2007 [email protected] 1 Consideraciones Metodológicas de los Ensayos Clínicos

20072007 [email protected]@uab.es 11

Consideraciones Consideraciones Metodológicas Metodológicas

de los de los

Ensayos ClínicosEnsayos Clínicos



http://www.jameslindlibrary.org/http://www.jameslindlibrary.org/

Lind J (1762).

An essay on the most effectual means of preserving the health of seamen, in the Royal Navy.

London: D Wilson.


““A clinical trial is a carefully and A clinical trial is a carefully and ethically designed experiment with ethically designed experiment with the aim of answering some precisely the aim of answering some precisely framed question”framed question”

Austin Bradford Hill (1977)Austin Bradford Hill (1977)


Científica:Científica:

ExperimentoExperimento cuidadosa y cuidadosa y éticamenteéticamente diseñado, en el que los sujetos diseñado, en el que los sujetos participantes son asignados a las participantes son asignados a las diferentes modalidades de intervención diferentes modalidades de intervención de manera de manera simultáneasimultánea (en el mismo (en el mismo período de tiempo), y período de tiempo), y aleatoriaaleatoria y son y son también supervisados de manera también supervisados de manera simultánea.simultánea.

Definición Ensayo ClínicoDefinición Ensayo Clínico


Características:Características:

ExperimentalExperimental

ProspectivoProspectivo

ControladoControlado

AleatorizadoAleatorizado

Definiciones Ensayo ClínicoDefiniciones Ensayo Clínico


Medición de un efectoMedición de un efecto


Válidas y precisas

Válidas e imprecisas

No Válidas y precisas

No Válidas e imprecisas

Válidez y precisiónVálidez y precisión


Aleatorio Sistemático

130 150 170

01 02 03 04 05

Valor verdadero

130 150 170

01 05

02 03

04

Valor verdadero

Medición de TA en mm Hg

Errores de medidaErrores de medida


Al aumentar el tamaño muestral Al aumentar el tamaño muestral disminuye el error aleatorio.disminuye el error aleatorio.

Error aleatorioError aleatorio

Muestra


Muestra

No disminuye aunque aumente el tamaño muestral.

Error sistemático (sesgo)Error sistemático (sesgo)


MediciónMedición SelecciónSelección AsignaciónAsignación PublicaciónPublicación SeguimientoSeguimiento ……..

– Otros:Otros:De memoria o recuerdo.De memoria o recuerdo.De atención.De atención.Aprendizaje.Aprendizaje.

Tipos de sesgosTipos de sesgos






AleatorizadoAleatorizado



JustificaciónJustificación

deldel

Grupo ControlGrupo Control


Efecto del

fármaco

Efecto inespecífico

del Fármaco y

Físico

Efecto absoluto

del placebo

Regresión a la media

Efecto del no

tratamiento

Placebo Efecto global

Evolución Enfermeda

d

Efecto Hawthorn

e

Necesidad de un grupo controlNecesidad de un grupo control


PlaceboPlacebo No tratamientoNo tratamiento Control activo (positivo)Control activo (positivo) Control externoControl externo

• HistóricoHistórico• ConcurrenteConcurrente

Múltiples grupos controlMúltiples grupos control

Grupo controlGrupo control


ESTUDIOS CONTROLADOS CON PLACEBOESTUDIOS CONTROLADOS CON PLACEBO Demostración de eficacia y seguridad del Demostración de eficacia y seguridad del

fármaco experimental “per se” (efecto neto)fármaco experimental “per se” (efecto neto)

ESTUDIOS CON CONTROL ACTIVOESTUDIOS CON CONTROL ACTIVO Demostración de eficacia y seguridad Demostración de eficacia y seguridad

comparativascomparativas


VENTAJASVENTAJAS

Capacidad de Capacidad de demostrar diferencias demostrar diferencias de forma creiblede forma creible

Medición de la eficacia Medición de la eficacia y seguridad absolutasy seguridad absolutas

EficienciaEficiencia

Minimización de las Minimización de las expectativas de expectativas de médico y pacientemédico y paciente

DESVENTAJASDESVENTAJAS

Problemas éticosProblemas éticos

Problemas Problemas prácticos prácticos

Ausencia de Ausencia de información información comparativacomparativa

PlaceboPlacebo


VENTAJASVENTAJAS

Aspectos éticos y Aspectos éticos y prácticosprácticos

Eficacia y Eficacia y seguridad seguridad comparativascomparativas

DESVENTAJASDESVENTAJAS

Imposibilidad de Imposibilidad de requerir superioridadrequerir superioridad

Dificultad en la Dificultad en la interpretación de la interpretación de la no-inferioridadno-inferioridad

Estudios menos Estudios menos eficienteseficientes

Control ActivoControl Activo


Sesgo de selecciónSesgo de selección

Sesgo de observaciónSesgo de observación

Sesgo de asignaciónSesgo de asignación

Principales sesgos:Principales sesgos:


Error sistemático consecuencia del cual las características de los sujetos incluidos en el estudio son diferentes de los no incluidos, de forma que la muestra no es representativa de la población que se quiere evaluar.

