальногодавления // Вопр. курортологии, физиотерапии илечеб. физ. культуры. – 2001. – 1. – С. 15–18.

6. Восканян Ю.Э., Таций Ю.П., Вырвыхвост А.В., Мыс$ник В.И. Липидный спектр крови после артериальныхреконструкций по поводу критической ишемии ко$нечностей // Hyp. Med. J. – 2000. – 3–4. – С. 37–40.

7. Воробьев Г.Ф., Энгельгардт Г.Н. Нормо$ и гипобари$ческая гипокситерапия при хронических заболевани$ях // Физиотерапия, бальнеология, реабилитация. –2004. – 6. – С. 9–13.

8. Гипоксия. Адаптация, патогенез, клиника / Подобщей ред. Ю.Л. Шевченко. – СПб: ЭЛБИ$СПб,2000. – 384 с.

9. Горанчук В.В., Сапова Н.И., Иванов А.О. Гипоксите$рапия. – СПб: ЭЛБИ$СПб, 2003. – 536 с.

10. Дауни Г.Ф., Мураками Х., Ким С.Я. Контроль коро$нарного сосудистого тонуса при измененной потреб$ности в кислороде и при измененном снабжении мио$карда кислородом // Hyp. Med. J. – 1998. – 3. –С. 120–127.

11. Жеребкер Е.М. Прерывистая нормобарическая ги$покситерапия в лечении пожилых больных арте$риальной гипертонией // Клин. геронтология. –2005. – 11. – С. 70–72.

12. Закощиков К.Ф., Катин С.О. Гипокситерапия. – М.:Бумажная Галерея, 2002. – 64 с.

13. Елисеев Д.Н., Грошилин С.М. Гематологическиекритерии устойчивости организма человека к экстре$мальным внешним воздействиям. – Ростов$на$Дону,2003. – 158 с.

14. Елисеев Д.Н., Анистратенко Л.Г., Бондаренко И.В.Использование циклических гипоксически$гипер$капнических воздействий для коррекции дезадапта$ционных нарушений у военнослужащих. – СПб,2004. – 121 с.

15. Ельчанинова С.А., Смагина И.В., Кореняк Н.А., Вар$шавский Б.Я. Влияние интервальной гипоксическойтренировки на процессы перекисного окисления ли$пидов и активность антиоксидантных ферментов //Физиология человека. – 2003. – 3. – С. 16–18.

16. Калачев А.Г., Ельчанинова С.А., Филиппова А.Г. и др.Использование длительных гипоксических трениро$вок для вторичной профилактики ишемической бо$

лезни сердца // Вестн. аритмологии. – 2004. – 35,Приложение С. – С. 30–31.

17. Киселев В.О., Подоксенов Ю.К., Свирко Ю.С. и др.Гемостазиологические аспекты адаптационной ги$покситерапии больных ИБС в связи с операцией аор$токоронарного шунтирования // Патология кровооб$ращения и кардиохирургия. – 2001. – 2. – С. 56–59.

18. Колесникова Е.Э., Серебровская Т.В. Возрастныеособенности реакции системы дыхания на гипоксиюи гиперкапнию и обмен катехоламинов при адапта$ции к периодической гипоксии // Арх. клин. иэксперим. медицины. – 2001. – 2. – С. 165–166.

19. Колчинская А.З., Цыганова Т.Н., Остапенко Л.А.Нормобарическая интервальная гипоксическая тре$нировка в медицине и спорте. – М.: Медицина, 2003. –408 с.

20. Коркушко О.В., Асанов Э.О., Шатило В.Б. и др.Эффективность интервальных нормобарическихгипоксических тренировок у пожилых людей //Пробл. старения и долголетия. – 2004. – 2. –С. 155–161.

21. Коркушко О.В., Іванов Л.А., Чеботарьов М.Д. та ін.Особливості реакції дихання на гіпоксію при старін$ні // Фізіол. журн. – 2003. – Т. 49, 3. – С. 63–69.

22. Стрелков Р.Б. Перспективы применения метода пре$рывистой нормобарической гипоксической стимуля$ции (гипокситерапии) в медицинской практике //Вопр. курортологии, физиотерапии и лечеб. физ.культуры. – 1997. – 6. – С. 37–40.

23. Подоксенов Ю.К. Адаптационная гипокситерапия вкомплексе предоперационной подготовки кардиохи$рургических больных // Сибирский мед. журн. –2001. – 1. – С. 14–17.

24. Пукач Л.П., Чернощеков А.К., Левин В.И. и др. Опоказаниях к гипокситерапии // Военно$мед. журн. –2002. – 2. – С. 26–29.

25. Пшенникова М.Г. Сходство и различия адаптации кгипоксии и адаптаии к физическим нагрузкам и ихзащитных эффекты // Hyp. Med. J. – 1994. – 3. –С. 3–9.

26. Сазонтова Т.Г., Жукова А.Г., Зенина Т.А., Белки$на Л.М. Антиоксидантная защита и чувствитель$ность миокарда к свободнорадикальному окислениюу крыс вистар и август при ишемии и реперфузии //Hyp. Med. J. – 2002. – 3–4. – С. 44–50.

27. Соколов А.А., Дудкина Ю.В., Дудко В.А. и др. Влия$ние однократной дозированной гиперкапническойгипоксии на показатели кардиореспираторной сис$темы у больных ишемической болезнью сердца //Hyp. Med. J. – 1994. – 3. – С. 23–25.

28. Шилова О.В. Гипокситерапия в реабилитации //Физиотерапия, бальнеология, реабилитация. – 2005. – 6 . – С. 35–39.

29. Шутов А.М. Влияние острой нормобарической ги$поксии на электрическую стабильность миокарда уздоровых людей // Вопр. курортологии, физиотера$пии и лечеб. физ. культуры. – 2001. – 1. – С. 21–23.

30. Эренбург И.В., Горбаченков А.А. Интервальные ги$поксические тренировки при ишемической болезнисердца // Hyp. Med. J. – 1993. – 1. – С. 13–17.

31. Эренбург И.В., Горбаченков А.А. Интервальнаягипоксическая тренировка: развитие антиангиналь$ного эффекта у пациентов с различными функ$циональными классами стабильной стенокардии //Hyp. Med. J. – 1993. – 2. – С. 12–15.

32. Rickards C.A., Newman D.G. The effect of low levelnormobaric hypoxia on orthostatic responses // Aviat.Space Environ Med. – 2002. – Vol. 73, 5. – Р. 460–465.

33. Ursino M., Magosso E., Avanzolini G. An integratedmodel of the human ventilatory control system: theresponse to hypoxia // Clin. Physiol. – 2001. – Vol. 21, 4. – P. 465–477.

106


Патогенетичне обґрунтування застосування інтервальної нормобаричної гіпокситерапіїв комплексному лікуванні кардіоваскулярної патології (огляд літератури)Г.А. Ігнатенко, І.В. Мухін, М.В. Грушина, С.В. ТумановаРЕЗЮМЕ. Наведено огляд літератури, присвячений патогенетичному обґрунтуванню застосуванняінтервальної нормобаричної гіпокситерапії в комплексному лікуванні кардіоваскулярної патології.Ключові слова: патогенетичне обґрунтування, інтервальна нормобарична гіпокситерапія,кардіоваскулярна патологія.

Pathogenetic justification of application interval normobaric hypoxytherapy in complex treatmentcardiovascular pathologies (The review of the literature)G.А. Ignatenko, I.V. Mukhin, M.V. Grushina, S.V. TumanovaSUMMARY. Present review of the literature devoted pathogenetic substantiation application intervalnormobaric hypoxytherapy in complex treatment cardio/vascular pathology. Key words: pathogenetic substantiation, interval normobaric hypoxytherapy, cardio" vascular pathology.

Адрес для переписки:Игорь Витальевич Мухин

83048, Донецк, ул. Артема, 159, кв. 117

107



Определение понятия. Изначально понятно, что абсо$лютного определения не существует. По этимологи$ческому определению цитопротекция – «защита клетки».Но защита от чего? Совершенно очевидно, что в каждомслучае защита может быть специфической и не специфи$ческой, соответственно и лекарственные средства, приме$няемые на каждом этапе патологического процесса и влия$ющие на патогенетические звенья, следует считать протек$торами. Более правильно, с нашей точки зрения, согла$ситься с утверждением, что термин «цитопротекция» сле$довало бы применять, когда мы понимаем, что именно мысвоим воздействием хотим защитить. Ведь для того чтобыпонимать, что и как защищать на практике, прежде всего,следует уяснить механизмы повреждения миокарда. Кро$ме того, необходимо осмыслить эндогенные механизмыкардиопротекции. Врачи, которые в своей деятельностиосновываются на принципах доказательной медицины, по$чему$то принимают такую идеологию в штыки. Какрезультат – у многих сложилось неправильное представ$ление о цитопротекторной (метаболической) терапии, а,следовательно, и неверие в нее. Возможно, дискредитациисамой идеи способствовала ограниченная клиническаябаза существующих средств, а также отсутствие их в арсе$нале зарубежных коллег, что традиционно рассматри$вается как признак нашей ущербности.

Но, по мнению А.Н. Пархоменко, это способствовалокристаллизации современных представлений о метабо$лической терапии, а точнее – метаболической кардиопро$текции [9]. По определению R. Ferrari (1999): «Цитопротекторная терапия – это то лечение, которое путемпрямого влияния на кардиомиоцит способствует еговыживаемости в условиях ишемии (гипоксии)».

Подобные взгляды были сформулированы еще в конце60$х – начале 70$х годов прошлого столетия. Один изоснователей концепции «контроля» ишемического по$

вреждения E. Braunwald в 1974 г. писал: «Я верю, что мысейчас находимся на пороге новой эры в лечении острогоинфаркта миокарда и теперь можно вполне обоснованнополагать, что миокардиальная ткань вовсе не обречена нагибель только потому, что она лежит в зоне васкуляриза$ции коронарной артерии, подвергшейся обструкции».Таким образом, сформировалось четкое представление отом, что объем ишемического повреждения миокарда ввиде некроза может быть уменьшен, в частности, с по$мощью фармакологических средств.

Безусловно, приоритетным направлением леченияишемической болезни сердца (ИБС) является улучшениевыживаемости больных за счет уменьшения числа новыхслучаев инфаркта миокарда (ИМ) и внезапной сердечнойсмерти [37]. Это достигается назначением антитромбоци$тарных средств (ацетилсалициловой кислоты и клопидо$греля) и статинов, а также бета$адреноблокаторов (БАБ)больным, перенесшим ИМ. Вместе с тем сохраняет акту$альность собственно антиангинальная терапия: так, в ис$следовании TIBBS было показано, что у пациентов сИБС со стопроцентной ликвидацией ишемических эпи$зодов такие осложнения (ИМ, госпитализация по поводунестабильной стенокардии, смерть) наблюдались в 17,5%случаев, тогда как при не стопроцентной ликвидацииэпизодов ишемии указанные осложнения встречались в32,3% (p=0,008) [4, 21]. Как этого можно достичь? Вреальной практике – комбинированием нескольких анти$ишемических препаратов. Но…

Известно, что монотерапия одним из антиангинальныхпрепаратов гемодинамического действия в большинствеслучаев оказывается недостаточно эффективной. Напрактике широко применяются комбинации двух или трехантиангинальных препаратов. Например, в многоцентро$вом исследовании, проводившемся в США, в которомучаствовали 1266 врачей общей практики и 5125 пациен$

РЕЗЮМЕВ статье приводятся данные литературы о перспективах лекарственного влияния на процессы пре/кондиционирования миокарда, в которых значительную роль отводят воздействию на аденози/новые рецепторы. Приведены результаты собственного плацебо/контролированного исследованиявлияния препарата Адвокард® на толерантность к физической нагрузке.

Ключевые слова: прекондиционирование миокарда, аденозиновые рецепторы, активаторы калиевых каналов,Адвокард®.

УДК 616.129009.72908:615.22

© В.А. Козловский, 2009

В.А. КозловскийНаучный Центр «ФАРКОС», Киев

Цитопротекция в кардиологии –существует ли реальная возможность?

тов, частота назначения комбинаций антиангинальныхпрепаратов составила 65%. По данным российской частимногоцентрового исследования Angina Treatment Pattern(ATP) с участием 167 врачей из 17 регионов России, на$бравших 1653 пациента, частота назначения комбини$рованной терапии достигла 76% [8]. Естественно, назначаякомбинацию препаратов, врачи ожидают существенногоувеличения антиангинальной эффективности такой тера$пии. Однако данные ряда многоцентровых исследованийсвидетельствуют скорее об обратном.

Так, в исследовании TIBET комбинированное лечениеБАБ и антагонистами кальция (АК) не превосходило поэффективности монотерапию каждым из препаратов вотдельности [22]. В исследовании IMAGE был отмеченнекоторый благоприятный эффект комбинированнойтерапии, однако подчеркивалось, что он был обусловлендействием другого препарата, а не собственно комби$нации [23].

W. Klein и соавторы (2006) провели метаанализ 22 ран$домизированных исследований, в которых по результатамнагрузочных проб сравнивалась эффективность монотера$пии БАБ или АК с эффективностью их комбинации. Мета$анализ показал, что комбинированная терапия приводит квозрастанию общей продолжительности нагрузки, време$ни до появления депрессии сегмента ST на 1 мм и временидо развития приступа стенокардии (на 5, 8 и 12% соответ$ственно) в сравнении с монотерапией БАБ и только време$ни до появления депрессии сегмента ST на 1 мм (на 9%) всравнении с монотерапией АК. Важно, что данные разли$чия были достоверными только в первые 6 ч приема ком$бинации препаратов [38]. Об этом же свидетельствуют ре$зультаты обсервационных исследований. В исследованииС. Pepine и соавторов [32] было отмечено, что у пациентов,получавших в 63% случаев комбинированную терапию, со$хранялось не менее 2 приступов стенокардии в неделю, атакже отмечалось плохое (12%) или удовлетворительное(50%) качество жизни. По данным российской части ис$следования ATP, несмотря на проводимую комбиниро$ванную антиангинальную терапию, у 64% пациентов сИБС высокого ФК сохранялось более 5 приступов стено$кардии в неделю [8].

Еще более неоднозначными кажутся данные F. Akhras исоавторов [13], которые в рандомизированном испытанииотметили, что показатели нагрузочной пробы на фоне3$компонентной комбинации (АК+БАБ+нитрат) дажеухудшаются по сравнению с лечением одним или двумяпрепаратами. При этом резко возрастает число побочныхэффектов лечения (риск полипрагмазии). В связи с этим вЕвропейских рекомендациях по лечению стабильной сте$нокардии прямо указывается, что перед назначением ком$бинации антиангинальных препаратов необходимо оце$нить эффект монотерапии препаратом другого класса [24].

Таким образом, необходимость усиления эффективно$сти медикаментозных подходов существует.

Что может цитокардиопротекция? Применение цитопротекторов при ИБС официально

рекомендовано Американской ассоциацией сердца в

1997 г. В то время триметазидин (1$[2,3,4$триметоксибен$зил] пиперазина дигидрохлорид) был единственным пре$паратом этого класса, имеющим основательную доказа$тельную базу для клинического применения у больных схронической коронарной недостаточностью. И до сих портриметазидин остается наиболее изученным и наиболеешироко применяемым современным цитопротектором.Доказательная медицина подтверждает, что это вполнереальное необходимое воздействие, направленное наконкретную мишень (кетоацил$тиолазу) в конкретныхусловиях (ишемия).

Поэтому попытаемся определить мишени – точкивоздействия препаратов для реализации прямой цито$протекции. Очевидно, что стенокардия представляет со$бой, по сути «верхушку айсберга», в основании котороголежат возникшие из$за нарушений перфузии измененияметаболизма миокарда. Таким образом, изменения мета$болизма кардиомиоцитов при ишемии могут рассматри$ваться как точка приложения медикаментозного воздей$ствия, в частности, с помощью препаратов, способныхпрямо воздействовать на клеточный метаболизм [5–7, 9].

Из определения ИБС следует, что основой для ееразвития является несоответствие между потребностьюклеток в кислороде и его доставкой. Не останавливаясь напрепаратах гемодинамического действия, рассмотримвопрос, как можно улучшить состояние клеток в усло$виях недостаточного снабжения кислородом. При всейочевидности ответа о необходимости уменьшения по$требности клеток в кислороде путем уменьшения работысердца при снижении ЧСС, возможность, по крайнеймере, теоретическая, связанная с увеличением энерго$продукции в бескислородном режиме, кажется столь жеочевидной. В отношении тенденций к медикаментозномуснижению ЧСС хочется сделать отступление от основнойтемы, поскольку этот постулат сегодня уже не представ$ляется столь догматичным: в метаанализе [31] ран$домизированных контролируемых исследований показа$но, что снижение ЧСС у пациентов с артериальной гипер$тензией (АГ), получающих бета$блокаторы, ассоцииро$вано с увеличением риска сердечно$сосудистых событийи смерти: F. Missereli с соавторами (2008) оценили значе$ния снижения ЧСС на фоне приема БАБ в отношениириска сердечно$сосудистых событий у пациентов с АГ.Авторы провели поиск рандомизированных контроли$руемых исследований применения БАБ при АГ спериодом наблюдения в течение одного года. Выявлено9 исследований с участием 34 096 пациентов рандоми$зированных в группы БАБ (в основном атенолола).Неожиданно оказалось, что через 1 год применения бета$блокаторов наблюдалась обратная корреляция междуЧСС испытуемых и смертностью от всех причин(р<0,0001), смертностью от сердечно$сосудистых причин,ИМ, инсульта и сердечной недостаточности (СН). Воз$можным объяснением этого может быть то, что инду$цируемая брадикардия ведет к десинхронии, тем самымспособствуя повышению центрального давления в аортеи гемодинамическому ущербу в отношении целевыхорганов [31].

108


109



В связи с этим остановимся на тех подходах, которыемогут быть безопасной стратегией повышения эффектив$ности антиишемической терапии [10]. Они связаны с рас$ширением наших познаний о процессах биоэнергетикиклеток, поскольку именно с влиянием на энергетику, в пер$вую очередь, связывают эффекты цитопротекторов. Аэнергетика немыслима без митохондрий, поскольку коли$чество митохондрий в клетке определяется ее потребно$стью в энергии. Соматические клетки содержат от несколь$ких десятков до нескольких тысяч митохондрий. Спер$матозоиды человека содержат 16 тыс. митохондрий, аооциты до 100 тыс. Метаболически активные органы (ске$летные мышцы, печень, мозг, сердце) содержат большоечисло митохондрий, поэтому митохондрии следует рас$сматривать как мишень для терапевтического воздействия.

В клетках млекопитающих 80–90% АТФ синтезирует$ся митохондриями. В нормальных условиях основнымисубстратами для выработки энергии в кардиомиоцитахслужат свободные жирные кислоты (СЖК), обеспе$чивающие от 60 до 80% синтеза АТФ, и глюкоза (20–40%синтеза АТФ) [5, 6, 21, 27]. Известно, что в условияхишемии необходимо попытаться «переключить» энер$гетику на использование более выгодной (но только вданных условиях) глюкозы, которая вначале подвер$гается анаэробному гликолизу с образованием небольшо$го (около 10%) количества АТФ и пирувата, а затем пи$руват поступает в митохондрии, где с помощью пируват$дегидрогеназного комплекса подвергается окислитель$ному декарбоксилированию с образованием ацетил$КоА.

Как уже упоминалось, триметазидин блокирует одиниз этапов окисления СЖК и способствует по реци$прокному механизму, впервые описанному Randel (1967),компенсаторному усилению окисления глюкозы. Следуетподчеркнуть, что это не единственный положительныйэффект триметазидина: его цитопротекторные свойствамогут быть связаны с его способностью ускорять синтезфосфоиназитидов и активизировать обмен фосфолипи$дов в клетках миокарда, что было установлено в работахA. Grynberg (2001). Хотя остается непонятным, почемутриметазидин при внутривенном введении не улучшаетсостояние больных с ИМ (EMIR$FR, 1997).

Подобный подход реализован в препарате ранолазин,который является парциальным ингибитором окисленияжирных кислот. Его эффективность в качестве антиише$мического средства подтверждена крупными исследова$ниями MARISA и CARISA. Ранолазин в состоянии ока$зывать дополнительное антиишемическое действие вслучае достижения максимальных доз АК.

Перспективность ранолазина представляется весомой,поскольку препарат легко проникает в митохондрии, новызывает только частичное (т.е. только во время ишемии)блокирование СЖК, не мешая их окислению после устра$нения ишемического эпизода. Как и триметазидин, рано$лазин оказывает плейотропное действие: этот эффект от$части можно объяснить и способностью влиять на натрие$вые каналы сарколеммы, что приводит к изменению элект$рофизиологических свойств миоцитов. Особенно это по$лезно в условиях ишемии, когда формируются гетероген$

ность и, как следствие, электрическая нестабильностьмиокарда. Ранолазин может способствовать удлинениюрефрактерного периода миоцитов, который был укороченв ишемизированных клетках, и тем самым уменьшать ве$роятность формирования механизма re$entry.

