Innovation & Information

1. Ausgabe 2013

Immundiagnostik AG • Stubenwald-Allee 8a • 64625 Bensheim • Germany • Tel.: +49 (0) 62 51/7 01 90-0 • Fax: +49 (0) 62 51/84 94 30 • info@Immundiagnostik.com • www.Immundiagnostik.com

Neue Wege in Diagnostik und Therapie von Brustkrebs• Herceptin-Therapie: Serum HER-2/neu Blutuntersuchung ermöglicht zielgerichtete Behandlung (Seite 9)• 5-FU Chemotherapie: PCR-Nachweis von DPYD-Mutationen zur Vermeidung von Nebenwirkungen (Seite 9)• Tamoxifenbehandlung: PCR-Diagnostik des CYP2D6-Gens für eine personalisierte Therapieanpassung (Seite 10)

Infektionsdiagnostik: Real time PCR-Kits sichern den spezifi schen Nachweis von Krankheitserregern (Seite 10)

Labor-Tipps für eine erfolgreiche Teilnahme an Ringversuchen (Seite 11)

Hämoglobin/HaptoglobinSichere Darmkrebsvorsorge und Früherkennung (Seite 3)

Alpha 1-AntitrypsinEiweißverlust rechtzeitig erkennen (Seite 5)

NEU AUF DEM MARKT

i2Calprotectin (PhiCal® ELISA) und TNFα Blocker Monitoring Für die personalisierte Diagnostik und Therapiekontrolle entzündlicher Darmerkrankungen (Seite 2)

Zonulin Tight junction Marker zeigt: Probiotika beeinfl ussen die Darmbarriere (Seite 4-5)

Messen & Kongresse (Seite 11)

sIgA und ß-DefensinAussagekräftige Status-Marker für die Darm-assoziierte Immunabwehr (Seite 4)

Im Fokus: Gastroenterologie

EDN, DAO, TransglutaminaseUmfassende Diff erenzialdiagnostik von Allergien, Hista-minintoleranz und Glutenunverträglichkeiten (Seite 6-8)

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i2 Innovation & Information

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Therapie entzündlicher Darmerkrankungen

• TNFα-Blocker-Monitoring (Wirkstoff konzentration Infl iximab, z.B. REMICADE®)• TNFα-Blocker-Monitoring (Wirkstoff konzentration Adalimumab, z.B. HUMIRA®)• TNFα-Blocker-ADA (Gesamt-Antikörper gegen Infl iximab, z.B. REMICADE®)• TNFα-Blocker-ADA (Antikörper gegen Infl iximab z.B. REMICADE®)• TNFα-Blocker-ADA (Antikörper gegen Adalimumab z.B. HUMIRA®)• TNFα-Blocker-ADA (Antikörper gegen Etanercept z.B. ENBREL®)• TNFα (Tumor Nekrose Faktor α)

Diagnostik entzündlicher Darmerkrankungen

• PhiCal® Calprotectin (MRP 8/14)• Lysozym• Myeloperoxidase (MPO)• PMN-Elastase

Störungen der Darmbarriere

• Alpha 1-Antitrypsin • Zonulin

Status des Darm-assoziierten Immunsystems

• sekretorisches Immunglobulin A (sIgA)• sIgA-1• sIgA-2• ß-Defensin 2

Nahrungsmittelunverträglichkeiten

• anti-humane-Gewebs-Transglutaminase IgG• anti-humane-Gewebs-Transglutaminase IgA• anti-humane-epidermale-Transglutaminase IgA• anti-humane-Gewebs-Transglutaminase sIgA• Diaminooxidase (DAO)• Histamin• EDN (EPX)

Darmkrebs: Vorsorge und Früherkennung

• Hämoglobin, human (Hb)• Hämoglobin-Haptoglobin-Komplex

(Hb-Hp-Komplex)

Infektionsdiagnostik

• Helicobacter pylori Antigen• Norovirus• Enterovirus• Salmonella sp.

Gastroenterologie-Diagnostik aus einer Hand Umfassendes Testportfolio für Bestimmungen in Stuhl und Serum

ID-PRODUKTE AM MARKT

Überwachung von Entzündungsaktivität, Wirkstoffspiegel und Immunreaktion ermöglicht individualisierte Therapie

Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNFα) ist ein proinflammato-risches Zytokin, welches von Zellen des Immunsystems frei-gesetzt wird und Entzündungsreaktionen aufrechterhält. In

der Therapie chronisch-entzündlicher Erkrankungen, wie zum Beispiel Morbus Crohn, Colitis Ulcerosa und rheumatische Ar-thritis, werden TNFα-Blocker (anti-TNFα Antikörper) zur kau-salen Behandlung der zugrunde liegenden Entzündung ange-wandt. Die klinische Wirksamkeit der TNFα-Blocker korreliert mit dem individuellen Wirkstoffspiegel, der im Patienten er-reicht wird. Der Wirkstoffspiegel wiederum wird beeinflusst von Bioverfügbarkeit, Pharmakokinetik und Immunogenität der TNFα-Blocker.Immundiagnostik bietet mehrere Testsysteme zur Persona-lisierung der TNFα-Blocker Therapie: die TNFα-Blocker Moni-toring ELISAs ermöglichen eine quantitative Bestimmung des Wirkstoffspiegels von Infliximab, Adalimumab und Etaner-cept im Serum und Plasma. Weitere ELISA Testsysteme zum Nachweis von anti-Wirkstoff Antikörpern (ADA = Anti Drug Antibodies) gegen Infliximab oder Adalimumab dienen zur Überwachung von sich entwickelnden Resistenzen während der Therapie, da ADA im Verdacht stehen, Infusionsreaktionen und Therapieversagen auszulösen. Bisher wurden von den meisten Tests ausschließlich die freien ADA gemessen, die nicht an den Wirkstoff (Infliximab) gebun-den vorlagen. ADA-Wirkstoffkomplexe führten regelmäßig zu einem nicht-auswertbaren Testergebnis. Immundiagnostik hat jetzt einen neuen Test entwickelt, der sowohl freie als auch Wirkstoff-gebundene ADA bestimmen kann. Dieser Test eig-net sich besonders, wenn bekannt ist, dass der Patient einen nachweisbaren Wirkstoffspiegel hat, wie z.B. kurz nach einer TNFα-Blocker-Applikation.