Sesgo de SelecciónSesgo de Selección


Población diana

Población en estudio

Muestra


Características demográficasCaracterísticas demográficas Enfermedad:Enfermedad:

• Criterios diagnósticosCriterios diagnósticos• Factores pronósticosFactores pronósticos• Tratamientos concomitantes y previosTratamientos concomitantes y previos

Otras característicasOtras características• Enfermedades concomitantesEnfermedades concomitantes• Embarazo/lactanciaEmbarazo/lactancia• Abuso de drogas y/o alcoholAbuso de drogas y/o alcohol• Nivel cultural y cognitivoNivel cultural y cognitivo

Criterios de SelecciónCriterios de Selección


General Excluida Muestra

Fases Iniciales

Fases Finales

A A A A A Y A A A A A A A O U O

E E I E E I I I E I

A E A A A O U A I A A Y E A A E I O A E A A A O U A I A A Y E A A E I O A O I A A

A A O I A E A O I A A A Y

A E AA O U I Y EA E I O A E A A A O U I Y EA E I O

PoblacionesPoblaciones


Fases Iniciales: estudios exploratorios.Fases Iniciales: estudios exploratorios.– Objetivo: Máximizar la posibilidad de Objetivo: Máximizar la posibilidad de

detectar un efecto. detectar un efecto. Criterios de selección muy restrictivos.Criterios de selección muy restrictivos.Pequeño subgrupo de la población diana final.Pequeño subgrupo de la población diana final.

Fases Finales: estudios confirmatoriosFases Finales: estudios confirmatorios– Objetivo: Evaluación definitiva para Objetivo: Evaluación definitiva para

extropolar a población general.extropolar a población general.Criterios de definición amplios.Criterios de definición amplios. Población similar a población diana.Población similar a población diana.

Fases y objetivosFases y objetivos






Aleatorizado (enmascarado)Aleatorizado (enmascarado)



Técnicas para evitar Técnicas para evitar sesgos:sesgos:

EnmascaramientoEnmascaramiento

AleatorizaciónAleatorización


Serie de medidas que se adoptan con el fin de que a lo largo del estudio, bien el paciente, bien el médico o ambos, desconozcan el tratamiento asignado en cada caso.

Diferencia sistemática entre el valor real de una variable y el valor registrado.

Sesgo de ObservaciónSesgo de Observación



EnmascaramientoEnmascaramiento– Proceso para evitar el conocimiento de la Proceso para evitar el conocimiento de la

identidad del tratamiento asignadoidentidad del tratamiento asignado

– Objetivo: Evitar sesgos en el desarrollo e Objetivo: Evitar sesgos en el desarrollo e interpretación de un ensayo clínico por la interpretación de un ensayo clínico por la influencia que puede tener en:influencia que puede tener en:

– el reclutamiento y asignación de sujetosel reclutamiento y asignación de sujetos– el cuidado de los mismosel cuidado de los mismos– la actitud de los sujetos hacia el tratamientola actitud de los sujetos hacia el tratamiento– la valoración de los “end-points”la valoración de los “end-points”– el manejo de abandonosel manejo de abandonos– la exclusión del análisisla exclusión del análisis– ......


Tipos de enmascaramiento:Tipos de enmascaramiento:

AbiertoAbierto

Simple ciegoSimple ciego

Doble ciegoDoble ciego

Triple ciegoTriple ciego

Evaluación por personal ciegoEvaluación por personal ciego



Dificultades (1):Dificultades (1):– Tratamientos distintos: Tratamientos distintos:

– Esquema terapéutico.Esquema terapéutico.– Vía de administración. Vía de administración. – Presentación.Presentación.

Double-dummy (Doble simulación)Double-dummy (Doble simulación)

Tratamiento A Tratamiento B

GRUPO A

A

Placebo

GRUPO B

Placebo

B



Dificultades (2):Dificultades (2):

– Efectos del tratamiento:Efectos del tratamiento:– Perfil distinto (pruebas laboratorio, ...)Perfil distinto (pruebas laboratorio, ...)

