2° CONVEGNO ASSOCIAZIONE 2° CONVEGNO ASSOCIAZIONE MEDICI DEL LAVORO DELLA MEDICI DEL LAVORO DELLA

PROVINCIA DI PRATOPROVINCIA DI PRATO

TUMORI PROFESSIONALI TUMORI PROFESSIONALI DA AGENTI CHIMICIDA AGENTI CHIMICI

STIMA E GESTIONE DEL RISCHIO CANCEROGENO

FABI O FI LIPPI

CANCEROGENESICANCEROGENESIrapporto tra agenti chimici e rapporto tra agenti chimici e

neoplasieneoplasie

Approccio al problema eApproccio al problema e

CRITICITA’CRITICITA’

FATTORI CAUSALI DELLA FATTORI CAUSALI DELLA CANCEROGENESICANCEROGENESI

Lo sviluppo della cellula tumorale è conseguenza di una mutazione, che è considerata una variazione del codice genetico, vale a dire alterazioni chimiche di un gene individuale con formazione di un allele mutato, ovvero alterazione di un cromosoma che acquisisce o perde una sezione per un processo di riarrangiamento.

Il processo mutageno viene distinto in 3 fasi:• la reazione chimica del composto mutageno con il DNA• la trasformazione di questo DNA mutante• l’espressione del fenotipo

La maggior parte di questi danni genetici possono essere corretti da alcuni sistemi enzimatici nucleari deputati alla riparazione del DNA danneggiato attraverso vari meccanismi.

OPPUREOPPURE

Secondo il modello multifasico la genesi della neoplasia partirebbe dalla mutazione genetica della cellula (iniziazione), che subisce la trasformazione in cellula

tumorale. La cellula “iniziata” riproducendosi dà origine ad una lesione preneoplastica (promozione) che a sua volta può evolvere in un tumore

maligno (conversione). In seguito attraverso la cosiddetta fase di progressione, il tumore si sviluppa ulteriormente diventando clinicamente

evidente e producendo metastasi a distanza.

MUTAZIONE: in questa fase agisce esclusivamente l'agente genotossico, che deve confrontarsi tuttavia con le capacità di difesa e di riparazione della cellula

colpita, che in molti casi è in grado di limitare gli effetti della mutazione o di annullarli in virtù dell'attivazione di particolari enzimi a ciò deputati;

PROMOZIONE: corrisponde alla fase di proliferazione cellulare che, come già detto, contribuisce a fissare la mutazione nel genoma cellulare. Risultano coinvolti

sia agenti genotossici che epigenetici;

PROGRESSIONE: in questa fase le cellule selezionate in senso neoplastico mostrano la capacità di invadere i tessuti vicini e di metastatizzare in quelli

più distanti.

MITOSIMITOSI

È il ciclo cellulare che presiede alla normale divisione delle cellule attraverso una sequenza di fasi ed eventi molecolari rigidamente controllati che portano alla duplicazione del DNA e della cellula. La progressione delle varie fasi del ciclo cellulare è modulata attraverso un rigidissimo sistema proteico di controllo.

MITOSIMITOSI

MITOSIMITOSI

.

APOPTOSIAPOPTOSI

o morte cellulare programmatamorte cellulare programmata consiste in un programma fisiologico ed autonomo che contribuisce al mantenimento del

numero delle cellule.Alcuni autori suggeriscono che le cellule vanno in apoptosi quando

non riescono a superare punti chiave del ciclo cellulare; al riguardo le cellule contenenti materiale genetico danneggiato

potrebbero non superare questi punti chiave, i quali costituirebbero quindi barriere selettive che, se non superate,

conducono la cellula a morte.

La stragrande maggioranza dei tumori è legata ad La stragrande maggioranza dei tumori è legata ad una diminuita apoptosi più che ad una una diminuita apoptosi più che ad una

aumentata mitosi.aumentata mitosi.

*Funzioni dell'apoptosi*Funzioni dell'apoptosi Nel danno cellulare e nell'infezione

L'apoptosi può avvenire quando una cellula è danneggiata oltre le proprie capacità di riparazione, oppure infettata da un virus.

Il segnale apoptotico può venire dalla cellula stessa, dal tessuto circostante o da cellule del sistema immunitario.

Se la capacità apoptotica di una cellula è danneggiata (ad esempio a causa di una mutazione), oppure se è stata infettata da un virus in grado di bloccare efficacemente l'inizio della cascata apoptotica, la cellula danneggiata continuerà a dividersi senza limiti, trasformandosi in un cancro.

Per esempio, il papillomavirus umano (HPV), esprime due oncogeni: E6 stimola la degradazione della proteina p53, che è una chiave fondamentale della linea apoptotica, attraverso un sistema proteolitico mediato da ubiquitina ed E7 si lega a Rb (gene soppressore tumorale) inibendola. In questo modo si ha lo sviluppo del carcinoma cervicale.

*Funzioni dell'apoptosi*Funzioni dell'apoptosi Nella risposta allo stress o ai danni al

DNA Condizioni di stress, quali la mancanza di nutrienti, oppure il danneggiamento del DNA dovuto a molecole tossiche (es: idrocarburi

policiclici) o all'esposizione a UV o radiazioni ionizzanti (raggi gamma e raggi X) ma anche

condizioni di ipossia, possono indurre una cellula ad iniziare l'apoptosi.

*Funzioni dell'apoptosi*Funzioni dell'apoptosi Nell'omeostasi cellulare

In un organismo adulto, il numero delle cellule contenute in un organo deve rimanere costante entro un certo margine. Le cellule del sangue e degli epiteli di rivestimento, ad esempio, sono costantemente rinnovate a partire dai loro progenitori staminali; ma la proliferazione è compensata da una costante morte cellulare.

In un organismo umano adulto attorno ai 50-70 miliardi di cellule muoiono ogni giorno a causa dei processi apoptotici. In un anno la massa delle cellule ricambiate è pari al peso del corpo stesso.

L'omeostasi è mantenuta quando la consistenza delle mitosi (proliferazione cellulare) in un tessuto è bilanciata dalla morte di un numero equivalente di cellule. Se questo equilibrio è disturbato si hanno due scenari:

1. Se le cellule si dividono più velocemente di quanto muoiano, si sviluppa un tumore.

2. Se le cellule muoiono più velocemente di quanto si dividano, si hanno disordini da perdita di cellule.

*Funzioni dell'apoptosi*Funzioni dell'apoptosi Nello sviluppo

La morte cellulare programmata è parte essenziale dello sviluppo dei tessuti sia nelle piante che nei metazoi. Ricerche sugli embrioni di pollo – in particolare sullo sviluppo del tubo neurale – hanno suggerito come la

proliferazione selettiva delle cellule, combinata con un'altrettanto selettiva apoptosi, disegni le architetture dei tessuti nei vertebrati durante lo

sviluppo. Durante lo sviluppo dell'embrione di un vertebrato, le cellule della notocorda producono un

gradiente di una molecola segnale detta Sonic hedgehog (Shh): questo gradiente dirige la formazione e lo sviluppo del tubo nerurale. Le cellule che ricevono Shh (attraverso il

recettore di membrana Patched1 o Ptc1) sopravvivono e proliferano. In assenza di Shh, la parte intermebrana (carbossi-terminale) del medesimo recettore si lega alla caspasi-3, e tale

legame fa sì che venga esposto un dominio pro-apoptotico. Così come nell'esempio precedente, le cellule di tutti i tessuti degli organismi

multicellulari, dipendono dal continua disponibilità di segnali di sopravvivenza dall'ambiente extracellulare

*Funzioni dell'apoptosi*Funzioni dell'apoptosi Nella regolazione delle cellule del

sistema immunitario I recettori di membrana dei linfociti B e T immaturi non sono fatti su misura per

coincidere con antigeni conosciuti. Al contrario, sono generati attraverso un processo altamente variabile che si esprime in una immensa varietà di recettori, capace di legarsi con uno stupefacente numero di forme molecolari. Ciò significa

che la maggior parte di questi linfociti immaturi sono o inefficaci (dacché i loro recettori non legano alcun antigene con significato) oppure pericolosi per

l'organismo medesimo, perché i loro recettori sono complementari a molecole normalmente presenti nell'organismo. Se questi linfociti fossero rilasciati senza

ulteriori processi essi diventerebbero auto-immuni attaccando cellule sane dell'organismo. Per evitare tale scenario il sistema immunitario ha sviluppato un

processo di eliminazione dei linfociti inefficaci o auto-tossici attraverso la via apoptotica.

Come abbiamo descritto nella precedente sezione sullo sviluppo, le cellule necessitano di un continuo stimolo alla sopravvivenza. Nel caso dei linfociti T, durante la loro

maturazione nel timo, il segnale di sopravvivenza dipende dalla capacità di legare antigeni estranei. Quelli che falliscono il test, ossia circa il 97% dei neoprodotti,

sono destinati a morire. I sopravvissuti sono sottoposti ad un ulteriore test di auto-tossicità, quelli che risultano altamente affini a molecole proprie dell'organismo

vengono ugualmente avviati all'apoptosi

*Il processo dell’apoptosi*Il processo dell’apoptosisegni morfologicisegni morfologici

Schema degli eventi morfologici dell'apoptosi.

I. L'apoptosi può essere innescata nelle cellule da una varietà di stimoli diversi.II. L'attivazione dell'apoptosi è associata con un addensamento della cromatina, che di solito comincia con accumuli densi sulla superficie interna della membrana nucleare.III. L'addensamento della cromatina talora circonda l'intera struttura nucleare, dandole un aspetto picnotico all'osservazione mediante microscopia ottica. Le cellule morenti cominciano anche a mostrare una superficie irregolare, associata con la comparsa precoce di vescicole in formazione. IV. Il nucleo picnotico comincia a frammentarsi, mentre alcune vescicole sono espulse attraverso la superficie cellulare. La cellula morente è ora più raggrinzita rispetto alla sua dimensione originale. V. La cellula si è completamente frammentata in corpi apoptotici. Queste strutture contengono organuli cellulari dall'aspetto abbastanza normale, così come frammenti del nucleo condensato. VI. Il processo di apoptosi è completato quando i corpi apoptotici sono fagocitati dalle cellule adiacenti, che sono stimolate a svolgere un ruolo di supplenza dei macrofagi.

