Mucus lines the

bronchial tubes

Inflamed

airway

Alveoli w/trapped air

Inflamed swollen

airway

Extra mucus

Tight muscle

Bronchial tube

Bronchial

smooth

muscle

Bronchiole

SINTOMI

Dispnea sibilante

Tosse

Senso di costrizione

toracica

CLASSIFICAZIONE DELLA GRAVITA’ DELL’ASMA:

CARATTERISTICHE CLINICHE PRIMA DEL TRATTAMENTO

episodica fino a 2 volte la settimana normale

>= 80%

lievi e meno di una il

mese

fino a 2 volte

il mese

nessuna influenza sull'attività

quotidiana

lieve

cronico

più di 2 volte la settimana

ma meno di 1 volta il dì

normale

>= 80% lievi e circa una il mese

più di 2 volte

il mese

le riacutizzazioni possono

influenzare l'attività quotidiana

moderato

cronico quotidiana 60-80%

lievi o medie 1-2 volte il

mese

più di 1 volta

la settimana condiziona l'attività quotidiana

grave

cronico continua <= 60%

lievi o medie più di 2

volte il mese o gravi frequenti limita l'attività fisica

frequenza dei sintomi FEV1 riacutizzazioni sintomi

notturni note gravità

FEV1: volume espiratorio forzato in un secondo

Terapia farmacologica dell’asma

Antiinfiammatoria

Broncodilatante

Profilattica

CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTI-ASMA

Sintomatici (broncodilatatori)

Agonisti dei 2-adrenocettori

Anticolinergici

Xantine

Per la profilassi (prevengono l'infiammazione)

Cromoni

Xantine

Antileucotrieni

Glucocorticoidi

Anti-infiammatori

Glucocorticoidi

Struttura chimica

Sali fortemente stabili, non liposolubili

Farmacocinetica

• Somministrazione per via inalatoria (aerosol

e nebulizzatori)

• 1-10% assorbiti per os ed escreti

immodificati in bile ed urine

• Biodisponibilità del 6-9% quando inalato,

Tmax entro i 15 min, emivita di eliminazione di

45-100 min (livelli ematici minimi)

• Via orale (prevenzione allergie alimentari)

Meccanismo d’azione

• Meccanismo poco noto ma sembrano…

– Inibire il rilascio dei mediatori

dell’infiammazione dalle mastcellule bronchiali

(inibizione dei canali lenti del cloro ?)

– Diminuire l’attivazione leucocitaria (aumentata

negli asmatici)

– Soppressione della attività chemiotattica di

neutrofili, eosinofili e monociti

Undem e Lichtenstein. 2000; 326: 1540

Indicazioni terapeutiche

• Profilassi dell’asma

• Congiuntivite allergica

• Rinite allergica

Guida all’uso dei farmaci 2, Ministero della Salute 2003

Vantaggi terapeutici

• Efficace solo quando depositato

direttamente sulle vie aeree

• Inalazione regolare può diminuire la

frequenza degli attacchi asmatici (più

efficace nei bambini) da inalazione di

antigene

• Previene asma indotta da esercizio fisico

• Riduce uso dei farmaci broncodilatatori

Effetti indesiderati

• Di lieve entità e limitati ai siti di deposito

• Irritazione della gola (inalazione polvere), tosse, xerostomia, costrizione toracica

• Effetti collaterali gravi (rari):

Dermatiti reversibili

Miositi e gastroenteriti

• Nausea, vomito e sapore sgradevole (nedocromil)

Metilxantine

CENNI STORICI

• Thea sinensis (teofillina), Theobroma cacao (teobromina), Coffea arabica (caffeina)

• da secoli sfruttate per le loro proprietà stimolanti in gran parte del mondo

• Effetto broncodilatatore di un “caffè forte” descritto nel 1800 da Dr. Salter

• Uso della teofillina nel trattamento dell’asma dal 1930

• Negli ultimi anni l’uso terapeutico di queste sostanze sta diminuendo

Struttura chimica

Teofillina: 1,3-dimetilxantina

Teobromina: 3,7-dimetilxantina

Caffeina: 1,3,7-trimetilxantina

Aminofillina:

complesso teofillina-

etilendiamina

Derivati purinici di origine vegetale

Farmacocinetica teofillina

• Somministrazione per via orale ed endovenosa

• Rapidamente e completamente assorbita

• Preparazioni a lento rilascio

• Grandi variazioni interindividuali nella clearance e nel metabolismo epatico (cit. P450)