Soluciones:Soluciones:– No revelar resultados de pruebas hasta el final.No revelar resultados de pruebas hasta el final.

Problemas: no posible en ámbito clínico:Problemas: no posible en ámbito clínico:– Acontecimientos adversos:Acontecimientos adversos:

ej.: bradicardia por fármacos ej.: bradicardia por fármacos betabloqueantes.betabloqueantes.



Los estudios con menor grado de Los estudios con menor grado de enmascaramiento tienden a enmascaramiento tienden a sobrevalorarsobrevalorar el efecto. el efecto.

Comparación de estudios similares Comparación de estudios similares excepto en enmascaramiento:excepto en enmascaramiento:– Dos estudios idénticos con un fármaco anti-Dos estudios idénticos con un fármaco anti-

Parkinsoniano vs placebo (Goetz CG en Parkinsoniano vs placebo (Goetz CG en Spilker)Spilker)

Estudio abierto: 67% éxito.Estudio abierto: 67% éxito. Doble ciego: 25% éxito.Doble ciego: 25% éxito.

– Evaluación de sulfato de zinc vs placebo en Evaluación de sulfato de zinc vs placebo en hipogeusia (Shechter 1972):hipogeusia (Shechter 1972):

Simple ciego: detección efecto.Simple ciego: detección efecto. Doble ciego: ausencia de efecto.Doble ciego: ausencia de efecto.



Error sistemático consecuencia del cual las características de los sujetos incluidos en uno de los grupos de tratamiento son diferentes a las del otro grupo, de forma que el tratamiento recibido no es la única característica diferencial entre ambas poblaciones.

Sesgo de AsignaciónSesgo de Asignación



Asignación aleatoria a los grupos de Asignación aleatoria a los grupos de estudio.estudio.

Fundamental para la aplicabilidad de Fundamental para la aplicabilidad de las bases estadísticas.las bases estadísticas.– Equivalente al proceso de muestreo en Equivalente al proceso de muestreo en

estudios observacionales.estudios observacionales.


Procedimiento sistemático y reproducible por medio del cual los sujetos participantes en un ensayo clínico son distribuidos al azar entre los distintos grupos de tratamiento.



Tiende a producir una distribución Tiende a producir una distribución equitativa de factores pronósticos equitativa de factores pronósticos conocidos y conocidos y desconocidosdesconocidos::

Única diferencia entre grupos: exposición al Única diferencia entre grupos: exposición al tratamientotratamiento

Las diferencies que observamos pueden Las diferencies que observamos pueden ser debidas a características diferentes ser debidas a características diferentes entre ambos gruposentre ambos grupos



No restringida o simple.No restringida o simple. En bloques:En bloques:

– Dentro de cada bloque los grupos están Dentro de cada bloque los grupos están equilibrados.equilibrados.

Ventaja: comparabilidadVentaja: comparabilidad

– Favorece la equidad en el tamaño de los Favorece la equidad en el tamaño de los grupos a comparar.grupos a comparar.



Ej.: Aleatorización simple

Pac Trat 1 A 2 A 3 B 4 B 5 B 6 B 7 A 8 A 9 A10 B11 A 12 A

Pac Bloque Trat 1 1 B 2 1 B 3 1 A 4 1 A 5 2 A 6 2 A 7 2 B 8 2 B 9 3 A 10 3 A 11 3 B 12 3 B

Ej.: Aleatorización por bloques



Estratificación:Estratificación:

– Centro: estudios multicéntricos.Centro: estudios multicéntricos.– Factores pronósticos:Factores pronósticos:

Gravedad, edad, sexo ...Gravedad, edad, sexo ...

– Importancia en ensayos clínicos de Importancia en ensayos clínicos de tamaño reducido.tamaño reducido.

– Número de factores: máximo 2 o 3.Número de factores: máximo 2 o 3.