Calprotectin wird bei Entzündungen in großem Maßstab von Granulozyten freigesetzt. Daher eignet sich die Bestimmung von Calprotectin im Stuhl hervorragend zur Differenzierung von entzündlichen und funktionalen Erkrankungen des Gas-trointestinaltrakts. Liegt eine chronisch-entzündliche Darmer-krankung (CED) wie Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa vor, kann der Therapieerfolg z.B. einer TNFα-Blocker-Therapie an-hand der abfallenden Calprotectin-Konzentration im Stuhl kontrolliert werden. Fäkales Calprotectin ist ein zuverlässiger

Marker für Entzündung, daher weist ein erhöhter Wert früh-zeitig und mit großer Sicherheit auf ein Rezidiv hin. Unser oft publizierter PhiCal® Calprotectin ELISA überzeugt mit hoher Genauigkeit, kurzer Abarbeitungszeit und dem breitesten linearen Messbereich. Die Qualität des PhiCal® Calprotectin wird auch immer wieder in externen Kontrollen bestätigt.Mit PhiCal® Calprotectin und den ELISAs zum TNFα-Blocker Monitoring und zur ADA-Bestimmung bietet Immundiagnos-tik die Werkzeuge, um die Behandlung Ihrer CED-Patienten zu begleiten und im Sinne einer personalisierten Medizin zu optimieren.

Calprotectin & TNFα blocker

Spezifisch: Monoklonales Testsystem Präzise: Cut-off bei 50 µg/g Schnell: Nur insges. 1 Std. Inkubationszeit Zuverlässig: Mit Stabilisierungspuffer Effektiv: Beste Linearität bis zu 2100 µg/g Praktisch: Als 1-Pkt.-Kalibrierung erhältlich

PhiCal® Calprotectin ELISA

Flexibel: Für die CED-Therapie mit Infliximab (z.B. Remicade®) & Adalimumab (z.B. Humira®)

Präzise: Sensitive & quantitative Bestimmung Praktisch: Wirkstoffspiegel-Monitoring in 2 Std. Service: Auftragsanalytik aller Bestimmungen

TNFα-Blocker ELISA-Portfolio

Innovation & Information i2

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Nanda KS, Cheifetz AS, Moss AC (2013)Impact of Antibodies to Infliximab on Clinical Outcomes and Serum Infli-ximab Levels in Patients with Inflammatory Bowel Disease (IBD): A Meta-Analysis. Am J Gastroenterol 108(1): 40-47

Kopylov U, Mazor Y, Yavzori M, Fudim E, Katz L, Coscas D, Picard O, Chowers Y, Eliakim R, Ben-Horin S (2012) Clinical utility of antihuman lambda chain-based enzyme-linked immu-nosorbent assay (ELISA) versus double antigen ELISA for the detection of anti-infliximab antibodies. Inflamm Bowel Dis 18(9): 1628-1633

Molander P, Af Bjorkesten CG, Mustonen H, Haapamaki J, Vauhkonen M, Kolho KL, Farkkila M, Sipponen T (2012) Fecal calprotectin concentration predicts outcome in inflammatory bowel disease after induction therapy with TNFalpha blocking agents. Inflamm Bowel Dis 18(11): 2011-2017

.................................................................................PhiCal® Calprotectin ELISA K 6927PhiCal® Calprotectin (1-Punkt-Kalibrierung) ELISA K 6967

TNFα-Blocker- Monitoring ELISAs:• Wirkstoff konz. Infl iximab (z.B. Remicade®) K 9655• Wirkstoff konz. Adalimumab (z.B. Humira®) K 9657

TNFα-Blocker-ADA ELISAs:• Antikörper gegen Infl iximab (z.B. Remicade®) K 9650• Antikörper gegen Adalimumab (z.B. Humira®) K 9652• Antikörper gegen Etanercept (z.B. Enbrel®) K 9653• Gesamt-Antik. gegen Infl iximab (z.B. Remicade®) K 9654.................................................................................

Diagnostik und Therapiekontrolle bei entzündlichen Darmerkrankungen

Stuhlprobenaufbereitung leicht gemacht

Stuhlprobenröhrchen ermöglichen die hygienische Herstel-lung definierter Stuhlproben

Viele unserer Testsysteme aus dem Bereich „Gastroenterolo-gie/Ernährung“ bestimmen Parameter quantitativ aus Stuhl-proben, weshalb der Einsatz einer genau definierten Stuhl-menge erforderlich ist. Für herkömmliche Methoden muss der Stuhl hierfür einge-wogen, durch Vortexen gemischt und zentrifugiert werden. Dabei ist das Laborpersonal mit direktem Stuhlkontakt sowie der Schwierigkeit des exakten Abwiegens von Stuhlproben unterschiedlicher Konsistenz konfrontiert.Unser SAS-Stuhlprobenröhrchen wurde speziell zur einfachen und hygienischen Handhabung von Stuhlproben entwickelt. Es ermöglicht die Herstellung einer definierten fäkalen Pro-benlösung mit minimalem Stuhlkontakt und ohne zusätzliche Laborgeräte. Das innovative Röhrchen besitzt einen Dosierstab mit Rillen,

der die hygienische Aufnahme einer exakten Pro-benmenge (15 mg) ermöglicht. Überschüssiges Material wird am Konuseinsatz abgestreift. Durch einfaches Schütteln des Röhrchens mit dem wie-der zurückgeführten Dosierstab wird der Stuhl anschließend im Probenpuffer gelöst. Diese Sus-pension ist dann gebrauchsfertig für die ELISA-Analytik und kann einfach entsprechend der je-weiligen Probenvorbereitungsvorschrift weiter verarbeitet werden.

i2 Innovation & Information

ID-PRODUKTE AM MARKT

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K 6998SAS = Art. Nr. für ein unbefülltes StuhlprobenaufbereitungssystemDie Artikelnummer eines befüllten Stuhlprobenröhrchens ist abhängig vom Parameter:ArtikelnummerSASP1 = Stuhlprobenaufbereitungssystem mit Puff er (Verdünnung 1:50)ArtikelnummerSASP2 = Stuhlprobenaufbereitungssystem mit Puff er (Verdünnung 1:100)

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Bewährter ELISA liefert zuverlässige Ergebnisse

Darmkrebs entwickelt sich fast immer über einen langen Zeit-raum ohne äußere Anzeichen. Früherkennung ist daher die beste Waffe gegen Darmkrebs, da ein früh entdeckter Darm-krebs besser behandelt werden kann als ein spät entdeckter.Früherkennung von Darmkrebs basiert auf dem Nachweis von okkultem Blut im Stuhl. Der immunologische Nachweis von humanem Hämoglobin mittels ELISA ist dabei sensitiver und spezifischer als der übliche Guajak-basierte Test. Selbst kleinste Mengen an Blut im Stuhl können mit dem ELISA zuverlässig und vor allem ohne störenden Einfluss von Nah-rungsmitteln entdeckt werden.