Несомненный интерес представляет собой попыткавлиять на энергетику митохондрий посредством стиму$ляции окисления глюкозы в ишемизированной клетке и неблокировать окисление СЖК в условиях нормоксии. Этодостигается посредством стимуляции пентозофосфатногопути окисления глюкозы. Такой подход реализован вмеханизме действия комбинированного препарата ритмо$кор, содержащего в качестве основного действующего ве$щества, глюконовую кислоту, а также ионы магния и ка$лия. Глюконовая кислота является аллостерическим моду$лятором реакций пентозного шунта, который в энергети$ческом смысле не зависит от наличия кислорода. Особенновелика активность шунта в проводящей системе сердца.Вероятно, именно поэтому препарат обладает способно$стью устранять нарушения ритма сердца ишемическогогенеза. Главным подтверждением митохондриального эф$фекта ритмокора является увеличение под его влияниемпоказателя максимального потребления кислорода, в томчисле и у здоровых лиц, в частности спортсменов [2].

Поскольку блокирование окисления жирных кислотингибирует глюконеогенез в печени у больных с инсу$линнезависимым сахарным диабетом (СД), одним из пу$тей снижения уровня гипергликемии является подав$ление β$окисления [11, 18].

Предложены несколько потенциальных ингибиторовтранспорта активированных СЖК в митохондрии: окси$ранкарбоксилаты (необратимые ингибиторы CPT I) иновый класс обратимых ингибиторов, имитирующихтранзиторное состояние ацилкартинэфиров [14, 15, 18].

Но в то же время хроническое ингибирование β$окис$ления может вызывать усиление синтеза триглицеридов[11, 18]. Подобные эффекты наблюдаются при примене$нии тетрациклинов (неселективно ингибируют β$окис$ление) или вальпроатов (секвестрируют КоA), что сле$дует учитывать в межлекарственных взаимодействиях.

Таким образом, митохондрия как мишень для реали$зации терапевтического влияния заслуживает все боль$шего внимания исследователей [6, 7, 9, 19, 27]. Особенноэто справедливо после установления роли митохондрий вреализации, пожалуй, самого важного кардиопротек$торного механизма, названного прекондиционированием[10, 11, 25, 27].

Феномен прекондиционирования заключается в су$щественном повышении устойчивости миокарда к ише$мическому и реперфузионному повреждению, возникаю$щему после нескольких коротких эпизодов ишемии/ре$перфузии. В экспериментальных исследованиях показаназначительная инфарктлимитирующая и антиаритми$ческая эффективность прекондиционирования, а такжеего способность ослаблять постишемическую сократи$тельную и эндотелиальную дисфункцию [5, 6, 9, 10, 17].

В настоящее время на основании данных, полученныхпри патофизиологических исследованиях в эксперименте

и клинических наблюдениях с позиций клеточных$суб$клеточных и молекулярных механизмов функционирова$ния кардиомиоцитов, сформулировано современноепонимание «новых ишемических синдромов» терминапредложенного L.H. Opie в 1996 г. на рабочей встречеМеждународного Кардиологического Общества. Учиты$вая многообразие проявления ишемического синдрома,непредсказуемость развития и функционирования колла$терального кровообращения в миокарде, как первогоэтапа защиты миокарда при остановке кровообращения вкоронарном регионе, можно предположить невозмож$ность существования даже двух одинаковых больных, укоторых патофизиология и клиническое течение заболе$вания были бы абсолютно одинаковы. Даже у одного итого же больного могут сочетаться и формироватьсяразличные адаптивные механизмы.

В 1986 г. в экспериментальных исследованиях на соба$ках C.E. Murry с соавторами убедительно продемонстри$ровали, что повторные короткие эпизоды региональнойишемии миокарда адаптируют сердечную мышцу к сле$дующим эпизодам ишемических атак, что документиро$вано сохранностью внутриклеточного АТФ на доста$точ$ном уровне для функционирования кардиомиоцита приотсутствии некротического повреждения клеток.

В других экспериментах было показано, что предва$рительные прерывистые 5$минутные эпизоды окклюзиикоронарной артерии с последующими 5$минутнымиинтервалами реперфузии (ишемия/реперфузия) приво$дят к уменьшению размеров ишемического некроза сер$дечной мышцы на 75% (по сравнению с контрольнойгруппой собак, которым не проводился своеобразный5$минутный тренинг ишемия/реперфузия) в ответ наостановку кровообращения в течение 40 мин. Подобныйкардиопротекторный эффект кратковременных эпизодовишемия/реперфузия был определен как «ишемическоепрекондиционирование». При этом было отмечено отсут$ствие развития феномена «реперфузионного синдрома».Позднее этот защитный феномен был идентифицированR.A. Kloner и D. Yellon (1994 г.) в клинической практике.

Установлено, что жизнеспособность миокарда в усло$виях ишемии обеспечивается адаптацией к гипоксии,которую можно разделить на два этапа.

Прекондиционирование – это благоприятные измене$ния миокарда, вызываемые быстрыми адаптивными про$цессами во время кратковременного эпизода ишемическойатаки на миокард с последующим быстрым восстановле$ния кровотока (реперфузия), которые защищают миокардот ишемических изменений до следующего эпизода ише$мия/реперфузия. Этот феномен филогенетически обус$ловлен и типичен для всех органов млекопитающих [6, 10].

Процесс прекондиционирования протекает в две ста$дии: ранняя (во время которой запускаетcя каскадный ме$диаторный механизм, приводя к развитию ишемическогопрекондиционирования) и поздняя – «второе окно защи$ты», при которой повышается толерантность в отношениилетальной ишемии миокарда через 24 ч длительностью до72 ч. В механизмы развития защитного эффекта ишеми$ческого прекондиционирования вовлечено множество

различных факторов, среди которых значение имеет модулирующее влияние системы, генерирующей NO, и связан$ной с этим активации синтезов белков теплового шока(HSP – heat shock protein) [9–12, 15, 27–28], но согласнопоследним сведениям, ведущую роль играют митохондри$альные (и в меньшей мере сарколеммные) АТФ$зависи$мые К+$каналы и активация А1$рецептора аденозина,поскольку инфузия аденозина полностью воспроизводитзащитный эффект прекондиционирования [11, 19, 27, 40]

Имеются многочисленные доказательства, что фарма$кологическое открытие АТФ$зависимых К+$каналовполностью воспроизводит защитный эффект ишемичес$кого прекондиционирования, а их блокада, наоборот, спо$собствует ухудшению течения ИБС [11, 12, 17, 26–29].Впервые этот эффект описал A.Noma в 1983 г.

Классическим блокатором АТФ$зависимых К+$кана$лов является глибенкламид (и другие производные суль$фонилмочевины), применяемый для лечения СД. В этойсвязи больные СД 2$го типа, леченные производнымисульфонилмочевины, лишаются возможности метаболи$ческой адаптации к ишемии именно в силу того, что не$возможна в полной мере реализация механизма прекон$диционирования. Ингибирование производными сульфо$нилмочевины АТФ$зависимого тока K+ устраняется диа$зоксидом, кромакалимом и его аналогами EMD60480 иEMD57970, BL2626, никорандилом, априкалимом, рима$калимом, в меньшей мере пинацидилом, миноксидилом [6,26, 33]. Пинацидил, кромакалим и никорандил модулиру$ют мембранный потенциал митохондрий, активность ды$хательной цепи, продукцию АТФ и захват Ca2+ митохонд$риями [7]. Диазоксид также эффективен для сохраненияохлажденного ишемизированного сердца при пересадке.

Относительно механизма протекторного действиямитоKАТФ$каналов остаются несколько вопросов. Во$первых, открытие митоKАТФ$каналов повышает продук$цию АТФ [6, 26, 29, 33, 34, 40]. Фактически диазоксид со$храняет функцию митохондрий в ишемизированном серд$це крысы. Гипоксия снижает потребление O2 митохонд$риями до 40% исходного уровня. Диазоксид сохраняетпотребление O2 митохондриями при гипоксии и повы$шает продукцию АТФ. Во$вторых, диазоксид снижаетнакопление Ca2+ в митохондриях. В$третьих, открытиемитоKАТФ$каналов повышает продукцию активных формкислорода, которые активируя протеинкиназу C, усилива$ют кардиопротекцию. МитоKАТФ$каналы задерживаютпредподготовку [33] и предотвращают апоптоз, возможно,через повышение экспрессии Bcl$2 и Bcl$XL [9, 12, 17].

В 2002 г. Y.P. Wang с коллегами представили убеди$тельные данные, свидетельствующие о кардиопротек$торном действии в фазе позднего прекондиционированияповышения продукции NO посредством стимулированиявыработки ее синтазы (Inducible Syntase NO – iNOS).Известно, что индуцированная изоформа NO синтазысодержится во многих клетках организма, в частности, вкардиомиоцитах, гладкомышечных клетках сосудов,макрофагах. Они мгновенно активируются под влияниемряда таких провоспалительных факторов, как цитокиныIL$1β, IL$2, IFN$α, TNF$α и другие [11, 19, 27–29].

110


111



В этой связи заслуживают внимания результаты ис$следования Impact of Nicorandil in Angina, (IONA, 2001)поскольку посвящены препарату, сочетающему в себесвойства донатора NO и активатора К+$каналов, никоран$дилу. В исследование IONA вошли 5126 пациентов состабильной стенокардией и высоким риском неблаго$приятных исходов. Пациенты рандомизировались отно$сительно приема плацебо либо никорандила (начальнаядоза 10 мг/сут, с постепенным повышением до 20 мг/сут)и наблюдались в течение 12–36 мес. Суммарной первич$ной конечной точкой считали смерть от ИБС, нефаталь$ный ИМ, госпитализацию по поводу стенокардии. Вто$ричной конечной точкой была смерть от ИБС и нефа$тальный ИМ. Никорандил существенно (на 17%) снизилриск наступления первичной конечной точки, в основ$ном, за счет уменьшения частоты острого коронарногосиндрома без развития ИМ (на 21%) и общего количествасердечно$сосудистых осложнений (14%). Общая смерт$ность на фоне лечения никорандилом достоверно неизменилась, хотя была отмечена тенденция к ее сни$жению (на 15%). Из побочных эффектов при приеменикорандила отмечена головная боль [38].

Как уже упоминалось, в развитии эффектов прекон$диционирования значительная роль отводится не толькоактиваторам митохондриальных каналов, но и мессенд$жерам, связанным с активацией сарколеммных калиевыхканалов. К таким мессенджерам относится аденозин,активирующий пуриновые рецепторы [27, 32, 36].

В экспериментальных работах показано, что приме$нение аденозина вызывает феномен ишемического пре$кондиционирования, оказывает ингибирующее действиена миграцию нейтрофилов, высвобождение цитокинов измононуклеаров, уменьшает продукцию кислородныхрадикалов и снижает частоту апоптоза. Кроме того, аде$нозин проявляет антитромбоцитарный эффект, способ$ствуя улучшению проходимости коронарной артерии имикроциркуляторной перфузии [32].

В пилотном исследовании Acute Myocardial InfarctionStudy of Adenosine (AMISTAD$I, 1999) при тромболити$ческой терапии, выполненной у 236 больных с ИМ, отме$чено достоверное 33% уменьшение размеров некрозапосле 3$часовой инфузии аденозина в дозе 70 мкг/кг в1 мин в сравнении с контролем. Тем не менее этот эффектбыл недостаточен для улучшения клинических исходов иобнаружен только при передней локализации инфаркта.При этом был отмечен тренд к учащению побочныхреакций у больных с непередним ИМ [30].

Исследование AMISTAD$II (2005) было организованокак крупное многоцентровое двойное слепое плацебо$контролируемое исследование по оценке эффективностиаденозина в дополнение к реперфузионным вмешатель$ствам у больных с ИМ с подъемом сегмента ST. В390 центрах 13 стран в исследование включено 2118 па$циентов с ИМ с подъемом сегмента ST. Больные рандоми$зировали на группы лечения аденозином в дозах 70 и50 мкг/кг в 1 мин или плацебо в соотношении 1:1:1 [35].

Первичной конечной точкой исследования служилислучаи развития внутригоспитальной застойной СН,

первой госпитализации по поводу СН или смерти отлюбой причины в течение 6 мес после ИМ.

Вторичной конечной точкой были общая и сердечно$сосудистая смертность, а также размер ИМ, оцененныйчерез 120–216 часов после ИМ с помощью однофотоннойэмиссионной компьютерной томографии с Tc99m$сеста$миби. Исследование AMISTAD$II подтвердило, что ис$пользование аденозина в дозе 70 мкг/кг в 1 мин в допол$нение к реперфузионной терапии значительно (на 57%)уменьшает размеры ИМ. Однако в оценке клиническихконечных точек отмечен лишь слабый тренд в сторонуулучшения, что, по мнению авторов, связано с недоста$точным объемом исследования [39].

В отличие от аденозина внутривенное введение нико$рандила в острый период ИМ с подъемом сегмента ST невлияло на размер инфаркта (исследование J$WIND), нопри дальнейшем пероральном применении способство$вало улучшению функции левого желудочка.

Недостатком естественного активатора А1 рецептороваденозина следует считать неудобство применения, свя$занное с необходимостью внутривенного введения черезинфузомат под тщательным контролем показателей гемо$динамики, а также с быстрой деградацией препарата в кро$веносном русле [32, 40]. Поэтому перспективным направ$лением является создание веществ подобных аденозину,но имеющих благоприятный фармакокинетический про$филь. Именно такой является субстанция магладена – аде$нозин$трифосфато$Mg (II)$глюконат, – входящая в составкомбинированного препарата Адвокард® [3]. В составАдвокарда® входит молсидомин, который выступает в роли модулятора (а не донатора) эффектов NO [34], свя$занных с стимуляцией процессов прекондиционированияактивацией аденозиновых рецепторов магладеном. Такимобразом, Адвокард® проявляет, во$первых, свойство цито$протектора, а, во$вторых, оказывает положительное влия$ние на показатели системной гемодинамики: стимуляцияпуриновых рецепторов сопровождается дилатацией мел$ких артериол, а молсидомин расширяет просвет вен сред$него диаметра, поэтому такое потенциирование являетсягемодинамически выгодным для организма [34].

По результатам исследований [1], Адвокард® оказы$вает антиишемическое действие, улучшает метаболизммиокарда. Применение препарата у пациентов с ИБС состабильной стенокардией напряжения II–III ФК по$казало его безопасность и эффективность – констатиро$вано уменьшение эпизодов ишемии миокарда по резуль$татам суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру [1, 2].

Прием Адвокарда® пациентами с ИБС со стабильнойстенокардией напряжения II ФК оказывает достоверноеположительное влияние на клиническое течение симпто$мов ИБС и толерантность к физической нагрузке по срав$нению с плацебо [3].

О.В. Коркушко с соавторами (2008) установили, чтопрепарат достоверно увеличивает толерантность к физи$ческой нагрузки в сравнении с плацебо [3].

Исходя из дизайна исследования (рис. 1), до его про$ведения больным в течение 4 нед назначали стандартнуютерапию ИБС. Пациентам трижды проведен тредмил$

тест по протоколу Bruce: после контролированного 4$не$дельного приема препаратов базисной терапии, через2 нед приема базисной терапии и плацебо, а также через2 нед приема базисной терапии и Адвокарда® (по 1 таб$летке 3 раза в день сублингвально).

Как видно из данных таблицы, Адвокард® обладаетспособностью повышать толерантность к физической на$грузке, что, по$видимому, обусловлено развитием яв$ления прекондиционирования, которое было продемон$стрировано ранее в эксперименте. Отмечен также умерен$ный гипотензивный эффект как в покое, так и при физи$ческой нагрузке. Об улучшении гемодинамическогообеспечения физической нагрузки под воздействиемпрепарата свидетельствует тенденция к снижению ЧССна 3$й мин нагрузки.

Представляют интерес данные, полученные С.А. Ан$дриевской и соавторами о влиянии Адвокарда® набезболевую ишемию миокарда [1]. Установлено, чтовключение Адвокарда® в лечение пациентов с ИБС при$вело к достоверному уменьшению у них количестваэпизодов безболевой ишемии миокарда по сравнению сконтрольной группой, а также наблюдалась тенденция кулучшению показателей суммарной длительности такойишемии. Однако значительно более важным фактом, помнению авторов, является значимое изменение показа$теля соотношения болевой и безболевой ишемии миокар$да в контрольной и основной группах, что свидетель$ствует об изменениях в структуре ишемического эпизодав сторону явного уменьшения безболевой формы под

влиянием терапии с включением активатора аденозино$вых рецепторов. Это свидетельствует о возможном регу$лирующем влиянии Адвокарда® на ноцицептивную со$ставляющую регуляции сердечной деятельности.

Таким образом, активаторы калиевых каналов пред$ставляют класс средств, механизм которых связан с стиму$ляцией адаптивных процессов в клетке, способствующихзащите от повреждения, поэтому их в прямом смыслеследует считать цитокардиопротекторами. Именно в связис их уникальными кардиопротекторными свойствами врекомендации Рабочей группы Европейского обществакардиологов по ведению больных со стабильной стенокар$дией (2006) в качестве базисной терапии введен класс ак$тиваторов калиевых каналов (рис. 2) [20, 24].

Список литературы1. Андриевская С.А., Бондаренко Н.В., Козловский В.А.

Эффективность нового комбинированного активато$ра калиевых каналов Адвокарда при эпизодахбезболевой ишемии миокарда // Ліки України. –2008. – 9. – 83–85.

2. Денисюк В.І., Коцута Г.І., Осядла Е.С., Білонько О.Е.Ефективність препарату Адвокард® у пацієнтів з іше$мічною хворобою серця // Кровообіг та гемостаз. –2007. – 1. – С. 44–48.

3. Коркушко О.В., Шатило В.Б., Ищук В.А., Козлов$ский В.А. Активаторы прекондиционирования мио$карда – новые возможности лечения ИБС? // ЛікиУкраїни. – 2008. – 4. – С. 25–27.

4. Кукушкина С.К., Кокурина Е.В., Метелица В.И. и др.Скрининг разовых доз нитратов, антагонистов каль$ция, бета$адреноблокаторов и их комбинаций убольных стенокардией напряжения с помощью мето$да парных велоэргометрий // Терапевт. арх. – 1993. –С. 24–26.

112


Рис. 1. Дизайн исследования: V1, V2, V3, V4 – визиты, БТ – базисная

терапия ИБС

Таблица

Длительность пробы с физической нагрузкой по протоколу Bruce и ее гемодинамическое обеспечение до и после курсового приема Адвокарда®

Примечания: БТ – базисная терапия ИБС; * – достоверность отличий при сравнении с приемом только базисной терапии(p<0,05); # – достоверность отличий при сравнении с приемом базисной терапии и плацебо (p<0,05).

113



5. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессор$ных и ишемических повреждений сердца. – М.:Медицина, 1984. – 272 с.

6. Мойбенко А.А., Досенко В.Е., Пархоменко А.Н. (ред.)(2008) Эндогенные механизмы кардиопротекции какоснова патогенетической терапии заболеваний серд$ца. – К.: Наук. думка, 2008. 520 с.

7. Мохорт Н.А., Самарская И.В. Фармакодинамическаяактивность активаторов калиевых каналов // Укр.мед. часопис. – 2003. – XI/XII, 6 (38). – С. 26–37.

8. Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др.Особенности диагностики и терапии стабильнойстенокардии в Российской Федерации (международ$ное исследование АТР$Angina Treatment Pattern)//Кардиология. 2003. – С. 9–15.

9. Пархоменко А.Н. Метаболическая терапия, или кар$диопротекция при ишемической болезни сердца: ито$ги и перспективы // Укр. мед. часопис. – 2008. 4(66). – С. 15–19.

10. Петрищев Н.Н., Шляхто Е.В., Галагудза М.М. Новыеспособы защиты миокарда от ишемического и репер$фузионного повреждения: молекулярные механизмыи перспективы клинического применения // Кардио$логия. – 2007. – 5. – 179–184.

11. Ahmet I., Sawa Y., Nishimura M., Kitakaze M. andMatsuda H. (2000) Cardioprotective effect of diadenosine

tetraphosphate (AP4A) preservation in hypothermicstorage and its relation with mitochondrial ATP$sensitivepotassium channels. Transplantation 69:16$20.

12. Akao M., Ohler A., O'Rourke B. and Marban E. (2001)Mitochondrial ATP$sensitive potassium channelsinhibit apoptosis induced by oxidative stress in cardiaccells. Circ Res 88:1267$1275.