Evaluación de la respuesta: Evaluación de la respuesta: escalas, variables escalas, variables

compuestas, medidas compuestas, medidas subrogadas subrogadas


Primary variable, ‘target’ variable, primary endpointPrimary variable, ‘target’ variable, primary endpoint La variable capaz de proporcionar la mayor La variable capaz de proporcionar la mayor

evidencia clínicamente relevante y convincente evidencia clínicamente relevante y convincente directamente relacionada con el principal directamente relacionada con el principal objetivo del ensayoobjetivo del ensayo

ÚnicaÚnica Normalmente variable de eficacia.Normalmente variable de eficacia. Var. Seguridad - Calidad de vida - Var. Var. Seguridad - Calidad de vida - Var.

farmacoeconómicasfarmacoeconómicas

Variable PrincipalVariable Principal


Fármaco antihipertensivoFármaco antihipertensivo– Disminución de la TAdDisminución de la TAd– % pacientes con TA controlada% pacientes con TA controlada– Accidente Vascular Cerebral:Accidente Vascular Cerebral:

% AVC después de 1 año% AVC después de 1 añoTiempo hasta el primer AVCTiempo hasta el primer AVC

– Mortalidad:Mortalidad:% vivos después de 1 año% vivos después de 1 añocomparación de curvas de supervivenciacomparación de curvas de supervivencia

Variable PrincipalVariable Principal


Medidas de soporte en relación al Medidas de soporte en relación al objetivo principalobjetivo principal

Medidas de los efectos relacionados Medidas de los efectos relacionados con objetivos secundarioscon objetivos secundarios

Su número debería estar limitadoSu número debería estar limitado

Variables SecundariasVariables Secundarias


Torneo Roland Garros 19991ª Ronda

Carlos Moyá vs Markus Hipfl

Moyá Hipfl

J uegos Totales Ganados 22 24Puntos Totales Ganados 147 1461er Servicio 62% 69%Aces 5 3Doble Faltas 4 5% Ganadores con el 1er Servicio 63 de 95 = 66% 61 de 96 = 64%% Ganadores con el 2º Servicio 25 de 58 = 43% 20 de 44 = 45%Ganadores (incluyendo el Servicio) 30 56Errores No Forzados 62 75Puntos de Break Ganados 6 of 21 = 29% 6 of 27 = 22%Aproximaciones a la red 48 of 71 = 68% 29 of 41 = 71%Velocidad del Servicio más Rápido 200 KPH 193 KPHPromedio Velocidad 1er Servicio 157 KPH 141 KPHPromedio Velocidad 2º Servicio 132 KPH 126 KPH

Set 1 2 3 4 5

Carlos Moyá 3 1 6 6 6Markus Hipfl 6 6 4 4 4


Se usan cuando no se puede Se usan cuando no se puede seleccionar una sola variable para seleccionar una sola variable para medir la eficacia (p.e. escalas medir la eficacia (p.e. escalas psiquiátricas …)psiquiátricas …)

No es lo mismo que usar 2 variables No es lo mismo que usar 2 variables principalesprincipales

Variables CompuestasVariables Compuestas


Las escalas deben estar validadas:Las escalas deben estar validadas:

– Validez de contenido: La escala debe medir Validez de contenido: La escala debe medir lo que queremoslo que queremos

– Precisión (‘reliability’) inter- e intra-Precisión (‘reliability’) inter- e intra-observadorobservador

– Sensibilidad para detectar cambiosSensibilidad para detectar cambios

Variables CompuestasVariables CompuestasEscalas


1.Euforia1.Euforia0. Ausente0. Ausente1. Posible o moderada, sólo cuando se le pregunta1. Posible o moderada, sólo cuando se le pregunta2. Clara aunque subjetiva y apropiada al contenido: 2. Clara aunque subjetiva y apropiada al contenido:

optimista, seguro de sí mismo/a, alegreoptimista, seguro de sí mismo/a, alegre3. Elevada e inapropiada3. Elevada e inapropiada4. Grave y desorganizada4. Grave y desorganizada2. Hiperactividad2. Hiperactividad0. Ausente0. Ausente1. Subjetivamente aumentada1. Subjetivamente aumentada2. Vigorosos/a, hipergestual2. Vigorosos/a, hipergestual3. Energía excesiva, hiperactividad fluctuante, 3. Energía excesiva, hiperactividad fluctuante,

inquietudinquietud4. Agitación o hiperactividad constante4. Agitación o hiperactividad constante3. Impulso Sexual3. Impulso Sexual0. No aumentado0. No aumentado1. Posible o moderadamente aumentado1. Posible o moderadamente aumentado2. Claro aumento al preguntar2. Claro aumento al preguntar3. Espontáneamente referido como elevado, 3. Espontáneamente referido como elevado,

contenido sexual del discurso, preocupación por contenido sexual del discurso, preocupación por temas sexualestemas sexuales