Freies Hämoglobin wird normalerweise von Haptoglobin, einem Serumprotein, gebunden. Der Hämoglobin/Hapto-globin-Komplex ist in Magensaft und Stuhlextrakten stabiler als das ungebundene Hämoglobin und lässt sich daher auch noch nach längeren Darmpassagen nachweisen. Während die Hämoglobin-Messung besonders Blutungen im unteren Darmtrakt erfasst, liefert die Bestimmung des Hämoglobin/Haptoglobin-Komplex zusätzliche Informationen zu Blut-beimengungen, die von großen Polypen (s. nebenstehende Abbildung aus Lüthgens et al., 1998) oder aus dem oberen Darmtrakt stammen. Die Kombination beider ELISAs erzielt daher die höchste Sensitivität bezüglich der Früherkennung von Darmkrebs.

Lüthgens K, Maier A, Kampert I, Sieg A, Schmidt-Gayk H (1998) Hemoglobin-Haptoglobin-Complex: A Highly Sensitive Assay for the Detection of Fecal Occult Blood. Clin Lab 44: 543-551

Sieg A, Thoms C, Luthgens K, John MR, Schmidt-Gayk H (1999) Detection of colorectal neoplasms by the highly sensitive hemoglobin-haptoglobin complex in feces. Int J Colorectal Dis 14(6): 267-271

Hämoglobin ELISA K 7836DHämoglobin-Haptoglobin-Komplex ELISA K 7837D

Verlässliche Darmkrebs-Früherkennung durch den Nachweis von Hämoglobin und Hämoglobin/Haptoglobin-Komplex in Stuhl

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Normal mucosa Polyps Polyps Polyps Carcinoma < 5 mm 6-19 mm > 20 mm

µg H

b-H

p/ g

Sto

ol

MeanMedia

Median- und Mittelwert der Hb-Hp-Konzentration im Stuhl von Pa-tienten mit normaler Darmschleimhaut, Polypen unterschiedlicher Größe bzw. Karzinom (Lüthgens et al., 1998, Abb. 9)

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Innovation & Information i2

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Status der Darm-assoziierten Immunabwehr

sIgA und ß-Defensin2 aussagekräftige Marker

Der Darm ist die größte Grenzflä-che des Körpers zur Umwelt. Die Schleimhaut des Darms stellt eine hochselektive Barriere dar, die die Absorption von Nährstoffen er-laubt, das Eindringen von patho-genen Faktoren (Viren, Bakterien, Parasiten) jedoch effektiv verhin-dert. Die intestinale Barriere be-steht aus der Mucusschicht, dem Darmepithel und dem intestinalen Immunsystem. Die Mucusschicht stellt eine erste, azelluläre Barriere dar und minimiert den Kon-takt des intestinalen Epithels mit luminalen Mikroorganismen. Die Zellen des Darmepithels setzen zahlreiche antimikrobielle Peptide frei, um pathogene Mikroorganismen abzuwehren und um die Anzahl der kommensalen Darmbakterien zu re-gulieren. Zu diesen antimikrobiellen Peptiden gehören auch die Defensine, eine Familie von kleinen kationischen Pep-tiden, welche direkt gegen Mikroorganismen wirken, aber auch das Immunsystem stimulieren. Die Expression von ß-Defensin 2 wird durch den Kontakt mit Bakterien oder durch Entzündungsstoffe ausgelöst. Die Plasmazellen des Darm- assoziierten Immunsystems produzieren in der Lamina pro-pria spezifische Immunglobuline-A, die durch die Epithel-zellen hindurch in das Darmlumen transportiert werden. Im Darm liegen sie als kovalent gebundene IgA-Dimere vor und werden als sekretorisches IgA (sIgA) bezeichnet. Die Bildung des sekretorischen IgAs erfolgt unabhängig von der Serum-IgA Synthese. Im Darm neutralisiert sIgA Bakterien und To-xine und trägt so entscheidend zur Darmbarrierefunktion bei.

ß-Defensin 2

Anhand kleiner Unterschiede in der Sequenz und Glykosy-lierung lassen sich die IgAs in zwei Subklassen unterteilen, in IgA1 und IgA2. In der Schleimhaut der Atemwege, des oberen Verdauungstraktes sowie im Dünndarm wird vermehrt IgA1 produziert, in der Schleimhaut des Dickdarms dominiert IgA2. Niedrige ß-Defensin 2-Werte im Stuhl weisen auf eine Abwehr-schwäche des Darms hin, die mit einer verminderten Koloni-sationsresistenz und mit erhöhter Permeabilität der Schleim-haut einhergeht. Erhöhte ß-Defensin 2-Werte lassen auf einen lokalen Entzündungsprozess schließen. sIgA Mangel im Stuhl ist ein Zeichen für eine vermehrte Aktivität von mikrobiellen Proteasen, einen ungesunden „modernen“ Lebensstil oder eine Immunsuppression. Hohe sIgA-Werte weisen auf eine (Über-)Reaktion des Immunsystems gegen Mikroorganismen, Nah-rungsmittel oder -zusätze hin. Die Bestimmung der sIgA1- oder sIgA2-Konzentrationen liefert zusätzliche Hinweise auf den be-troffenen Darmabschnitt. Diese Testsystemen sind das ideale Komplettpaket zur Untersuchung der Darm-assoziierten Im-munabwehr.