• Più elevate concentrazioni plasmatiche al mattino

• Emivita varia con l’età:

neonati, 20-36 h

bambini, 3.5 h

adulti, 8-9 h

LIVELLI PLASMATICI TERAPEUTICI 5-20 mg/L

Meccanismo d’azione

• Inibizione delle fosfodiesterasi III & IV (↑cAMP) –

rilasciamento muscolatura liscia bronchiale (in vitro)

• Antagonisti competitivi dei recettori dell’adenosina

• Blocco recettore A2B – mediatore della risposta

infiammatoria all’adenosina

• Inibizione sintesi e secrezione dei mediatori da

parte di basofili e mastcellule

• Miglioramento della contrattilità diaframmatica

Farmacodinamica delle metilxantine

• SNC: stimolazione corticale con aumento dell’attenzione e diminuzione senso fatica; stimolazione centri respiratori

• Sistema cardiovascolare: effetto cronotropo e inotropo positivo (↑ rilascio catecolamine per inibizione recettori presinaptici dell’adenosina)

• Sistema gastrointestinale: stimolazione secrezione acida gastrica ed enzimi digestivi

• Reni: diuretici deboli (↑ della filtrazione glomerulare)

• Muscolatura scheletrica: potenziamento contrazione (diaframma)

Indicazioni terapeutiche

• Ostruzione reversibile delle vie aeree

• Asma acuta grave

È fondamentale il monitoraggio

terapeutico!

Guida all’uso dei farmaci 2, Ministero della Salute 2003

Effetti indesiderati

Adulti e pazienti in terapia con 2-agonisti

Adulti in monoterapia

morte

convulsioni

cefalea

aritmie

pericolose

nausea – vomito – crampi

diarrea – emorragia G - E

palpitazioni – tachicardia - aritmie

ansia -nervosismo

insonnia -tremori

10 0 5 20 50 40 30 60 70

effetto

anti-infiammatorio

effetto

broncodilatatore

sinto

mi

finestra terapeutica

concentrazioni sieriche (mg/ml)

alle quali possono comparire effetti tossici

LO SPETTRO DELLE REAZIONI AVVERSE ALLA TEOFILLINA IN FUNZIONE DELLA

CONCENTRAZIONE PLASMATICA E DELL’ASSUNZIONE DI β2-AGONISTI

Interazioni farmacologiche

• Antiaggreganti piastrinici (ticlopidina): ↑ conc. plasmatiche

• Antibatterici: chinoloni, eritromicina (↑ rischio convulsioni)

• Antidepressivi (fluvoxamina): ↑ conc. plasmatiche

• Calcio-antagonisti (verapamil): ↑ conc. plasmatiche

• Farmaci anti-ulcera peptica (cimetidina): ↑ conc. plasmatiche

Struttura chimica

Farmacocinetica

• Somministrazione orale

• Rapidamente assorbiti con elevata

biodisponibilità (90%)

• Altamente legati alle proteine plasmatiche

(>95%)

• Estensivamente metabolizzati a livello

epatico (cit. P450; CYP2C9 e CYP3A4)

Via metabolica della 5-lipossigenasi

5-HPETE: ac. 5-idroperossieicosatetraenoico

5-HETE: ac. 5-idrossieicosatetraenoico

Bertolini et al. Pharmacol Res, 2001, 44: 437-450

Recettori dei leucotrieni

• OH-LTR: recettori per il LTB4

3 stati del recettore:

bassa affinità (media la degranulazione)

alta affinità (chemiotassi e adesione)

altissima affinità (?)