13. Akhras F., Jackson G. Efficacy of nifedipine andisosorbide mononitrate in combination with atenolol instable angina. Lancet 1991; 338: 1036$9

14. Anderson R.C. (1998) Carnitine palmitoyltransferase: aviable target for the treatment of NIDDM? Curr PharmDes 4:1$16.

15. Anderson R.C., Balestra M., Bell P.A., Deems R.O.,Fillers W.S., Foley J.E., Fraser J.D., Mann W.R.,Rudin M., Villhauer E.B. Antidiabetic agents: a newclass of reversible carnitine palmitoyltransferase Iinhibitors. J. Med. Chem. 1995 Sep 1;38(18):3448$50.

16. Eriksson M.K., Westborg C.J., Eliasson M.C. Arandomized trial of lifestyle intervention in primaryhealthcare for the modification of cardiovascular riskfactors. Scand. J. Public Health. 2006; 34(5): 453$61.

17. Ferguson J.D., Ormerod O., Lenox$Smith A.J. Bisoprololalone and in combination with amlodipine or nifedipinein the treatment of chronic stable angina. Int. J. Clin.Pract 2000; 54 (6): 360$3.

18. Fox K.M., Mulcahy D., Findlay I. et al. On behalf of theTIBET Study Group. The Total Ischaemic BurdenEuropean Trial (TIBET). Effects of atenolol, nifedipineSR and their combination on the exercise test and totalischaemic burden in 608 patients with stable angina. EurHeart J 1996; 17: 96$103.

19. Savonitto S., Ardissiono D., Egstrup K. et al.Combination therapy with metoprolol and nifedipineversus monotherapy in patients with stable anginapectoris. Results of the International MulticenterAngina Exercise (IMAGE) Study. J. Am. Coll. Cardiol.1996; 27: 311$6.

20. Fox K., Garcia M.A., Ardissino D., Buszman P. et al.Task Force on the Management of Stable AnginaPectoris of the European Society of Cardiology; ESCCommittee for Practice Guidelines (CPG). Guidelineson the management of stable angina pectoris: executivesummary: the Task Force on the Management of StableAngina Pectoris of the European Society of Cardiology.Eur. Heart J. 2006; 27 (11): 1341$1381.

21. Gross E.R., Gross G.J. Ischemic Preconditioning AndMyocardial Infarction: An Update and Perspective.Drug Discov Today Dis Mech. 2007;4(3):165$174.

22. Kim M.Y., Kim M.J., Yoon I.S., Ahn J.H., Lee S.H.,Baik E.J., Moon C.H., Jung Y.S. Diazoxide acts more as aPKC$epsilon activator, and indirectly activates themitochondrial K(ATP) channel conferring cardiopro$tection against hypoxic injury. Br. J. Pharmacol. 2006Dec;149(8):1059$70.

23. Kristiansen S.B., Henning O., Kharbanda R.K., Nielsen$Kudsk J.E., Schmidt M.R., Redington A.N., Nielsen T.T.,Botker H.E. Remote preconditioning reduces ischemic

Рис. 2. Алгоритм медикаментозной терапии стабильной стенокардии

(Рекомендации Европейского общества кардиологов, 2006 г.)

injury in the explanted heart by a KATP channel$dependent mechanism. Am J Physiol Heart Circ Physiol.2005 Mar;288(3):H1252$6.

24. Lebuffe G., Schumacker P.T., Shao Z.H., Anderson T.,Iwase H., Vanden Hoek T.L. ROS and NO trigger earlypreconditioning: relationship to mitochondrial KATPchannel. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2003Jan;284(1):H299$308.

25. Light P.E., Kanji H.D., Fox J.E., French R.J. Distinctmyoprotective roles of cardiac sarcolemmal and mito$chondrial KATP channels during metabolic inhibitionand recovery. FASEB J. 2001 Dec; 15(14):2586$94.

26. Mahaffey K.W., Puma J.A., Barbagelata A. et al. Results ofmulticenter, randomized, placebo controlled trial: the acutemyocardial infarction study of adenosine (AMISTAD)Trial. J. Am. Coll. Cardiol. 1999; 34:1711$1720.

27. Frank Messerli F. // J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 52: 1482$1489.

28. Mentzer R.M., Rakko P.S., Molina$Viamonte V. et al.Safety, tolerance,and efficacy of adenosine as an additiveto blood cardioplegia in humansduring coronary arterybypass surgery. Am. J. Cardiol. 1997;79:38$43.

29. Murry C.E., Jennings R.B., Reimer K.A. Preconditioningwith ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemicmyocardium. Circulation. 1986; 74(5): 1124$36.

30. Nitz R.E., Fiedler V.B. Molsidomine: alternativeapproaches to treat myocardial ischemia. Pharmaco$therapy. 1987 Jan$Feb;7(1):28$37.

31. Okazaki Y., Kodama K., Sato H., Kitakaze M.,Hirayama A., Mishima M., Hori M., Inoue M. Attenuationof increased regional myocardial oxygen consumptionduring exercise as a major cause of warm$up phenomenon.J. Am. Coll. Cardiol. 1993;21:1597$1604.

32. Pepine C.J., Abrams J., Marks R.G. et al. Characteristicsof a contemporary population with angina pectoris. Am.J. Cardiol. 1994; 74: 226$31.

33. Takeuchi A., Tatsumi S., Sarai N., Terashima K.,Matsuoka S., Noma A. Ionic mechanisms of cardiac cellswelling induced by blocking Na+/K+ pump as revealedby experiments and simulation. J. Gen. Physiol. 2006Nov;128(5):487$9.

34. Tolins M., Weir K., Chesler E., Pierpoint G.L.«Maximal» drug therapy is not necessary optimal inchronic angina pectoris. J. Am. Coll. Cardiol. 1984; 3:1051$7.

35. Ross A.M., Gibbons R.J., Stone G.W. et al. ARandomized, Double$Blinded, Placebo$ControlledMulticenter Trial of Adenosine as an Adjunct toReperfusion in the Treatment of Acute MyocardialInfarction (AMISTAD$II). J. Am. Coll. Cardiol. June 7,2005;45:1775$ 80.

36. Sadigh$Lindel B., Sylven C., Berglund M. et al. Role ofadenosine and opioid$receptor mechanisms for pain inpatients with silent myocardial ischemia or anginapectoris: a double$blind, placebo$controlled study // J.Cardiovasc. Pharmacol. – 2003. – V. 42, N 6. –P. 757–763.

37. Smith S.C., Blair S.N., Bonow R.O. et al. AHA/ACCguidelines for preventing heart attack and death inpatients with atherosclerotic cardiovascular disease:2001 update. Circulation. 2001; 104: 1577$1579.

38. «The IONA Study Group. Effect of nicorandil oncoronary events in patients with stable angina: theImpact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomisedtrial» The Lancet 2002;359(9314):1269$1275

39. Yang F., Tan H.M., Wang H. Hyperhomocysteinemiaand atherosclerosis. Sheng Li Xue Bao. 2005 Apr25;57(2):103$14.

40. Yellon D.M., Downey J.M. Preconditioning themyocardium: from cellular physiology to clinicalcardiology. Physiol Rev. 2003 Oct; 83(4):1113$51.

114


Цитопротекція в кардіології – чи існує реальна можливість?В.О. КозловськийРЕЗЮМЕ. У статті приводяться дані літератури про перспективи терапевтичного впливу на процесипрекондиціонування міокарда, у яких значну роль відводять дії на аденозинові рецептори.Приведено результати власного плацебо/контрольованого дослідження впливу препаратуАдвокард® на толерантність до фізичного навантаження. Ключові слова: прекондиціонування міокарда, аденозинові рецептори, активатори калієвихканалів, Адвокард®.

Cytoprotection in cardiology – is it really possible?V.A. KozlovskiySUMMARY. In the article are these literatures over are brought about the prospects of medicinalinfluence on the processes of precondition of myocardium, in which a considerable role is takenaffecting receptors of adenosine. The results of own placebo/controlled research of influence of drug ofAdvocard® are resulted on tolerance to the physical loading.Key words: preсondition of myocardium, receptors of adenosine, activators of the ATP"sensetive potassiumchannel, Advocard®.

Адрес для переписки:Вадим Алексеевич Козловский

Научный Центр «ФАРКОС»

03162, г. Киев, ул. Зодчих, 50KА

В настоящее время известны многочисленные факто$ры риска развития сердечно$сосудистых заболеваний.Одними из главных причин ишемических инсультовявляются атеросклероз и атеротромбоз аорты, сонныхартерий и магистральных артерий головы, заболеваниясердца (клапанные пороки, нарушения ритма, сердечнаянедостаточность, инфаркты и аневризмы), артериальнаягипертензия, повышенный уровень общего холестерина иего фракций [21]. Воздействие на перечисленные факто$ры риска может в значительной степени снизить частотусердечно$сосудистой патологии [2]. Инсульт являетсявторой (после ишемической болезни сердца – ИБС)среди причин смерти во всем мире и третьей – в развитыхстранах мира и одновременно первой причиной приоб$ретенной инвалидности в США и странах Евросоюза[22]. В ряде мультицентровых плацебо$контролируемыхисследований продемонстрирована высокая эффектив$ность статинов для первичной и вторичной профилакти$ки сердечно$сосудистых заболеваний. Лечение статинами

значительно снижает риск инсульта и ИБС [6, 10, 12,18–20].

Статины – группа как синтетических лекарственныхсредств (флювастатин, аторвастатин и церивастатин), таки препаратов, получаемых посредством грибной фермен$тации (ловастатин, правастатин и симвастатин). Дей$ствие статинов связано со способностью ингибированиягидроксиметил$глютарил$коэнзим$А$редуктазы (ГМГ$КоА$редуктазу) – фермента, который катализирует этап,ограничивающий скорость биосинтеза холестерина. Врезультате снижается концентрация холестерина вгепатоцитах, что повышает экспрессию рецепторов клипопротеидам низкой плотности (ЛПНП) в печени,которые удаляют ЛПНП и его предшественников из цир$кулирующей крови. Статины могут подавлять в печенисинтез аполипопротеина В$100, а также синтез и секре$цию липопротеинов, богатых триглицеридами. Такжестатины помимо липидоснижающего действия обладаютцелым спектром «нелипидных» плейотропных свойств:

115



РЕЗЮМЕПредставлены результаты исследования влияния Симватина на церебральную гемодинамику, био/электрическую активность головного мозга и липидный состав крови у больных пожилого возрастас инфарктом мозга (ИМ). Обследованы 34 пациента с локализацией ишемического очага в каротид/ном бассейне. В результате исследования выявлено, что у больных, перенесших ИМ, курсовой при/ем Симватина улучшает показатели липидного спектра крови, гемодинамику в сосудах каротидногои вертебрально/базилярного бассейнов, гармонизирует структуру биоэлектрической активности го/ловного мозга. Включение Симватина в систему реабилитации больных с ИМ необходимо как с це/лью вторичной профилактики инсульта, так и для улучшения функционально/биохимического со/стояния головного мозга.

Ключевые слова: инфаркт мозга, церебральная гемодинамика, биоэлектрическая активность головного мозга,Симватин.

УДК 616.8319005.89053.9:616.153.915]:615.21

© В.В. Кузнецов, Ф.В. Юрченко, Т.В. Зазгарская, 2009

В.В. Кузнецов, Ф.В. Юрченко, Т.В. ЗазгарскаяГУ «Институт геронтологии АМН Украины», Киев

Особенности влияния Симватина на липидный состав крови и функциональное состояниецентральной нервной системы у больных пожилого возраста с инфарктом мозга

оказывают защитное эндотелиальное воздействие вслед$ствие увеличения продукции мощного вазодилатирую$щего фактора – азота оксида; уменьшают системное во$спаление; оказывают антитромботическое, иммуномоду$лирующее и антиоксидантное действие. Широкий спектрдействия статинов определяет необходимость дальней$шего углубленного изучения и уточнения механизмов ихпрофилактического и лечебного влияния на различныефункционально$биохимические процессы у больных синсультом [16].

Одним из важных направлений предупрежденияповторных инсультов является фармакологическая кор$рекция атеросклеротических поражений сонных артерий.В последние годы появились данные о возможности ста$билизации атеросклеротической бляшки и уменьшениястепени стеноза сонных артерий при применении ста$тинов [4, 10].

Исследования по вторичной профилактике, проведен$ные скандинавскими исследователями (Scandinavian –Simvastatin Survival Study – «4S») и сотрудниками Гар$вардского университета, показали убедительное сниже$ние смертности у пациентов с сердечно$сосудистымизаболеваниями, получавших симвастатин, и снижение ча$стоты случаев повторных инсультов на 28–31% [17, 21].Вторичная профилактика с помощью статинов сущест$венно снижает частоту нарушений мозгового кровообра$щения [17].

Установлено, что у больных атеросклерозом статинызамедляют прогрессирование и индуцируют его регрес$сию, уменьшают толщину комплекса «интима$медиа»(КИМ) в сонных артериях [9, 14]. Такой результатобъясняется положительным действием статинов налипопротеиды плазмы, функцию эндотелия, строение истабильность бляшек. Помимо описанного положитель$ного воздействия на морфологические и функциональ$ные свойства сосудистой стенки, статины нормализуютавтономную регуляцию сосудистого тонуса и объемнуюскорость кровотока, устраняя тем самым в атеросклеро$тически измененном сосудистом бассейне гемодинами$ческий фактор патогенеза органной ишемии [11]. Стати$ны подавляют тромбоз и воспаление. Механизм анти$гиперкоагуляционного действия препаратов этой группыдовольно сложен: они снижают уровень фибриногена вплазме крови, нормализуют липидный состав мембранклеток крови, ингибируют АДФ$зависимую агрегациютромбоцитов, угнетают продукцию тромбоксанов иснижают концентрацию 1$го ингибитора тканевого акти$ватора плазминогена. На основании анализа данных, ха$рактеризующих механизмы влияния статинов на функ$ционально$биохимические показатели у больных с раз$личными вариантами атеросклероза, статины признанынаиболее перспективными препаратами для леченияатеросклероза и профилактики повторных нарушениймозгового и коронарного кровообращения [7].

Цель работы – изучение влияния симвастатина на ли$пидный обмен, церебральную гемодинамику, биоэлект$рическую активность головного мозга у больных пожи$лого возраста, перенесших инфаркт мозга (ИМ).

Материалы и методы исследованияВ течение 2 мес 34 пациента с атеротромботическим

ишемическим инсультом принимали симвастатин (пре$парат Симватин производства «Pharma International») вдозе 20 мг в сутки.

Для оценки влияния Симватина на липидный составкрови и функциональное состояние ЦНС у больных сИМ в реабилитационный период проводили комплексноеклинико$инструментальное обследование: неврологичес$кий осмотр; исследование липидного спектра крови: об$щий холестерин (ОХ), ЛПНП, липопротеиды очень низ$кой плотности (ЛПОНП), триглицериды (ТГ), липопро$теиды высокой плотности (ЛПВП) и индекс атероген$ности (ИА); анализировали церебральную гемодинамикус использованием ультразвуковой установки PhilipsEnVisor: линейная систолическая скорость кровотока(ЛССК) в общей сонной артерии (ОСА), внутреннейсонной артерии (ВСА), средней мозговой артерии(СМА), передней мозговой артерии (ПМА), позвоночнойартерии (ПА) и основной артерии (ОА). Определяли тол$щину КИМ, размеры и структуру атеросклеротическихбляшек. Частотно$амплитудные показатели биоэлектри$ческой активности головного мозга изучали с помощью 16$канального элекроэнцефалографа «NIHON KOHDEN»(Япония); МРТ головного мозга (для верификации ло$кализации, размера и характера очага) проводили на МРтомографе 1,5 Т Magnetom vision plus (Siemens); для обра$ботки данных использованы программы «Microsoft®

Excel 97» и «Statistica® for Windows 6,0».

Результаты исследования и их обсуждениеАнализ динамики показателей липидного обмена под

влиянием курсового приема Симватина показал, что убольных с локализацией ишемического очага в правомполушарии нормализация липидного обмена была болеевыраженной, чем у больных с локализацией ишемичес$кого очага в левой гемисфере (рис. 1, 2). Так, у больных справополушарным инсультом статистически достоверноснизился уровень ОХ (до лечения 6,27±0,31 ммоль/л,после лечения – 4,80±0,22 ммоль/л), соответственноЛПНП (4,19±0,3 и 2,82±0,19 ммоль/л), ЛПОНП(0,80±0,06 и 0,57±0,05 ммоль/л) и ТГ (1,78±0,14 и1,26±0,12 ммоль/л), а также повысилось содержаниеЛПВП (до лечения 1,31±0,06 ммоль/л, после лечения –1,46±0,07 ммоль/л) и нормализовался ИА (до лечения3,97±0,32, после лечения – 2,48±0,21).

116


Рис. 1. Динамика биохимических показателей крови у больных, перенес*

ших ИМ в правом полушарии, под влиянием курсового приема Cимватина

У больных с локализацией ишемического очага в ле$вой гемисфере под влиянием курсового приема симва$тина отмечено только статистически достоверное сниже$ние уровня ЛПОНП (до лечения 1,00±0,17 ммоль/л,после лечения – 0,8±0,1 ммоль/л) и тенденция к сниже$нию ИА, уровня ОХ, ТГ и ЛПНП, а также незначительноеповышение уровня ЛПВП.

Информативным показателем степени атеросклероти$ческого поражения и маркером сердечно$сосудистогориска является толщина КИМ [13]. У больных, перенес$ших ИМ, после приема Симватина отмечено уменьшениеразмеров КИМ, более выраженное при локализации ише$мического очага в левом полушарии.

У перенесших ИМ в правом полушарии толщинаКИМ в ОСА на стороне очага поражения до курсовоголечения Симватином составляла 1,01±0,02 мм, после ле$чения – 0,96±0,03 мм, в ОСА на интактной стороне –1,05±0,03 и 0,99±0,03 мм соответственно, что свидетель$ствует о тенденции к уменьшению толщины КИМ в ОCAпод влиянием курсового приема препарата. Также у боль$ных этой группы в каротидных сосудах выявлено статис$тически достоверное уменьшение максимальных размероватеросклеротических бляшек. До курсового лечения Сим$ватином толщина атеросклеротической бляшки справа со$ставляла 2,5±0,24 мм, после лечения – 2,09±0,2 мм, слева –2,13±0,13 и 1,93±0,12 мм соответственно. Процент стено$за пораженных сосудов статистически достоверно умень$шился в ОСА на стороне ишемического очага: до курсо$вого лечения Симватином этот показатель составлял48,86±4,36%, после лечения – 38,71±4,9%, в ОСА на ин$

тактной стороне наблюдалась тенденция к снижению это$го показателя (до лечения 38,8±2,74%, после лечения –35,43±2,54%).

У больных с локализацией ишемического очага слеваотмечено достоверное снижение толщины КИМ как вОСА пораженного полушария (до лечения 1,1±0,03 мм,после лечения – 1,02±0,03 мм), так и в ОСА интактногополушария (1,06±0,03 и 0,97±0,03 мм соответственно).Толщина и процент стеноза атеросклеротических бляшекв каротидных сосудах под влиянием курсового леченияСимватином статистически достоверно уменьшились сдвух сторон. В левой ОСА толщина атеросклеротическойбляшки до лечения составляла 2,77±0,39 мм, после лече$ния – 2,27±0,3 мм; процент стеноза снизился с 54,22±2,16до 47,33±2,12%; до лечения толщина атеросклеротичес$кой бляшки справа составляла 2,42±0,15 мм, после ле$чения – 2,26±0,12 мм, процент стеноза сосуда – 50,36±±2,12 и 43,9±2,54% соответственно.

Под влиянием курсового приема Симватина у боль$ных, перенесших ИМ, в отдельных сосудах каротидного ивертебрально$базилярного бассейнов увеличиласьЛССК. Так, у больных с локализацией ишемическогоочага в правом полушарии отмечено статистически до$стоверное увеличение ЛССК в правой ОСА, ВСА и ПА, атакже тенденция к увеличению ЛССК в левой ПА. В ин$тракраниальных сосудах ЛССК достоверно увеличиласьв ОА, СМА и ЗМА пораженного полушария, в обеихЗМА и в ПМА интактного полушария.

У больных с локализацией ишемического очага слеваотмечено достоверное повышение ЛССК в экстракра$ниальных сосудах: в правых ОСА и ВСА. В интракра$ниальных сосудах ЛССК достоверно увеличилась вСМА, ЗМА пораженного полушария и ОА. В сосудах ин$тактного полушария отмечена некоторая тенденция кповышению ЛССК (табл. 2).