*Il processo dell’apoptosi*Il processo dell’apoptosisegnali biochimicisegnali biochimici

La cellula morente che si avvia all'ultimo stadio dell'apoptosi, espone sulla membrana plasmatica dei segnali eat me (letteralmente, mangiami), come la fosfatidilserina. Normalmente la

fosfatidilserina, fosfogliceride, si trova nello strato citosolico della membrana plasmatica, ma, durante l'apoptosi, è ridistribuita anche sulla faccia extracelluare da un'ipotetica (non ancora

isolata) proteina detta scramblase (traducibile dall'inglese come l' enzima che mette in disordine). Fagociti necrofagi, come i macrofagi, hanno recettori specifici per la

fosfatidilserina. La rimozione delle cellule morte è necessaria per prevenire la risposta infiammatoria. Altri recettori presenti sui macrofagi sono quelli che riconoscono le

asialoglicoproteine e la vitronectina.In studi sugli embrioni di topo privi di recettori per fosfatidilserina (PS) condotto da Ming O. Li e

colleghi, le cellule andate in apoptosi e non fagocitate si sono accumulate nel cervello e nei nervi, risultando letali nel periodo neonatale. D'altra parte, un altro gruppo di ricercatori che ha eliminato il medesimo gene per recettore non ha trovato anomalie nella morte cellulare,

così si è aperta la discussione se il gene realmente codifichi per il recettore PS piuttosto che codificare per un fattore di trascrizione localizzato nel nucleo.

In un altro studio Rikinari Hanayama e colleghi hanno osservato che il fattore di crescita milk fat globule-EGF-factor 8 (MFG-E8) è legato alla fosfatidilserina sulle cellule apoptotiche e aiuta i

macrofagi a fagocitarne i resti. I macrofagi contenenti corpuscoli del Fleming (i quali appaiono nei macrofagi che hanno fagocitato altre cellule) esprimono fortemente MFG-E8 sulla membrana. Topi mancanti di MFG-E8 dimostrano un calo nella capacità fagocitaria

delle cellule apoptotiche, legato ad un estremo incremento della produzione di immunoglobuline IgG

*APOPTOSI*APOPTOSIruolo degli interferoni nella ruolo degli interferoni nella

soppressione tumoralesoppressione tumorale

In un articolo del 2003, Takaoka e colleghi hanno descritto come gli interferoni-alfa e -beta (IFN-alfa/beta) inducano la

trascrizione del gene p53, risultante in un incremento del livello di proteina p53 e l'inizio dell'apoptosi nelle cellule

tumorali. La proteina p53, infatti, è un soppressore tumorale, e va considerato come un fattore anti-crescita e anti-

oncogenico.Tale lavoro ha contribuito a chiarire il ruolo giocato dall'interferone

nel guarire alcune forme umane di cancro e ha stabilito il legame tra p53 e interferoni. La risposta della p53, non solo

contribuisce alla soppressione tumorale, ma è importante nel sostenere la risposta apoptotica anche nelle infezioni virali

*APOPTOSI*APOPTOSIcancro e vie apoptotiche difettosecancro e vie apoptotiche difettose

Liling Yang e colleghi riportano in un loro articolo del 2003 il risultato del lavoro svolto riguardo il segnale di morte difettoso

in un tipo di cancro delle cellule polmonari detto NCI-H460. Hanno trovato che la proteina XIAP (inibitrice dell'apoptosi X-linked) è sovraespressa nelle cellule H460. Le XIAP legano la

forma attivata della caspasi-9, e sopprimono l'attività dell'attivatore apoptotico citocromo c. La via apoptotica è stata trovata altamente ripristinata nelle cellule H460 che

presentavano un peptide Smac (SmacN7) che legano le IAP (proteine inibitrici l'apoptosi). Yang e colleghi hanno

sviluppato con successo una SmacN7 sintetica che può selettivamente invertire la resistenza all'apoptosi – e dunque

la crescita del tumore – nelle cellule H460 di topo.

*APOPTOSI*APOPTOSIRuolo dei prodotti apoptotici Ruolo dei prodotti apoptotici

nell'immunità ai tumorinell'immunità ai tumori

Un interessante caso di riutilizzo e feed-back dei prodotti dell'apoptosi è stato presentato da Matthew L. Albert in un

articolo, con cui ha vinto l' Amersham Biosciences & Science Prize for Young Scientists in Molecular Biology e pubblicato in Science Online nel dicembre del 2001. Egli descrive come le cellule dendritiche, un tipo di cellula che presenta l'antigene,

fagocitino le cellule tumorali apoptotiche. Dopo la maturazione, queste cellule dendritiche presentano l'antigene (derivato dai corpi apoptotici fagocitati) ai linfociti T killer, che poi diventano specifici per distruggere le cellule che stanno subendo una trasformazione maligna. Questa via apoptosi-

dipendente per l'attivazione dei linfociti T non è presente durante la necrosi ed ha aperto interessanti possibilità nella

ricerca sull'immunità tumorale

**APOPTOSI e NECROSIAPOPTOSI e NECROSI

L’apoptosi,certamente, non deve essere confusa con la necrosi, processo anch’esso responsabile della morte delle cellule,

senza che questo comporti necessariamente la morte dell’organismo (quando, ad esempio, una mano o un tessuto

muscolare viene colpito da necrosi, è neccessaria la sua amputazione, ma non la morte dell'organismo, in questo caso

l'uomo, conivolto). Nella necrosi si osserva la lisi (cioè la disgregazione parziale o totale) della cellula: il nucleo si

distrugge fino ad uniformare la cromatina con il citoplasma, la membrana cellulare o plasmatica si disgrega velocemente e il

citoplasma si riversa all'esterno danneggiando le pareti di altre cellule e i suoi organuli, ciò determina una reazione immunitaria imprevista dell’organismo e una probabile

risposta infiammatoria. La necrosi è dunque un fenomeno patologico

DNADNA

PRINCIPALI MECCANISMI DI PRINCIPALI MECCANISMI DI AZIONE DEGLI AGENTI AZIONE DEGLI AGENTI

CANCEROGENICANCEROGENI

1. Le sostanze cancerogene agiscono in quanto chimicamente reattive, sono in grado di stabilire legami covalenti con posizioni nucleofiliche delle macromolecole alterandole

2. Si tratta di una reazione non diretta ad un substrato specifico ma casuale.3. La maggior parte dei cancerogeni hanno bisogno di essere trasformati per

intervento enzimatico in metaboliti reattivi, capaci di reagire con le posizioni delle macromolecole.

4. Il DNA rappresenta il substrato il cui danno è rilevante ai fini della trasformazione neoplastica.

5. Alterazioni steriche di altri substrati (tali da permettere la sopravvivenza della cellula) sono automaticamente risanate quando il turnover consente di sostituire le copie molecolari alterate.

6. Di molti cancerogeni sono stati isolati gli addotti al DNA.7. In alcuni casi esiste una relazione quantitativa soddisfacente tra potere

cancerogeno e quantità di addotti al DNA.

CANCEROGENICANCEROGENI

I cancerogeni, in base al loro meccanismo d’azione, possono essere classificati in:

1. CANCEROGENI GENOTOSSICI 2. CANCEROGENI NON GENOTOSSICI (O

EPIGENETICI)I cancerogeni genotossici a loro volta possono

essere classificati in:1. CANCEROGENI DIRETTI 2. CANCEROGENI INDIRETTI

CANCEROGENI CANCEROGENI GENOTOSSICI DIRETTIGENOTOSSICI DIRETTI

CANCEROGENI DIRETTI – hanno la capacità di reagire direttamente con il DNA e con altri substrati organici senza preventiva

azione enzimatica.A questo gruppo appartengono le sostanze alchilanti

che sono in grado di alchilare, cioè di attaccare gruppi metilici o etilici ai biopolimeri. L’alchilazione

degli acidi nucleici avviene prevalentemente a carico della posizione 7 dell’adenina, della

posizione 1 della guanina e 3 della citosina.

CANCEROGENI GENOTOSSICI CANCEROGENI GENOTOSSICI INDIRETTIINDIRETTI

CANCEROGENI INDIRETTI (definiti anche come pre-cancerogeni) – invece per poter reagire e formare addotti con il DNA necessitano di una

attivazione metabolica a livello del sistema microsomiale per azione di enzimi.

Nelle cellule queste sostanze incontrano un sistema enzimatico che le modifica metabolicamente (coniugazione con altre sostanze) in modo da renderle più

facilmente eliminabili. In genere si tratta di sostanze poco idrosolubili e la coniugazione ha lo scopo di renderle più idrofile e quindi più facilmente eliminabili. Per molte di queste sostanze infatti la eliminazione non è affatto facile o a causa

della loro liposolubilità, oppure a causa del loro riassorbimento tubulare (come nel caso degli acidi e delle basi organiche deboli).

Finalisticamente diretti a facilitare l’eliminazione degli xenobiotici attraverso gli emuntori questi sistemi possono dare origine a metaboliti attivi provvisti di attività tossica.

Responsabili di questa attività di trasformazione sono soprattutto i sistemi microsomiali del reticolo endoplasmatico liscio del fegato e in minor misura del rene e dell’epitelio

gastro-intestinale.