• Cys-LTR: recettori per i leucotrieni sulfidopeptidici (C4, D4 e E4)

Cys-LT1, Cys-LT2 mediano la vasocostrizione e broncocostrizione

Effetti farmacologici

• Inibizione della

broncocostrizione

• Diminuzione stravaso

microvascolare

• Diminuzione

produzione di muco

• Diminuzione

infiltrazione vie aeree

da parte di basofili ed

eosinofili Spector et al., Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 618

Reiss et al., J Allergy Clin Immunol 1996; 98: 528

Indicazioni terapeutiche

• Profilassi dell’asma (solitamente in

associazione con basse dosi di

glucocorticoidi)

• Profilassi rinite allergica (Montelukast)

Guida all’uso dei farmaci 2, Ministero della Salute 2003

Effetti indesiderati

• Solitamente pochi effetti avversi:

- Disturbi gastrointestinali

- Secchezza delle fauci

- Raramente possibile sviluppo di eosinofilia

e vasculiti (Sindrome di Churg-Strauss)

- 4-5% pazienti trattati con zileuton,

aumento degli enzimi epatici

• Aspirina (↑ conc. plasmatiche zafirlukast)

• Eritromicina (↓ conc. plasmatiche

zafirlukast)

• Warfarin (↑ effetto anticoagulante)

• Teofillina (↑ conc. plasmatiche)

Interazioni farmacologiche

Antagonisti muscarinici

(anticolinergici)

CENNI STORICI

• Dal 1700, le foglie di

Datura Stramonium

sono state impiegate

per il miglioramento

dell’attacco asmatico

Atropina Scopolamina

LOCALIZZAZIONE DEI DIVERSI

SOTTOTIPI DI RECETTORI MUSCARINICI

Meccanismo d’azione

• Gli antagonisti muscarinici inibiscono

competitivamente l’effetto dell’acetilcolina

(liberata da terminazioni afferenti dei nervi

vaghi) sui recettori muscarinici

• Blocca contrazione della muscolatura

liscia delle vie aeree

• Blocca aumentata secrezione di muco

indotta dall’attività vagale

Antagonisti muscarinici

Ipratropio bromuro

(derivato ammonico dell’atropina, più

selettivo e scarsamente assorbito)

Oxitropio bromuro

(aerosol di solfato di atropina)

Uso clinico

• Antagonizza broncocostrizione in 1/3 – 2/3 dei

pazienti asmatici (es. bambini)

• Utilizzati per via inalatoria nel trattamento

dell’asma cronica in associazione con altre

terapie standard (corticosteroidi)

• In attacchi asmatici potenzialmente letali o in

asma acuta non responsiva a terapie

convenzionali

• Broncopneumopatia cronica ostruttiva

• Ipratropio bromuro:

- Secchezza delle fauci

- Raramente ritenzione urinaria e stitichezza

- Possibile insorgenza di glaucoma acuto (nebulizzazione ► precauzioni per protezione occhi del paziente)

- Sapore particolarmente amaro

Effetti indesiderati

Farmaci simpaticomimetici

NORADRENALINA

ADRENALINA

ISOPRENALINA

(ISOPROTERENOLO)

SALBUTAMOLO

(ALBUTEROLO)

CH

OH

OH

OH

CH

H

NH H

CH

OH

OH

OH

CH

H

NH CH3

CH

OH

OH

OH

CH

H

NH

CH

OHOH

HOH2C CH

H

NH

CH(CH3)2

C(CH3)3

Meccanismo d’azione

Farmaci β2-selettivi

Short-acting Long-acting

(sintomatici) (profilassi)

Albuterolo Salmeterolo

Levalbuterolo Formoterolo

Metaproterenolo (↑ liposolubilità)

Terbutalina

Pirbuterolo

Utilizzati principalmente per via inalatoria

EFFETTI FARMACOLOGICI DEI β2-AGONISTI

• Prevengono il rilascio di mediatori da parte dei mastociti;

• Inducono broncodilatazione mediante attivazione diretta

dei recettori β2-adrenergici sulla muscolatura liscia;

• Riducono la neurotrasmissione colinergica attivando

recettori presinaptici β2 che inibiscono il rilascio di

acetilcolina.