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sIgA ELISA K 8870sIgA (1-Punkt-Kalibrierung) ELISA K 8880sIgA-1 ELISA K 6863sIgA-2 ELISA K 6864

ß-Defensin 2 ELISA K 6500ß-Defensin 5 ELISA RUO K 6515ß-Defensin 6 ELISA RUO K 6516

Kapel N, Benahmed N, Morali A, Svahn J, Canioni D, Goulet O, Ruemmele FM (2009) Fecal beta-defensin-2 in children with inflammatory bowel diseases. J Pediatr Gastroenterol Nutr 48(1): 117-120

Pabst O (2012) New concepts in the generation and functions of IgA. Nat Rev Immunol 12(12): 821-832

Zonulin als Marker für die Verbesserung der Darmbarriere nach Probiotika-Einnahme

ELISA zum Nachweis in Stuhl für Forschungszwecke

Zonulin beeinflusst die interzellulären Kontakte in der Darm-wand. Das Protein bindet an einen spezifischen Rezeptor an der Oberfläche von Darmwandepithelzellen und aktiviert so eine Kaskade biochemischer Ereignisse. Dadurch öffnen sich die Verschlusskontakte und die Darmepithelzellen werden für Substanzen aus dem Darm durchlässig. Der unkontrollierte Übertritt von Molekülen aus dem Darmlumen in den Körper kann zu Autoimmunerkrankungen und Entzündungen füh-ren. Erhöhte Zonulin-Spiegel finden sich unter anderem bei Patienten mit Zöliakie oder Typ I Diabetes und deren Ver-wandten. Ausdauersportler wie Läufer oder Triathleten leiden aufgrund von körperlicher (Über-)Anstrengung oft an gastro-intestinalen Beschwerden, die auf eine gestörte Darmbarriere

und der daraus resultierenden Entzündungsreaktion zurück-zuführen sind. Symptome dieser Beschwerden können Übel-keit, Magen- und Darmkrämpfe, Erbrechen und Durchfall sein. Die gestörte Darmbarriere begünstigt auch das Auftreten ei-ner Endotoxämie, die durch Aufnahme von Pathogenen und Toxinen in die Blutbahn die Anfälligkeit für Infektionen und Autoimmunerkrankungen erhöht. An einem Kollektiv von 23 trainierten Ausdauersportlern wurde in der Arbeit von Lam-precht et al. untersucht, ob die tägliche Einnahme von Probi-otika die Darmbarrierefunktion verbessern kann. Dazu wurde Zonulin, ein Marker für die Integrität der Darmbarriere, bei Studienbeginn und nach 14-wöchiger Probiotika- oder Pla-zebo-Behandlung untersucht. Vor Studienbeginn hatten alle

i2 Innovation & Information

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unremarkable and within normal range before exer-cise (< 11.3 pg . mL-1), but we observed a significantincrease from pre to post exercise above normal inboth groups (P = 0.001, Figure 5) at baseline and after14 weeks of treatment.

DiscussionAthletes exposed to high intense exercise show increasedoccurence of GI symptoms like cramps, diarrhea, bloating,nausea, and bleeding [31,32]. These symptoms have beenassociated with alterations in intestinal permeability and

Figure 3 Plasma concentrations of carbonyl groups bounded on protein in trained men before and after 14 weeks of treatment, andpre/post a triple step test cycle ergometry. Pro with probiotics supplemented group, Plac placebo group, Ex exercise, Tx treatment, wk week;n = 11 (probiotic supplementation), n = 12 (placebo). Values are means ± SD. There was a significant differences from pre to post exercise (except“Pro wk14”): PEx < 0.05; and a tendential difference between groups after 14 wk of treatment: PTx < 0.1 (ANOVA).

Figure 2 Stool concentrations of zonulin in trained men before and after 14 weeks of treatment. Pro with probiotics supplementedgroup, Plac placebo group, Tx treatment, wk week; n = 11 (probiotic supplementation), n = 12 (placebo). Values are means ± SD. There was asignficant difference between groups after 14 wk of treatment: PTx < 0.05 (ANOVA).

Lamprecht et al. Journal of the International Society of Sports Nutrition 2012, 9:45 Page 8 of 13http://www.jissn.com/content/9/1/45

Abnahme der Zonulin-Konzentration im Stuhl in Abhängigkeit der Probiotika-Gabe (nach Lamprecht et al., 2012, Abb. 2)

ProbiotikaWoche 0

ProbiotikaWoche 14

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Zonulin ELISA (Bestimmung in Stuhl) (K 5600)Zonulin ELISA (Bestimmung in Serum) (K 5601)

Lamprecht M, Bogner S, Schippinger G, Steinbauer K, Fankhauser F, Hallstroem S, Schuetz B, Greilberger JF (2012). Probiotic supplementation affects markers of intestinal barrier, oxidation, and inflammation in trained men; a randomized, double-blinded, place-bo-controlled trial. J Int Soc Sports Nutr 9(1): 45.

Indikationen Alpha 1-Antitrypsin Verdacht auf enteralen Eiweißverlust Morbus Crohn Nekrotisierende Enterokolitis Chronische mesenteriale Ischämie Virale, bakterielle, allergische, autoimmune Entzündungen

Faust D, Spirchez Z, Armbruster FP, Stein J (2001) Determination of alpha1-proteinase inhibitor by a new enzyme linked immunosorbant assay in feces, serum and an enterocyte-like cell line. Z Gastroenterol 39(9): 769-774

.................................................................................α1-Antitrypsin ELISA K 6750α1-Antitrypsin (1-Punkt-Kalibrierung) ELISA K 6760α1-Antitrypsin (Clearance) ELISA K 6752.................................................................................

Ausdauersportler leicht erhöhte Zonulinwerte (Normwerte <30 ng/ml), was auf eine milde Darmdurchlässigkeitsstörung hinweist. Nach 14 Wochen hatten sich die Zonulinwerte der Probiotika-behandelten Gruppe normalisiert, nicht jedoch die der Plazebo-behandelten Gruppe. Die Einnahme von Pro-biotika scheint also die Darmbarrierefunktion bei Ausdauer-sportlern zu verbessern. Dies könnte von hohem praktischem Nutzen sein, um die Anfälligkeit der Sportler für Endotoxämie, Entzündungen, Infektionen und Allergien zu vermindern.