CANCEROGENI CANCEROGENI NON GENOTOSSICI NON GENOTOSSICI

(O EPIGENETICI)(O EPIGENETICI)I cancerogeni epigenetici agiscono invece come promotori,

non causando un danno diretto del materiale genetico.Per queste sostanze il potenziale cancerogeno è significativo solo

per alte dosi che causano alterazioni biochimico-funzionali immunologiche che possono essere reversibili, ma che

possono condizionare la abnorme proliferazione di cellule già iniziate.

Per i cancerogeni epigenetici è teoricamente possibile costruire una curva dose-risposta ed identificare una dose soglia sotto

alla quale non si verificano quelle alterazioni biochimico-funzionali che portano alla cancerogenesi.

L’esposizione a queste sostanze rappresenta, almeno teoricamente, un rischio quantitativamente minore rispetto

all’esposizione a genotossici

ESEMPI DI AGENTI ESEMPI DI AGENTI CANCEROGENI GENOTOSSICI E NON CANCEROGENI GENOTOSSICI E NON

GENOTOSSICI (O EPIGENETICI)GENOTOSSICI (O EPIGENETICI)

CANCEROGENI GENOTOSSICI CANCEROGENI NON GENOTOSSICI

Composti del cromo esavalente Asbesto

Composti del nichel Etanolo

Nitrosammine 2,3,7,8 tetraclorodibenzo-para-diossina

Nitrosurea D.D.T.

Dimetilsolfato Tetracloruro di carbonio

Bisclorometiletere Esteri forbilici

Benzoantracene epossido Tetracloroetilene

SUSCETTIBILITA’ GENETICA SUSCETTIBILITA’ GENETICA ALL’AZIONE DEI ALL’AZIONE DEI CANCEROGENICANCEROGENI

Nella cancerogenesi si possono citare almeno 3 diverse fonti di variabilità del rischio di cancro nell’uomo:

1. Un diverso grado e durata di esposizione a sostanze cancerogene.

2. Una diversa suscettibilità genetica legata al grado di riparazione del DNA, con differenze fino a 200 volte tra un individuo ed un altro.

3. Una differente capacità individuale di metabolizzare le sostanze cancerogene per un polimorfismo metabolico.

SUSCETTIBILITA’ GENETICA SUSCETTIBILITA’ GENETICA ALL’AZIONE DEI ALL’AZIONE DEI CANCEROGENICANCEROGENI

• Il DNA cromosomico è continuamente sottoposto a mutazioni dovute a processi di

disorganizzazione spontanea nonché al danno provocato da agenti chimici oncogeni e da radiazioni ionizzanti. Sistemi enzimatici specifici attuano un continuo meccanismo

riparativo del genoma danneggiato. • In caso di inefficacia di tali sistemi possono

originare mutazioni cromosomiche che in molti casi determinano anche la morte

cellulare o neoplasie.

**I principali meccanismi di I principali meccanismi di riparazione del DNA alteratoriparazione del DNA alterato

• I principali meccanismi di riparazione del DNA alterato sviluppati dalle cellule possono essere divisi in:

1. NER [Nucleotide Excision Repair – riparo per escissione di nucleotidi] – il meccanismo NER è utilizzato per riparare la maggior parte delle lesioni del DNA. È un sistema molto versatile, costituito da vari enzimi che sono in grado di riconoscere il danno e successivamente di eliminare la porzione dell’elica contenete il danno. La porzione di DNA eliminata viene in seguito risintetizzata utilizzando l’altro filamento di DNA come stampo.

2. BER [base Excision repair – riparo per rimozione di basi] – il riconoscimento della lesione (che in questo caso si tratta di una base alterata) avviene ad opera di N-glicosidasi che è in grado di idrolizzare il legame glicosidico e di staccare la base alterata. La base così rimossa può talvolta essere reinserita ad opera di una insertasi.

3. Mismatch repair – questo meccanismo è in grado di riparare alterazioni che si verificano nel DNA durante la replicazione. Il tipo di danno in questo caso riguarda un incorretto appaiamento delle basi (errore replicativo).

4. Riparo post-replicazione [o riparo per ricombinazione] – con il termine di riparo post-replicativo si intende un sistema in grado di agire su un DNA in cui il filamento figlio abbia replicato nonostante sul filamento parentale siano ancora presenti delle lesioni. La riparazione avviene attraverso l’induzione di un meccanismo di ricombinazione che porta allo scambio di filamenti singoli.

5. Sistena SOS – nell’E. Coli gli enzimi del NER e del sistema post-replicativo sono inibiti dalla proteina Lex-A. Allorchè lesioni del DNA batterico sono incompatibili con la vita la proteina Lex-A viene distrutta e vengono sintetizzati gli enzimi

SUSCETTIBILITA’ GENETICA SUSCETTIBILITA’ GENETICA ALL’AZIONE DEI ALL’AZIONE DEI CANCEROGENICANCEROGENI

Nel complesso gli studi sui polimorfismi metabolici e in generale sulla suscettibilità genetica al cancro dovuto all’esposizione a

sostanze cancerogene sono ancora pioneristici e i loro risultati non sono certamente ancora utilizzabili per finalità di

prevenzione o di sanità pubblica.Nella maggior parte dei casi risulta difficile individuare un solo

fattore come responsabile dell'insorgenza del tumore: per lo più si tratta di patologie ad eziologia multifattoriale, in cui

sarebbero chiamati in causa fattori GENETICI, che avrebbero un ruolo esclusivo in non più del 2% delle neoplasie e fattori

AMBIENTALI (alimentazione, fumo di sigaretta, alcool, abitudini sessuali), tra i quali un ruolo non trascurabile è

quello esercitato dai fattori LAVORATIVI, il cui ruolo è stato valutato mediamente secondo stime attendibili (Doll e Peto,

1981) pari al 4%.

**SORVEGLIANZA SORVEGLIANZA IMMUNITARIAIMMUNITARIA

Oggigiorno non è possibile affrontare l’argomento della oncogenesi senza definire il rapporto intercorrente

tra manifestazione neoplastica e sistema immunitario.

Occorre tener presente che i tumori maligni presentano sulla loro superfice antigeni specifici o quantomeno

assenti dal tessuto normale di medesima provenienza ed allo stesso stadio di

differenziazione. Questi antigeni provocano delle reazioni immunitarie umorali e cellulari analoghe a

quelle descritte nei confronti degli allotrapianti.

**SORVEGLIANZA SORVEGLIANZA IMMUNITARIAIMMUNITARIA

Si conoscono più categorie di antigeni tumorali:

1. Antigeni individuali del tumore (sono immunogeni deboli)

2. Antigeni virali (su tumori indotti da virus oncogeni)

3. Antigeni carcino-embrionali (alfa-fetoproteina e CEA)

4. Antigeni di differenziazione

**SORVEGLIANZA SORVEGLIANZA IMMUNITARIAIMMUNITARIA

I tumori possono quindi provocare la comparsa di anticorpi e di cellule citotossiche – risposta bioumorale e immunocellulare – in particolare

i tumori evocano diverse reazioni di immunità cellulare.È assai arduo determinare la responsabilità dei vari meccanismi messi in

atto nel rigetto dei tumori. D’altra parte la capacità di rigettare i trapianti di tessuti non si deve essere sviluppata al fine di porre

ostacoli ai chirurghi, ma deve verosimilmente un significato evoluzionistico: cioè quello di conferire vantaggi per la

sopravvivenza.La possibilità è che il sistema immunitario abbia il compito di sorvegliare le

cellule dell’organismo impedendo che quelle alterate da mutazioni possano trasformarsi in cellule neoplastiche.

In ognuno di noi si formano continuamente cellule potenzialmente cancerose ma il nostro sistema immunitario agisce eliminando fin

dall’origine queste cellule anomale, prima che esse possano stabilmente affermarsi.

**SORVEGLIANZA SORVEGLIANZA IMMUNITARIAIMMUNITARIA

Probabilmente una cellula su alcune centinaia di migliaia, o su alcuni milioni, di cellule neoformate presenta ancora significativi errori di

mutazione. In condizioni normali solamente al caso è quindi riferibile la comparsa di mutazioni cosicchè si può supporre che in un

grandissimo numero di casi la neoplasia sia semplicemente dovuta ad una malaugurata occasionalità.

La reazione immunitaria dell’organismo ospite agli antigeni tumorali è fondamentale nel proteggerlo dalle neoplasie.

Lo sviluppo più frequente di alcuni tumori in soggetti immunodepressi, la possibilità di alcuni sistemi di realizzare vaccinazioni preventive antitumorali ed anche di trasferire l’immunità mediante linfociti confermano l’esistenza di un reale controllo immunitario nello

sviluppo dei tumori.Per questo alcuni autori hanno proposto il concetto di “sorveglianza

immunitaria” secondo il quale il sistema immunitario eliminerebbe in continuazione le cellule maligne che potrebbero comparire

nell’organismo.

**SORVEGLIANZA SORVEGLIANZA IMMUNITARIAIMMUNITARIA

I tumori clinicamente evidenti sfuggono al controllo della sorveglianza sanitaria così come certe infezioni riescono ad attecchire nell’organismo ospite a differenza di altre, a causa di

1. particolare virulenza di un germe2. elevata carica batterica3. condizioni intrinseche del paziente (immunodepressione)4. proprietà dell’ambiente (freddo, umidità, ecc)

La probabilità di mutazioni può risultare di molte volte aumentata dall’esposizione del soggetto ad alcuni fattori chimici, fisici e biologici.

VALORI SOGLIA DEI VALORI SOGLIA DEI CANCEROGENICANCEROGENI

Il problema della esistenza di livelli di esposizione che non comportano alcun effetto cancerogeno è dibattuto da molto tempo.

