составитель: д.м.н., доцент С.В. Дьяченко

ХабаровскХабаровск, 2016, 2016

Половые гормоны иантигормональные препараты

ОпределениеØ Половые гормоны — в узком смысле, гормоны,

производимые половыми железами.

Ø Под половыми гормонами так же понимают половыестероиды, в связи с тропностью половых стероидов квторичным половым признакам и органам репродуктивнойсистемы.

Ø Половые стероиды синтезируются в основном в половыхжелезах и по биологическому действию подразделяются наандрогены (мужские половые гормоны), эстрогены (женскиеполовые гормоны) и гестагены (гормоны беременности).

Ø В несколько более широком смысле половые гормоны —вообще все гормоны, производимые половыми железами, нетолько половые стероиды, но и, например, ингибин яичников.

Ø Половые гормоны включает в себя все гормоны, имеющиепрямое отношение к физиологической регуляциирепродуктивной функции, как гормоны, производимыеполовыми железами, так и гонадотропин-рилизинг-гормон, гонадотропные гормоны, пролактин.

холестерин

прегненолон

прогестерон

17-гидроксипрогестерон

андростендион

тестостерон

17-гидроксипрегненолон

дигидроэпиандростерон

эстрон

эстрадиол

дигидротестостерондигидротестостерон

Сур19

Сур19

17β-HSD17β-HSD

3β-HSD

Cyp11A1

Cyp17

Cyp17

Cyp17

3β-HSD

Cyp17

ФСГ

ЛГ

Механизм действияØ Биологическое действие гормонов проявляется через их

взаимодействие с рецепторами клеток-мишеней.

Ø Для проявления биологической активности связывание гормона срецептором должно приводить к образованию химическогосигнала внутри клетки, который вызывает специфическийбиологический ответ, например изменение скорости синтезаферментов и других белков или изменение их активности.

Ø Мишенью для гормона могут служить клетки одной илинескольких тканей.

Ø Воздействуя на клетку-мишень, гормон вызывает специфическуюответную реакцию.

Ø Характерный признак клетки-мишени - способностьвоспринимать информацию, закодированную в химическойструктуре гормона.

Рецепторы гормонов

Ø Начальный этап в действии гормона на клетку-мишень -взаимодействие гормона с рецептором клетки. Концентрациягормонов во внеклеточной жидкости очень низка и обычноколеблется в пределах 10-6 -10-11 ммоль/л.

Ø Клетки-мишени отличают соответствующий гормон отмножества других молекул и гормонов благодаря наличию наклетке-мишени соответствующего рецептора соспецифическим центром связывания с гормоном.

Ø Рецепторы пептидных гормонов и адреналина располагаютсяна поверхности клеточной мембраны. Рецепторы стероидныхгормонов находятся внутри клетки.

Ø Причём внутриклеточные рецепторы для одних гормонов, например глюкокортикоидов, локализованы в цитозоле, длядругих, таких как андрогены, эстрогены, расположены в ядреклетки.

Рецепторы гормоновØ Рецепторы стероидных гормонов содержат 3 функциональныеобласти.

Ø На С-концевом участке полипептидной цепи рецепторанаходится домен узнавания и связывания гормона.

Ø Центральная часть рецептора включает домен связывания ДНК. Ø На N-концевом участке полипептидной цепи располагаетсядомен, называемый вариабельной областью рецептора, отвечающий за связывание с другими белками, вместе скоторыми участвует в регуляции транскрипции

Основные положения мембраннорецепторнойтеории действия стероидных гормонов

(Академик П.В.Сергеев, 1979).

ØСтероид узнается плазматической мембранойклетки-мишени; ØПлазматическая мембрана связывает иосуществляет перенос лиганда в клетку; включаетсистему вторичных посредниковØВ распознавании и транслокации гормонапринимают участие мембраны субклеточныхорганелл; ØВ превращении гормонального сигнала стероидовв биологический ответ клетки-мишенипервостепенное значение имеют процессытранскрипции и трансляции.

мРНК

стероид

ядро

корегуляторырецептор

аденилат-циклаза

АТФцАМФ

фосфолипазаС

ДАГ Ин3ФСа++

ПК-С

ПК-Амитоген-

активируемыепротеинкиназы

pCREBERK/MAPK

полимераза

димеризация

вспомогательныебелки

hsp90, 70иммунофилины

ФЛ-С

АЦ

белковые синтезы+/-

КлассификацияМужские половые гормоны

Андрогенные препаратыЕстественные: Ø Тестостерон (активируется в

тканях-мишенях -дигидротестостерон)

ПолусинтетическиеØ Метилтестостерон (эффект до

3-х недель, менееэффективный)

Антагонисты андрогеновØ Ципротерона ацетат

(конкурентный антагонист), Финастерид (ингибитор 5α-редуктазы, активирующейтестостерон)

Анаболические стероидыØ МетандростенолонØ Нандролон (Феноболин)

Женские половые гормоны

Эстрогеныа) Стероидные (природные) :

Ø Эстрадиол (мах активный) б) Конъюгированные:

Ø Этинилэстрадиолв) Нестероидные (синтетические):

Ø Гексэстрол

Антагонисты эстрогенов (антиэстрогены):Ø Кломифен (частичный антагонист), Ø Тамоксифен (нестероидный)

Гестагены (прогестины) Ø Прогестерон.