4. Actos o incitaciones sexuales evidentes4. Actos o incitaciones sexuales evidentes

4. Sueño4. Sueño0. No reducido0. No reducido1. Disminución en menos de una hora1. Disminución en menos de una hora2. Disminución en más de una hora2. Disminución en más de una hora3. Refiere disminución de la necesidad de dormir3. Refiere disminución de la necesidad de dormir4. Niega necesidad de dormir4. Niega necesidad de dormir5. Irritabilidad5. Irritabilidad0. Ausente0. Ausente2. Subjetivamente aumentada2. Subjetivamente aumentada4. Irritabilidad fluctuante, episodios recientes de 4. Irritabilidad fluctuante, episodios recientes de

rabia o enfadadorabia o enfadado6. Predominantemente irritable, brusco y cortante6. Predominantemente irritable, brusco y cortante8. Hostil, no colaborador/a, no entrevistable8. Hostil, no colaborador/a, no entrevistable6. Expresión Verbal6. Expresión Verbal0. No aumentada0. No aumentada2. Sensación de Locuacidad2. Sensación de Locuacidad4. Aumentada de forma fluctuante, difícil de 4. Aumentada de forma fluctuante, difícil de

interrumpir, intrusivainterrumpir, intrusiva6. Claramente aumentada, difícil de interrumpir, 6. Claramente aumentada, difícil de interrumpir,

intrusivaintrusiva8. Verborrea ininterrumpible y continua8. Verborrea ininterrumpible y continua................................

Escala de YoungEscala de YoungManías


Desarrolladas para medir la seguridad, la Desarrolladas para medir la seguridad, la eficacia global y/o la utilidad global del eficacia global y/o la utilidad global del tratamientotratamiento

Integran las variables objetivo y la impresión Integran las variables objetivo y la impresión global del investigador (componente subjetivo)global del investigador (componente subjetivo)

Se incluyen componentes de riesgo/beneficioSe incluyen componentes de riesgo/beneficio Se puede concluir equivalencia con productos Se puede concluir equivalencia con productos

muy diferentes (productos con poca eficacia y muy diferentes (productos con poca eficacia y pocos efectos adversos)pocos efectos adversos)

Variables de valoración Variables de valoración globalglobal


Comparando con el estado del paciente en el Comparando con el estado del paciente en el momento de su entrada en el estudio, ¿cuál ha momento de su entrada en el estudio, ¿cuál ha sido el cambio?sido el cambio?

0 No Valorable0 No Valorable 4 Sin cambios4 Sin cambios

1 Mucho mejor1 Mucho mejor 5 Mínimamente peor5 Mínimamente peor

2 Mejor2 Mejor 6 Peor6 Peor

3 Mínimamente mejor3 Mínimamente mejor 7 Mucho peor7 Mucho peor

CGICCGICClinical Global Impression of Change


Proporcionan una medida indirecta de Proporcionan una medida indirecta de un efecto en situaciones donde la un efecto en situaciones donde la medida directa no es posible o no es medida directa no es posible o no es prácticapráctica

Consideraciones:Consideraciones:– Pueden no ser un buen predictor de la Pueden no ser un buen predictor de la

variable de interésvariable de interés– A veces no producen una medida A veces no producen una medida

cuantitativa de beneficio clínico que pueda cuantitativa de beneficio clínico que pueda servir para sopesar el beneficio/riesgoservir para sopesar el beneficio/riesgo

SustitutasVariables ‘surrogate’Variables ‘surrogate’


Variables ‘surrogate’Variables ‘surrogate’

Var.surrogate Var.verdadera

Plausibilidad biológica de la relaciónPlausibilidad biológica de la relación Demostración en estudios epidemiológicos Demostración en estudios epidemiológicos

del valor pronóstico de la var.’surrogate’ del valor pronóstico de la var.’surrogate’ Evidencia en ensayos clínicos que los Evidencia en ensayos clínicos que los

efectos sobre la var.’surrogate’ se efectos sobre la var.’surrogate’ se corresponden a efectos sobre la corresponden a efectos sobre la var.verdaderavar.verdadera


Enfermedad Var. ‘surrogate’ Var. Verdadera

Glaucoma Presión intraocular Pérdida de visión

Cáncer Tiempo hasta la progresión del tumor,cambios en el tamaño del tumor, tiempohasta la reaparición de la enfermedad

Supervivencia

I nfarto de Miocardio(trombolíticos)