A favore del meccanismo di azione che prevede una dose soglia al di sotto della quale non vi è alcun effetto sta ad esempio l’evidenza epidemiologica di un rischio cancerogeno che si manifesta per alcune sostanze solo per alte esposizioni:

1. il cloruro di vinile monomero (CVM) è metabolizzato prevalentemente attraverso processi di deidrogenazione che inattivano il composto; tuttavia il CVM può andare incontro a livello microsomiale ad una trasformazione in epossido, metabolita altamente reattivo e responsabile degli effetti cancerogeni

2. anche il dicolorometano può essere metabolizzato attraverso due diverse vie di biotrasformazione: la prima prevede l’intervento del citocromo P450, la seconda l’azione dell’enzima glutatione-transferasi. È stato dimostrato un effetto cancerogeno in roditori solo quando il composto è metabolizzato principalmente per questa seconda via. Per questi composti una via metabolica verrebbe attivata quando l’altra sia già stata Per questi composti una via metabolica verrebbe attivata quando l’altra sia già stata saturata. Esisterebbe pertanto una dose soglia al di sotto della quale non avviene la saturata. Esisterebbe pertanto una dose soglia al di sotto della quale non avviene la metabolizzazione a cancerogeno ultimo.metabolizzazione a cancerogeno ultimo.

3. sembra dimostrato che la leucemia provocata dall’esposizione a benzene si impianti costantemente su una pre-esistente ipoplasia midollare. Per tale patologia è possibile costruire curve dose-risposta ed identificare una dose sotto la quale non si sviluppa l’emopatia che coinciderebbe quindi con la soglia oncogena

VALORI SOGLIA DEI VALORI SOGLIA DEI CANCEROGENICANCEROGENI

Inoltre altri argomenti a favore dell’esistenza di una soglia sono:

1. la presenza nella cellula di sistemi di riparazione che devono anch’essi essere saturati

2. il fatto che esistono dei meccanismi immunologici deputati alla soppressione e controllo delle cellule cancerogene che sono deputati alla soppressione e controllo delle cellule cancerogene

VALORI SOGLIA DEI VALORI SOGLIA DEI CANCEROGENICANCEROGENI

Tuttavia a favore dell’assenza di una dose-soglia sta l’evidenza sperimentale di indurre tumori dopo singole esposizioni e dopo che la sostanza è stata eliminata dall’organismo già da tempo.

Sulla base delle conoscenze scientifiche attuali vi è però ancora incertezza sul meccanismo d’azione delle sostanze cancerogene e dunque ne derivano dubbi fondati riguardo al fatto che possano essere individuati dei limiti di sicurezza.

In considerazione di queste incertezze l’I.L.O. (International Labour Office) ritiene che ai fini delle strategie di prevenzione (a meno che non esista sufficiente evidenza epidemiologica del contrario) si dovrebbe assumere che non esiste una dose sogliasi dovrebbe assumere che non esiste una dose soglia.

Allo stesso tempo si dovrebbe tener conto del fatto che, anche in assenza di dose soglia, il rischio è proporzionale alla dose di esposizione. All’aumentare della dose non incrementa l’effetto, ma la probabilità che esso si verifichi.

Ciò significa che per bassi livelli di esposizione il rischio può essere tanto basso da non Ciò significa che per bassi livelli di esposizione il rischio può essere tanto basso da non risultare rilevante e da essere considerato “accettabile” da un punto di vista pratico.risultare rilevante e da essere considerato “accettabile” da un punto di vista pratico.

VALORI SOGLIA DEI VALORI SOGLIA DEI CANCEROGENICANCEROGENI

D’altra parte esiste nella pratica quotidiana un’accettazione del rischio controllato che spesso deriva dal fatto che non è possibile eliminare alcune sostanze dai cicli tecnologici, per cui, nella pratica, l’esposizione ad agenti cancerogeni è un rischio da considerare e da affrontare.

Inoltre quando venga stabilito che una determinata sostanza agisca con meccanismo di tipo epigenetigo sembrerebbe giustificato fissare un TLV ed adottare provvedimenti che mantengano condizioni di rischio “controllato”.

D’altra parte non è possibile una rigorosa distinzione fra oncogeni genotossici ed epigenetici per cui gli epigenetici non possono essere considerati come meno dannosi.

La diossina, classificata come fattore epigenetico, induce tumori epatici nel ratto per esposizioni estremamente basse per cui non viene indicata una soglia al di sotto della quale il tumore non si sviluppi.

Anche il D.D.T. è classificato come fattore epigenetico ed induce livelli statisticamente significativi di abberrazioni cromosomiche ed effetti citogenetici in cellule di roditori, nonché abberrazioni cromatidiche nei lifociti di soggetti esposti.

L’asbesto, considerato anch’esso come fattore epigenetico, può produrre effetti genotossici in cellule di roditori.

VALORI SOGLIA DEI VALORI SOGLIA DEI CANCEROGENICANCEROGENI

Bisogna quindi considerare che non sempre è possibile ottenere una netta distinzione fra agente oncogeno genotossico ed epigenetico, in quanto è appurato che alcuni agenti hanno dimostrato di agire in più stadi del meccanismo di cancerogenesi ed altri si sono rilevati cancerogeni completi, cioè capaci di provocare sia la trasformazione cellulare (iniziazione) che la successiva fase di promozione.

La problematica della misura degli agenti cancerogeni e mutageni è condizionata dalla natura probabilistica degli effetti biologici e quindi dalla possibilità che anche piccole concentrazioni possano risultare dannose per gli esposti.

Sulla base di queste considerazioni, in un ottica di prevenzione primaria del rischio cancerogeno, è chiaramente quindi più opportuno non distinguere gli agenti cancerogeni in epigenetici o in genotossici sulla base dell’ipotetico meccanismo d’azione, ma considerare che la relazione tra i livelli di esposizione e la probabilità di sviluppare un tumore sia di tipo lineare e che

il rischio zero vi sia solo in assenza di esposizione.

Va comunque tenuto conto del fatto che ogni metodo analitico di misurazione delle concentrazioni di inquinanti aerodispersi, presenta un valore al di sotto del quale non è possibile affermare con certezza se una sostanza sia o no presente in quale quantità (limite di rilevabilità del metodo)

**CLASSIFICAZIONI DI CLASSIFICAZIONI DI CANCEROGENICITA’ CANCEROGENICITA’

SECONDO AGENZIE ED ENTI SECONDO AGENZIE ED ENTI INTERNAZIONALI E NAZIONALIINTERNAZIONALI E NAZIONALI

PREMESSA

Enti nazionali ed internazionali valutano la tossicità di sostanze chimiche al fine di individuare, valutare e classificare agenti cancerogeni.

Sono impegnati enti quali l’Unione Europea (UE) ed organizzazioni scientifiche indipendenti quali l’International Agency for Research on Cancer (IARC), la World Health Organization (WHO) e l’International Programme on Chemical Safety (IPCS) che formalizzano valutazioni non a

fini di regolamentazioni, nonché commissioni e organi consultivi che forniscono il loro parere e le loro valutazioni ad Enti Governativi, come ad esempio l’United States Environmental Protection Agency (US EPA), la Commissione Consultiva Tossicologica Nazionale

(CCTN) o l’Health Council of the Netherland (Consiglio di Sanità Olandese) ed altre.

Le valutazioni (formulate in accordo a criteri, linee guida e procedure chiaramente indicate dall’organo proponente) portano a classificazioni in specifiche categorie qualitative basate sul peso dell’evidenza della cancerogenicità per l’uomo.

Le diverse agenzie identificano i cancerogeni valutando studi epidemiologici e studi sperimentali su animali da laboratorio e altre informazioni comunque pertinenti. Successivamente i risultati vengono riassunti in sistemi di classificazione.

Il giudizio scientifico degli esperti che compongono le diverse agenzie implica una componente soggettiva, che non può essere completamente eliminata anche definendo criteri e procedure di interpretazione dei dati. Si possono pertanto verificare alcune divergenze di opinione e

una stessa sostanza può essere allocata in categorie di cancerogenesi non del tutto sovrapponibili da parte di agenzie diverse.

Molti paesi hanno stabilito specifiche regolamentazioni. In alcuni casi gli stessi criteri di base coprono la popolazione generale, la popolazione lavorativa ed i consumatori, in altri casi esistono regolamentazioni specifiche per ognuna di queste categorie.

La UE ha un proprio sistema di classificazione ed etichettatura delle sostanze e preparati.

Esistono inoltre differenze anche tra gli stessi stati della UE, in base a quanto sancito dall’articolo 118/A del Trattato della Comunità che introduce il principio che uno Stato Membro può adottare, nei recepimenti nazionali, disposizioni più severe di quelle previste dalla norma

comunitaria qualora esse garantiscano una maggiore tutela dei lavoratori esposti.

**La classificazione dell’Agenzia La classificazione dell’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Internazionale per la Ricerca sul

cancro (IARC)cancro (IARC)L’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) di Lione ha iniziato nel 1969 un programma finalizzato alla valutazione

del rischio cancerogeno nei confronti dell’uomo indotto da sostanze chimiche e alla produzione di monografie esaustive su queste sostanze chimiche; in seguito il programma è stato ampliato a comprendere anche agenti e tipologie di esposizione di natura diversa:

• composti chimicamente ben definiti (contaminanti ambientali, coloranti, intermedi chimici, principi attivi antiparassitari, farmaci, additivi alimentari)

• miscele complesse si sostanze• virus ed agenti biologici• terapie farmacologiche• agenti fisici• elementi e composti radioattivi• abitudini alimentari• abitudini voluttuarie• tossine• processi produttivi ed esposizioni lavorative

Le monografie rappresentano la prima fase della valutazione del rischio cancerogeno definita come identificazione del rischio, al solo fine di valutare il grado di capacità di alcune tipologie di esposizione di alterare l’incidenza di determinate forme di tumore nell’uomo. Le monografie non includono la stima quantitativa del rischio ma esprimono solo la potenzialità di causare il cancro, fornendo quindi una valutazione puramente qualitativa.

I supplementi alle monografie sono revisioni di precedenti valutazioni con i necessari aggiornamenti.