Beurteilung der Aktivität entzündlicher Darmerkrankungen

Der enterale Eiweißverlust ist eine ernstzunehmende Folge verschiedener systemischer oder lokaler gastrointestinaler Er-krankungen. Diese führen durch Beeinträchtigung der Darm-schleimhautintegrität (z.B. durch Allergien, Entzündungen, bösartige Veränderungen) oder durch Lymphstauung im Bereich des Darmes zu einem vermehrten Übertritt von Plas-maproteinen in das Darmlumen. In der Folge kann es zu einer Hypoproteinämie begleitet von Ödemen kommen. Die Diag-nose wird durch den Ausschluss anderer Proteinverlustquellen und den Nachweis erhöhter alpha-1 Antitrypsin-Konzentra-tionen im Stuhl gesichert.Im Serum macht alpha 1-Antitrypsin (a1-AT) den Großteil der Serinproteasen-Inhibitoren aus und schützt das Gewebe bei Entzündungsreaktionen vor Schäden durch Proteasen. Es wird hauptsächlich von der Leber synthetisiert, zu einem kleinen Teil aber auch von intestinalen Makrophagen, Mono-zyten und Darmepithelzellen. Da a1-AT relativ resistent gegen Abbau durch Verdauungsenzyme ist, wird es fast unverändert im Stuhl ausgeschieden. Der Nachweis von a1-AT ist daher ein anerkannter Marker für den intestinalen Eiweißverlust und erhöhte Schleimhautpermeabilität.Der von Immundiagnostik entwickelte alpha 1-Antitrypsin ELISA übertrifft bei der Analyse von Serum, Stuhl und Zellkul-turüberständen die bisher angewandte radiale Immundiffu-sion (RID) deutlich. Im direkten Vergleich waren die im ELISA ermittelten a1-AT-Werte im Durchschnitt 30% höher als die entsprechenden Werte der RID. Zellkulturüberstände einer Darmzelllinie waren im RID negativ, ebenso die Stuhlproben

von mehreren Patienten mit lymphatischer Obstruktion. Der ELISA konnte in allen diesen Proben a1-AT nachweisen, zum Teil sogar in sehr hoher Konzentration.Die Ergebnisse belegen eindeutig, dass der a1-AT-ELISA wesentlich sensitiver ist als andere gebräuchliche Methoden und dass er nicht nur hepatische, sondern auch enterale a1-AT-Formen erkennen kann. Besonders bei extrem hohen enteralen Eiweißverlusten ist er der radialen Immundiffusion deutlich überlegen. Die Kombination von zwei spezifischen Antikör-pern in unserem a1-AT-ELISA schließt die Möglichkeit falsch negativer Befunde weitgehend aus und gewährleistet damit eine zuverlässige Diagnostik.

Alpha 1-Antitrypsin im Stuhl: Marker für den enteralen Eiweißverlust

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Innovation & Information i2

Umfassendes Testportfolio geht Ursachen auf den Grund

Als Nahrungsmittelunverträglichkeiten werden Beschwerden bezeichnet, die aus unterschiedlichen Gründen nach dem Genuss von Nahrungsmitteln auftreten können. Man spricht von einer Nahrungsmittelallergie, wenn die Unverträglichkeit spezifisch durch das Immunsystem vermittelt wird (z.B. Kuh-milchallergie). Meistens sind Antikörper vom Typ IgE an der Immunreaktion beteiligt, es gibt aber auch IgE-unabhängige Nahrungsmittelallergien (z.B. Gluten-Unverträglichkeit).

Wesentlich häufiger als die Nahrungsmittelallergie kommt jedoch die Nahrungsmittelintoleranz vor, eine Nahrungsmit-telunverträglichkeit ohne spezifische Beteiligung des Immun-systems. Gründe für eine Intoleranz können defekte Enzyme oder Transportproteine sein, die Abbau oder Absorption eines Nahrungsmittels verhindern, oder eine direkte pharmakolo-gische Wirkung von Nahrungsmittelbestandteilen auf den Körper (z.B. Histaminintoleranz).

EDN: Unterscheidung von Allergie und Unverträglichkeit

EDN (Eosinophil-derived Neurotoxin) ist eines von mehreren kleinen, stark positiv geladenen, basischen Proteinen, die von aktivierten Eosinophilen freigesetzt werden. EDN wirkt zytotoxisch und ist an der Abwehr von Parasiten beteiligt, aber auch an der Entstehung von Gewebeschäden, wie sie bei chronischen Allergien und Asthma auftreten. Erhöhte EDN-Werte in Stuhl dienen dem Nachweis einer intestinalen Nahrungsmittelallergie; im Serum ist EDN ein Marker für die Krankheitsaktivität von Asthma bei Kindern.Intestinale Permeabilität und faekales EDN sind die besten Diagnosewerkzeuge bei nicht IgE-vermittelter Kuhmilch-Allergie bei Kleinkindern. Diese kann IgE-vermittelt, nicht IgE-vermittelt oder eine Mischform sein. Die Diagnostik der Kuhmilchallergie gestaltet sich daher schwierig; klassische Bluttests zum Nachweis von spezifischen IgE-Antikörpern haben oft keine Aussagekraft, und eine Eliminationsdiät mit an-schließender Provokation ist sehr aufwendig und nicht immer angebracht.

In einer Gruppe von 25 Kleinkindern mit Verdacht auf Kuh-milch-Allergie untersuchten Forscher um Prof. Kapel die

diagnostische Güte mehrerer Parameter im Vergleich zu der üblichen Allergiediagnostik (Nachweis von spezifischen Anti-körpern und Hauttests). Nach Eliminationsdiät und anschlie-ßender Provokation mit Kuhmilch bestätigte sich der Allergie-Verdacht bei 14 Kleinkindern. Die Bestimmung von EDN aus einer einzelnen Stuhlprobe zeigte in dieser Patientengruppe neben der Intestinalen Permeabilität die beste diagnostische Genauigkeit für eine Kuhmilch-Allergie. Besonders für Kinder mit nicht IgE-vermittelter Kuhmilchaller-gie, die sich immer noch nur schlecht nachweisen lässt, stellt fäkales EDN daher ein vielversprechendes, nicht-invasives Diagnosewerkzeug dar.

DAO-Analytik gibt Aufschluß über Histaminintoleranz

Histamin ist ein natürlich vorkommender Botenstoff, der von bestimmten Zellen gebildet und intrazellulär bis zur späteren Ausschüttung gespeichert wird. Steigt die Histaminkonzen-tration in der Zirkulation auch nur leicht über den Normbe-reich, z.B. weil mehr Histamin mit der Nahrung aufgenommen oder aus körpereigenen Zellen freigesetzt wird, als enzyma-tisch abgebaut werden kann, kann es zu einer Histaminintole-ranz (HIT) kommen. Typische Symptome der HIT reichen von gastrointestinalen Beschwerden, nasaler Obstruktion oder Fließschnupfen, Kopfschmerzen, Dysmenorrhö, Hypotonie, Arrhythmien, Urticaria, Juckreiz, Flushsymptomatik bis hin zu Asthmaanfällen.