О функциональном состоянии головного мозга свиде$тельствуют уровень и структура биоэлектрической ак$тивности головного мозга. Нарушение мозгового крово$обращения вызывает изменение частотно$амплитудныхпоказателей биоэлектрической активности головногомозга [1]. Компьютерная ЭЭГ позволяет количественно

117



Рис. 2. Динамика биохимических показателей крови у больных, перенес*

ших ИМ в левом полушарии, под влиянием курсового приема Симватин

Таблица 1

Динамика атеросклеротических изменений в каротидных сосудах у больных, перенесших ИМ, под влиянием курсовогоприема Симватина

Примечание: здесь и в табл. 2:* – различия статистически достоверны (p<0,05).

определить степень функциональных изменений голов$ного мозга и их динамику, служит объективным крите$рием для оценки интенсивности восстановления нару$шенных функций как в острый, так и в восстановитель$ный период инсульта. ЭЭГ$критерием неврологическогодефицита в острый период является появление фокаль$ной дельта$активности, связанной с «минус$функцией».Изменения ЭЭГ у больных с инсультом в значительнойстепени определяются полушарной локализацией очагаинсульта. У больных с локализацией очага в правом и ле$вом полушарии наблюдается различная взаимосвязьЭЭГ и тяжести клинического состояния. Изучениединамики спектрально$мощностных характеристик ЭЭГу больных в острый период полушарного ИМ при до$полнительной активации пораженного и интактного по$лушарий свидетельствует о том, что при пораженииправого полушария к лучшему восстановлению спект$рально$мощностных характеристик ЭЭГ приводит сти$муляция интактного полушария. В группе левополушар$ного инсульта тенденция к увеличению выявлена прилюбой стороне стимуляции [5]. По данным компьютер$ной ЭЭГ прогностически благоприятным признакомявляется преобладание в спектральном составе постин$сультного функционального ЭЭГ$очага высокочастот$ных составляющих. Фактор, указывающий на неблаго$приятный исход заболевания, – наличие медленно$волнового очага в сочетании с отсутствием очаговой аль$фа$активности [3]. У больных с локализацией ишемичес$кого очага в правом полушарии в острейший период наЭЭГ снижаются частотные параметры основных ритмовв двух полушариях, у больных с локализацией очага влевом полушарии – только в центральных отделахпораженного полушария [8].

У больных с ИМ в восстановительный период сохра$няется снижение интенсивности альфа$ритма, замедле$ние частоты альфа$ритма до 8–9 Гц, отмечается наличиеочаговых проявлений в зоне инсульта. В течение восста$новительного периода происходит снижение медленнойактивности с одновременным повышением индекса аль$фа$ритма. В дальнейшем повышаются амплитуда альфа$ритма и реактивность к нагрузкам (в некоторых случаяхмедленноволновая активность в зоне инсульта заме$щается высокочастотной, которая может сохраняться наЭЭГ в течение многих лет).

Выявив положительное влияние симвастатина нацеребральную гемодинамику и установив взаимосвязьгемодинамики и электрогенеза мозга, проанализировалидинамику ЭЭГ у больных, перенесших ИМ, под влияни$ем Симватина. Установлено, что у этих больных происхо$дит реорганизация ЭЭГ и тип реорганизации имеет полу$шарные особенности. У больных с правополушарным ин$сультом в пораженном полушарии статистически досто$верно уменьшилась интенсивность в диапазоне тета$ритма в центральной (до лечения 1,22±0,02 мкВ, послелечения – 1,16±0,02 мкВ) и затылочной (1,19±0,03 и1,03±0,02 мкВ соответственно) областях на фоне повыше$ния интенсивности в диапазоне альфа$1$ритма в интакт$ном (до лечения 1,86±0,04 мкВ, после лечения – 2,21±±0,03 мкВ) и пораженном (1,61±0,05 и 1,91±0,07 мкВсоответственно) полушариях в центральных областях, и винтактном полушарии височной области (до лечения0,93±0,03 мкВ, после лечения – 1,02±0,03 мкВ). Уперенесших ИМ курсовой прием Симватина такжеприводил к увеличению интенсивности в диапазонеальфа$2$ритма во всех областях интактного полушария, атакже в лобной, центральной и затылочной областях

118


Таблица 2

Динамика ЛССК в сосудах экстракраниального и итракраниального отделов каротидного и вертебрально/базилярногобассейнов у больных, перенесших ИМ, под влиянием курсового приема Симватина, см/с

пораженного полушария. Изменения интенсивности вдиапазоне бета$1$ и бета$2$ритмов характеризовалисьувеличением интенсивности в центральной области ин$тактного полушария и уменьшением – в лобной областипораженного полушария.

У больных с локализацией ишемического инсульта влевом полушарии симвастатин снижал интенсивность вдиапазоне дельта$ритма во всех областях правого и ле$вого полушарий: в лобной области левого (до лечения1,51±0,07 мкВ, после лечения – 1,08±0,05 мкВ) и правого(1,3±0,08 и 0,9±0,07 мкВ соответственно) полушарий итета$ритма в затылочной (до лечения 0,95±0,03 мкВ,после лечения – 0,82±0,04 мкВ) и височной областях(0,76±0,05 и 0,58±0,06 мкВ соответственно) интактногополушария на фоне увеличения интенсивности в диапа$зоне альфа$1$ритма в центральной, височной и затылоч$ной областях пораженного полушария (в затылочнойобласти: до лечения 1,16±0,07 мкВ, после лечения –1,53±0,05 мкВ) и в центральной области интактногополушария (до лечения 1,31±0,06 мкВ, после лечения –1,85±0,07 мкВ), а также снижение интенсивности в диа$пазоне бета$2$ритма в интактном полушарии.

Курсовой прием Симватина статистически достоверноувеличивал среднюю частоту альфа$ритма у больных справополушарным инсультом в пораженном (в цетраль$ной области до лечения 9,68±0,4 Гц, после лечения –9,92±0,3 Гц) и в интактном (в лобной 9,48±0,3 Гц и9,9±0,4 Гц соответственно и центральной областях9,79±0,3 и 10,09±0,4 Гц соответственно) полушариях. Прилокализации ишемического очага в левом полушарии ста$тистически достоверно увеличивалась средняя частотаальфа$ритма в лобной (до лечения 8,59±0,4 Гц, после ле$чения – 9,54±0,3 Гц), височной (9,51±0,4 Гц и 10,29±0,3 Гцсоответственно) и затылочной областях (9,79±0,15 Гц и10,10±0,16 Гц соответственно) пораженного полушария.В интактном полушарии при локализации ишемическогоочага в левом полушарии курсовой прием Симватина до$стоверно повышал среднюю частоту альфа$ритма в лобной(до лечения 9,23±0,2 Гц, после лечения – 10,07±0,2 Гц),центральной (9,79±0,2 Гц и 10,10±0,2 Гц соответственно)и височной областях (9,60±0,4 и 10,02±0,2 Гц соответ$ственно).

Итак, у больных, перенесших ИМ, симвастатин умень$шает интенсивность в диапазоне медленных ритмов иувеличивает интенсивность и частоту альфа$ритма, чтосвидетельствует о гармонизации корково$подкорковыхвзаимосвязей и повышает функциональную активностьструктур мозга, генерирующих альфа$ритм.

Таким образом, у больных, перенесших ИМ, курсовойприем Симватина улучшает показатели липидного спект$ра крови, уменьшает толщину КИМ и размеры атероскле$ротических бляшек, улучшает гемодинамику в сосудах ка$ротидного и вертебрально$базилярного бассейнов, гармо$низирует структуру биоэлектрической активности голов$ного мозга, что дает основания рекомендовать включениестатинов (Симватина) в систему реабилитации больных нетолько для вторичной профилактики, но и для улучшенияфункционально$биохимического состояния мозга.

Список литературы1. Гнездицкий В.В. Обратная задача ЭЭГ и клиничес$

кая электроэнцефалография. – М.: МЕДпресс$информ, 2004. – 624 с.

2. Скворцова В.И., Гудкова В.В., Иванова Г.Е. Принци$пы ранней реабилитации больных с инсультом //Инсульт. – 2002. – 7. – С. 28–34.

3. Скворцова В.И., Зарубина Т.В., Смычков А.С. и др. //Материалы II Рос. междунар. конгр. «Цереброваску$лярная патология и инсульт». – 2007. – С. 252.

4. Скоромец А.А., Ковальчук В.В. Анализ эффективно$сти различных лекарственных препаратов в леченииинсультов // Інстенон, Актовегін. Досвід застосу$вання в неврології. – К., 2002. – С. 1–7.

5. Петрова Е.А., Кичук И.В., Воронова Ю.А. и др. // Ма$териалы II Рос. междунар. конгр. «Цереброваскуляр$ная патология и инсульт». – 2007. – С. 250.

6. Adams R.J., Chimowitz M.I., Alpert J.S. et al. Coronaryrisk evaluation in patients with transient ischemic attackand ischemic stroke: a scientific statement for healthcareprofessionals from the Stroke Council and the Councilon Clinical Cardiology of the American HeartAssociation/American Stroke Association // Stroke. –2003. – Vol. 34. – P. 2310–2322.

7. Amarenco P., Bogousslavsky J., Amarenco P. et al. High$dose atorvastatin after stroke or transient ischemicattack. N. Engl. J. Med. 2006; 355: 549$59.

8. Cheuk$Man Yu. Intensive Atorvastatin TherapyReduces Carotid Atherosclerotic Plague // Heart. –2007. – V. 93. – P. 933–939.

9. Coffey E., Jeffrey M., Cummings M. Geriatricneuropsychiatry // Washington, London, England,2001. – 999 p.

10. Heart Protection Study Collaborative Group.MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterollowering with simvastatin in 20 536 high$riskindividuals: a randomised placebo$controlled trial.Lancet 2002; 360: 8$22.

11. Hippisley$Cox J., Coupland C. Effect of statins on themortality of patients with ischaemic heart disease:population based cohort study with nested case$controlanalysis. Heart. 2006; 92 (6): 752$8.

12. Influence of pravastatin and plasma lipids on clinicalevents in the West of Scotland Coronary PreventionStudy (WOSCOPS). Circulation 1998; 97: 1440$5.

13. Kuznetsova S.M. Systemic mechanisms of formation ethereditary disposition to stroke // Atherosclerosis XII thInternational symposium on Aterosclerosis Stockholm. –2000. – 176 p.

14. Liao J.K. Clinical implications for statin pleiotropy //Current Opinion in Lipidology. – 2005. – Vol. 16. –P. 624–629.

15. Long$Term Intervention with Pravastatin in IschaemicDisease (LIPID) Study Group. Prevention ofcardiovascular events and death with pravastatin inpatients with coronary heart disease and broad range ofinitial cholesterol levels. N Eng J Med 1998; 339: 1349$57.

119



16. Olsson A.G. Rosuvastatin in dyslipidaemia and coronaryheart disease. Science Press 2004; р. 77.

17. Petersen S., Peto V., Rayne M. et al. Europeancardiovascular disease statistics. 2005; 100.

18. Shepherd J. et al. Prospective Study of Pravastatin in theElderly at Risk Ongoing trial (PROSPER) // Amer. J.Cardiology. – 1999. – Vol. 84. – P. 1192$1197.

19. The SPARCL Investigators. Design and baselinecharacteristics of the stroke prevention by aggressivereduction in cholesterol levels (SPARCL). CerebrovascDis 2003; 16: 389$95.

20. The Scandinavian Simvastatin Survival Study group.Randomised trial of cholesterol lowering in 4444patients with coronary heart disease: the ScandinavianSimvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383$89.

21. World Health Organization International Society ofHypertension guidelines for the management ofhypertension. J. Hypertension, 1999; 17: 2: 151$195.

22. Young A.R., Ali C., Duretete A., Vivien D. Neuropro$tection and stroke: time for a compromise. J. Neurochem2007; 103, 1302$1309.

120


Особливості впливу Симватину на ліпідний склад крові та функціональний станцентральної нервової системи у хворих літнього віку з інфарктом мозкуВ.В. Кузнєцов, Ф.В. Юрченко, Т.В. ЗазгарськаРЕЗЮМЕ. Представлено результати дослідження впливу Симватину на церебральну гемодинаміку,біоелектричну активність головного мозку та ліпідний склад крові у хворих похилого віку з інфарк/том мозку (ІМ). Обстежено 34 паціента з локалізацією ішемічного вогнища в каротидному басейні.У результаті дослідження виявлено, що у хворих, які перенесли ІМ, курсовий прийом Симватину по/кращує показники ліпідного спектра крові, гемодинаміку в судинах каротидного та вертебрально/базилярного басейнів, гармонізує структуру біоелектричної активності головного мозку. ВключенняСимватину до системи реабілітації хворих з ІМ необхідно як з метою вторинної профілактикиінсульту, так і для поліпшення функціонально/біохімічного стану головного мозку. Ключові слова: інфаркт мозку, церебральна гемодинаміка, біоелектрична активність головногомозку, Симватин.

Influence habits of Simvatin on cerebral haemodynamics, bioelectric activity of a brain andfatty structure of blood at elderly patients with a ischemic strokeV.V. Kusnecov, F.V. Yurchenko, T.V. ZazgarskayaSUMMARY. In article results of research of influence of Simvatin on cerebral haemodynamics, bioelectricactivity of a brain and fatty structure of blood at patients of advanced age with a ischemic stroke arepresented. 34 patients with localisation of the ischemic centre in carotids are surveyed. As a result ofresearch it is revealed that course reception of Simvatin, at patients transferred a ischemic stroke,improves indicators fatty a blood spectrum, cerebral haemodynamics, harmonises structure ofbioelectric activity of a brain. Inclusion of Simvatin in system of rehabilitation of patients a ischemicstroke is necessary both for the purpose of secondary preventive maintenance of a stroke, and forimprovement of an is functional/biochemical condition of a brain.Key words: ischemic stroke, cerebral haemodynamics, bioelectric activity of a brain, Simvatin.

Адрес для переписки:Федор Владимирович Юрченко



Протягом останнього десятиріччя встановлено, щопінеальна залоза і мелатонін беруть участь у регуляціїфункцій серцево$судинної системи [16, 20].

Вплив пінеальної залози на серцево$судинну системубуло вперше доведено експериментально – у тварин післявидалення епіфіза сформувалася стійка артеріальна гі$пертензія (АГ) [23]. В наступних роботах ці дані не лишеотримали підтвердження, але й було встановлено, щомелатонін зменшує периферичний опір судин та їхнюреактивність, а це, в свою чергу, зумовлює зниження арте$ріального тиску (АТ) як у тварин, так і у здорових людей[15, 18].

Механізм впливу мелатоніну на тонус судин пов'яза$ний, по$перше, з його взаємодією із власними рецептора$ми, розташованими в ендотеліальних та гладком'язовихклітинах судин [10]. По$друге, мелатонін обмежує актив$ність пресорних та посилює активність депресорних сис$тем нейроендокринної регуляції [14]. Він зменшує секре$цію серотоніну структурами центральної нервової систе$ми та тромбоцитами, норадреналіну і кортизолу – над$нирковими залозами, вазопресину – гіпоталамусом, при$гнічує симпатичну активність і посилює парасимпатич$ний тонус [19, 21]. За даними експериментальних до$сліджень виявлено стимулювальний вплив мелатоніну на

синтез азоту оксиду ендотеліальними клітинами зарахунок підвищення продукції NO$синтази [7, 13].

Встановлення біоритмологічних, кардіопротекторних іантиоксидантних властивостей мелатоніну стало підґрун$тям для його використання у хворих з патологією серцево$судинної системи і, зокрема, гіпертонічною хворобою (ГХ).

У літературі є поодинокі повідомлення щодо підви$щення ефективності антигіпертензивних препаратів уразі додаткового призначення мелатоніну в дозах 3–5 мгу вечірні години. Зокрема, встановлено, що гіпотензивнадія інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту(АПФ) ацетену, капозиду, а також блокатора рецепторівангіотензину ІІ козаару посилюється у разі вечірньогоприйому мелатоніну в дозі 3–6 мг [2]. Крім того, під впли$вом такої комбінованої терапії нормалізуються добовіритми АТ та інші показники гемодинаміки. Відомо також,що додавання мелатоніну до терапії у пацієнтів з ГХ, якіотримували блокатор кальцієвих каналів ніфедипін,призводило до зменшення антигіпертензивної ефектив$ності останнього, зокрема спостерігалося більш значнепідвищення АТ у ранкові години [17]. Ось чому питанняпоєднаного застосування мелатоніну з антигіпертензив$ними засобами на сьогодні залишається досить актуаль$ним. Особливо це стосується пацієнтів літнього віку з ГХ,

121



РЕЗЮМЕДосліджено ефективність антигіпертензивної терапії із застосуванням лізиноприлу в дозі 10 мгодин раз на добу в комбінації з мелатоніном у дозах 1,5 та 3 мг (кожна доза – протягом 14 днів) у15 пацієнтів літнього віку з гіпертонічною хворобою ІІ стадії та артеріальною гіпертензією 2/го сту/пеня. Виявлено, що призначення мелатоніну в дозах від 1,5 до 3 мг супроводжувалося посиленнямантигіпертензивного ефекту лізиноприлу у хворих зі зниженою мелатонінутворювальною функцієюепіфіза, а також сприяло зменшенню величини та швидкості ранкового підвищення діастолічногоартеріального тиску на 8,3 і на 7,2% (p<0,05) відповідно, що є важливим щодо зниження ризикурозвитку серцево/судинних катастроф.

Ключові слова: гіпертонічна хвороба, мелатонін, лізиноприл, добовий профіль артеріального тиску, літній вік.

УДК 616.129008.331.19053.9:612.826.33.018.2

© В.Б. Шатило, О.В. Бондаренко, І.А. Антонюк9Щеглова, 2009

В.Б. Шатило, О.В. Бондаренко, І.А. АнтонюкЩегловаДержавна установа «Інститут геронтології АМН України», Київ

Додаткова гіпотензивна дія мелатонінув складі комбінованої терапії у пацієнтів літнього віку з гіпертонічноюхворобою ІІ стадії та артеріальноюгіпертензією 2го ступеня

яким мелатонін призначають як снодійний засіб першоїлінії у зв'язку з частими порушеннями сну [4].

У лікуванні пацієнтів літнього віку з ГХ найчастіше ви$користовують інгібітори АПФ та (або) блокатори повіль$них кальцієвих каналів [3, 5]. Враховуючи відсутність у лі$тературі даних щодо поєднаного застосування мелатонінуз інгібітором АПФ лізиноприлом, одним із завдань нашоїроботи було дослідження ефективності таких комбінацій упацієнтів літнього віку з ГХ та АГ 2$го ступеня.

Матеріали і методи дослідженняУ дослідженні брали участь 15 пацієнтів віком

60–74 роки з ГХ ІІ стадії та АГ 2$го ступеня. Пацієнтів із серцевою недостатністю, цукровим діабе$

том, декомпенсованими захворюваннями печінки та ни$рок, а також психічними розладами в дослідження невключали. В період обстеження не дозволялось вживанняалкоголю, кави та лікарських засобів, які впливають намелатонінутворювальну функцію епіфіза.

Для проведення фонових обстежень усіх хворих булогоспіталізовано в клініку ДУ «Інститут геронтологіїАМН України», де на 7 діб відміняли попередню антигі$пертензивну терапію і призначали плацебо. Після адап$тації до стандартних умов клініки проводили наступні об$стеження: оцінювали стан мелатонінутворювальноїфункції епіфіза, досліджуючи нічну екскрецію 6$глю$козомелатонінсульфату (6$ГМС), проводили добовемоніторування артеріального тиску (ДМАТ).

Для визначення нічної екскреції 6$ГМС сечу збираливідповідно до загальноприйнятого протоколу в період з22.00 до 7.00. Імуноферментним методом досліджуваликонцентрацію 6$ГМС на аналізаторі Multiscan EX(Labsystems, Фінляндія) з використанням стандартнихімуноферментних наборів компанії ABL$Humburg Gmbh(Німеччина). Вираховували нічну екскрецію шляхоммноження показника концентрації 6$ГМС на об'єм сечі (вмкг) [12].

ДМАТ проводили за допомогою апарата АВРМ$04(фірма «Meditech», Угорщина) за стандартною методи$кою. АТ вимірювали кожні 15 хв у денні години (6.00–22.00) та кожні 30 хв – у нічні (22.00–6.00). Оцінювалитакі показники: середньодобовий, сердньоденний, серед$ньонічний систолічний АТ (САТ) та діастолічний АТ(ДАТ). Вираховували добовий індекс (ДІ) – ступінь ніч$ного зниження АТ (%), індекси навантаження тиском –індекс часу (HIdx, %) САТ та ДАТ, які показують від$соток вимірів АТ, що перевищують нормальні значенняпротягом доби, дня або ночі. Вираховували показникишвидкості ранкового підвищення АТ за формулою:

мм рт. ст./год,

де t – час максимального (ранкового) чи мінімального(нічного) АТ. Також визначали показник величиниранкового підвищення, що є різницею між ранковиммаксимальним АТ та мінімальним нічним (АТман –АТмін), мм рт. ст. [1, 9].