**La classificazione (IARC)La classificazione (IARC)

La classificazione proposta dalla IARC è forse la più autorevole ed è stata adottata dalla Commissione Consultiva Permanente per la Prevenzione degli Infortuni e l'Igiene del Lavoro, presso il Ministero del Lavoro.

La tabella che segue mostra la classificazione IARC delle sostanze cancerogene per l’uomo, suddivise in quattro distinte categorie riguardo al potere cancerogeno.

Nella valutazione globale di cancerogenicità viene considerato l’insieme delle evidenze disponibili; la categorizzazione di un agente deriva dal giudizio scientifico di esperti e riflette la forza dell’evidenza derivata da studi sull’uomo e sugli animali e da altre informazioni pertinenti.

**La classificazione (IARC)La classificazione (IARC)

Gruppo Grado di evidenza di cancerogenicità

1 Cancerogeni accertati per l’uomo

Una sostanza o una lavorazione è così definita quando l'Agenzia le attribuisce una "sufficiente evidenza" di cancerogenicità nell'uomo

2 A Probabili cancerogeni umani

Hanno riconosciuta una "limitata evidenza" di cancerogenicità nell'uomo ed una "sufficiente evidenza" nell'animale da esperimento

2 B Possibili cancerogeni umani Hanno riconosciuta una "inadeguata evidenza" per l'uomo ma una "sufficiente evidenza" nell'animale da esperimento, oppure una "limitata evidenza" nell'uomo in assenza di altri dati, oppure, ma eccezionalmente una "limitata evidenza" nell'animale, supportata dal concorso di altri dati rilevanti, pur in assenza di alcuna evidenza sull'uomo o in assenza totale di dati sull'uomo

**La classificazione (IARC)La classificazione (IARC)

Gruppo Grado di evidenza di cancerogenicità

3 Non classificabili come cancerogeni umani

Agenti che non rientrano in nessuna delle condizioni sin qui enumerate per le precedenti categorie, evidenza inadeguata nell’uomo e inadeguata o limitata negli animali

4 Probabilmente non cancerogeni umani

Agenti per i quali è dimostrabile una delle due seguenti condizioni: 1) evidenza suggestiva di assenza di cancerogenicità per l'uomo e l'animale; 2) evidenza inadeguata nell'uomo ovvero assenza di dati in questo campo ed evidenza suggestiva di assenza di cancerogenicità nell'animale da esperimento, con il supporto consistente di altri test.

**La classificazione La classificazione dell’Unione Europea (UE)dell’Unione Europea (UE)

Questo sistema nasce con la direttiva 79/831/CEE del 18/settembre/1979, meglio conosciuta come 6° modifica della direttiva di base 67/548/CEE “concernete il riavvicinamento delle disposizioni legislative regolamentari

e amministrative relative alla classificazione, all’imballaggio ed alla etichettatura delle sostanze pericolose”.

La classificazione, pur presentando molte analogie con quella della IARC, è limitata a sostanze chimiche ben identificate, escludendo però alcune

categorie, come i farmaci ad uso umano e veterinario, i cosmetici, i prodotti alimentari sia per l’uomo che per l’animale, le sostanze radioattive

e quanto già disciplinato da normative specifiche.

**La classificazione La classificazione dell’Unione Europea (UE)dell’Unione Europea (UE)

Il sistema di classificazione della UE viene usato per indicare la forza dell’associazione causale tra la sostanza e lo sviluppo di tumori.

Classifica le sostanze cancerogene in 3 categorie:

Categoria 1 – sostanze note per gli effetti cancerogeni sull’uomo

Esistono prove sufficienti per stabilire un nessi causale tra l’esposizione umana a queste sostanze e lo sviluppo di tumori

Categoria 2 – sostanze che dovrebbero considerarsi cancerogene per l’uomo

Esistono elementi sufficienti per ritenere verosimile che l’esposizione dell’uomo a queste sostanze possa provocare lo sviluppo di tumori; questa evidenza è basata su adeguati studi a lungo termine effettuati su animali e su altre informazioni specifiche.

Categoria 3 – sostanze da considerare con sospetto per i possibili effetti cancerogeni sull’uomo per le quali tuttavia le informazioni disponibili sono insufficienti per procedere a una valutazione soddisfacente

Esistono alcune prove ottenute con adeguati studi su animali che però non sono sufficienti per classificare queste sostanze nella categoria 2

**Frasi di rischioFrasi di rischio

La direttiva 79/831/CEE introduceva le categorie di pericolo relative agli effetti cancerogeni, mutageni e teratogeni con frasi di rischio specifiche.

La direttiva 93/21/CEE ha successivamente ampliato il concetto di teratogeno introducendo quello di effetti tosssici sulla riproduzione, che comprende sia le alterazioni della fertilità nel maschio che nella femmina che l’induzione di danni non ereditabili alla progenie.

Le frasi di rischio associate sono:

R 39 Pericolo di effetti irreversibili molto gravi.

R 40 Possibilità di effetti cancerogeni - prove insufficienti.

R 45 Puo' provocare il cancro.

R 46 Puo' provocare alterazioni genetiche ereditarie.

R 48 Pericolo di gravi danni per la salute in caso di esposizione prolungata.

R 49 Puo' provocare il cancro per inalazione.

R 60 Puo' ridurre la fertilita'.

R 61 Puo' danneggiare i bambini non ancora nati.

R 62 Possibile rischio di ridotta fertilita'.

R 63 Possibile rischio di danni ai bambini non ancora nati.

R 68 Possibilità di effetti irreversibili.

(Estratto del DM 03/12/85 corretto dagli innumerevoli decreti successivi. Il testo riportato è quello attualmente vigente - giugno 2002 - dopo le sostituzioni, modifiche ed integrazioni apportate dai numerosi D.M. di attuazione di direttive CE)

**Direttiva 67/548/CEEDirettiva 67/548/CEE

La Direttiva 67/548/CEE viene periodicamente aggiornata sulla base delle nuove conoscenze scientifiche acquisite e costituisce una lista di

riferimento ufficiale e sicura.

(l’ultimo adeguamento è stato pubblicato sul supplemento ordinario n. 100 della GAZZETTA UFFICIALE n. 92 del 20 aprile 2006: D.Lgs. 28

febbraio 2006: Recepimento della direttiva 2004/74/CE recante il XXIX adeguamento al progresso tecnico della direttiva 67/548/CEE in

materia di classificazione, imballaggio ed etichettatura di sostanze pericolose)

LA CLASSIFICAZIONE LA CLASSIFICAZIONE ARMONIZZATA ONUARMONIZZATA ONU

La conferenza ONU sull’ambiente e lo sviluppo (UNCED) tenutasi a Rio de Janeiro nel 1992 identificò l’armonizzazione della classificazione e dell’etichettatura delle sostanze chimiche come una priorità e fu definito il seguente obiettivo: “un sistema globale armonizzato di classificazione di pericolo e di etichettatura, incluse schede di sicurezza e simboli di pericolo facilmente comprensibili, dovrebbe essere definito, se possibili, entro l’anno 2000”.

A tutt’oggi si è raggiunto un accordo definitivo su molti dei parametri in gioco.

I criteri individuati, una volta ratificati dai vari organismi nazionali o internazionali responsabili saranno il punto di riferimento, a livello mondiale, per la classificazione delle sostanze chimiche e per tutte le normative che hanno come obiettivo la protezione dei lavoratori, dei consumatori e dell’ambiente.

Valori limite di esposizione per Valori limite di esposizione per gli agenti cancerogeni negli gli agenti cancerogeni negli

ambienti di lavoroambienti di lavoroI valori limite di esposizione professionale hanno una tradizione molto lontana nel tempo.

La prima iniziativa in materia risale ad oltre un secolo fa, quando in Germania (in conseguenza dell’introduzione della legislazione relativa al risarcimento dei danni alla salute dovuti ad attività lavorative) furono intraprese azioni preventive mirate a migliorare la protezione dei lavoratori esposti a sostanze chimiche.

1886 – pubblicazione del primo lavoro sui principi per stabilire concentrazioni di sicurezza per esposizioni a breve e lungo termine a sostanze nell’industria.

1938 – pubblicazione della prima lista provvisoria di standard igienici denominati “concentrazioni massime tollerabili nei luoghi di lavoro (MAC) per oltre 100 sostanze chimiche caratterizzate prevalentemente da potere irritante.

Attualmente sono numerose le istituzioni a livello mondiale che conducono un’attività sistemica di definizione di standard per sostanze chimiche utilizzate nell’industria. In molti paesi gli standard hanno esclusiva valenza di raccomandazione e non hanno alcun valore legale: trovano uso come linee guida. Altri standard possono avere anche valore legale.

Tutti i limiti proposti, indifferentemente dalla loro denominazione, si prefiggono il medesimo obiettivo di proteggere la salute dei lavoratori da sovraesposizioni a sostanze pericolose negli ambienti di lavoro e vanno sempre intesi come raccomandazioni per il controllo dei potenziali rischi per la salute e non come linea di demarcazione tra concentrazioni sicure e concentrazioni pericolose.

Valori limite di esposizione per Valori limite di esposizione per gli agenti cancerogeni negli gli agenti cancerogeni negli

ambienti di lavoroambienti di lavoroNegli USA la storia dei limiti di esposizione professionale è sempre stata legata all’Associazione

degli Igienisti Statunitensi ACGIH (American Conference of Governmental Industrial Hygienist) che sin da 1947 pubblica ed aggiorna annualmente l’elenco dei valori limite di soglia.