Lisis del coágulo, tasa de reoclusión,f racción de eyección

Supervivencia

Enfermedades mentales Puntuación en una escala Estado mental

Diabetes Mellitus Glucosa en sangre Supervivencia

Hiperlipoproteinemia Colesterol en sangre Supervivencia

Variables ‘surrogate’Variables ‘surrogate’Ejemplos


Tipos de DiseñosTipos de Diseños


ParaleloParalelo

CruzadoCruzado

OtrosOtros

DiseñosDiseños


Run-in

Tratamiento experimental

Tratamiento control

RESULTADO

RESULTADO

Diseño paraleloDiseño paralelo


Placebo (PL) y/o FR

A

B

C

RND

D

FR: Fármaco de referencia

ParaleloParalelo


Es el diseño usado con más frecuencia en Es el diseño usado con más frecuencia en ensayos clínicosensayos clínicos

Es aplicable a la mayoría de situaciones Es aplicable a la mayoría de situaciones experimentalesexperimentales

Es “robusto” a la mayoría de problemas que Es “robusto” a la mayoría de problemas que pueden ocurrir en los ensayos clínicos (p.e. pueden ocurrir en los ensayos clínicos (p.e. visitas no realizadas, datos no obtenidos …)visitas no realizadas, datos no obtenidos …)

Diseño en grupos paralelosDiseño en grupos paralelos


Run-in


Tratamiento control

Resultado

Resultado

Resultado

Resultado

Tratamiento control


Lavado

Diseño cruzadoDiseño cruzado


Enfermedad crónica estableEnfermedad crónica estable Inicio de cada periodo en condiciones Inicio de cada periodo en condiciones

similaressimilares Periodo adecuado para demostrar eficaciaPeriodo adecuado para demostrar eficacia Los pacientes deberán estar 2 veces más Los pacientes deberán estar 2 veces más

tiempo en el estudiotiempo en el estudio ““No debe existir efecto periodo”No debe existir efecto periodo” No debe existir efecto “carryover”No debe existir efecto “carryover”

Diseño cruzado Diseño cruzado (“crossover”)(“crossover”)

Requisitos


Algunos ejemplosAlgunos ejemplos MigrañaMigraña EpilepsiaEpilepsia NarcolepsiaNarcolepsia GlaucomaGlaucoma Diarrea crónicaDiarrea crónica AsmaAsma Espondilitis Espondilitis

anquilopoyéticaanquilopoyética Dolor crónicoDolor crónico Dolor de cabeza Dolor de cabeza

crónico (p.e. cefalea crónico (p.e. cefalea tensional)tensional)

AnginaAngina InsomnioInsomnio

Contraindicado en:Contraindicado en:

Enfermedades agudasEnfermedades agudas

Morbi-mortalidadMorbi-mortalidad

ProfilaxisProfilaxis

Diseño cruzado (“crossover”)Diseño cruzado (“crossover”)


Otros DiseñosOtros Diseños


Placebo y/o FR

* D - 4

* D - 3

* D - 2

D - 1

* * *

FR: Fármaco de referencia * Incrementos dosis fijas o forzadosFR: Fármaco de referencia * Incrementos dosis fijas o forzados D1 < D-2 < D-3 < D-4 en función de la respuestaD1 < D-2 < D-3 < D-4 en función de la respuesta

Otros DiseñosOtros Diseños

Placebo y/o FR

D - 1 * D – 1

* D – 2

D - 3 * D – 3

RND

* D – 4

Placebo y/o FR

D - 1 * D - 2

D - 2 * D - 3

RND

D - 3 * D - 4


ObjetivosObjetivos

Examinar la interacción entre tratamientosExaminar la interacción entre tratamientosExiste Existe interaccióninteracción cuando el efecto conjunto de los cuando el efecto conjunto de los tratamientos es menor o mayor a lo esperado si los efectos tratamientos es menor o mayor a lo esperado si los efectos individuales se sumaranindividuales se sumaran

Establecer las características de la dosis Establecer las características de la dosis respuesta del uso simultaneo de los tratamientosrespuesta del uso simultaneo de los tratamientos

Diseño factorialDiseño factorial


Se evaluan 2 o más tratamientos Se evaluan 2 o más tratamientos simultaneamente mediante el simultaneamente mediante el uso de diferentes combinaciones uso de diferentes combinaciones de los mismosde los mismos

El más simple (2x2) tiene 4 El más simple (2x2) tiene 4 posibles combinacionesposibles combinaciones



Tratamiento B

Tratamiento A Presente Ausente Pacientes

Presente AB (n) A (n) 2n

Ausente B (n) (n) 2n

Pacientes 2n 2n 4n


0 5 10 20

0

5

10

20

NitrendipineEna

lapr

il


Definición de las distintas Definición de las distintas poblaciones de un estudiopoblaciones de un estudio


Objetivo: Evaluar la eficacia de un programa para reducir el peso frente a los a los consejos habituales