Після прийому плацебо впродовж 7 діб пацієнтів пере$водили на базисну антигіпертензивну терапію препара$том лізиноприл (Диротон фірми «Ріхтер Гедеон», Угор$щина) у дозі 10 мг один раз на добу вранці протягом28 днів амбулаторно. На наступному етапі цим хворим добазисної терапії додавали мелатонін (Віта$мелатонін,Київський вітамінний завод): протягом перших 14 діб –по 1,5 мг о 21.00, упродовж наступних 14 діб – по 3 мг о21.00. Під час етапу комбінованої антигіпертензивноїтерапії хворі також перебували в стаціонарі. ДМАТпроводили по завершенні монотерапії лізиноприлом таприйому кожної дози мелатоніну.

Дані обробляли методами варіаційної статистики за до$помогою програмного забезпечення EXCEL. Вірогідністьрізниці між групами та вірогідність змін показників оціню$вали параметричним методом за t$критерієм Стъюдента.

Результати дослідження та їх обговоренняМонотерапія лізиноприлом протягом 4 тиж зумовила

вірогідний гіпотензивний ефект за результатами ДМАТ узначної частини хворих літнього віку. Так, зниження на5 мм рт. ст. або більше середньодобового САТ відзначено у10 (67%) хворих, середньодобового ДАТ – у 6 (40%), серед$ньодобового середнього АТ – у 7 (46 %). Аналіз абсолют$них змін показників ДМАТ показав вірогідне зниження се$редньодобових значень: САТ – на 7,9±2,0 мм рт. ст., ДАТ –на 3,1±0,8 мм рт. ст., середнього АТ – на 5,2±1,0 мм рт. ст.(табл. 1). Цільового рівня, запропонованого експертамиВООЗ та Міжнародним товариством гіпертензії, які ре$комендували вважати нормою 125/80 мм рт. ст. для се$редньодобового АТ [6], було досягнуто у 4 (27%) осіб.

Порівняння змін середньоденних та середньонічнихрівнів САТ, ДАТ та середнього АТ свідчить про те, щоантигіпертензивна дія лізиноприлу була приблизнооднаковою вдень і вночі, про що також свідить відсутністьзмін ДІ показників (див. табл. 1).

Гіпотензивний ефект лізиноприлу підтверджують ре$зультати аналізу змін показників індексу часу (HIdx, %),які показують процент вимірів АТ, що перевищують нор$мальні значення протягом доби, дня або ночі. Виявилось,що індекс часу САТ протягом доби зменшився на17,0±5,1%, а протягом дня – на 18,0±5,5%. Зниження рівнівсередньодобового, середньоденного та середньонічногопульсового АТ на 4,8±1,7, 5,7±1,8 та 3,9±1,6 мм рт. ст. від$повідно також підтверджує позитивний ефект лікування.

Таким чином, монотерапія лізиноприлом сприяла віро$гідному зниженню АТ протягом доби, вдень та вночі, алене покращила добовий профіль АТ у хворих літнього віку(табл. 2). Про це, по$перше, свідчить те, що кількість хво$рих з добовим профілем АТ «non$dippers» не змінилась підвпливом лікування лізиноприлом. По$друге, монотерапіялізиноприлом у дозі 10 мг/добу протягом 4 тиж не дозво$лила досягти цільових рівнів АТ за результатами ДМАТ у73% хворих літнього віку з АГ 2$го ступеня. Це обґрун$товує необхідність або підвищення дози лізиноприлу, абопроведення комбінованої антигіпертензивної терапії. Мивибрали шлях можливого посилення ефективності лізино$прилу шляхом додавання мелатоніну в різних дозах.

122


мінмакс

мінмакс АТАТtt −

−

Група пацієнтів з ГХ перед призначенням мелатонінубула неоднорідною як за станом мелатонінутворювальноїфункції епіфіза, так і за рівнем АТ. Так, у більшості обсте$жених (73%) нічна екскреція із сечею 6$ГМС не перевищу$вала 9 мкг, що свідчить про знижену мелатонінутворю$вальну функцію епіфіза, у інших хворих (27%) нічна екс$креція 6$ГМС була вищою за 9 мкг (збережена функція).

Спрямованість та вираженість змін АТ у разі застосу$вання мелатоніну, як свідчать дані табл. 3, залежать на$самперед від функціонального стану пінеальної залози.Крім того, у хворих зі зниженою мелатонінутворюваль$ною функцією епіфіза середньодобові, середньоденні тасередньонічні значення САТ, ДАТ та середнього АТвиявились вищими, ніж у хворих зі збереженою функцієюепіфіза (див. табл. 3). Очевидно, що у хворих з функціо$нальною недостатністю епіфіза монотерапія лізиноприломзумовила менший антигіпертензивний ефект, ніж в осіб зізбереженою функцією епіфіза. А додавання мелатоніну, якпереконливо свідчать дані табл. 3, посилило антигіпертен$зивний ефект лізиноприлу лише у хворих із функціональ$ною недостатністю пінеальної залози, в яких нічна екскре$

123



Таблиця 1

Показники ДМАТ у пацієнтів літнього віку з ГХ ІІ стадії та АГ 2/го ступеня на фоні монотерапії лізиноприлом у дозі 10 мг/добу (М±m)

Примітка. Тут і в табл. 3 і 4: * – вірогідність змін під впливом лікування (р<0,05).

Таблиця 2

Показники добового профілю АТ за даними ДМАТ у пацієнтів літнього віку з ГХ ІІ стадії та АГ 2/го ступеня

на фоні монотерапії лізиноприлом у дозі 10 мг/добу(М±m)

ція 6$ГМС була нижче 9 мкг. Саме у хворих цієї підгрупи(11 осіб, 73%) вже через 2 тиж прийому мелатоніну в дозі1,5 мг додатково знизилися середньодобові значення САТна 3,3±2,1 мм рт. ст. (p>0,05), ДАТ на 4,1±1,7 мм рт. ст.(p<0,05) та середнього АТ на 4,0±1,8 мм рт. ст. (p<0,05).При цьому посилення ефекту лізиноприлу спосте$рігалось як вдень (зниження середньоденного САТ на3,5±2,3 мм рт. ст. (p>0,05), ДАТ на 4,2±1,7 мм рт. ст.(p<0,05) та середнього АТ на 4,1±1,8 мм рт. ст. p<0,05), такі вночі: зниження середньонічного САТ, ДАТ та середньогоАТ відповідно на 3,8±3,4, 3,6±2,1 та 3,8±2,1 мм рт. ст. Змен$шились також індекси навантаження тиском – середньо$добовий індекс часу САТ (на 22%) та середньонічнийіндекс часу САТ (на 32%) (p<0,05).

У хворих зі зниженою мелатонінутворювальною функ$цією епіфіза підвищення дози мелатоніну з 1,5 до 3 мгсупроводжувалось посиленням антигіпертензивного ефек$ту лізиноприлу (див. табл. 3). Зокрема, спостерігалось ві$рогідне зниження середньодобових показників САТ на8,1±1,4 мм рт. ст., ДАТ на 5,3±1,0 мм рт. ст. та середньогоАТ на 6,6±1,0 мм рт. ст. (p<0,01); середньоденних значеньСАТ на 8,7±1,8 мм рт. ст. (p<0,01), ДАТ на 5,7±1,7 мм рт. ст.(p<0,05) та середнього АТ на (7,0±1,7) мм рт. ст. (p<0,01),а також середньонічних рівнів САТ, ДАТ та середнього АТвідповідно на 7,0±3,0, 5,1±1,2 та 5,7±1,6 мм рт. ст. (p<0,05).Про наростання гіпотензивного ефекту свідчить динамікаіндексів часу: середньодобового САТ та ДАТ (зниженнявідповідно на 30 та 45%), середньоденного САТ та ДАТ(зниження на 28 та 44% відповідно), середньонічного ДАТ

(зменшення на 53%). Отже, антигіпертензивна дія лізино$прилу при додаванні мелатоніну посилювалася у всіх хво$рих зі зниженою мелатонінутворювальною функцією епі$фіза, причому цей ефект зростав у разі підвищення дозимелатоніну.

Іншим завданням дослідження було визначити, чиможе додавання мелатоніну покращити добовий профільАТ у пацієнтів літнього віку з ГХ, на який не впливає мо$нотерапія лізиноприлом. Тобто йде мова про можливістьзростання від впливом комбінованої терапії (лізиноприлта мелатонін) ДІ АТ та (або) зменшення величини ішвидкості ранкового підвищення АТ.

Як свідчать наведені нижче дані, ДІ САТ, ДАТ тасереднього АТ вірогідно не змінились під впливомдодавання мелатоніну в різних дозах (табл. 4).

Водночас після застосування мелатоніну в дозі 3 мгвідзначено вірогідне зменшення величини ранкового під$вищення ДАТ на 8,3%, або на 5,3±2,2 мм рт. ст. (p<0,05), атакож швидкості ранкового підвищення ДАТ на 7,2%, абона 2,1±0,8 мм рт. ст./год (p<0,05). Зниження цих показ$ників є дуже важливим з клінічної точки зору, адже відо$мо, що різке зростання АТ в ранкові години значно під$вищує ризик серцево$судинних ускладнень та раптовоїсмерті [9, 11].

Таким чином, у хворих зі зниженою мелатонінутворю$вальною функцією епіфіза додавання мелатоніну в дозі3 мг не лише посилювало гіпотензивну дію лізиноприлупротягом доби, але й зменшувало зростання АТ в ранковігодини.

124


Таблиця 3

Показники ДМАТ у пацієнтів літнього віку з ГХ ІІ стадії та АГ 2/го ступеня АГ на фоні комбінованої терапії лізиноприлом(ЛЗ) у дозі 10 мг/добу та мелатоніном у дозах 1,5 мг/добу (МЛ1,5) та 3 мг/добу (МЛ3)

зі зниженою мелатонінутворювальною функцією епіфіза (М±m)

Отримані дані співпадають із результатами попередніхдосліджень інших авторів, в яких розглядається регулю$ючий (модулюючий) вплив мелатоніну [8, 22, 24].

Результати нашого дослідження свідчать, що у хворихзі зниженою мелатонінутворювальною функцією епіфізапоєднання мелатоніну з лізиноприлом є обґрунтованим ідоречним, оскільки корекція функціональної недостатно$сті пінеальної залози зумовлює підсилення гіпотензивноїдії лізиноприлу, зокрема, зменшення ранкового підви$щення АТ у пацієнтів літнього віку з ГХ.

Висновки1. За результатами ДМАТ монотерапія лізиноприлом

у дозі 10 мг/добу протягом 4 тиж у пацієнтів літнього вікуз ГХ ІІ стадії та АГ 2$го ступеня сприяла зниженню АТпротягом доби, вдень та вночі, але не дозволила досягтицільових рівнів АТ у 73% обстежених, а також не покра$щила добовий профіль АТ.

2. Додавання мелатоніну в дозі 1,5 мг протягом 2 тижпосилило антигіпертензивний ефект лізиноприлу лише ухворих із функціональною недостатністю пінеальної за$лози: відзначено додаткове зниження добових, денних танічних значень САТ, ДАТ та середнього АТ, а також по$казників навантаження тиском.

3. Підвищення дози мелатоніну до 3 мг у цих же хворихдодатково посилило антигіпертензивний ефект лікування.Відзначено вірогідне зниження середньодобових показни$ків САТ на 8,1±1,4 мм рт. ст., ДАТ на 5,3±1,0 мм рт. ст. тасереднього АТ на 6,6±1,0 мм рт. ст. (p<0,01). Зниженнярівня АТ виявлено також у денний та нічний періоди.

4. Застосування мелатоніну в дозі 3 мг у пацієнтів літ$нього віку з ГХ ІІ стадії з порушеною мелатонінутворю$вальною функцією епіфіза зменшує величину та швид$кість ранкового підвищення ДАТ, що знижує ризикрозвитку серцево$судинних катастроф.

Список літератури1. Дзяк Г.В., Колесник Т.В., Канюков А.А., Абу Шихаб

Надер. Суточный контроль артериального давления

в оценке эффективности лечения периндоприломбольных с артериальной гипертензией // Укр.кардіол. журн. – 2005. – 3. – С. 67–74.

2. Заславская Р.М., Шакирова А.Н., Лилица Г.В., Щер$бань Э.А. Мелатонин в комплексном лечении боль$ных с сердечно$сосудистыми заболеваниями. – М.:Медпрактика$М, 2005. – 192 с.

3. Кобалова Ж.Д., Ефремовцева М.А. Комбинирован$ная антигипертензивная терапия первой линии какстратегия усиленного контроля артериальной гипер$тонии // Кардиология. – 2005. – 8. – С. 54–61.

4. Коркушко О.В., Хавинсон В.Х., Шатило В.Б. Пине$альная железа: пути коррекции при старении. – СПб.:Наука, 2006. – 204 с.

5. Сєркова В.К., Мовчан Г.О. Результати хронотерапіїхворих на гіпертонічну хворобу ІІ стадії спіраприломта амлодипіном в амбулаторних умовах // Буко$винський мед. вісн. – 2006. – Т. 10, 4. – С. 148–150.

6. 2007 European Society of Hypertension – EuropeanSociety of Cardiology guidelines for management ofarterial hypertension // J. Hypertension. – 2007. –Vol. 25. – P. 1105–1187.

7. Acuna$Castroviejo D., Escames G., Lopez L.C. et al.Melatonin and nitric oxide: Two required antagonists formitochondrial homeostasis // Endocrine. – 2005. –Vol. 27, N 2. – P. 159–168.

8. Arendt J. Melatonin and human rhythms // Chronobiol.Intern. – 2006. – Vol. 23, N 1–2. – P. 21–37.

9. Cicconetti P., Donadio C., Pazzaglia M.C. et al.Circadian rhythm of blood pressure: non$dipping patternand cardiovascular risk // Recenti Prog Med. – 2007. –Vol. 98, N 7–8. – P. 401–406.

10. Ekmekcioglu C. Melatonin receptors in humans:biological role and clinical relevance // Biomedicine andPharmacotherapy. – 2006. – Vol. 60, N 3. – P. 97–108.

11. Fagard R.H., Celis H., Thijs L., Staessen J.A. et al.Daytime blood pressure as predictors of death and cause$specific cardiovascular events in hypertension //Hypertension. – 2008. – Vol. 51, N 1. – P. 41$2.

125



Таблиця 4

Показники добового профілю АТ за даними ДМАТ у пацієнтів літнього віку з ГХ ІІ стадії та АГ 2/го ступеня на фонікомбінованої терапії лізиноприлом (ЛЗ) у дозі 10 мг/добу та мелатоніном у дозах 1,5 мг/добу (МЛ1,5) та 3 мг/добу

(МЛ3) (М±m)

12. Girotti L., Lago M., Ianovky O. et al. Low urinary 6$sulphatozymelatonin levels in patients with coronaryartery disease // J. Pineal Res. – 2000. – Vol. 29, N 3. –P. 138–142.

13. Girouard H., Chulak C., Lejossec M. et al. Vasorelaxanteffects of the chronic treatment with melatonin onmesenteric artery and of spontaneously hypertensiverats // J. Hypertens. – 2001. – Vol. 21. – P. 179–188.

14. Grossman E., Laudon M., Yalcin R. et al. Melatoninreduces night blood pressure in patients with nocturnalhypertension // Am. J. Med. – 2006. – Vol. 119, N 10. –P. 898–902.

15. Holmes S.W., Sugden D. The effect of melatonin onpineallectomy$induced hypertension in the rat // Brit. J.Pharmacol. – 1976. – Vol. 56. – P. 360–364.

16. Jonas M., Garfinkel D., Zisapel N. et al. Impairednocturnal melatonin secretion in non$dipper hypertensivepatients // Blood Press. – 2003. – Vol. 12, N 1. – P. 19–24.

17. Lusardi P., Piazza E., Fogari R. Cardivascular effects ofmelatonin in hypertensive patients well controlled bynifedipine: a 24$hour study // Br. J. Clin. Pharmacol. –2000. – Vol. 49. – P. 423–427.

18. Paulis L., Simko F. Blood pressure modulation andcardiovascular protection by melatonin: potential

mechanisms behind // Physiol. Res. – 2007. – Vol. 56,N 6. – P. 671–684.

19. Scheer F.A., van Montfrans G.A., van Someren E.J. et al.Daily night$time melatonin reduces blood pressure inmale patients with essential hypertension //Hypertension. – 2004. – Vol. 43, N 2. – P. 192–197.

20. Sewerynek E. Melatonin and the cardiovascular system //Neuroendocrinol. Lett. – 2002. – Vol. 23, suppl. 1. –P. 79–83.

21. Simko F., Paulis L. Melatonin as a potential antihyper$tensive treatment // J. Pineal Res. – 2007. – Vol. 42,N 4. – P. 319–322.

22. Tengattini S., Reiter R.J., Tan D.X., Terron M.P.,Rodella L.F., Rezzani R. Cardiovascular diseases:protective effects of melatonin // J. Pineal. Res. – 2008. –Vol. 44, N 1. – P. 16–25.

23. Vaughan G.M., Becker R., Allen J., Vaughan M.Elevated blood pressure after pinealectomy in the rat //J. Endocrinol. Invest. – 1979. – Vol. 2. – P. 281–286.

24. Zeman M., Dulkova K., Bada V., Herichova I. Plasmamelatonin concentrations in hypertensive patients withthe dipping and non$dipping blood pressure profile //Life Sci. – 2005. – Vol. 76, N 16. – P. 1795$803.

126


Дополнительное гипотензивное действие мелатонина в составе комбинированнойантигипертензивной терапии у пациентов пожилого возраста с гипертоническойболезнью ІІ стадии и артериальной гипертензией 2й степениВ.Б. Шатило, Е.В. Бондаренко, И.А. Антонюк9ЩегловаРЕЗЮМЕ. Изучена эффективность антигипертензивной терапии с использованием лизиноприла вдозе 10 мг один раз в сутки в комбинации с мелатонином в дозах 1,5 и 3 мг (каждая доза – по14 дней) у 15 больных пожилого возраста с гипертонической болезнью ІІ стадии и артериальной ги/пертензией 2/й степени. Отмечено, что применение мелатонина в дозах от 1,5 до 3 мг сопро/вождалось усилением антигипертензивного эффекта лизиноприла у больных со сниженной мелато/нинобразующей функцией эпифиза, а также способствовало уменьшению величины и скорости ут/реннего повышения диастолического артериального давления на 8,3 и 7,2% (p<0,05) соот/ветственно, что значительно снижало риск развития сердечно/сосудистых катастроф. Ключевые слова: гипертоническая болезнь, мелатонин, лизиноприл, суточный профильартериального давления, пожилой возраст.

Additional hypotensive action of melatonin as part of a combined antihypertensive therapy inelderly patients suffering from stage 2 hypertensive disease with 2nd arterial hypertensionV.B. Shatilo, O.V. Bondarenko, I.А. Antonjuk9ShcheglovaSUMMARY. This study was undertaken to assess the effectiveness of anti/ hypertensive therapy with the useof lisinoprili, 10 mg once a day, in combination with melatonin in doses 1.5 and 3 мg (each doseadministered for 14 days) in 15 elderly patients suffering from stage 2 hypertensive disease with 2nd

degree arterial hypertension. It has been found that increase of melatonin dose from 1.5 to 3 мg wasaccompanied with the enhancement of antihypertensive effect of lisinoprili in the patients with reducedpineal gland melatonin/producing function. Besides, the value of diastolic blood pressure (BP) in morninghours reduced in these patients by 8.3% and the rate of diastolic BP rise in morning hours reduced by 7.2%(p<0.05). These findings have importance for diminishing the risk of cardio/vascular catastrophes. Key words: hypertensive disease, melatonin, lisinoprilum, 24"hour BP profile, older age.

Адреса для листування:Шатило Валерій Броніславович

ДУ «Інститут геронтології АМН України»

04114, Київ, вул. Вишгородська, 67

127



РЕЗЮМЕПредставлены результаты собственных исследований вариабельности ритма сердца (ВРС) и обзорданных литературы. Установлено, что при старении и патологии сердечно/сосудистой системы зна/чительно снижается ВРС и происходят изменения вегетативного баланса в сторону доминированиясимпатического отдела вегетативной нервной системы. Показано, что анализ ВРС может использоваться для оценки патогенетических механизмов развитиясердечно/сосудистой патологии, прогнозирования развития осложнений и выбора адекватной те/рапии.

Ключевые слова:вариабельность ритма сердца, старение, ИБС, вегетативная дисфункция, аритмия, хроническаясердечная недостаточность.