I valori limite di soglia fissati dall’ACGIH attualmente chiamati Threshold Limit Value (TLV) indicano le concentrazioni delle sostanze disperse in aria al di sotto delle quali si deve ritenere che la “maggior parte” dei lavoratori possa rimanere esposta ripetutamente, giorno dopo giorno, senza effetti negativi per la salute. Tuttavia, a causa della considerevole variabilità individuale, una piccola percentuale di lavoratori può accusare disagio in presenza di alcune sostanze le cui concentrazioni siano pari o inferiori al TLV e, in una percentuale ancora minore di individui, si può osservare un effetto marcato per l’aggravarsi di condizioni pre-esistenti o per l’insorgere di una malattia professionale. Inoltre alcuni individui possono essere ipersuscettibili o sensibili in modo fuori del comune a talune sostanze in conseguenza di fattori genetici, età, stili di vita, cure mediche o esposizioni pregresse. Tali lavoratori potrebbero risultare non adeguatamente protetti da effetti indesiderati per la salute dovuti a sostanze presenti a concentrazioni pari o inferiori al TLV.

È quindi compito del medico del lavoro valutare il grado di protezione aggiuntivo È quindi compito del medico del lavoro valutare il grado di protezione aggiuntivo consigliabile per tali soggetticonsigliabile per tali soggetti. .

L’ACGIH prevede 3 L’ACGIH prevede 3 categorie di TLVcategorie di TLV

1 Valore limite di soglia media ponderata nel tempo TLV-TWA (Time Weight Average): concentrazione media ponderata nel tempo per una giornata lavorativa di 8 ore per 40 ore lavorative settimanali, a cui si deve ritenere che quasi tutti i lavoratori possano essere esposti ripetutamente, giorno dopo giorno, senza effetti negativi. Questo parametro, in assenza di altri livelli di riferimento più mirati all’ambiente esterno, ha maggiore utilità nell’analisi degli effetti a medio termine.

L’ACGIH prevede 3 L’ACGIH prevede 3 categorie di TLVcategorie di TLV

2 Valore limite di soglia limite per breve tempo di esposizione TLV-Stel (Short Term Exposure Limit): concentrazione massima a cui i lavoratori possono essere esposti per un periodo di 15 minuti, continuativamente senza che insorgano irritazioni, alterazioni croniche o irreversibili dei tessuti, riduzione dello stato di vigilanza di grado sufficiente ad accrescere le probabilità di infortunio, di menomare le capacità di mettersi in salvo o di ridurre materialmente l’efficienza lavorativa purchè le escursioni non siano più di 4 in un giorno con intervallo di almeno 60 minuti l’una dall’altra e il TLV-TWA giornaliero non venga superato.

L’ACGIH prevede 3 L’ACGIH prevede 3 categorie di TLVcategorie di TLV

3 Valore limite di soglia TLV-C (Ceiling): concentrazione che non deve essere superata nemmeno per un istante, durante tutta l’esposizione lavorativa. I valori Ceiling vengono attribuiti a quelle sostanze che hanno un effetto acuto.

L’annotazione Cute viene associata ai valori sopra esaminati, quando esistono evidenze che la sostanza possa essere efficacemente assorbita per via cutanea, incluso mucose ed occhi, sia per contatto con i vapori che per contatto diretto.

**L’ACGIH alloca le sostanze L’ACGIH alloca le sostanze riguardo alla cancerogenicità in riguardo alla cancerogenicità in

categorie definite:categorie definite:

1. Cancerogeno riconosciuto per l’uomo: l’agente è risultato cancerogeno per l’uomo sulla base del peso dell’evidenza risultante da studi epidemiologici o di evidenza clinica convincente in individui esposti.

2. Cancerogeno sospetto per l’uomo: l’agente è risultato cancerogeno negli animali da esperimento a livello di dosi, per vie di somministrazione, per sedi, per tipologie istologiche o per meccanismi che sono considerati rilevanti per l’esposizione dei lavoratori. Gli studi epidemiologici disponibili sono controversi o insufficienti per confermare un incremento del rischio di cancro per gli individui esposti.

3. Cancerogeno per gli animali: l’agente è risultato cancerogeno negli animali da esperimento a dosi relativamente alte, per vie di somministrazione, per sedi, per tipologie istologiche o per meccanismi che non sono considerati rilevanti per l’esposizione dei lavoratori. Gli studi epidemiologici disponibili non confermano un incremento del rischio di cancro per gli individui esposti. L’evidenza disponibile suggerisce come improbabile che l’agente causi il cancro nell’uomo tranne a livelli o per vie non probabili o in situazioni di esposizione non comuni.

4. Non classificabile come cancerogeno per l’uomo: i dati esistenti sono inadeguati per classificare l’agente per quanto riguarda la sua cancerogenicità per l’uomo e/o gli animali.

5. Non sospetto di essere cancerogeno per l’uomo: l’agente non è sospettato di essere cancerogeno per l’uomo sulla base di studi epidemiologici appropriatamente condotti sull’uomo. Questi hanno un follow-up sufficientemente prolungato, storie espositive affidabili, dose sufficientemente elevate e potere statistico adeguato per concludere che l’esposizione all’agente non comporta un rischio significativo di cancro per l’uomo. L’evidenza che indica mancanza di cancerogenicità negli animali da esperimento viene considerata ed è supportata da altri dati pertinenti.

limiti di esposizione limiti di esposizione occupazionaleoccupazionale

La maggior parte degli stati membri dell’Unione Europea ha proprie liste di limiti di esposizione occupazionale

(Francia, Germania, Regno Unito, Danimarca),

altri paesi, tra cui l’Italia fanno riferimento ai valori raccomandati dall’ACGIH.

NORMATIVA DI NORMATIVA DI RIFERIMENTO IN ITALIARIFERIMENTO IN ITALIA

NORMATIVA DI RIFERIMENTO IN ITALIA

Decreto Legislativo 626/94 Titolo VII – protezione da agenti cancerogeni e/o mutageni

Decreto Legislativo 25 febbraio 2000, n. 66 ATTUAZIONE DELLE DIRETTIVE 97/42/CE E 1999/38/CE, CHE MODIFICANO LA DIRETTIVA 90/394/CEE, IN

MATERIA DI PROTEZIONE DEI LAVORATORI CONTRO I RISCHI DERIVANTI DA ESPOSIZIONE AD AGENTI CANCEROGENI O MUTAGENI DURANTE IL LAVORO

Linee Guida del Coordinamento Tecnico per la Prevenzione degli Assessorati alla Sanità delle Regioni e delle Province Autonome di Trento e Bolzano.

Decreto Legislativo 9 aprile 2008, n. 81Attuazione dell'articolo 1 della legge 3 agosto 2007, n. 123, in materia di tutela della

salute e della sicurezza nei luoghi di lavoro

* TUMORI PROFESSIONALI: SEDI PRINCIPALILA CUTE

Cause principali:

Idrocarburi aromatici policiclici (IPA):• fuliggine (epiteliomi dello scroto degli spazzacamini);• catrame e pece (carcinomi cutanei in varie sedi);• olii minerali non raffinati (meccanici, addetti alle raffinerie).

Arsenico e composti arsenicali:• insetticidi arsenicali (tumori dell’epidermide palmo-plantare).

Raggi ultravioletti:• radiazioni solari (carcinomi della cute esposta di pescatori, marinai,agricoltori).

Radiazioni ionizzanti:• raggi x e y (tumori cutanei, dita e polsi, nei radiologi e nei tecnici).

* TUMORI PROFESSIONALI: SEDI PRINCIPALICAVITA’ NASALI e SENI PARANASALI

Cause principali:

• Nichel e composti (raffinatura del Ni con vecchie tecniche)

• Produzione alcool isopropilico (metodo con acidi forti)

• Lavorazione del legno (inalazione di polvere di legni duri)

• Produzione di scarpe (inalazione di polvere di cuoio)

• Produzione di cromati (esposti a composti di cromo)

* TUMORI PROFESSIONALI: SEDI PRINCIPALIPOLMONE

Cause principali:Amianto: carcinoma polmonare nei produttori e utilizzatori di materiali diamianto per coibentazioni (navi, treni, tubazioni), lastre di cemento-amianto(eternit), ecc …Si ricorda l’effetto sinergico tra esposizione ad asbesto e fumodi sigaretta nello sviluppo di tumori.

Arsenico e composti di arsenico inorganico:• insetticidi arsenicali (produttori, utilizzatori quali i viticultori);• minerali di arsenico (minatori all’estrazione).

Composti di Cromo esavalente: produzione cromati, cromatori.

Composti di Nichel: fusione, elettrolisi del Ni.

Idrocarburi aromatici policiclici (IPA): esposizione al catramenegli asfaltatori; produzione di alluminio, di coke, di gas dal carbone

* TUMORI PROFESSIONALI: SEDI PRINCIPALIPOLMONE

Altre cause • Bis(clometil)etere (BCME): produzione di clorometil-metiletere• Berillio: soggetti molto esposti, spesso già affetti da berilliosi.• Cadmio: di recente definizione, in soggetti particolarmente

esposti.• Silice: aumentata frequenza nei soggetti già affetti da silicosi.• Radon: nei minatori di uranio e di ematite.

* TUMORI PROFESSIONALI: SEDI PRINCIPALIPLEURA e altre MEMBRANE SIEROSE

Mesotelioma maligno da esposizione ad amianto• Localizzazione prevalentemente pleurica, talvolta

peritoneale;• scarsa relazione dose-risposta (possibile anche in

soggetti con esposizione breve e di modesta entità);• più pericolosa la crocidolite, meno pericoloso il crisotilo;• tempo di induzione medio 30 anni (da 10 a 40 anni);• problema anche ambientale.

* * Rischio di cancro polmonareRischio di cancro polmonaree fumo di sigarettae fumo di sigaretta

• Non fumatori non esposti 1

• Fumatori non esposti 5

• Non fumatori esposti 10

• Fumatori esposti 50

* TUMORI PROFESSIONALI: SEDI PRINCIPALIVIE URINARIE

Causa principale: amine aromatiche, in particolare:

• 2-naftilamina: produzione e uso di coloranti azoici; produzione e

distillazione del gas dal carbone;

• benzidina: produzione e uso di coloranti azoici;

• 4-aminodifenile: produzione e uso di coloranti azoici;

> Tumori della vescica a cellule di transizione (uroteliomi),

> a vario grado di malignità,

> papillari e non papillari,

> età media alla diagnosi di 10-15 anni inferiore alle neoplasie vescicali non professionali.