Diseño: Ensayo Clínico Aleatorio

Candidatos: 790

Obesos: 320

Grupo intervención: 161 Grupo control: 159

Rechazo: 59Petición espontánea: 54

Acaban: 102 Acaban: 105


Grupo intervención: 161 Grupo control: 159

Rechazo: 59Petición espontánea: 54

Acaban: 102 Acaban: 105

Grupo intervención Grupo Control

Opción A 161 159

Opción B 102 105

Opción C 59 54

Opción D 156 164


Si todos los sujetos randomizados de un ensayo clínico (EC):

Cumplieran todos los criterios de inclusión

Siguieran todos los procedimientos del estudio sin pérdidas de seguimiento

Tuvieran todos los datos completos

=> => la población para el análisis estadístico estaría la población para el análisis estadístico estaría constituida por todos los sujetos aleatorizadosconstituida por todos los sujetos aleatorizados



Sin embargo, en muchos EC un número más o menos grande de sujetos que han sido aleatorizados y asignados a un tratamiento presentan:

Violaciones de los criterios de inclusión y exclusión.

Diagnósticos incorrectos. Incorrecta asignación al tratamiento. Uso de medicación(es) concomitante(s)

prohibida(s). Insuficiente observancia del tratamiento



No finalización del estudio, debido a:- Pérdida del seguimiento.- Acontecimientos adversos.- Falta de eficacia del tratamiento.

Pérdida de datos o datos erróneos (errores administrativos)

Reasignación a otro tratamiento



General

Pre-Seleccionada

No acuden

Reclutada

Criterios de selección

Randomizada

Randomización

Perdidas pre-RND

Expuesta a tto.

Seguida

No Abandono

Adhesión al protocolo

Evaluada

Perdidas post-RND



Intención de tratar Intención de tratar Definiciones:Definiciones:

– Clásica:Clásica:0) Inclusión de todos pacientes 0) Inclusión de todos pacientes

randomizados.randomizados.

– Otras acepciones incluyen además:Otras acepciones incluyen además:1) Al menos una exposición al 1) Al menos una exposición al

tratamiento del estudio.tratamiento del estudio.2) La variable principal completada.2) La variable principal completada.3) El cumplimiento de los criterios de 3) El cumplimiento de los criterios de

definición de la patología en estudio.definición de la patología en estudio.4) Combinaciones de varias.4) Combinaciones de varias.


Objetivo:Objetivo:

– Minimizar sesgos de selección de población.Minimizar sesgos de selección de población.

– Maximizar la similitud con la práctica Maximizar la similitud con la práctica general.general.

Maximiza la validez externaMaximiza la validez externa

Intención de tratarIntención de tratar


Fin Estudio

Fracasos:

A: 45/9050%

B: 25/75 33%

Violaciones prot.:

A: 10/10010%

B: 35/10035%

Randomización:

A: 100 B: 100

Fracasos ITT:

A: 55/100 55%

B: 60/10060%



– Exclusiones aceptadas:Exclusiones aceptadas:

No adhesión a criterios de selecciónNo adhesión a criterios de selección

No exposición al tratamiento:No exposición al tratamiento:

Falta de datos post-randomización.Falta de datos post-randomización.



Cirugía vs tratamiento médico en estenosis Cirugía vs tratamiento médico en estenosis carotidea bilateral carotidea bilateral (Sakett et al. 1985)(Sakett et al. 1985)::

Variable principal: TIA, AVC o muerteVariable principal: TIA, AVC o muerte

– Pacientes seguidos evaluables:Pacientes seguidos evaluables:– Tto. médico:Tto. médico: 53/72 = 74%53/72 = 74%– Tto. quirúrgico:Tto. quirúrgico: 43/79 = 54%43/79 = 54%

Reducción de riesgo = 27%, p=0.02Reducción de riesgo = 27%, p=0.02

– Todos pacientes randomizados:Todos pacientes randomizados:– Tto. médico:Tto. médico: 54/73 = 74%54/73 = 74%– Tto. quirúrgico:Tto. quirúrgico: 58/94 = 62%58/94 = 62%

Reducción de riesgo = 16%, p=0.09Reducción de riesgo = 16%, p=0.09



Subgrupo de sujetos que han Subgrupo de sujetos que han cumplido más con las normas cumplido más con las normas especificadas en el protocolo.especificadas en el protocolo.

Otros nombres:Otros nombres:Adhesión al protocolo.Adhesión al protocolo.Casos válidos.Casos válidos.Sujetos evaluables.Sujetos evaluables.Muestra o población de eficacia.Muestra o población de eficacia.