УДК 612.181:577.31:612.67

© О.В. Коркушко, А.В. Писарук, В.Б. Шатило, 2009

О.В. Коркушко, А.В. Писарук, В.Б. ШатилоГУ «Институт геронтологии АМН Украины», Киев

Значение анализа вариабельностиритма сердца в кардиологии:возрастные аспекты

Об изменчивости пульса известно давно. Однако лишьв начале 60$х годов прошлого столетия благодаря появ$лению компьютеров открылась возможность количест$венной оценки вариабельности ритма сердца (ВРС). Об$зор зарубежной литературы по данному вопросу свиде$тельствует о том, что публикации по ВРС на западе поя$вились на десятилетие позже, чем в СССР. Одним из пер$вых было исследование В. Sayers, результаты которогоопубликованы в 1973 г. в журнале «Ergonomics» [33]. Не$многочисленные статьи появлялись в течение последую$щих 10 лет, в то время как в СССР уже было проведенонесколько научных конференций и симпозиумов повариабельности сердечного ритма и защищена не однадиссертация [1, 3, 4].

Начавшийся в 80$х годах прошлого века бум в изуче$нии физиологических механизмов формирования ВРС иее изменений при различных видах патологии человекапродолжается до настоящего времени. За прошедшие стех пор более 20 лет проведено огромное число исследо$ваний по самым различным аспектам ВРС, в частностиизменениям ВРС при старении и патологии, фармаколо$гическим воздействиям, стрессовым нагрузкам и др.[15–39]. Пожалуй, не найдется такой области медицины,где бы не изучалась ВРС. Однако, как и раньше, боль$шинство исследований проводятся физиологами, кардио$логами и невропатологами. Физиологи стараются понятьпричины возникновения периодических колебаний сер$дечного ритма различной частоты, однако этот вопрос доконца не ясен, особенно в отношении очень низкочас$

тотных флюктуаций сердечного ритма. Кардиологишироко используют анализ ВРС для выявления предик$торов внезапной сердечной смерти у тяжелобольных ссердечной недостаточностью, нарушениями сердечногоритма и у пациентов, перенесших инфаркт миокарда.Этот вопрос настолько важен, что в современные реги$страторы ЭКГ вшиты программы анализа ВРС. Невропа$тологи используют анализ ВРС для оценки вегетативногобаланса, преобладания симпатического или парасимпа$тического тонуса, уточнения клинических вариантов ве$гетососудистой дистонии, диагностики нейропатий, про$гнозирования развития инсультов и подбора адекватнойтерапии.

Развитие микроэлектроники привело к появлению в90$х годах портативных автономных приборов, позво$ляющих непрерывно регистрировать ЭКГ в течение су$ток, так называемых холтеровских мониторов. Одним изметодов анализа суточной ЭКГ стал анализ ВРС. В1996 г. группой экспертов Европейского общества кар$диологии и Североамериканского общества стимуляциии электрофизиологии разработаны стандарты анализаВРС, в соответствии с которыми сейчас выполняетсябольшинство исследований [26]. Это дало возможностьсопоставлять данные, получаемые разными исследова$телями, и использовать метод анализа ВРС в клини$ческой практике.

Анализ суточной ВРС, являющийся составной частьюхолтеровского мониторирования ЭКГ, в настоящее времяприобрел широкое распространение в кардиологии для

оценки вегетативной регуляции и состояния сердца,прогнозирования риска развития аритмий и внезапнойсмерти [8, 16–23]. Оценка состояния вегетативной нерв$ной системы (ВНС), получаемая методами анализа вол$новой структуры сердечного ритма, имеет большое зна$чение для патогенетической терапии ряда заболеваний.Так, в патогенезе приступов бронхиальной астмы частоважную роль играет повышение парасимпатическоготонуса, а в развитии гипертонических кризов и приступовстенокардии – симпатикотония. Наибольшее значениеанализ ВРС имеет в кардиологии. Установлено, что ВРСу пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС)ниже, чем у здоровых лиц того же возраста [22, 25, 32, 35].ВРС снижается при нарастании тяжести заболевания иповышается при благоприятной динамике болезни. Пока$затели ВРС имеют высокую прогностическую ценностьпри ИБС. Установлено, что риск неблагоприятных ис$ходов заболевания (развитие инфаркта миокарда, вне$запная смерть) значительно возрастает при низкой ВРС[16–21, 25, 30, 31, 36].

Возрастные аспекты изменений ВРС при старении ипри возраст$зависимой патологии одними из первых вмире в 1978 г. начали изучать сотрудники Института ге$ронтологии АМН СССР О.В. Коркушко и А.Г. Бутенко, азатем – В.Б. Шатило, А.В. Писарук и многие другие [5, 6,8, 9, 10, 14, 26, 27]. Прежде всего был поставлен вопрос,как изменяется вариабельность сердечного ритма прифизиологическим старении человека, т.е. при старениибез заболеваний сердечно$сосудистой, дыхательной,центральной нервной и эндокринной систем, без другиххронических заболеваний, которые приводят к уско$ренному старению организма.

Чтобы ответить на этот вопрос, были обследованыболее 600 тщательно отобранных практически здоровыхлюдей в возрасте от 20 до 89 лет (по 80–100 чел. в каждомвозрастном десятилетии), которые по разработанным вИнституте геронтологии критериям были признаны какфизиологически стареющие [9].

Оказалось, что при старении происходит значительноеуменьшение общей вариабельности сердечного ритма ивсех ее периодических составляющих – высокочастотной(HF: 0,15–0,4 Гц), низкочастотной (LF: 0,06–0,14 Гц) иочень низкочастотной (VLF: 0,01–0,06 Гц). СнижениеВРС происходит более быстро в 3$м, 4$м и 5$м десятиле$тиях жизни и заметно замедляется после 60 лет. Другойособенностью является более быстрое уменьшение высо$кочастотной (HF) и низкочастотной (LF) составляющихвариабельности сердечного ритма по сравнению с менеезначительным уменьшением очень низкочастотной ком$поненты (VLF). В итоге это приводит к доминированиюVLF в структуре ВРС после 50 лет.

Следовательно, если у молодых здоровых людей ВРСв состоянии покоя формируется высокочастотной (дыха$тельной) компонентой (HF), то в пожилом и старческомвозрасте – очень низкочастотной составляющей (VLF).

Другой вопрос состоял в том, как изменяется ВРС улюдей пожилого возраста при патологии сердечно$сосудистой системы (ССС). Благодаря более ранним

исследованиям Д. Жемайтите (1970, 1982) уже было из$вестно, что в молодом и зрелом возрасте формированиеИБС и других сердечно$сосудистых заболеваний сопро$вождается значительным снижением ВРС, в том числе еевысокочастотной (дыхательной) компоненты [3, 4]. Изу$чив ВРС более чем у 800 больных старше 60 лет, страдаю$щих разными формами хронической ИБС (стабильнаястенокардия напряжения, нестабильная стенокардия,острый инфаркт миокарда, нарушения сердечного ритма,сердечная недостаточность) и гипертонической болезньюІ–ІІ стадии, мы установили, что при этой патологии ВРСуменьшается на 20–50% по сравнению с возрастнымконтролем. В большей степени уменьшаются высокоча$стотная (на 30–40%) и низкочастотная компоненты (на10–30 %). Очень низкочастотная компонента не изменя$ется (у больных с нарушениями сердечного ритма игипертонической болезнью ІІ ст.), незначительно умень$шается (стабильная стенокардия напряжения) или уве$личивается (гипертоническая болезнь І ст., нестабильнаястенокардия, инфаркт миокарда). В структуре ВРС привсех видах сердечно$сосудистой патологии у пожилых истарых людей в целом доминирует очень низкочастотнаясоставляющая, относительный вклад которой составляетот 50 до 80% общей ВРС.

Таким образом, патология ССС в пожилом возрастеоказывает на ВРС воздействие такой же направленности,как и возраст. Однако если у молодых больных ВРС приИБС уменьшается более чем на 50–100%, то в пожилом истарческом возрасте – лишь на 20–50%. В то же времяфизиологическое (естественное) старение организма запериод от 30 до 70 лет приводит к уменьшению вариа$бельности сердечного ритма в 2–2,5 раза, а мощности HFи LF в 3–4 раза. Это означает, что у лиц старше 60 летвозрастной фактор оказывает более значительное влия$ние на ВРС, чем возникающая в этом возрасте патологияССС.

Следующей задачей, которую нам пришлось решать,была интерпретация полученных результатов с учетомфизиологических механизмов формирования ВРС. Назаре наших исследований по ВРС (конец 70$х годов) ещебыло очень мало известно о природе периодических со$ставляющих ВРС. И если в отношении высокочастотнойкомпоненты, которая в те годы чаще обозначалась терми$ном «дыхательная синусовая аритмия», существовалоустановившееся представление о ее связи с парасимпа$тической активностью [24], то низкочастотные компо$ненты (LF, VLF) вариабельности сердечного ритма,обозначаемые терминами «недыхательная синусоваяаритмия», «волны Траубе$Геринга», «волны Майера», неимели четкой физиологической интерпретации. Чащедругих высказывались следующие предположения: связьс симпатической активностью, изменениями вазомотор$ного тонуса, терморегуляцией, активностью ренин$ангио$тензиновой системы [15, 26]. Поэтому для уточненияприроды периодических составляющих ВРС мы провелибольшой цикл исследований с применением различныхфункциональных и фармакологических проб, средикоторых – активный ортостатический тест, дозированные

128


физические нагрузки разной интенсивности, дозирован$ный психоэмоциональный тест, атропиновая, изадри$новая, адреналиновая, мезатоновая, анаприлиновая фар$макологические пробы, которые выполнялись у молодых,пожилых и старых здоровых людей. Все тесты проведеныне менее чем у 15 людей каждой возрастной группы. Витоге получены следующие результаты.

1. Подтверждено, что высокочастотная компонента(HF) ВРС обусловлена преимущественно парасимпати$ческими влияниями на сердечный ритм.

Доказательства: – уменьшение HF в вертикальном положении, особен$

но на фоне предварительного введения атропина;– увеличение HF после введения прозерина;– увеличение HF в период холиномиметической фазы

действия атропина (15$я минута после внутримышечноговведения) и уменьшение HF в холинолитическую фазудействия препарата (45$я минута);

– увеличение HF после приема бета$адреноблокаторапропранолола;

– увеличение HF при клиностатической пробе;– значительное уменьшение HF при физической

нагрузке.

2. Показана связь низкочастотной компоненты (LF)ВРС с функционированием барорефлекторного механиз$ма.

Доказательства:– увеличение LF и ее вклада в общую ВРС при орто$

статической пробе;– уменьшение LF при умеренной физической нагрузке

и ее исчезновение при физической нагрузке предельнойинтенсивности;

– уменьшение LF при психоэмоциональном тесте улиц с избыточным повышением артериального давления(несостоятельность барорефлекторной регуляции АД);

– уменьшение LF в вертикальном положении у боль$ных с ортостатической гипотензией (несостоятельностьбарорефлекторного механизма стабилизации АД).

3. Получены данные, указывающие на связь очень низ$кочастотной (VLF) компоненты ВРС с изменениямисимпатической активности.

Доказательства:– увеличение VLF и ее относительного вклада при

ортостатической пробе;– увеличение относительного вклада VLF при

физической нагрузке;– уменьшение относительного вклада VLF при

клиностатической пробе;– уменьшение прироста относительного вклада VLF

при ортостатической пробе и физической нагрузке послеприема бета$адреноблокатора;

– увеличение LFC и ее относительного вклада на вы$соте симпатомиметической фазы действия адреналина;

– уменьшение относительного вклада VLF послеприема бета$адреноблокатора.

Возрастные изменения суточнойвариабельности ритма сердца

В настоящее время накоплен огромный материал поВРС при различных функциональных и патологическихсостояниях организма [16–22, 25, 31–38]. Однако длякорректной клинической оценки получаемых при хол$теровском мониторировании значений показателей ВРСнеобходимо знать диапазоны нормы этих показателей.Эти диапазоны нормы могут быть разными в различныхвозрастных группах. В ряде работ приводятся данные овозрастных изменениях некоторых показателей ВРС,однако эти данные касаются, в основном, коротких(2–5 мин) записей RR$интервалов. Кроме того, эти иссле$дования выполнены до разработки стандартов анализаВРС и не полностью им соответствуют. В то же времявозрастные нормы стандартных показателей ВРС принепрерывной суточной регистрации RR$интервалов изу$чены недостаточно. Чтобы восполнить этот пробел намиизучены возрастные изменения показателей, получаемыхстандартными методами анализа ВРС при холтеровскоммониторировании в течение суток. В табл . 1 приведеныполученные нами средние значения показателей ВРС уздоровых людей трех возрастных групп.

Статистические показатели ВРС. При старении про$исходят выраженные изменения статистических показа$телей ВРС. Уже в возрасте 40–59 лет, по сравнению сгруппой людей 20–39 лет, достоверно снижаются такиепоказатели, как SDNNi (рис. 1), SDANN, RMSSD, и в тоже время увеличивается амплитуда моды RRинтервалов.В группе людей старше 60 лет эти изменения более зна$чительны. Кроме того, в этой возрастной группе досто$верно снижается pNN50. Выявленные возрастные разли$чия больше в ночное время суток, чем днем. Средниезначения многих показателей в дневное время суток до$стоверно не различаются в разных возрастных группах.

Спектральные показатели ВРС. Возрастные измене$ния спектральных показателей ВРС аналогичны измене$ниям статистических показателей при старении: зна$чительно уменьшается мощность колебаний сердечногоритма во всех областях спектра (VLF, LF и HF). Однакоэти изменения для разных спектральных компонентовнеодинаковы. В наибольшей степени с возрастом умень$шаются высокочастотные колебания (рис. 2). Возрастные

129



Рис. 1. Возрастные изменения SDNNі (среднесуточные значения)

изменения VLF$колебаний менее выражены по сравне$нию с изменениями LF$ и HF$колебаний. Поэтому их от$носительная доля в общей спектральной мощности коле$баний сердечного ритма увеличивается с возрастом(рис. 3).

Ночью возрастные различия более выражены, чемднем. Нормализованные значения мощности низко$ и вы$сокочастотных колебаний (LFn, HFn), а также отношениеLF/HF достоверно изменяются уже в группе людей40–59 лет по сравнению с людьми 20–39 лет. У пожилыхи старых людей в дневное и ночное время сутоксоотношение LF/HF и величина LFn существенно выше,чем у молодых людей.

Учитывая полученные нами результаты, возрастныеизменения ВРС при старении можно трактовать следую$щим образом.

1. В возрасте от 20 до 50 лет происходит уменьшениевлияний ВНС на сердечный ритм.

2. В этот возрастной период происходит более значи$тельное ослабление парасимпатических (HF) и барореф$лекторных влияний (LF) на фоне менее значительногоуменьшения симпатических влияний на сердечный ритм(VLF). В связи с этим после 50 лет на фоне снижения об$щего уровня вегетативной регуляции сердечного ритмаустанавливается состояние относительного преоблада$ния влияний симпатической системы (рост доли VLF$ко$лебаний).

130


Таблица 1

Средние значения показателей (М±m) ВРС у здоровых людей разного возраста в разное время суток

Примечания: # – различия по сравнению с соответствующим дневным периодом достоверны (р<0,05); * – различия ссоответствующим периодом суток группы 20–39 лет достоверны (р<0,05).

Рис. 2. Возрастные изменения мощности HF*колебаний (среднесуточные

значения)

Рис. 3. Возрастные изменения вклада VLF*колебаний в общую спектраль*

ную мощность (среднесуточные значения)

Циркадные ритмы вегетативной активности. Особыйинтерес представляет вопрос о циркадных ритмахвегетативной активности. Это связано с сообщениями обувеличении частоты сердечно$сосудистых катастроф вопределенное время суток (8–10 ч). Известно, что длянормального функционирования организма, обеспечениявысокого уровня адаптивности необходима ритмичнаясмена симпатической и парасимпатической активности втечение суток. Так, днем преобладает симпатический от$дел ВНС, обеспечивающий высокий уровень энергообес$печения физической активности, а ночью – парасимпа$тический, переводящий организм в режим восстановле$ния энергетических резервов. Наличие циркадных коле$баний активности ВНС доказано при проведении иссле$дований, исключающих влияние на вегетатику такихфакторов, как физическая активность, сон и др. [7]. Вусловиях контроля этих факторов показано снижениепарасимпатической активности в дневное время суток.Относительно циркадных ритмов симпатического отделаВНС данные противоречивы, что связано с отсутствиемхороших маркеров симпатической активности.

В проведенных нами исследованиях циркадных рит$мов ВНС использовался спектральный анализ непрерыв$ной суточной записи RR$интервалов. Для исключенияфактора физической активности обследуемые практи$чески все время суток находились лежа в постели.

Проведенные исследования показали, что у молодыхлюдей имеет место выраженный суточный ритм ЧСС,характеризующийся замедлением пульса ночью и ускоре$нием в дневное время суток. У пожилых людей ампли$туда суточных ритмов ЧСС значительно снижена. Отме$чается быстрый подъем ЧСС в утреннее время, чтоспособствует у пациентов с ХИБС развитию сердечно$сосудистых катастроф, нарушениям ритма сердца. ВРСтакже закономерно изменяется в течение суток.

Парасимпатическая активность. В норме в ночноевремя суток, по сравнению с дневным, преобладает ак$тивность парасимпатического отдела ВНС. Нами уста$новлено, что высокочастотные колебания ритма сердца(HF), характеризующие парасимпатическую активность,достоверно увеличиваются в ночное время суток, причемкак у молодых, так и у пожилых людей (см. табл. 1). В тоже время суточная динамика парасимпатической актив$ности у пожилых людей претерпевает существенныеизменения: ночной рост тонуса вагуса у них менеевыражен по сравнению с молодыми людьми (рис. 4).

Симпатическая активность. В норме в дневное время,по сравнению с ночным, преобладает активность симпати$ческого отдела ВНС. Известно, что ее рост приводит к уве$личению симпатовагального индекса (LF/HF). Проведен$ные исследования показали, что в дневное время суток каку молодых, так и у пожилых людей увеличивается индексLF/HF. При старении существенно изменяется суточнаядинамика симпатовагального индекса (см. рис. 4). В ноч$ное время суток у пожилых людей выше симпатическаяактивность, по сравнению с молодыми людьми. У пожи$лых людей значительно слабее выражены циркадные коле$бания общей мощности ритма сердца, симпатовагального

индекса. Это свидетельствует об уменьшении амплитудыциркадных ритмов симпатической активности.

Оценка функционального возраста сердечнососудистойсистемы. Определение биологического возраста имеетважное значение в гериатрической практике, так какпозволяет прогнозировать продолжительность жизни,риск развития патологии, оценивать эффективность про$филактических мероприятий, действие геропротекторов.

На основе полученных нами данных о возрастных изме$нениях ВРС был разработан метод оценки функционально$го возраста ССС. Мы ставили задачу найти простой неин$вазивный способ интегральной оценки состояния ССС, ко$торый позволял бы количественно оценивать степень воз$растных и патологических изменений этой системы. Сутьметода состоит в том, что рассчитывается функциональныйвозраст ССС по показателям суточной ВРС, определяемойпосредством системы холтеровского мониторирования.

Формула для расчета функционального возраста полу$чена методом пошаговой множественной регрессии на ос$нове данных обследования практически здоровых людейв возрасте от 20 до 79 лет (190 чел.). Были отобраны пока$затели ВРС, которые сильнее всего коррелируют свозрастом и слабо между собой. Учитывая сильную кор$реляцию всех показателей между собой, программа по$шаговой регрессии отобрала из них самый информатив$ный. Им оказался индекс общей ВРС (SDNNi). Крометого, относительно независимой от ВРС оказалась сред$няя длительность RR$интервалов, которая также вошла вуравнение множественной регрессии. В результате полу$чено следующее уравнение, связывающее паспортныйвозраст с RR и SDNN:

Функциональный возраст (лет) = 38,45+0,08RR (мс)––0,915SDNNi (мс).

Проверка полученной формулы показала, что коэф$фициент множественной корреляции этих показателей свозрастом достаточно высокий (0,72; p<0,001).

Полученная формула была использована для оценкифункционального возраста ССС в группе людей пожило$

131



Рис. 4. Суточная динамика спектральных показателей ВРС у здоровых

молодых (сплошная линия) и пожилых (пунктирная линия) людей

го возраста с ускоренным старением этой системы (атеро$склеротический кардиосклероз). Функциональный воз$раст ССС у них оказался существенно больше паспортно$го, в среднем на 15±4,2 года.

Таким образом, разработанный нами метод позволяетдовольно точно оценить степень возрастных измененийССС и может быть использован для выявления лиц с ус$коренным старением и оценки эффективности использо$вания геропротекторов.

