Upload
tareq
View
57
Download
1
Embed Size (px)
DESCRIPTION
T limfociták és a sejtközvetített immunválasz. 2010. Október 19. Az immunrendszer komplex feladata. saját stuktúrák védelme, tolerancia. saját és nem saját elkülönítése, védelem a patogének ellen. tumor növekedés gátlása. Természetes és adaptív immunrendszer. - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
2010. Október 19.
T limfociták és a sejtközvetített immunválasz
Az immunrendszer komplex feladata..
saját és nem saját elkülönítése, védelem a
patogének ellen
tumor növekedés gátlása
saját stuktúrák védelme, tolerancia
Nature Reviews Cancer 4, 11-22 (January 2004)
természetes
immunitás
(gyors válasz)
Adaptív immunitás (kevésbé gyors
válasz)
Természetes és adaptív immunrendszer
Nature Reviews Immunology 4, 301-308 (April 2004)
1018 különböző TCRsGén átrendeződés
Érett T sejtek felszínén TCR
[] , [] láncok és
[] , [] láncok
(C) és (V) régió
T sejt receptor
T HIV fertőzés
pathmicro.med.sc.edu/lecture/hiv_time_course2.jpg
I: érés és differenciálódés
II: aktiválódás
III: típusok és funkciók
IV: klinikai vonatkozások
thymus, csontvelő elsődleges immunszervek
lép, nyálkahártya assziciált limfoid szövet és nyirokcsomók: másodlagos immunszervek
I: T sejt
I.Thymus érési folyamat:
kéreg velő
gén átrendeződés és szelekció
Gén átrendeződés thymus, TCR β lánc
1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6
2 1 1DNA of one kind of T-lymphocyte
4 3 4DNA of other kind of T-lymphocyte
6 4 5DNA of another kind of T-lymphocyte
123456123456123456
4 3 4 6 4 52 1 1
TCR β chain with
combination of:
2 + 1 + 1
TCR β chain with
combination of:
4 + 3 + 4
TCR β chain with
combination of:
6 + 4 + 5
+ később TCR is átrendeződik
V D J
Nature Immunology 10, 1047 - 1049 (2009)
5 % az T sejteknek éli túl a thymust
1. positive selection: recognize MHC
peptide: survive, unnecessary:
apoptosis
2. negative selection: T-cells recognize MHC
peptides with high affinity: apoptosis,
dangerous
T limfocita differenciálódás thymusban
periphery
Medulláris epiteliális sejtek: gén expresszó
5-10% az ismert géneknek expresszálódik
(3000 !)
T sejtek szelekciója
Nature Reviews Immunology 4, 688-698
II: T limfocita aktiváció
feldolgozott antigének, bemutatva MHC-vel
együtt
CD80-CD28 kostimuláció
www.bme.columbia.edu/~kam/research/IS.JPG
Az immunológiai szinapszis
SEM, makrofág és limfociták
Immunológiai szinapszisMCH+peptid és TCR
Dendritkus sejtek a T limfociták leghatékonyabb aktiválói
Antitest és TCR
similar structurerecognize intact antigens recognize
processed antigens
Abbas & Lichtman. Cellular and Molecular Immunology, 5th ed. W. B. Saunders 2003
Antigen feldolgozás
T cell inhibition
T cell activation
T limfocita kostimuláció
IL-2↓
IL-2↑
Landes Bioscience and Springer Science, Business Media 2009, Madame Curie Bioscience Database
DC80/86
DC80/86
T limfocita aktiváció
Nature Reviews Immunology 1, 220-228 (December 2001)
T limfocita jelátvitel
Nature Reviews Immunology 4, 301-308, 2004)
CD80/86
co-stimulatory pathway
CD28
Macrophage B cell
Inflammation and destructionInflammation
and destruction
Cytokine release
including TNF-, IL-1, & IL-6
Major histocompatibilitycomplex (MHC)
T-cell receptor (TCR)
Activated
T cell
Activated
T cell
Antigen presenting cell
(APC)
Antigen presenting cell
(APC)
1Janeway et al. Immunobiology: The immune system in health and disease 2005;8:319–65. 2Yamada et al. J Am Soc Nephrol 2002; 13(2): 559–75 3Choy, Panayi, NEJM 2001;344: 907–916, 4 Smolen, Steiner, Nat Rev Drug Discov 2003;2: 473–488
Signal 1Signal 1
T limfocita aktiváció
Signal 2Signal 2
1Fontenot et al. J Clin Invest 2003: 112: 776–84. 2Janeway et al. Immunobiology 2005; 8: 319–65, 3Sharpe et al. Nat Rev Immunol 2002; 2(2): 116–26.; 4 Yamada et al. J Am Soc Nephrol 2002; 13(2): 559–75, 5 Choy, Panayi.NEJM 2001;344: 907–916, Smolen, Steiner, Nat Rev Drug Discov 2003; 2: 473–488
CD80/86
CD28
Macrophage B cell
Inflammation and destructionInflammation
and destruction
Cytokine release
including TNF-, IL-1, & IL-6
Major histocompatibilitycomplex (MHC)
T-cell receptor (TCR)
Activated
T cell
Activated
T cell
Antigen presenting cell
(APC)
Antigen presenting cell
(APC)
T limfocita aktiváció
Naiv CD4
+
Th1 Th2
IFN
TNF-α
IL-2
IL4
IL5
IL13
Th17
IL17
IL26
IL22
TFh
IL21
Th22
IL22
Th9
IL9
IL10
TregTGFβ
IL10
III: αβ T limfociták
Naiv CD8
+
CD4+
CD8+
mielőtt elhagyják a thymust elveszítik a CD4, vagy CD8 markert
transcription factors
Citotoxikus CD8 T limfociták
CD8+
perforin, granzymes
target cell
tumor, virus infection
Th1 és Th2 limfociták
en.Wikipedia.org/wiki/T helper cell
IL-4; IL-5
IL-9; IL-13
GATA-3
STAT-6
IL-2;
IFN-γ
TNF
STAT-4
T-bet
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=asthma3&part=A39
Th1 és Th2 limfociták
Nat Immunol. 2008 Dec;9(12):1341-6.