Población por Protocolo (PP)Población por Protocolo (PP)


Criterios más frecuentes:Criterios más frecuentes:– Exposición mínima.Exposición mínima.– Evaluación de variable principal.Evaluación de variable principal.– Ausencia de violaciones mayores del Ausencia de violaciones mayores del

protocolo, incluyendo los criterios de protocolo, incluyendo los criterios de selecciónselección

Las causas deben hacerse constar Las causas deben hacerse constar detalladamente y previamente al detalladamente y previamente al desvelamiento del ciego.desvelamiento del ciego.



Maximiza la oportunidad de mostrar Maximiza la oportunidad de mostrar eficacia y refleja más fielmente el eficacia y refleja más fielmente el modelo científico estudiadomodelo científico estudiado

El test de hipótesis y la estimación El test de hipótesis y la estimación del efecto pueden no ser del efecto pueden no ser conservadoras: el sesgo puede ser conservadoras: el sesgo puede ser grande.grande.



A

RND

BA A ABB B

Evaluación 0

Evaluación final

Frecuencias distintas

A A AAA APérdidas y Pérdidas y AbandonosAbandonos

A

RND

BA A A B B B

Evaluación 0 Evaluación 1 Evaluación 2

Tiempos distintos


La demostración de resultados La demostración de resultados superponibles entre varias superponibles entre varias subpoblaciones da consistencia y subpoblaciones da consistencia y robustez al estudio.robustez al estudio.

Estudios confirmatorios:Estudios confirmatorios:– Es apropiada la realización de ambas Es apropiada la realización de ambas

aproximaciones (ITT y PP) y la discusión de aproximaciones (ITT y PP) y la discusión de sus resultados.sus resultados.

– Estudiar la sensibilidad de cambios a Estudiar la sensibilidad de cambios a distintas aproximaciones intermedias.distintas aproximaciones intermedias.

Papel de poblaciones PP e ITTPapel de poblaciones PP e ITT


El diseño del estudio debe estar pensado para ver El diseño del estudio debe estar pensado para ver los efectos del fármaco.los efectos del fármaco.

Cuanto mejor se realice el estudio (pocas retiradas, Cuanto mejor se realice el estudio (pocas retiradas, pocas desviaciones del protocolo...) más diferencias pocas desviaciones del protocolo...) más diferencias entre tratamientos encontraremos.entre tratamientos encontraremos.– En los ensayos de superioridad se “prima” el correcto En los ensayos de superioridad se “prima” el correcto

seguimiento del estudio.seguimiento del estudio.– En los ensayos de equivalencia o no-inferioridad se En los ensayos de equivalencia o no-inferioridad se

“priman” las desviaciones del protocolo.“priman” las desviaciones del protocolo.

Idea generalIdea general


El método de imputación de los missing data El método de imputación de los missing data se debe definir en el protocolo del estudiose debe definir en el protocolo del estudio

Métodos de imputación (algunos ejemplo Métodos de imputación (algunos ejemplo frecuentes)frecuentes) Métodos de derivación de valores:Métodos de derivación de valores: - Last Observation Carried Forward (LOCF)- Last Observation Carried Forward (LOCF) - Basal Obervation Carried Forward (BOCF)- Basal Obervation Carried Forward (BOCF) Métodos de estimación de valores:Métodos de estimación de valores:

- Media de la serie- Media de la serie- Mediana de la serie- Mediana de la serie- Tendencia lineal- Tendencia lineal- Imputación mútiple- Imputación mútiple

Missing dataMissing data


En general:En general:– Estudios de superioridad:Estudios de superioridad:

ITT: tiende a evitar sobrestimación de eficacia ITT: tiende a evitar sobrestimación de eficacia debido a la no exclusión de no respondedores.debido a la no exclusión de no respondedores.

– Estudios de equivalencia o no inferioridad:Estudios de equivalencia o no inferioridad:La aproximación de análisis de todos los La aproximación de análisis de todos los

pacientes randomizados no es conservadora.pacientes randomizados no es conservadora.

Papel de poblaciones PP e ITTPapel de poblaciones PP e ITT


DefiniciónDefinición

Todos los sujetos randomizados que Todos los sujetos randomizados que hayan tomado como mínimo una dosis de hayan tomado como mínimo una dosis de medicación del estudiomedicación del estudio

Población de SeguridadPoblación de Seguridad


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2007 [email protected] 1 Consideraciones Metodológicas de los Ensayos Clínicos