Вариабельность ритма сердца у пациентовпожилого возраста с ХИБС

Ранее нами было показано закономерное снижениеВРС при старении, а также при ХИБС [5, 6, 13, 28, 29].Поэтому для оценки степени уменьшения показателейВРС, связанной с патологическими изменениями у паци$ентов пожилого возраста с ХИБС необходимо учитыватьвозрастные изменения этих показателей. Полученныенами данные при исследовании ВРС у пациентов сХИБС II ФК (60 лет–74 года) приведены в табл. 2.

Статистический анализ ВРС. Как видно из представ$ленных данных, данного контингента больных отмеченоболее выраженные изменения показателей ВРС по срав$нению со здоровыми людьми той же возрастной группы.У них достоверно ниже такие статистические показатели,как SDNN и RMSSD, как в дневное, так и в ночное времясуток. Снижение высокочастотных колебаний ритмасердца (RMSSD и pNN50) у пациентов с ХИБС свиде$тельствует об уменьшении парасимпатических влияний.Значительное снижение ВРС повышает риск развитияострой сердечно$сосудистой патологии.

Спектральный анализ ВРС. Спектральные показателиВРС отличаются у обследованных здоровых людей и па$циентов с ХИБС в меньшей степени, чем статистические,что связано с широким диапазоном изменений этих по$казателей (см. табл. 2). Тем не менее при ХИБС достовер$но ниже мощность колебаний в диапазоне LF днем и HFночью. Уменьшение мощности высокочастотной компо$ненты ритма сердца (HF) подтверждает вывод о сниже$нии парасимпатических влияний на сердце у пациентов сХИБС. Снижение мощности LF компоненты ритмасердца свидетельствует об уменьшении барорефлектор$ной чувствительности, что может приводить к наруше$ниям барорефлекторной регуляции гемодинамики. Убольных ХИБС, как и у пожилых здоровых людей, на$блюдаются сдвиги вегетативного баланса в сторонупреобладания симпатической активности.

У пациентов с ХИБС имеют место нарушения циркад$ной структуры вегетативной активности, о чем свиде$тельствуют значения циркадных индексов. Их величиныеще ближе к единице, чем у здоровых пожилых людей.Особенно снижаются циркадные колебания мощностиLF компоненты ритма сердца. В ряде случаев наблюда$ется инверсия суточного ритма вегетативной активности,что особенно неблагоприятно влияет на деятельностьССС у больных пожилого возраста.

Связь ишемии миокарда с ВРС. Для выяснения связиишемии миокарда с вегетативной активностью нами былиизучены сдвиги спектральных показателей ВРС непосред$ственно перед эпизодом ишемии миокарда. Как показалпроведенный нами анализ, перед эпизодом ишемии миокар$да отмечается достоверное (p<0,05) увеличение VLF$коле$

132


Таблица 2

Показатели ВРС у пациентов пожилого возраста с ХИБС по сравнению со здоровыми людьми той же возрастной группы

Примечание: * – отличия от соответствующих показателей у здоровых людей достоверны (р<0,05).

баний ритма сердца и снижение мощности HF$колебаний,по сравнению со значениями, которые были получены для5$минутного участка ЭКГ без ишемии миокарда. При этоммощность LF$колебаний достоверно не изменялась. В ре$зультате симпатовагальный индекс (LF/HF) увеличивался.Это может свидетельствовать об относительном снижениивлияний парасимпатического отдела ВНС и, соот$ветственно, об усилении влияний симпатического ее звена.

Корреляционный анализ показал, что между суточнойдинамикой ишемии миокарда и величиной симпатова$гального индекса имеется достоверная связь (r=0,35,p<0,05). Все это свидетельствует о важной роли суточныхритмов ВНС в развитии ишемии миокарда у пациентовпожилого возраста с ИБС. Усиление влияний симпа$тического отдела ВНС приводит к росту потребностимиокарда в кислороде, что обусловливает возникновениепреходящих ишемических изменений в миокарде приизмененных коронарных сосудах, нарушении регуляцииих тонуса и изменениях реологических свойств крови.

Связь ишемии миокарда с циркадным ритмом АД. Длявыяснения особенностей вегетативной регуляции ритмасердца и циркадной структуры ишемии миокарда у паци$ентов с ИБС с нарушением суточных ритмов ССС все об$следованные были разделены на две группы: «dippers» и«non$dippers». В табл. 3 приведены средние значения по$казателей ВРС в этих группах в дневное и ночное времясуток.

Как видно из полученных данных, у пациентов пожи$лого возраста с ИБС с нарушением суточного ритма АД

(«non$dippers») по сравнению с группой больных с нор$мальным суточным ритмом АД («dippers»), достоверноменьше средняя длительность RR$интервалов (чащепульс) и ниже их вариабельность (SDNN, SDNNi) в ноч$ное время суток. Также ночью в этой группе больныхменьше мощность LF и HF колебаний ритма сердца и вы$ше симпатовагальный индекс (LF/HF). Эти изменениясвидетельствуют о снижении у пациентов с ИБС с нару$шением суточных ритмов ССС парасимпатическоготонуса и сдвиге вегетативного баланса в сторону преоб$ладания симпатического отдела ВНС.

Анализ циркадных индексов показал (см. табл. 3), чтов группе «non$dippers» амплитуда суточных ритмов ЧССи парасимпатической активности достоверно ниже, чем вгруппе «dippers». При этом в группе «non$dippers» в 70%случаев нет достоверных различий показателей ВРС вдневное и ночное время суток, что свидетельствует онарушении суточных ритмов ВНС.

Анализ суточной динамики ишемии миокарда в груп$пах пациентов с ИБС с нарушением и без нарушенияциркадного ритма АД выявил существенные различия. Вгруппе «non$dippers» отмечается значительно большееколичество эпизодов ишемии миокарда и увеличиваетсяих суммарная длительность в ночное время суток. Этотфакт можно объяснить тем, что в этой группе больныхпрактически отсутствует ночное снижение АД, ЧСС иостается высоким симпатический тонус.

Все эти факторы приводят к увеличению потребностимиокарда в кислороде, а значит, могут способствовать

133



Таблица 3

Показатели (M±m) ВРС у пациентов пожилого возраста с ИБС в группах «dippers» и «non/dippers»

Примечание: * – p<0,05 по сравнению с группой «dippers».

развитию ишемии миокарда. Другой особенностью су$точной динамики ишемии миокарда у пациентов с ИБС снарушением суточных ритмов ССС является меньшаявыраженность утреннего пика ишемии миокарда.

Таким образом, проведенные исследования показали,что суточная динамика ишемии миокарда у пациентовпожилого возраста с ИБС связана с суточными ритмамигемодинамики и вегетативной активности. Поэтому дляоптимизации терапии ИБС необходимо учитывать суточ$ные ритмы ССС и вегетативной активности.

Вариабельность ритма сердца и сердечныеаритмии

Данные многочисленных исследований, проведенных впоследнее время, свидетельствуют о том, что наряду с дан$ными холтеровского мониторирования и показателямифракции выброса левого желудочка ВРС является однимиз основных предикторов, определяющих риск внезапнойсмерти у больных [16–22, 25, 31, 32, 35, 36]. В настоящеевремя определение ВРС является наиболее информатив$ным методом количественной оценки вегетативной регу$ляции сердечной деятельности. Косвенно отражая соотно$шение симпатической и парасимпатической регуляции,ВРС позволяет судить о риске возникновения опасных дляжизни аритмий. Исследования показали, что наиболеечувствительным предиктором возникновения желудочко$вых нарушений ритма высоких градаций было сочетаниенизкого SD (менее 20 мс) и поздних потенциалов желудоч$ков (58%). Возникновению опасных для жизни желудоч$ковых нарушений ритма обычно предшествует возраста$ние общей мощности спектра прежде всего за счет его низ$кочастотной компоненты, в отличие от мерцательной арит$мии, появление которой нередко связывают с урежениемЧСС и преобладанием парасимпатических влияний.

Антиаритмические препараты могут воздействовать наВРС различными путями. В эксперименте показано, чтогемодинамическим следствием желудочковых нарушенийритма является изменение желудочковой эфферентнойактивности. Следовательно, само по себе подавление арит$мий может изменять показатели ВРС. В то же время поданным клинических исследований исходные временныепоказатели ВРС при успешной коррекции нарушений рит$ма практически не отличаются от полученной при неэф$фективной антиаритмической терапии, поэтому наличиеаритмий или их подавление существенно не изменяет на$правленности вегетативных воздействий на сердце. Ан$тиаритмические препараты могут изменять вегетативнуюрегуляцию за счет непосредственного влияния на ВНС исократимость миокарда. При изучении сравнительной эф$фективности пропафенона, аллапенина и этацизина наВРС показано, что лишь пропафенон увеличил SDNN, нафоне терапии аллапенином и этмозином произошлоснижение временных показателей ВРС и общей спект$ральной мощности. Этот факт очень важен для пониманияаритмогенного действия мембраностабилизирующих ан$тиаритмических препаратов. Хотя аллапенин и этмозинустраняют желудочковую эктопическую активность, лече$ние ими приводит к повышению ЧСС, снижению актив$

ности вагусных и усилению симпатических воздействийна проводящую систему сердца – инициирующего факторазлокачественных желудочковых аритмий. Отмечено, чтопропафенон и флекаинид (но не амиодарон) уменьшаютвременные характеристики ВРС у пациентов с хроничес$кими желудочковыми аритмиями.

Таким образом, ряд антиаритмических препаратов,ассоциируемых с увеличением смертности, способныснижать ВРС. Однако неизвестно, имеют ли эти измене$ния ВРС какое$либо прямое прогностическое значение.Учитывая вышеизложенное, оценка антиаритмическогодействия препаратов наряду с холтеровским мониториро$вания ЭКГ должна быть дополнена регистрацией изме$нений ВРС, вызванных их приемом.

Нами изучена связь нарушений сердечного ритма присуточном мониторировании ЭКГ у пациентов пожилоговозраста с ХИБС с колебаниями вегетативных влияний насердце. Корреляционный анализ, проведенный для каждо$го пациента отдельно, показал, что между колебаниямичисла экстрасистол в течение суток и изменениями показа$телей ВРС почти у половины обследованных больныхимеется достоверная связь. Так, суточная динамика желу$дочковых экстрасистол в 20% случаев положительнокоррелирует с колебаниями симпатической активности, в8% – с изменениями парасимпатической активности и в16% случаев имеет место корреляция числа экстрасистол сизменениями активности обоих отделов ВНС. У паци$ентов с ХИБС с предсердными экстрасистолами также вы$явлена связь суточной динамики экстрасистол и вегета$тивных влияний на сердце: в 29% случаев экстрасистолияположительно коррелирует с колебаниями симпатическойактивности, в 7% – с изменениями парасимпатической ак$тивности и в 7% случаев имеет место связь экстрасистолиис повышением (относительно среднесуточного уровня)как симпатических, так и парасимпатических влияний насердце. Можно предположить, что угнетение активностисинусного узла вагусом и повышение возбудимости очаговэктопической активности в миокарде вследствие симпа$тической стимуляции создают благоприятные условия длявозникновения экстрасистол у пациентов пожилоговозраста с ХИБС.

У 56% обследованных больных ХИБС с желудочковойэкстрасистолией и у 57% больных с предсердными экст$расистолами не отмечено достоверной связи нарушенийсердечного ритма с вегетативными влияниями на сердце.По$видимому, в этих случаях основную роль в возникно$вении экстрасистол играют другие факторы (ишемия,кардиосклероз, метаболические нарушения и др.).

Впоследствии выяснилось, что эффективность приме$нения антиаритмических препаратов у больных с экстра$систолической аритмией в значительной мере зависит отиндивидуальных особенностей исходного состояния веге$тативной регуляции. Так, бета$адреноблокатор анаприлинпри желудочковой экстрасистолии в 2 раза эффективнее,если его назначали больным с преобладанием симпатичес$ких влияний на ССС, а антиаритмический препарат 1Акласса дизопирамид чаще оказывал выраженный анти$аритмический эффект у пациентов с желудочковыми

134


экстрасистолами, которые в исходном состоянии имелипреобладание парасимпатических влияний (табл. 4).

При дифференцированном применении антиаритми$ческих препаратов, с учетом индивидуальных особенно$стей состояния вегетативной регуляции, не только повы$шалась эффективность лечения экстрасистолическихаритмий, но и предупреждалось развитие проаритми$ческого эффекта.

Таким образом, полученные нами данные свидетель$ствуют о важной роли вегетативных влияний в генезе на$рушений сердечного ритма у пациентов пожилого воз$раста с ХИБС. Поэтому для повышения эффективностиантиаритмической терапии необходим дифференциро$ванный подход к выбору препаратов, с учетом преобла$дающих вегетативных влияний на сердце.

Вариабельность ритма сердца и сердечнососудистая смертность

I. Bigger и соавторы анализировали 24$часовые записиЭКГ у пациентов через 2 нед после инфаркта миокарда дляустановления зависимости между показателями частотно$го анализа RR и смертностью в течение четырех лет наблю$дения [17–22]. Были оценены 3 конечных точки смертно$сти: смерть от всех причин, кардиальная смерть и аритми$ческая смерть. Каждое измерение спектральной мощностивариабельности RR имело существенную и по крайней ме$ре умеренно сильную одномерную зависимость со смерт$ностью от всех причины, кардиальной смертью, и арит$мической смертью. ULF$ и VLF$компоненты имели болеесильные зависимости со всеми тремя конечными точкамисмертности по сравнению с LF и HF. 24$часовая общаямощность также имела существенную и сильную зависи$мость со всеми тремя конечными точками смертности.Мощность VLF более сильно связана с аритмическойсмертью, чем с кардиальной или смертностью от всех при$чин. Никто из здоровых людей средних лет не имел значе$ния ниже этих точек. Показано, что мощность ULF имеетсамую высокую связь со смертностью от коронарных бо$лезней сердца и не изменяется существенно в зависимостиот возраста или пола, в отличие от мощности LF и HF.

Используя модели регрессии, были оценены независи$мые ассоциации между показателями частотного анализавариабельности RR и всеми причинами смерти. С ис$пользованием пошагового метода сначала была выбрана

ULF$компонента. Она имела самую сильную ассоциациюсо смертностью. Добавление VLF$компоненты или мощ$ности LF к модели регрессии достоверно улучшило пред$сказание результата. Вместе с ULF$ и VLF$компонентамив модели регрессии сложение других двух компонентов(LF и HF), отдельно или вместе, достоверно не улучшалопредсказание смертности от всех причин.

I. Bigger и соавторы исследовали взаимосвязь междупоказателями вариабельности RR и смертностью от всехпричин, кардиальной и аритмической смертью послекорректировки для пяти предварительно установленныхпостинфарктных предикторов риска (возраст, функцио$нальный класс, левожелудочковая фракция выброса, ижелудочковые аритмии, обнаруженные в 24$часовойрегистрации ЭКГ). Показатели вариабельности RR, осо$бенно ULF$ и VLF$мощности, были достоверно и сильносвязаны с кардиальной и аритмической смертью послекорректировки для других пяти предикторов риска.

Вариабельность ритма сердца у больных с вегетативной дисфункцией

Синдром вегетативной дисфункции (СВД) относитсяк функциональной патологии ВНС, сопровождающейсянарушениями нейрогуморальной регуляции деятельно$сти сердца и сосудов. Для понимания механизмов станов$ления СВД, его дифференциальной диагностики, профи$лактики и лечения важное значение имеют исследованиявегетативной регуляции ССС. Для оценки вегетативныхнарушений используются разные методы: опросники,неврологические методики, инструментальные исследо$вания. Однако наиболее адекватным, позволяющим ко$личественно оценить степень нарушений вегетативнойрегуляции является, с нашей точки зрения, анализ ВРС.Ниже приводятся результаты исследований ВРС убольных с СВД, выполненные на кафедре неврологии ирефлексотерапии НМАПО им. П.Л. Шупика Н.К. Му$рашко под руководством чл.$кор. АМН Украины, д$рамед. наук, профессора Е.Л. Мачерет [12].

Для оценки особенностей ВРС у больных с СВД об$следованы здоровые люди той же возрастной группы(контрольная группа), что и больные с СВД. Рассчитыва$лись средние значения показателей ВРС в целом за суткии за отдельные периоды суток (день, ночь). Полученныеданные приведены в табл. 5.

135



Таблица 4

Эффективность и частота проаритмического действия анаприлина и ритмилена при их эмпирическом и дифференцированном назначении пожилым больным с экстрасистолическими аритмиями

Примечание: * – достоверность различия эффекта между группами, p<0,05.

Как показали проведенные исследования, средние зна$чения показателей ВРС у больных с СВД (в целом погруппе) достоверно не отличаются от соответствующихпоказателей у здоровых людей. Не выявлено различийкак в целом за сутки, так и в разные периоды суток. Ис$ключение составил только один показатель – отношениеLF/HF, характеризующий соотношение активностейсимпатического и парасимпатического отделов ВНС. Каквидно из полученных данных (см. табл. 5), у больных сСВД этот показатель достоверно (р<0,05) выше, посравнению со здоровыми людьми, в дневное и ночноевремя суток. Увеличение отношения LF/HF свидетель$ствует о смещении вегетативного баланса в сторону пре$валирования симпатических влияний на сердце. Такимобразом, у больных с СВД (в среднем по группе) имеетместо доминирование симпатического отдела ВНС.

Индивидуальный анализ состояния вегетативной ре$гуляции у больных с СВД показал, что примерно у 30% изних ВРС существенно ниже, чем в норме, а у 10% – выше.В первой подгруппе значительно снижена парасимпа$тическая активность (HF) и преобладает активностьсимпатического отдела ВНС (рост отношения LF/HF).Такие люди относятся к так называемому типу симпа$тикотоников. Известно, что преобладание симпатическойактивности характерно для состояния стресса и неблаго$приятно сказывается на деятельности ССС, приводит кразвитию тахикардии, сердечных аритмий, при коронар$ной патологии – к ишемии миокарда, артериальнойгипертензии, снижению толерантности к углеводам.

При доминировании парасимпатической активности(10% случаев) развивается брадикардия, также могутбыть нарушения ритма сердца, наблюдаются явлениябронхоспазма, гипогликемии, увеличивается желудочнаясекреция.

Таким образом, у больных с СВД (по данным анализаВРС) часто отмечаются нарушения вегетативного балан$са, преимущественно в сторону доминирования сим$патического отдела ВНС.

Ранняя диагностика СВД и прогнозирование пароксизмов по данным анализа ВРС. Диагностика заболеванийособенно важна на ранних стадиях, так как позволяетсвоевременно провести комплекс лечебно$профилакти$ческих мероприятий в то время, когда они наиболее эф$фективны. Тем более это касается функциональных изме$нений организма, таких как СВД. В исследованияхЕ.Л. Мачерет и Н. К. Мурашко (2001) установлены осо$бенности вегетативной регуляции у больных с началь$ными проявлениями СВД по сравнению со здоровымилюдьми. Они состоят в том, что у больных с СВД нару$шен вегетативный баланс, о чем свидетельствует откло$нение показателя этого баланса LF/HF за пределы нор$мы. Эти пределы, по нашим данным и данным литера$туры, следующие – от 1,5 до 2, 0. У больных с начальнымипроявлениями СВД в большинстве случаев отмечаетсяповышение LF/HF более 2, что свидетельствует о нару$шении вегетативного баланса в сторону преобладанияактивности симпатического отдела ВНС. У некоторыхлюдей с СВД отношение LF/HF было ниже 1,5. Такиеизменения расцениваются как нарушения вегетативногобаланса в сторону преобладания активности парасимпа$тического отдела ВНС.

Прогнозирование развития опасных нарушений вегета$тивной регуляции (вегетативных кризов) имеет важноеклиническое значение в плане профилактики развитиятяжелой сердечно$сосудистой патологии. Е.Л. Мачерет иН.К. Мурашко (2001) разработан метод прогнозированиятаких вегетативных расстройств по данным анализа суточ$ной ВРС. Этот метод базировался на выявлении различийпоказателей ВРС в группах больных с СВД с пароксизма$ми и без них. Автором было показано, что такие статисти$ческие показатели ВРС, как RMSSD и pNN50, а такжеспектральные показатели – LF и HF у больных с пароксиз$мами значительно ниже, чем у больных без пароксизмов.

Для разработки метода прогнозирования вегетатив$ных кризов был использован дискриминантный анализ.Получено следующее дискриминантное уравнение:

136


Таблица 5

Показатели ВРС у здоровых лиц и больных с СВД

Примечание: * – различия с соответствующим периодом суток у здоровых людей.

ДК=0,5–0,011RMSSD–0,000077LF,

где ДК – дискриминантный коэффициент; RMSSD и LF –среднесуточные значения показателей ВРС.