* TUMORI PROFESSIONALI: SEDI PRINCIPALIVIE URINARIE

e probabilmente anche:• 4-cloro-o-toluidina: produzione di 4-cloro-o-toluidina• o-toluidina• amine aromatiche non identificate: produzione della gomma(vulcanizzazione), produzione di auramina, fucsina e

clordimeform, tintura dei tessuti, parrucchieri

* TUMORI PROFESSIONALI: SEDI PRINCIPALIAPPARATO EMOPOIETICO

cause principali:Benzene: leucemie acute non linfoblastiche.Numerosi casi in Lombardia anni ‘30-‘60, Turchia anni ’70, Cina

aa ’90.L’uso del benzolo (forma commerciale del benzene) come

solvente nella produzione di calzature, giocattoli e nell’industria del rotocalco è stato proibito in Italia fin dagli anni ‘60, con drastica riduzione dei casi (gli ultimi risalgono all’inizio degli anni ’70).

Ancora aperta è la discussione se anche basse dosi di benzene(presenti in piccola percentuale nelle benzine, nel fumo di

sigaretta,ecc) possano causare leucemie.

* TUMORI PROFESSIONALI: SEDI PRINCIPALIAPPARATO EMOPOIETICO

altre cause:• Radiazioni ionizzanti: leucemie mieloidi cronichee acute.Casi fra i radiologi negli anni ‘40-’60. Attualmente, per imiglioramenti tecnici delle apparecchiature, sonoestremamente improbabili.• Ossido di etilene: sospetto responsabile di tumoridell’apparato linfoemopoietico.Utilizzato come sterilizzante.

TUMORI PROFESSIONALI: SEDI PRINCIPALIFEGATO

* TUMORI PROFESSIONALI: SEDI PRINCIPALIFEGATO

Cause principaliCloruro di vinile monomero: angiosarcoma epatico.Tumore molto raro. Il rischio è stato marcatamente ridotto per ladrastica diminuzione dell’esposizione professionale.

Permettetemi ora alcune Permettetemi ora alcune considerazioni personali su:considerazioni personali su:

• Esposizione dei lavoratori ad agenti Esposizione dei lavoratori ad agenti cancerogeni e livelli di esposizionecancerogeni e livelli di esposizione

• A proposito di sorveglianza sanitariaA proposito di sorveglianza sanitaria

• Prevenzione primaria e secondariaPrevenzione primaria e secondaria

CRITICITA’CRITICITA’

Livelli di esposizioneLivelli di esposizione

Partendo dalla certezza che tutti noi indistintamente conviviamo ogni giorno con un’enorme varietà di agenti cancerogeni agenti cancerogeni ambientali, iatrogeni e comportamentaliambientali, iatrogeni e comportamentali, chi si trova nella condizione di essere esposto ogni giorno anche ad agenti cancerogeni anche sul posto di lavorocancerogeni anche sul posto di lavoro, deve avere la possibilità di essere messo in condizione di conoscere quantomeno il suo livello di esposizione, dato che la permanenza negli ambienti di lavoro è estremamente rilevante, rappresentando quasi un terzo del tempo di vita a sua disposizione.

Esposizione dei lavoratori ad Esposizione dei lavoratori ad agenti cancerogeniagenti cancerogeni

Nel caso che sia impossibile il ricorso ad un “sistema chiuso” l’obiettivo da raggiungere è quello di provvedere affinchè il livello di esposizione dei lavoratori sia ridotto al più basso valore tecnicamente possibile.

Il livello di esposizione ridotto al più basso valore tecnicamente possibile Il livello di esposizione ridotto al più basso valore tecnicamente possibile è cosa diversa dall’esposizione nulla.è cosa diversa dall’esposizione nulla.

L’ammissione da parte del datore di lavoro di aver “creato e L’ammissione da parte del datore di lavoro di aver “creato e mantenuto” dei lavoratori esposti ad agenti cancerogeni mantenuto” dei lavoratori esposti ad agenti cancerogeni è un’ammissione di responsabilità che necessita, a mio è un’ammissione di responsabilità che necessita, a mio avviso, di un accertamento più approfondito in termini avviso, di un accertamento più approfondito in termini penali, ma anche, come più spesso avviene in altri paesi, penali, ma anche, come più spesso avviene in altri paesi, in termini civili e assicurativi.in termini civili e assicurativi.

Alcuni punti criticiAlcuni punti critici

Posto che sia verosimile che non esista una soglia di esposizione corrispondente ad un rischio zero:

1. Eventuali proposte di screening per identificare “quelle categorie di lavoratori per i quali l’esposizione a taluni agenti cancerogeni presenta rischi particolarmente elevati” (D.L. 66/2000 art. 64 comma j) vanno considerate con estrema cautela, sia che si alluda ad una ipersuscettibilità acquisitaipersuscettibilità acquisita (ad esempio i fumatori), sia che si alluda ad una ipersuscettibilità geneticaipersuscettibilità genetica, spesso ignorata dal portatore. Il tutto nel rispetto del principio che l’esposizione a cancerogeni deve comunque essere più bassa possibile.

2. Per nessun tipo di tumore, alla cui eziologia possano contribuire esposizioni professionali, sono disponibili test adeguati per essere utilizzati in programmi di screening per la diagnosi precoce rivolti a soggetti asintomatici

A proposito di A proposito di Sorveglianza sanitariaSorveglianza sanitaria

1. Il controllo sanitario, completo di indagine anamnestica accurata e di esame clinico, particolarmente mirato sugli organi bersaglio, se noti, del cancerogeno cui il lavoratore è esposto, va effettuato al meno una volta l’anno.

2. La visita medica potrà, se ritenuto necessario, essere integrata da accertamenti complementari.

3. In occasione di tale controllo sarà rinnovata ai lavoratori l’informazione sul significato e sui limiti della sorveglianza sanitaria stessa, sui fattori favorenti l’instaurarsi della malattia, sul riconoscimento precoce dei sintomi ad essa riferibili, sul corretto uso dei dispositivi di protezione individuale e collettivi, sulle corrette procedure di lavoro.

Questo terzo elemento è il più pregante dal punto di vista Questo terzo elemento è il più pregante dal punto di vista delle reali ricadute in termini di efficacia preventiva.delle reali ricadute in termini di efficacia preventiva.

Criticità della Criticità della Sorveglianza sanitariaSorveglianza sanitaria

La sorveglianza sanitaria presenta notevoli aspetti critici, in quanto non riesce ancora ad esprimere efficaci contenuti preventivi, limitandosi, nel migliore dei casi, alla diagnosi precocediagnosi precoce dei tumori professionali.

Al medico del lavoro, oggi chiamato medico competente, è affidata la responsabilità della sorveglianza sanitaria degli esposti a rischio cancerogeno e/o mutageno, azione sicuramente molto complessa, densa di attese, che esprime non solo valenze cliniche, ma ben più importanti e decisive valenze atte a migliorare la gestione del rischio.

Prevenzione secondariaPrevenzione secondaria

Per prevenzione secondaria dei tumori professionali (Forni 1966) si intende la diagnosi precocediagnosi precoce delle neoplasie, in una fase che permetta ancora un trattamento risolutivo della malattia.

Ricordo che le Linee Guida del Coordinamento Tecnico per la Prevenzione degli Assessorati alla Sanità delle Regioni e delle Province Autonome di Trento e Bolzano dichiarano: “per nessun tipo di tumore alla cui eziologia possano contribuire esposizioni professionali sono disponibili adeguati test per essere utilizzati in programmi di screening per la diagnosi precoce, rivolti a soggetti asintomatici. ... Omissis ... In linea di principio, i medici competenti vanno scoraggiati dal porre in opera qualsiasi intervento di screening per la diagnosi di tumori, rivolto a soggetti asintomatici. Possono invece essere incoraggiati (se si verificassero gli adeguati presupposti scientifici e logistici) a partecipare a ricerche per la valutazione dell’efficacia di nuove proposte di screening”.

Risultati più validi si ottengono con sistemi di intervento mirati associati alla citologia esfoliativa (ETP dell’utero, del polmone e della vescica)

Criticità della Criticità della Sorveglianza sanitariaSorveglianza sanitaria

Nel percorso applicativo del Titolo VII del D.Lgs. 626/1994, così come modificato dal D.Lgs. 66/2000, e ripreso dal D.Lgs. 81/2006 si incontrano alcuni nodi critici che possono interferire nella resa della sorveglianza sanitaria:

• La classificazione degli agenti cancerogeni e/o mutageni

• L’incertezza nella caratterizzazione dei cancerogeni e dei mutageni

• Il processo di valutazione del rischio.

L’incertezza nella L’incertezza nella caratterizzazione dei caratterizzazione dei

cancerogeni e dei mutagenicancerogeni e dei mutageniLa normativa prevede criteri dettagliati per una corretta valutazione del rischio al fine di

evidenziare le caratteristiche dell’esposizione, valutando la possibilità cha ha la sostanza cancerogena di penetrare nell’organismo, secondo le diverse vie di assorbimento.

Tenendo conto che (A. Forni 1966) • gli organi bersaglio dei cancerogeni diretti sono rappresentati prevalentemente

dalle vie di ingresso, • mentre gli organi bersaglio dei cancerogeni indiretti possono essere rappresentati

sia dalle vie di ingresso (se l’attivazione avviene direttamente a livello degli epiteli con cui viene in contatto), sia nelle sedi di trasformazione metabolica (prevalentemente a livello epatico e in minor misura renale) sia a livello delle sedi di accumulo e di eliminazione (esempio vescica),

Ne deriva che spesso la valutazione dell’esposizione risponde a Ne deriva che spesso la valutazione dell’esposizione risponde a criteri criteri approssimativi incapaci di dettagliare le effettive condizioni di approssimativi incapaci di dettagliare le effettive condizioni di esposizioneesposizione e l’effettivo rischio cui sono sottoposti i lavoratori. e l’effettivo rischio cui sono sottoposti i lavoratori.