Verantwortlich für den Histaminabbau im extrazellulären

Kalach N, Kapel N, Waligora-Dupriet AJ, Castelain MC, Cousin MO, Sauvage C, Ba F, Nicolis I, Campeotto F, Butel MJ, Dupont C (2013)Intestinal permeability and fecal eosinophil-derived neurotoxin are the best diagnosis tools for digestive non-IgE-mediated cow‘s milk allergy in toddlers. Clin Chem Lab Med 51(2): 351-361

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EDN ELISA (K 6811)

EDN ELISA (1-Punkt-Kalibrierung) (K 6821)

Diagnostik von Nahrungsmittelunverträglichkeiten

ID-PRODUKTE AM MARKT

i2 Innovation & Information

Häufige Kopfschmerzen oder Migräne Schnupfen nach dem Genuss histaminhaltiger

Nahrungsmittel Gewebeödeme Schwellung der Augenlider Hautrötungen Schlafstörungen Gliederschmerzen Magen-Darm-Beschwerden, Durchfälle Überwachung einer histaminfreien Diät

Indikationen für die DAO Bestimmung

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Sessa A, Perin A (1994) Diamine oxidase in relation to diamine and polyamine metabolism. Agents Actions 43(1-2): 69-77

Zopf Y, Baenkler HW, Silbermann A, Hahn EG, Raithel M (2009) The differential diagnosis of food intolerance. Dtsch Arztebl Int 106(21): 359-369

Maintz L, Bieber T, Novak N (2006) Die verschiedenen Gesichter der Histaminintoleranz. Dtsch Arztebl 103(51–52): A 3477–3483

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DAO REA (Serum) (K 8220)

DAO ELISA (Serum) (K 8500)

Histamin ELISA (Stuhl) (K 8213)

Gluten-abhängige Krankheitsbilder: Umfassende Diagnostik vielschichtiger Pathologien

Seit einiger Zeit wird in Fachkreisen sowie in Teilen der Öffent-lichkeit diskutiert, ob es eine Glutenunverträglichkeit neben der Zöliakie oder der Weizenallergie gibt. Dies ist unter an-derem ein Zeichen für den Leidensdruck, den Patienten mit glutenabhängigen Beschwerden entwickeln, wenn sie durch das übliche diagnostische Raster fallen, weil sie nicht die vor-gegeben diagnostischen Kriterien erfüllen.

Bei einer Glutenunverträglichkeit ist die Klinik häufi g unspe-zifi sch – oft fehlt die im Lehrbuch als typisch beschriebene Zottenatrophie mit den voll ausgeprägten Symptomen Er-brechen oder Durchfall. Viele Formen verlaufen stattdessen klinisch stumm, können jedoch im späteren Verlauf zur ausge-prägten Form der Zöliakie / Sprue (= Gluten-sensitive Entero-pathie, GSE) führen.

Einem Verdacht auf Glutenunverträglichkeit sollte man in jedem Fall nachgehen, da z.B. bei Kindern eine irreversible Wachstumsretardierung die Folge sein kann. Eine glutenfreie Ernährung erniedrigt zudem das erhöhte Malignomrisiko der Betroff enen.

Immundiagnostik bietet eine umfassende Labordiagnostik an, damit auch Patienten mit untypischem Krankheitsbild diagnostiziert werden können.

Sapone A, Bai J, Ciacci C, Dolinsek J, Green P, Hadjivassiliou M, Kaukinen K, Rostami K, Sanders D, Schumann M, Ullrich R, Villalta D, Volta U, Catassi C, Fasano A (2012) Spectrum of gluten-related disorders: consensus on new nomenclature and classification. BMC Medicine 10(1): 13

Di Sabatino A, Giuffrida P, Corazza GR (2013) Still waiting for a definition of nonceliac gluten sensitivity. J Clin Gastroenterol Feb 18. [Epub ahead of print]

Rezidivierende Magen-Darm-Beschwerden Wachstumsretardierung bei Kindern Eisenmangelanämie Neurologische Störungen (z.B. Depressionen) Symptomatik einer Rheumatoiden Arthritis Erhöhte Anzahl von Fehlgeburten Infertilität Dermatitis herpetiformis Duhring

Indikationen für die Bestimmung derGlutenunverträglichkeit

Raum ist die Diaminooxidase (DAO), die hauptsächlich in der Darmschleimhaut gebildet wird. Ein kleiner Teil davon tritt kontinuierlich in den Blutkreislauf über, weswegen DAO-Menge und –Aktivität dort messbar sind.

Die Produktion von DAO kann durch eine Schädigung der Enterozyten bei gastrointestinalen Erkrankungen vermindert sein. Die Aktivität kann durch biogene Amine, Alkohol und bestimmte Medikamente kompetitiv gehemmt sein. Auch ein Mangel an Kofaktoren wie Vitamin C, Vitamin B6, Kupfer- oder Manganionen kann die Aktivität der DAO verringern.Beim Auftreten von Histaminintoleranz-Symptomen sollten die DAO-Konzentration und –Aktivität in der Zirkulation über-prüft werden.

Dazu bietet Immundiagnostik sich ergänzende Testsysteme an: Der weltweit erste DAO-ELISA bestimmt die DAO quanti-tativ, der DAO-REA (3H) hingegen bestimmt die Aktivität des Enzyms. Mit der Kombination beider Testsysteme kann sowohl ein DAO-Mangel wie auch ein DAO-Aktivitätsverlust sicher diagnostiziert werden.