Th2
TGF
Th9
TGF + IL-4
Th9naiv CD4
+
TH9 sejtek
IL9
IL9
helminth infections, allergic reactions
TH22 sejtek
CCR6CCR4
CCR10
IL22
TNF
RORt
AHRnaive CD4+
IL6
TNFKrónikus gyulladással járól bőr betegségek
(psoriasis, contact dermatitis)
J Clin Invest. 2009; 119(12):3573
Follicularis T helper sejtek
B sejt „help”, B sejt túlélést, AT termelést segít
CXCR5ICOS
CD40LIL-21
IL-10
CD4+
J Exp Med 2000;192 11
Nature Reviews Immunology 8, 523-532 (July 2008)
Regulátor T sejtek
Th-17 vs. T reg.
proinflammatoryTh-17
anti inflammatoryT reg.
Bettelli E et al: Nature. 2008 Jun 19;453(7198):1051-7.
Th17
TregIL17
TGFβ
IL10
IL35
T cells, immunszuppresszív funkciók
Nature Reviews Immunology 3, 233-242 (March 2003)
NKT sejtek
EMBO reports (2007) 8, 1024 – 1030 doi:10.1038/sj.embor.7401090
T sejtek kialakulása és érése
T limfociták funkciói
védelem a kórokozókkal szembenTh1, Th2, Th9, Th17,Th22 cells,
follicularis T limfociták
tumorok növekedésének
gátlásaCD8, NKT cells
saját struktúrák védelmeT reg cells, T cells
IV: T limfociták klinikai vonatkozásai
DiGeorge szindróma
Autoimmun betegségek (RA)
Tumorok
AIDS
deléció (22 kromoszóma hosszú kar)
thymus epithelium fejlődési zavar
T-sejt immunhiánySzív érintettségAutoimmun betegségGörcsöktanulási zavar
DiGeorge szindróma
Rheumatoid arthritis
Nat Rev Immunol. 2007 Jun;7(6):429-42. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. McInnes IB, Schett G.
Volume 293:517-520 September 11, 1975 Number 11
Predominantly T-cell infiltrate in rheumatoid synovial membranes
JA Van Boxel and SA Paget
T limfociták RA-ban
Rheumatoid Synovial Pannus
RA pathogenézise
Marc Cohen: Abatacept In Focus: The Internet Journal of Rheumatology. 2007; Volume 3, Number 1.
T sejt funkció gátlása
activated T cell Antigen presenting cell
TCR MHC + peptide
CD28CD80/86
T sejt aktiváció
T cell Antigen presenting cell
Activated T cells express CTLA4:CTLA4 transduces a negative signal to T cells andfunctions to attenuate the immune response
TCRMHC + peptide
CD28
CTLA4
CTLA4
CD80/86
T cell Antigen presenting cell
TCRMHC + peptide
CD28
CTLA4
CTLA4 kötődik CD80/CD86 hoz
CD80/86
CTLA4-Ig
CTLA4
IgG1 Fc
CTLA4 extracellular dom
ain
CTLA4 IgG1 fúziós protein
CD80/86
T cell Antigen presenting cell
TCR MHC + peptide
CD28
CTLA4-Ig gátolja CD80/CD86 kötést
CD80/86
Abatacept (CTLA4-Ig) homodimer
CTLA-4 domain:Extracellular sequence of human CTLA-4
IgG1 Fc domain:Hinge, CH2 and CH3 regionsof human IgG1 Fc sequence
Abatacept szerkezete
Szabályozó T sejtek és Th17 sejtek RA-ban
Nat Rev Immunol. 2007 Jun;7(6):429-42. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. McInnes IB, Schett G.
Koenders, M I et al. Ann Rheum Dis 2006;65:iii29-iii33
Interleukin 17 RA-ban
T reg cells infiltrate different tumors and inhibit immune response
Szabályozó T sejtek és tumorok
T reg. activity
low optimal high autoimmune diseases eg. RA decreased immune response
potential therapeutic options……
T reg. function&number increase T reg. function&number inhibition
Szabályozó T sejtek autoimmun betegségekben és tumorokban
ipilumumab, tremalimumab monoclonalsanti CTLA4 Abs
melanoma malignum
hatékony a betegek 7-15százalékában
mellékhatás autoimmunitás
Anti CTLA4 antitest
HIV fertőzés
5 újabb eset Pneumocystis carinii tüdőgyulladás 1981 ben
Giemsa festésKéken festődő Pneumocystis carinii bronchoalveolar lavagemintából
2 eset Pneumocystis carinii Los Angelesben 1967-1980
Mindannyian homosexualisok
Csökkent CD8+ T sejtszám
Csökkent CD4+ Th sejtszám
HIV fertőzés
AIDS: vérben CD4+ T sejtszám 200 cells/mm3 alá esik
Összegzés
T limfociták differenciálódás a thymusban
T sejt típusok
nagy számú TCR
feldolgozott antigént ismer fel
T sejtek központi szerepe immunválaszban
klinikai vonatkozások
kérdések?
Köszönöm a figyelmet!