Ne deriva inoltre che la misura del rischio risponde aNe deriva inoltre che la misura del rischio risponde a considerazioni considerazioni precauzionali (come d’altra parte è giusto che sia) piuttosto che a precauzionali (come d’altra parte è giusto che sia) piuttosto che a criteri scientificamente basati.criteri scientificamente basati.

Quale sorveglianza sanitaria ?Quale sorveglianza sanitaria ?

Fermo restando che la sorveglianza sanitaria è un obbligo sancito per legge e la cui omissione è sanzionata penalmente, rimane il quesito su quale debba essere il suo contenuto e sulle attese che in essa vengono riposte.

Bisogna inoltre ricordare che uno degli obiettivi della sorveglianza sanitaria è l’espressione del giudizio di idoneità alla mansione specifica (art. 41 D.Lgs. 81/2008).

In questo scenario di incertezze anche il giudizio di idoneità In questo scenario di incertezze anche il giudizio di idoneità per gli esposti a cancerogeni e mutageni, comporta per il per gli esposti a cancerogeni e mutageni, comporta per il medico competente difficoltà etiche e pratiche ben più medico competente difficoltà etiche e pratiche ben più pesanti rispetto alla gestione di altri rischi professionali.pesanti rispetto alla gestione di altri rischi professionali.

Al medico del lavoro si chiede di accollarsi un gravoso “debito Al medico del lavoro si chiede di accollarsi un gravoso “debito sociale” le cui conseguenze sono tutte e solo a carico di sociale” le cui conseguenze sono tutte e solo a carico di questo sanitario.questo sanitario.

Fonte: intervento ANMA – Convegno Modena 28/settembre/2001Fonte: intervento ANMA – Convegno Modena 28/settembre/2001

Prevenzione primariaPrevenzione primaria

Stante l’evidenza che le attuali conoscenze non sono assolutamente in grado di soddisfare le attese di una sorveglianza sanitaria degli esposti ad agenti cancerogeni e mutageni come richiesta dal dettato normativo:

è attuabile invece una prevenzione primariaprevenzione primaria intesa come individuazione di fattori di rischio individuali e la loro correzione attraverso consigli comportamentali, informazione, educazione sanitaria, ecc.

Il ruolo dell’informazione e Il ruolo dell’informazione e della formazione nella della formazione nella

prevenzione e protezione da prevenzione e protezione da agenti cancerogeni e mutageniagenti cancerogeni e mutageni

Il cancro rimane sempre al secondo posto tra le cause di morte precoce dopo l’infarto e le malattie cardiovascolari. Uno dei motivi principali delle difficoltà che si incontrano nel combattere questa malattia letale risiede nella scarsa conoscenza cha ancora si ha sul meccanismo che da luogo alla formazione di cellule neoplastiche; a questo si aggiunge la difficoltà nell’identificazione

e classificazione delle sostanze cancerogene e mutagene

LA PREVENZIONELA PREVENZIONEViene sempre più riconosciuto come estremamente importante il ruolo della PREVENZIONE nei confronti di:

1.1. Inquinamento ambientaleInquinamento ambientale (indoor e outdoor)

2.2. AlimentazioneAlimentazione

3.3. Abitudini voluttuarieAbitudini voluttuarie

4.4. Inquinamento in ambiente di lavoroInquinamento in ambiente di lavoro

Per quanto riguarda in particolare gli ambienti di lavoro la promulgazione di normative specifiche traccia le linee di un comportamento scrupoloso (e continuativo) da tenere al fine di ridurre i rischi connessi al tipo di attività produttiva.

Nella corretta gestione del rischio è importante, importantissimo, manipolare ed impiegare le sostanze cancerogene e/o mutagene seguendo precise norme di sicurezza e attuare le seguenti condizioni:

• I pericoli devono essere noti

• Le procedure di impiego devono far parte del bagaglio culturale del datore di lavoro

• Deve esserci ampia disponibilità di adeguati mezzi di protezione, sia individuali che collettivi

• Bisogna provvedere scrupolosamente alla informazione e formazione dei lavoratori

• Deve essere disponibile un piano di emergenza atto a minimizzare l’esposizione accidentale

Informazione e formazioneInformazione e formazionePer poter essere veramente in grado di cooperare alla prevenzione dei rischi, i lavoratori dovrebbero

essere pienamente informati. In particolar modo uno dei cardini nella rimozione del rischio nei luoghi di lavoro è rappresentato dalle informazioni fornite dalle schede di sicurezza (Ghelli e Baroncelli – 1994, Ignatowski e Weiler – 1995, Bressa – 1997)

L’informazione dovrebbe pure riguardare i rischi e gli effetti relativi alle attività svolte con sostanze/processi cancerogeni, le concentrazioni prevedibili di esse durante le attività sul luogo di lavoro e le misure preventive da adottare. Quest’ultimo aspetto dovrebbe tradursi in particolare in regole operative dettagliate e d in un processo formativo specifico dei lavoratori impegnati in attività ad alto rischio e e/o di elevata responsabilità (Barone – 1997)

La formazione è importante non solo perchè fornisce conoscenze e competenze ai lavoratori, permettendo un miglior controllo dei rischi, ma anche perchè facilita la partecipazione attiva delle maestranze al processo di realizzazione della sicurezza in senso globale (Frasca – 1996)

La conoscenza da parte di ciascun lavoratore delle caratteristiche del proprio ambiente di lavoro in termini di rischio favorisce infatti la presa di coscienza che i singoli atti comportamentali possono avere in alcune circostanze un peso rilevante ai fini della sicurezza (Russo 1996)

L’informazione e al formazione risultano quindi estremamente importanti per unaL’informazione e al formazione risultano quindi estremamente importanti per una percezione corretta dei percezione corretta dei rischi, in quanto si è osservato che i soggetti, presi singolarmente, tendono a sottovalutare alcuni rischi, in quanto si è osservato che i soggetti, presi singolarmente, tendono a sottovalutare alcuni fattori di rischio e ne sopravvalutano altri senza apparente motivazionefattori di rischio e ne sopravvalutano altri senza apparente motivazione (Bressa e Cecconi – 1996)

Cassazione – Sez. PenaleCassazione – Sez. Penalesentenza n. 6486 del 3 giugno 1995sentenza n. 6486 del 3 giugno 1995

... Omissis ... La Suprema Corte interpretando il Testo fondamentale in tema di norme antinfortunistiche – il DPR 547/55 – ha costantemente affermato che il compito del datore di lavoro, o del dirigente cui spetta la sicurezza sul lavoro – che sono coloro che debbono, ex lege, garantire la incolumità psico-fisica del lavoratore – è un compito molteplice, articolato, cha va dalla istruzione dei lavoratori sui rischi di determinati lavori e sulla necessità di adottare certe misure di sicurezza, alla predisposizione di queste misure . ... Omissis ... In altri termini , il datore di lavoro o il direttore della sicurezza del lavoro debbono avere la cultura, la forma mentis del garante di un bene prezioso qual è certamente l’integrità del lavoratore; ed è da questa doverosa cultura che deve scaturire il dovere di educare il lavoratore a fare uso degli strumenti di protezione e il distinto dovere di controllare assiduamente, a costo di essere pedanti, che il lavoratore abbia appreso la lezione ed abbia imparato a seguirla.

Incombenze amministrativeIncombenze amministrative

È da temere che un’interpretazione troppo rigida e troppo formale della È da temere che un’interpretazione troppo rigida e troppo formale della norma, piuttosto che verso una soluzione veramente preventiva, norma, piuttosto che verso una soluzione veramente preventiva, vada invece verso un appesantimento delle incombenze di tipo vada invece verso un appesantimento delle incombenze di tipo amministrativo in capo alle aziende, con ben scarsi benefici per la amministrativo in capo alle aziende, con ben scarsi benefici per la salute dei lavoratori.salute dei lavoratori.

La riduzione a mero problema amministrativo dell’intero sistema La riduzione a mero problema amministrativo dell’intero sistema rappresenterebbe un sostanziale fallimento dello spirito della norma.rappresenterebbe un sostanziale fallimento dello spirito della norma.

Quanto invece l’applicazione delle norme e delle Linee Guida possa Quanto invece l’applicazione delle norme e delle Linee Guida possa stimolare un progresso nel campo della cancerologia occupazionale stimolare un progresso nel campo della cancerologia occupazionale lo si potrà verificare solo dai risultati ottenuti in un prossimo futuro.lo si potrà verificare solo dai risultati ottenuti in un prossimo futuro.

BIBLIOGRAFIA:BIBLIOGRAFIA:

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Mosconi - Unità Operativa Medicina del Lavoro - Ospedali Riuniti di Bergamo• Definizione di priorità attuali per la prevenzione del cancro occupazionale in Italia - Azienda

Sanitaria Unica Regionale n. 8 Regione Marche• Corso Integrato di Medicina del Lavoro 5°anno, 2°semestre [2006 – 2007], Prof. Plinio Carta -

Servizio di Medicina Preventiva dei Lavoratori Servizio di Medicina Preventiva dei Lavoratori e di Fisiopatologia Respiratoriae di Dipartimento di Sanità Pubblica - Sezione di Medicina del Lavoro, Università degli Studi di Cagliari.

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Legislativo 25 febbraio 2000, n. 66  – Linee Guida del Coordinamento Tecnico per la Prevenzione degli Assessorati alla Sanità delle Regioni e delle Province Autonome di Trento e Bolzano – Decreto Legislativo 81/2008 Titolo IX sostanze pericolose, Capo II protezione da agenti cancerogeni e mutageni