При подстановке значений этих показателей, полу$ченных у обследованного пациента, в дискриминантноеуравнение и расчете величины ДК можно прогнозироватьвероятность развития вегетативных кризов следующимобразом. Если ДК больше 0 и приближается к 0,5, товероятность развития пароксизмов высокая, а если же ДКменьше 0 – низкая.

Клиническая проверка дискриминантного уравненияна группе людей с СВД показала его достаточно хорошуюточность в плане выявления лиц, склонных к развитиювегетативных кризов. Отсюда авторы делают вывод, чтоиспользование разработанного математического методапрогнозирования вегетативных кризов, основанного наанализе суточной ВРС, позволит объективно выявлятьлиц, имеющих высокий риск развития нарушенийвегетативной регуляции. Это, несомненно, имеет важноеклиническое значение, так как позволит своевременнопровести лечебно$профилактические мероприятия и недопустить развития тяжелой патологии сердечно$сосудистой и других систем организма.

Вариабельность ритма сердца при хронической сердечной недостаточности

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) явля$ется самым распространенным, тяжелым и прогности$чески неблагоприятным осложнением заболеваний ССС[2, 11]. В появлении и развитии симптомов ХСН важноезначение имеет активация симпатического отдела ВНС,которая, наряду с повышением активности ренин$ангио$тензин$альдостероновой системы, приводит к задержкеионов натрия и воды, к вазоконстрикции и снижениюсократительной функции левого желудочка сердца.

В многочисленных исследованиях установлено, чтопри ХСН значительно снижается ВРС [30, 32, 35, 36].

J. Nolan и соавторы [32] наблюдали выраженную кор$реляцию между активностью парасимпатического отделаВНС и фракцией выброса левого желудочка у пациентовс ХСН. Установлено, что у пациентов с ИБС с ХСН, посравнению с остальными пациентами, наблюдается до$стоверное снижение как общей ВРС (особенно HF$коле$баний), так и ударного объема сердца и сердечноговыброса.

Установлено, что ВРС при ХСН снижается тем боль$ше, чем выше степень ХСН. Так, R. Bilge и соавторы пред$полагают, что спектральный анализ ВРС может харак$теризовать степень тяжести ХСН [22].

В ряде работ авторы ставили цель изучить, может лиВРС служить предиктором выживаемости при ХСН. Так,M. Malik и соавторы [31] обследовали 592 больных сХСН, перенесших инфаркт миокарда, которым прово$дилось суточное мониторирование ЭКГ с временным ана$лизом ВРС. Обнаружено, что у 79 умерших пациентовсредняя ЧСС за сутки служила достоверным предикто$ром смертности, равно как и сниженная ВРС (чувстви$

тельность 19,9–40%). Эти данные подтверждаются вработах P. Ponikovski и A. Reunanen [35, 36].

Большинство авторов делают вывод, что анализ ВРСявляется доступным и высокоимформативным методомопределения состояния ВНС у больных с ХСН. Обычноиспользуются временной и частотный способ оценки еетонуса. Показано, что по изменениям ВРС можно судитьо степени эффективности программ реабилитации паци$ентов с ХСН. Исследование ВРС позволяет характеризо$вать степень тяжести ХСН и выделять предикторы выжи$ваемости у этих больных. Установлено, что использова$ние метода спектрального анализа помогает прогнози$ровать риск развития при ХСН внезапной смерти, аметода временного анализа – общей смертности.

Таким образом, ВРС отражает состояние ВНС и мо$жет использоваться для оценки патогенетических меха$низмов развития сердечно$сосудистой патологии, про$гнозирования развития осложнений и выбора адекватнойтерапии. Снижение ВРС является неспецифическимпризнаком тяжести сосудистой патологии, отражающимстепень атеросклеротических изменений артерий. Этообъясняется тем, что ВРС имеет барорефлекторную при$роду, а при поражении артерий снижается чувствитель$ность барорецепторов.

Клиническое значение анализа ВРС состоит в том, чтоон является стандартизированным, высокоинформатив$ным, неинвазивным методом, позволяющим:

– количественно оценить активность симпатическогои парасимпатического отделов ВНС;

– исследовать вегетативную регуляцию ритма сердца;– оценить вегетативный баланс и выявить его

нарушения;– изучить эффективность барорефлекторной регуля$

ции гемодинамики;– исследовать биологические ритмы ВНС;– оценить уровень стрессорного напряжения, устойчи$

вость к стрессу;– оценить уровень физической тренированности,

контролировать физические тренировки;– определить биологический возраст организма;– проводить раннюю (донозологическую) диагностику

заболеваний;– прогнозировать течение заболеваний;– осуществлять дифференцированный выбор лекар$

ственных препаратов;– контролировать эффективность лечения.

Список литературы1. Баевский Р.М., Кириллов О.И., Клецкин С.З. Мате$

матический анализ изменений сердечного ритма пристрессе. – М.: Наука, 1984. – 220 с.

2. Болл С.Д., Кемпбелл Р.В.Ф., Френсис Г.С. Междуна$родное руководство по сердечной недостаточности. –М., 1998. – С. 96.

3. Жемайтите Д. Ритмограмма как отражение особен$ностей регуляции сердечного ритма. В кн.: Ритмсердца в норме и патологии. – Вильнюс, 1970. –С. 88–111.

137



4. Жемайтите Д.И. Вегетативная регуляция синусовогоритма сердца у здоровых и больных. В ин.: Анализсердечного ритма. – Вильнюс: Мокслас, 1982. –С. 22–32.

5. Коркушко О.В., Писарук А.В., Лишневская В.Ю.Возрастные и патологические изменения суточнойвариабельности сердечного ритма // Вест. аритмо$логии. – 1999. – 14, – C. 30–33.

6. Коркушко О.В., Писарук А.В., Лишневская В.Ю., Че$ботарева Ю.Н. Вариабельность ритма сердца у здо$ровых лиц и пациентов с ишемической болезньюсердца пожилого возраста // Укр. кардіол. журн. –2002. – 5. – С. 18–23.

7. Коркушко О.В., Писарук А.В., Чеботарев Н.Д. Цир$кадные ритмы кардиореспираторной системы пристарении // Клин. геронтология. – 2000. – 7–8. –C. 6–13.

8. Коркушко О.В., Писарук А.В., Шатило В.Б. и др. Ана$лиз вариабельности ритма сердца в клиническойпрактике (возрастные аспекты). – К., 2002. – 190 с.

9. Коркушко О.В., Шатило В.Б., Шатило Т.В. Анализвегетативной регуляции сердечного ритма на различ$ных этапах индивидуального развития человека //Физиология человека. – 1991. – Т. 17, 2. – C. 31–39.

10. Коркушко О.В., Писарук А.В., Чеботарев Н.Д., Чебо$тарева Ю.Н. Возрастные изменения вариабельностиритма сердца // Журн. АМН України. – 2004. – Т. 10, 4. – С. 756–768.

11. Крыжановский В.А. Диагностика и лечение сердеч$ной недостаточности. – М., 1998. – С. 182.

12. Мурашко Н.К. Рання діагностика синдрому вегетатив$ної дистонії та обгрунтування патогенетичного під$ходу до лікування. Автореф. дис. … канд. мед. наук. –Киев, 2001. – 28 с.

13. Чеботарева Ю.Н. Суточные ритмы сердечно$сосудис$той системы у больных ИБС пожилого возраста //Проблемы старения и долголетия. – 2005. – Т. 14, 3. – С. 263–267.

14. Шатило В.Б. Клинико$физиологический анализизменений вегетативной регуляции хронотропнойфункции сердца при старении. – Автореф. дис. …канд. мед. наук. – Киев, 1989. – 24 с.

15. Akselrod S., Gordon D., Andrew F. et al. Powerspectrum analysis of heart rate fluctuation: Aquantitative probe of beat$to$beat cardiovascularcontrol // Science. – 1981. – V. 213, N 4504. – P. 220.

16. Bigger J.T., Fleiss J.L., Rolnitzky L.M., Steinman R.C.,Schneider W.J. Time course of recovery of heart periodvariability after myocardial infarction // Am. Coil.Cardiol. – 1991. – V. 18. – P. 1643–1649.

17. Bigger J.T., Fleiss J.L., Rolnitzky L.M., Steinman R.C.The ability of short term measures of RR variability topredict mortality after myocardial infarction //Circulation. – 1993. – V. 88. – P. 927–934.

18. Bigger J.T., Fleiss J.L., Steinman R.C., Rolnitzky L.M.,Kleiger R.E., Rottman J.N. Correlations among time andfrequency domain measures of heart period variability

two weeks after acute myocardial infarction // Am.Cardiol. – 1992. – V. 69. – P. 891–898.

19. Bigger J.T., Fleiss J.L., Steinman R.C., Rolnitzky L.M.,Kleiger R.E., Rottman J.N. Frequency domain measuresof heart period variability and mortality after myocardialinfarction // Circulation. – 1992. – V. 85. – P. 164–171.

20. Bigger J.T., Fleiss, J.L., Rolnitzky, L.M., Steinman R.C.Stability over time of heart period variability in patientswith chronic coronary heart disease and ventriculararrhythmias // Am. J. Cardiol. – 1992. V. 69. – P. 718–723.

21. Bigger J.T., Kleiger R.E., Fleiss J.L., Rolnitzky L.M.,Steinman R.C., Miller J.P., and the Multicenter Post$Infarction Research Group. Components of heart ratevariability measured during healing of acute myocardialinfarction // Am. J. Cardiol. – 1988. – V. 61. – P. 208–2015.

22. Bilge A.R., Jobin E., Jerard et al. Circadian variation ofautonomic tone assessed by heart rate variability analysisin healthy subjects and in patients with chronic heartfailure // Eur. Heart J. – 1998. – V. 19. – P. 369– 373.

23. Eckberg D.L. Human sinus arrhythmia as n index ofvagal cardiac outflow // J. Appl. Physiol. – 1983. –V. 54, N 4. – P. 961–966.

24. Fonad F.M. et al. Assessment of parasympathetic controlof heart rate by a noninvasive method // Am. J. Physiol. –1984. – V. 246, N 6. – P. 838–842.

25. Galmier M., Fourcade J., Androdias Ch. et al. Depressedfrequency domain measures of heart rate variability as aindependent predictor of sudden death in chronic heartfailure // Eur. Heart J. – 1999. – V. 20. – P. 117–121.

26. Heart rate variability. Standart of measurement,physiological, and clinical use. Task Forse of EuropeanSociety of Cardiology and The North American Societyof Pacing and Electrophysiology // Europ. Heart J. –1996. – V. 17. – P. 354–381.

27. Katona P.G., Jih F. Respiratory sinus arrhythmia:noninvasive measure of parasympathetic cardiac control //J. Appl. Physiol. – 1975. – V. 39, N 5. – P. 901–905.

28. Korkushko O.V., Shatilo V.B., Kaukenas J. Changes inheart rhythm power spectrum during human aging //Aging. – 1991. – V. 3, N 2. – P. 177–179.

29. Korkushko O.V., Shatilo V.B., Shatilo T.V., PlachindaYu.I. Autonomic control of cardiac chronotropicfunction in man as a function of age: assessment by powerspectral analysis of heart rate variability // J. Auton.Nerv. Syst.$ 1991. – V. 32, N 2. – P. 191–198.

30. Kruger C., Lahm Т., Zugek C. et al. Heart rate variabilityenhances the prognostic value of established parametersin patients with chronic heart failure // Eur. Heart J. –1999. – V. 20. – P. 90–94.

31. Malik M., Hnatkova K., Camm A.J. et al. Predictivepower of depressed heart rate variability and increasedheart rate in post infarction patients with redused leftventricular ejection fraction // Eur. Heart J. – 1997. –V. 18. – P. 90–93.

32. Nolan J., Andrews R., Brooksby P. et al. Relationshipbetween heart rate variability and mode of death in

138


chronic heart failure: results of the UK$HEART study //Eur. Heart J. – 1997. – V. 18. P. 577–581.

33. Pierce J.B. // Heart healthy magnesium / Yournutritional key to cardiovascular wellness. AveryPublishing Group. Garden City Park. NewYork. 1994.

34. Pomeranz D., Macaulay R.J., Candill M.A. et el.Assessment of autonomic function in humans by heartrate spectral analysis // Am. J. Physiol. – 1985. – V. 248,N 1. – P. 151–153.

35. Ponikovski P., Anker S.D., Chua T.P. et al. Depressedheart rate variability is an independent predictor ofdeath in patients with chronic heart failure // Eur. HeartJ. – 1997. V. 18. – P. 577–579.

36. Reunanen A., Karjalainen J., Ristola P. et al. Heart rateand mortality // Eur. Heart J. – 1997. – V. 18. – P. 595–598.

37. Sayers B. Mc. Analysis of heart rate variability //Ergonomics. – 1973. – V. 16, N 1. – P. 17–32.

38. Sosnovski M., Latif S., Clark E. et al. A new index ofheart rate variability // Eur. Heart J. – 1999. – V. 20. –P. 335–338.

39. Tygesen H., Eisenhofer G., Elam М. et al. Heart ratevariability measurements correlates with sympatheticnerve activity in congestive heart failure // Eur. Heart J. –1997. – V. 18. – P. 592–596.

139



Значення аналізу варіабельності ритму серця в кардіології: вікові аспектиО.В. Коркушко, А.В. Писарук, В.Б. ШатилоРЕЗЮМЕ. Представлено результати власних досліджень варіабельності ритму серця (ВРС) талітературі дані. Встановлено, що при старінні та патології серцево/судинної системи значнознижується ВРС і відбуваються зміни вегетативного балансу у бік домінування симпатичного відділувегетативної нервової системи. Показано, що аналіз ВРС може використовуватися для оцінки патогенетичних механізмів розвиткусерцево/судинної патології, прогнозування розвитку ускладнень та вибору адекватної терапії.Ключові слова: варіабельність ритму серця, старіння, ІХС, вегетативна дисфункція, аритмія,хронічна серцева недостатність.

Importance of analysis of heart rate variability in cardiology: age aspectsO.V. Korkushko, А.V. Pisaruk, V.B. ShatiloSUMMARY. The results of our research of heart rate variability (HRV) and the review of the literature dataare presented. It is stated, that with ageing and pathology of cardiovascular system, HRV is considerablyreduced and there are changes in autonomic balance towards dominating of sympathetic part ofautonomic nervous system. It is shown, that HRV analysis can be used for the assessment of pathogenetic mechanisms of thedevelopment of cardiovascular pathology, prediction of developing of complications and selection ofadequate therapy.Key words: heart rate variability, ageing, IHD, autonomic dysfunction, arrhythmia, a chronic heart failure.

Адрес для переписки:Олег Васильевич Коркушко



140


Вимоги до авторів(Складені з урахуванням «Єдиних вимог до рукописів, що

представляються до біомедичних журналів», розробленихМіжнародним комітетом редакторів медичних журналів)

Журнал «Кровообіг та гемостаз» є виданням Українськоїасоціації «Мікроциркуляція, гемореологія, тромбоутворення».

Видання присвячене актуальним питанням порушеннякровообігу та дестабілізації внутрішньосудинного гомео$стазу як загальної медичної проблеми, що поєднує інтересикардіологів, терапевтів, судинних хірургів та лікарів іншихспеціальностей, чия діяльність пов’язана з патологією серцята судин, розладами кровопостачання органів та тканин.Вивчення механізмів та визначення оптимальних шляхівлікування цих розладів, яке дозволить оптимізувати терапіюхворих, покращити якість та збільшити тривалість їхньогожиття, – є провідною темою журналу.

У виданні публікуються наукові досягнення з тематикивидання як медичних, так і інших спеціальностей, діяльністьяких спрямована на оптимізацію медичної допомоги(біології, біохімії, фармакології тощо).

Журнал публікує передові та оригінальні статті, стисліповідомлення, нотатки з практики, лекції, огляди, листи доредакції, рекламу нових лікувальних препаратів і медичногообладнання провідних світових фірм, матеріали конгресів таконференцій. Усі матеріали рецензуються і обговорюютьсяредакційною колегією.

Усі статті повинні бути оригінальними, а рукописиузгоджені з усіма авторами. Не приймаються до друку вжеопубліковані чи надіслані в інші видання статті. Передрукстатей можливий лише з письмової згоди редакції та зпосиланням на журнал.

Редакція не несе відповідальності за допущені авторамипомилки і залишає за собою право на скорочення тексту ікількості ілюстрацій.

Вимоги до оформлення рукописівРукописи повинні бути представлені українською, ро$

сійською або англійською мовою та супроводжуватися ре$зюме на трьох мовах – українській, російській, англійській(для іноземних авторів на двох мовах – англійській таросійській) і ключовими словами (4–6 слів чи сло$восполучень). Резюме повинно мати обсяг до 800 друкованихлітер та складатися за наступною схемою: УДК, ініціали тапрізвище авторів, назва статті, текст резюме.

Матеріал статті повинен бути викладений за наступноюсхемою:

а) індекс УДК; б) назва роботи; в) ініціали та прізвищаавторів; г) назва установи, де виконано роботу; д) вступ, уякому наданий аналіз останніх досліджень та публікацій зданої проблеми, висвітлені невирішені питання, котрим при$свячена стаття, сформульована мета роботи; е) обстежені таметоди дослідження; є) виклад основного матеріалу зобґрунтуванням отриманих результатів; ж) висновки зданого дослідження і перспективи подальшого розвитку уданому напрямку; з) список цитованої літератури, якиймістить перелік праць переважно за останні 5 років. Воригінальних роботах цитують не більше 15 праць, в оглядахне більше 30. Розмір оригінальних статей не перевищує10 аркушів, оглядів – 15.

Рукопис подається у двох примірниках та на дискеті 3’5дюйма. Текст набирають в редакторі Microsoft Word (будь$якої версії) гарнітурою Times New Roman, 14 пунктів, безтабуляторів, переноси в словах відсутні. Усі спеціальні знакинабираються за допомогою команд «вставка/символ». Розміраркушів 210×297 мм (формат А4), орієнтація книжкова.Інтервал між рядками – 1,5, вирівнювання по лівому краю,поля з усіх боків по 2 см.

Малюнки, таблиці, діаграми та формули мають бутивключені в текст і, бажано, в одному файлі з ним. Таблиціслід друкувати у редакторі Microsoft Word, графіки – MSGraph або Excel, формули – MS Equation.

Нумерувати усі сторінки рукопису необхідно послідовно,починаючи з першого аркуша.

До статті додаються відомості про авторів (посада, місцероботи, адреса для листування, контактні телефони, заможливості, номер факсу та електронної пошти), вказуєтьсяавтор, з яким бажано вести листування.

На першій сторінці статті повинна бути віза та підпис нау$кового керівника, засвідчений круглою печаткою установи.На останній сторінці статті повинні бути підписи усіх авторів.

Список використаної літератури друкується заДСТУ «Бібліографічний запис. Бібліографічний опис»(ГОСТ 7.1:2006). Ознайомитися з новими правиламибібліографічного опису можна на сайті Державної науковоїустанови «Книжкова палата України імені Івана Федорова»:www.ukrbook.net. Скорочення слів та словосполученьнаводять за ДСТУ «Скорочення слів і словосполучень наіноземних європейських мовах у бібліографічному описідрукованих творів» (ГОСТ 7.11$78 та 7.12$93), а також заДСТУ 3582$97 «Скорочення українських слів і словосполу$чень».

Усі джерела літератури, на які робляться посилання втексті, повинні бути надані в списку літератури. Роботи по$трібно перерахувати в алфавітному порядку відповідно пріз$вища першого автора, спочатку роботи, надруковані кирили$цею, потім – латинським шрифтом. Якщо цитується кількаробіт одного автора, їх розташовують в хронологічномупорядку. Для кожного джерела необхідно вказати авторів(прізвище та ініціали), рік видання, повну назву книги, статтіабо розділу, назву журналу або книги, видавництво (якщо цекнига), номер тому, місце публікації (якщо це книга), першу іостанню сторінки статей. Скорочення в назвах журналівповинні бути наведені у відповідності з Index Medicus.

Посилання на літературу в тексті повинні бути оформленівідповідно до списку використаної літератури із зазначенняму квадратних дужках.

За правильність наведених в літературних списках данихвідповідальність несуть автори.

Редакція залишає за собою право рецензування, редак$ційної правки статей, а також відхилення праць, які не відпо$відають вимогам редакції до публікацій.

Адреса редакції журналу «Кровообіг та гемостаз»: ДУ «Інститут геронтології АМН України»Київ, 04114, вул. Вишгородська, 67Тел.: (044) 431$05$29, 432$86$77, e$mail: [email protected]

[email protected]факс: (044) 432$86$77

Documents

circhem.org.uacirchem.org.ua/journal/j-2009_1-2.pdf · 1–2’ 2009 КРОВООБІГ ТА ГЕМОСТАЗ Відповідальність за добір та ви кладення