Empfehlung der Immundiagnostik AG zur Stufendiagnostik bei Verdacht auf Glutenunverträg-lichkeit (Laborbeitrag):

anti-tTG IgA in Serum

(Antikörper gegen Gewebe-Transglutaminase)

positiv

negativ (möglicherweise falsch negativ

wegen IgA-Mangel)

IgA-Mangel ?(Gesamt IgA) IgA-Mangel liegt vor

IgA-Mangel liegt nicht vor

anti-tTG IgG / anti-Gliadin IgG

in Serum

positiv

negativ

anti-tTG sIgA / anti-Gliadin sIgA

im Stuhl

positiv

negativ

anti-eTG IgA(Antikörper gegen epidermale

Transglutaminase)

anti-Gliadin IgA

Glutenunverträglichkeit

liegt mit großer Wahrscheinlichkeit vor

positiv

negativ

GenanalyseHLA DQ 2/8

Bringen die serologische Diagnostik und die Stuhldiagnostik keine eindeutigen Ergebnisse, können zur Differential-

diagnose die Allele HLA DQ2 und HLA DQ8 nachgewiesen werden. (Bei Fehlen kann eine Glutenunverträglichkeit

ausgeschlossen werden)

Zusätzliche Diagnostik

negativ

positiv

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ID-PRODUKTE AM MARKT

GenanalyseHLA DQ 2/8

Bringen die serologische Diagnostik und die Stuhldiagnostik keine eindeutigen Ergebnisse, können zur Di� erential-

diagnose die Allele HLA DQ2 und HLA DQ8 nachgewiesen werden. (Bei Fehlen kann eine Glutenunverträglichkeit

ausgeschlossen werden)

Zusätzliche Diagnostik

Unser Vorschlag zur Stufendiagnostik bei Verdacht auf Glutenunverträglichkeit:

Serum HER-2/neu ELISA, MutaCHIP® 5-FU PCR und MutaCHIP® TAMOX PCR ermöglichen effektive Behandlungen von Krebspatienten

Individuelle Aussagen im Rahmen der personalisierten Medizin spielen in der heutigen Zeit eine immer größere Rolle. Immundiagnostiks neue Produkte siedeln sich in den Be-reichen Diagnostik, Therapie und Therapiekontrolle an, an-gefangen mit dem klassischen Serum HER-2/neu ELISA zur Eignung der Herceptin-Therapie über die PCR-Analyse zur Anwendung einer Tamoxifen Behandlung bis hin zur Abklä-rung des genetisch bedingten Risikos von Nebenwirkungen in der Chemotherapie mit 5-Fluorouracil.

Serum HER-2/neu ELISADer Serum HER-2/neu Test ist ein ELISA zur Messung des HER-2/neu-Gehalts in Serum im Rahmen des Behandlungs-managements und der Therapieüberwachung bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs. HER-2/neu (Humaner Epider-maler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2) ist ein Protein, das sich in bestimmten Arten von Krebszellen, besonders bei Brust-krebszellen, nachweisen lässt. Patientinnen mit metastasier-tem Brustkrebs, die das HER-2/neu Protein überexprimieren, haben tendenziell eine aggressivere Form der Erkrankung und somit eine schlechtere Prognose. Der Serum HER-2/neu ELISA kann für die Therapieüberwachung von Brustkrebspatien-tinnen eingesetzt werden, die verschiedene Behandlungen, darunter auch HER-2/neu zielgerichtete Therapien, erhalten. Der Test misst die Veränderungen des HER-2/neu Status und lässt durch einen ansteigenden HER-2/neu Spiegel auf ein Fortschreiten der Erkrankung bzw. durch einen sinkenden HER-2/neu Gehalt auf ein Ansprechen der Therapie schließen. Serum HER-2/neu kann zu jedem Zeitpunkt – vor, während

NEUE KOMPETENZEN

und nach der Behandlung einer HER-2/neu zielgerichteten Therapie – bestimmt werden.

Auch bei nicht Vorliegen des HER-2 Status des Primärtumors, kann der Status ohne weiteres mittels HER-2/neu ELISA nach-träglich bestimmt werden. Die Testung erfolgt im Gegensatz zur primär histologischen Untersuchung nicht-invasiv, da es sich um eine Serum-Messung handelt.

Zudem ermöglicht dieser Test Patientinnen neue Therapie-optionen, wenn diese zu Beginn ihrer Erkrankung falsch negativ auf ihren HER-2/neu Status klassifiziert wurden. Im Laufe der Metastasierung kann nämlich ein ursprünglich negativer HER-2/neu Status in den positiven HER-2/neu Status übergehen. Der Serum HER-2/neu ELISA kann somit auch als prognostischer Test zur Abschätzung der Metastasen-Häufigkeit dienen.

MutaCHIP ® 5-FU PCR5-Fluorouracil (5-FU) ist ein Zytostatikum, das standardmä-ßig zur Therapie von Tumorerkrankungen eingesetzt wird. Patienten, die keine bzw. eine stark reduzierte Aktivität des Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) aufweisen, können unter der Therapie mit 5-Fluorouracil unter einem er-höhten Risiko schwerer bis tödlicher Nebenwirkungen leiden. Das Risiko kann reduziert oder ganz vermieden werden, wenn das DPYD-Gen, welches das DPD Enzym kodiert, genotypisch untersucht wird.Eine Mutation im DPYD-Gen ist die DPD*2A Mutation. Sie und 13 weitere Genvarianten sind verantwortlich für den Ver-lust der normalen Enzymaktivität. Die PCR-Analytik mit dem MutaCHIP® 5-FU Kit kann im Vorfeld diese Fälle abklären. Die Genotypisierung mit dem MutaCHIP® 5-FU Kit ermöglicht die individuelle Optimierung der 5-FU-Therapie durch die Vermei-dung unerwünschter Nebenwirkungen.

i2 Innovation & Information

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Neue Wege in Diagnostik & Therapie

bei Brustkrebs

Neue Produkte unterstützen die personalisierte Therapie bei Brustkrebs

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NEUE KOMPETENZEN

Serum HER-2/neu ELISA KW6489876MutaCHIP® 5-FU KF390006MutaCHIP® TAMOX KF390005

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PCR-InfektionsdiagnostikMolekulardiagnostik von Pathogenen für die Routine

Immundiagnostik bietet eine Vielzahl von real time PCR-Kits für den spezifischen Nachweis verschiedener Infektionserreger. Die hohe Spezifität und Sensitivität dieser PCR-Reagenzien erlaubt eine effiziente Diagnostik der Pathogen-Zielse-quenzen – und dies auf schnelle und einfache Weise.

Somit bietet Immundiagnostik eine bequeme Methode für den Nachweis von DNA wie auch von RNA häufiger bakterieller bzw. viraler Erreger (z.B. NV, EV, MRSA, MTC, Legionella, etc.) zum Nutzen aller Anwender in der Laborroutine von Krankenhaus bis Privatlabor.