• Aumentano la clearance muco-ciliare;

• Riducono la permeabilità capillare e, quindi, la comparsa

di edema della mucosa bronchiale dopo esposizione a

mediatori come l’istamina;

Tolleranza

LA TERAPIA CRONICA CON UN

AGONISTA β2 ADRENERGICO

CONDUCE SPESSO AD ABITUDINE O

SUBSENSITIVITÀ, DOVUTA A

DESENSIBILIZZAZIONE E DOWN-

REGULATION RECETTORIALE

TOLLERANZA NEL TRATTAMENTO CRONICO DELL’ASMA

CON β-AGONISTI: Andamento nel tempo delle riacutizzazioni

dell’asma in pazienti trattati con β-agonisti solo al bisogno o in

modo regolare

Taylor et al., Thorax 1993; 48: 134

Effetti indesiderati “if one is good, two has to be better”

• Effetti cardiovascolari: tachicardia e palpitazioni

(stimolazione diretta dei beta recettori/attivazione simpatica riflessa dovuta a vasodilatazione sistemica dei beta2 vascolari);

• Tremore muscolare per attivazione dei recettori β2 sulla muscolatura scheletrica;

• Effetti metabolici:

- ipokaliemia (aritmie);

- iperglicemia;

- aumento corpi chetonici e lattati nel plasma.

• Irritazioni oro-faringee, alterazioni del gusto

• Cefalea e disturbi del sonno

• Corticosteroidi, diuretici e teofillina: aumento del rischio di ipokaliemia

Glucocorticoidi antiinfiammatori

• Corticosteroidi: i più efficaci agenti

antiinfiammatori

• Corticosteroidi orali sono utilizzati per

l’asma cronica grave o esacerbazioni

gravi

• Principalmente utilizzati per la profilassi

Corticosteroidi per via inalatoria

Minimizzano reazioni avverse

• Beclometasone dipropionate

• Budesonide

• Flunisolide

• Fluticasone propionato

• Triamcinolone acetonide

• Efficaci su più vie dell’infiammazione

bronchiale

• Nessun effetto sulla broncocostrizione

Distribuzione dei farmaci inalati

Circolo ematico

farmaco effetto sistemico + metaboliti

10%

effetto topico

>10 µm: cavo orale

<0.5 µm: espirati

1-5 µm: piccole vie

aeree

Azioni farmacologiche

• Inibizione della produzione di citochine

e chemochine

• Inibizione della sintesi degli ecosanoidi

• Inibizione dell’accumulo di basofili,

eosinofili e altri leucociti

• Diminuzione della permeabilità

vascolare (riduzione edema mucosa)

• Diminuzione dell’uso di 2 agonisti per

via inalatoria

Tossicità glucocorticoidi: Sistemica

< 5-10 giorni

• Disturbi dell’umore

• Aumento dell’appetito

• Perdita del controllo glicemico in

diabetici

• Candidiasi

What can go wrong

• habitus caratteristico

da “overuse”

– Ridistribuzione adipe

– Striae

– Ecchimosi

– Acne

– Irsutismo

What can go wrong (dose-related)

• Disturbi dell’equilibrio idro-elettrolitico

• Ipertensione

• Iperglicemia

• Aumentata suscettibilità alle infezioni

• Osteoporosi

• Miopatia

• Disturbi del comportamento

• Cataratta (in particolare nei bambini)

• Arresto della crescita

Tossicità glucocorticoidi: Inalazione

Effetto avverso RISCHIO

Soppressione asse

ipotalamo-surrene

Non rischi significativi fino a dosaggi di budesonide

o beclometasone maggiori di 1500 µg/die in adulti o

>400 µg/die in bambini

Riassorbimento osseo Modesto, ma effetti a dosi maggiori di 500 µg/die.

Alterazioni del

metabolismo di

carboidrati & lipidi

Minore, cambiamenti clinicamente non significativi

possono avvenire con dosaggi di beclometasone in

un range di 400-2000 µg/die.

Cataratta reports aneddotici, non provato.

Assottigliamento della

cute

Dose correlato con beclometasone nel range di

400-2000 µg/die.

Porpora Aumento dose correlato con beclometasone nel

range di 400-2000 µg/die.

Disfonia Usualmente senza conseguenze (miopatia della

laringe).

Candidiasi Incidenza <5%, ridotto dall’uso di spaziatori.

Ritardo della crescita Dati contrastanti; usualmente non incidenza

significativa