Überlebensraten von Brustkrebspatientinnen unter Tamoxifen-Therapie bei unterschiedlicher CYP2D6-Enzymaktivität (nach Brauch und Schroth et al. 2009, Fig. A1 B)

Appendix

Recurrences (%)

CYP2D6Genotyping

EM hetEM/IM PM

14.5 18.6 14.8

11.9

*4 only

4.423.71pihCilpmA

A

C

0

Rela

pse-

Free

Sur

viva

l (p

ropo

rtion

)

Time (years)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

2 4 6 8 10

Log rank (EM:PM) P = .15

EMhetEM/IMPM

B

0

Rela

pse-

Free

Sur

viva

l (p

ropo

rtion

)

Time (years)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

2 4 6 8 10

Log rank (EM:PM) P = .003

EMhetEM/IMPM

Fig A1. Kaplan-Meier distribution and recurrence rates for time-to-breast cancer recurrence in 492 patients with breast cancer treated with tamoxifen. (A) Outcomestratification between CYP2D6 phenotypes extensive metabolizer (EM), heterozygous EM/intermediate metabolizer (hetEM/IM), and poor metabolizer (PM) by *4 only.(B) Outcome stratification between CYP2D6 phenotypes by comprehensive allele genotyping (AmpliChip; Roche Diagnostics, Pleasanton, CA). (C) Comparison ofrecurrence rates between CYP2D6 metabolizer subgroups indicating a shift to higher recurrence rates in PM on the basis of comprehensive genotyping for correctphenotype assessment.

Brauch et al

6 © 2012 by American Society of Clinical Oncology JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Downloaded from jco.ascopubs.org on November 23, 2012. For personal use only. No other uses without permission.Copyright © 2012 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved.

Überlebensrate von Patientinnen mit starker CYP2D6-Enzymaktivität

Überlebensrate von Patientinnen mit schwacher CYP2D6-Enzymaktivität

MutaCHIP® TAMOXTamoxifen ist ein selektiver Östrogenrezeptormodulator, der in der Routine zur Behandlung von östrogenrezeptorpositiven (ER+) Mammakarzinomen eingesetzt wird. Da der Wirkstoff nach der Aufnahme durch das Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) Enzym in seine aktiven Metabolite 4-Hydroxytamoxifen und Endoxifen umgewandelt wird, hat die Enzymaktivität einen direkten Einfluss auf den Erfolg der Therapie mit Tamoxifen. 50 % der kaukasischen Bevölkerung tragen eine veränderte Variante des CYP2D6 Gens und können Tamoxifen daher nicht richtig metabolisieren.

In einer aktuellen Publikation (Brauch und Schroth et al. 2012) belegen die Autoren den Zusammenhang zwischen einer reduzierten CYP2D6-Enzymaktivität und einem schlechteren Ansprechen auf eine Tamoxifen-Therapie (s. Abb.). Durch eine CYP2D6-Genotypisierung können Patientinnen mit stark verringerter Enzymaktivität bereits vor Beginn einer Tamoxifen-

Pathogen- detektion

Therapie erkannt und frühzeitig alternativ mit Aromatase-Inhibitoren behandelt werden, um das Risiko einer erneuten Tumorbildung zu minimieren.

Mit dem MutaCHIP®-System zur Genotypisierung des CYP2D6-Enzyms liefert Immundiagnostik nun das diagnostische Werk-zeug für eine personalisierte Modifikation der Tamoxifen-Therapie.

Brauch H und Schroth W et al. (2012)Tamoxifen use in postmenopausal breast cancer: CYP2D6 matters. Journal of Clinical Oncology, Vol 31(2) :176-180

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..................................................................................Produktübersicht auf Anfrage

LABOR-TIPP

Praktische Tipps für eine erfolgreiche Teilnahme an Ringversuchen

Eine korrekte Testabarbeitung hat einen beträchtlichen Einfl uss auf das Messresultat und gewährleistet erfolgreiche Ergebnisse bei Ringversuchen. Für unsere Kunden, die an Ringversuchen zu Stuhlparametern (z. B. von Instand e.V.) teilnehmen, haben wir ein paar praktische Tipps gesammelt:

• Lyophilisiertes Probenmaterial (z. B. von Instand e.V.) wie angegeben rekonstituieren. Zu kurze Inkubationszeiten führen zu nicht gelösten Rückständen im Probenmaterial und somit zu nied-rigeren Messwerten.

• Alle Rillen des Dosierstabs des Probenröhrchens mit Probenmaterial befüllen, auch bei ge-ringem Probenvolumen. Eine ungenügende Menge an Probenmaterial führt unweigerlich zu falsch-niedrigen Ergebnissen.

• Rekonstituiertes Probenmaterial nicht bei 4°C lagern. Soll das Probenmaterial an mehreren Tagen wiederholt bestimmt werden, empfi ehlt sich eine Lagerung bei -20 °C.

Weiterhin empfehlen wir, stets die neuesten Kit-Versionen zu benutzen. In Zusammenarbeit mit unseren Kunden werden unsere Labortests kontinuierlich nach den Bedürfnissen des Marktes weiterentwickelt und optimiert. Die neuen Testversionen sind kunden-freundlich, auf dem aktuellsten Stand der Labordiagnostik und die Anwender profi tieren von der erleichterten Abarbeitung. Vor allem akkreditierte Labors mit externer Validierung erzielen mit den aktuellsten Kitversionen die besten Ergebnisse. Schließlich garantiert der Einsatz der optimierten Kits auch eine erfolgreiche Teilnahme an Ringversuchen.

Bei Fragen zur Stuhlprobenvorbereitung, zur Umstellung auf eine neuere Kitversion oder zur Abarbeitung auf dem Automaten berät Sie gerne unser Laborteam:

info@immundiagnostik.com

Immundiagnostik AGStubenwald-Allee 8aD-64625 BensheimTel.: +49 (0) 62 51-70 19 00Fax: +49 (0) 62 51-84 94 30info@immundiagnostik.comwww.immundiagnostik.com

i2 Innovation & Information / 1. Ausgabe 2013

IMPRESSUM

Weitere Informationen � nden Sie auf unserer Website

www.immundiagnostik.com

• JT Dtsch. Ges. f. Senologie 27. – 29. Juni, München

• AACC 28. Juli – 01. August, Houston / USA Stand Nr. 2726

• Kongress für Viszeralmedizin 11. – 14. September, Nürnberg

• Kongress Dtsch. Ges. f. Rheumat. 18. – 21. September, Mannheim

• ASBMR 04. - 07. Oktober, Baltimore / USA Stand Nr. 406

• UEGW 12. - 16. Oktober, Berlin Halle 15 / Stand Nr. 17

VERANSTALTUNGEN

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