АнтипрогестагеныØ Мифепристон (RU-486)

Стероидные контрацептивы:Ø КОК – Логест, жанинØ Внутриматочные контрацептивы-

левоноргестрел (мирена).

АндрогеныØ Клетками Лейдига вырабатывается гормон тестостерон.Ø Андрогены оказывают сильное анаболическое и

антикатаболическое действие, повышают синтез белков итормозят их распад.

Ø Увеличивают мышечную массу и силу. Ø Повышают утилизацию глюкозы клетками за счёт повышения

активности гексокиназы и других гликолитических ферментов. Понижают уровень глюкозы в крови.

Ø Способствуют снижению общего количества подкожного жира иуменьшению жировой массы по отношению к мышечной массе, но могут увеличить отложения жира по мужскому типу (на животе) при одновременном уменьшении отложений жира в типичноженских местах (ягодицы и бедра, грудь).

Ø Понижают уровень холестерина и липидов в крови, тормозятразвитие атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, нов меньшей степени, чем эстрогены (отчасти именно поэтому умужчин продолжительность жизни меньше и сердечно-сосудистые заболевания чаще и развиваются в более молодомвозрасте, чем у женщин).

Ø Андрогены повышают возбудимость психосексуальных центровЦНС, либидо у обоих полов, частоту и силу эрекции.

Андрогены

Андрогены вызывают появление или развитие мужскихвторичных половых признаков:

Ø понижение и огрубление голоса, Ø рост волос на лице и теле по мужскому типу, превращение пушковых волос на лице и теле, усилениесекреции пота и изменение его запаха,

Ø увеличение размеров полового члена и яичек догенетически заданного максимума,

Ø пигментацию мошонки и развитие складчатости кожимошонки,

Ø пигментацию сосков, Ø формирование мужского типа лица и скелета, Ø увеличение размеров простаты.

Ø При определённой генетической предрасположенностиандрогены могут вызывать облысение головы помужскому типу.

АндрогеныØ У женщин андрогены в характерных для мужчинконцентрациях вызывают:

Ø частичную атрофию молочных желез, матки ияичников, прекращение менструаций и овуляций, бесплодие.

Ø У беременной на ранних стадиях высокиеконцентрации андрогенов вызывают выкидыш всвязи с остановкой роста размеров матки исоздающейся в матке «теснотой» для плода, несмотря на то, что сами по себе андрогенывызывают расслабление мускулатуры маткиподобно прогестерону.

Ø Также андрогены могут вызвать развитие узародыша женского пола «мужского» фенотипа.

ТЕСТОСТЕРОНА ПРОПИОНАТØПротеосинтетическим (ростовым и

дифференцировочным) действием на тканиполовых органов, вторичных половыхпризнаков по мужскому фенотипу и на кожу(собственно андрогенное действие) ØПротеоанаболическим действием, касающимся

всех тканей тела. üСтимуляция синтеза органоспецифических

белков в почках, печени, сальных и потовыхжелезах, поддержание плотности костной ткани. üГемопоэтический эффект – стимуляция

выработки эритропоэтина в почках, эритропоэза в красном к.мозге.

ТЕСТОСТЕРОНА ПРОПИОНАТØ Синтетический андроген - МЕТИЛТЕСТОСТЕРОН - уступает по

активности тестостерону, однако, более активен при назначениитаблеток под язык.

Андрогенные препараты применяют по следующим показаниям : Ø Недостаточность функциональной активности мужских половых

желез: - гипогонадизм у мальчиков; - некоторые виды импотенции; -климактерические расстройства у мужчин.

Ø При гормонозависимых типах опухолей у женщин (рак молочнойжелезы и яичников у женщин до 60 лет).

Ø При дисменорее и климактерических расстройствах у женщин.

Побочные эффекты : Ø У женщин - маскулинизирующий эффект (вирилизм) : огрубение

голоса, рост волос по мужскому типу. Ø Задержка натрия и воды, повышение АД, холестатический гепатит,

полицитемия. Ø Акне, себорея, усиление либидо, гиперкальциемия, тромбофлебит,

вирилизация.

Ципротерон

Механизм действияØБлокирует андрогенные рецепторы, чувствительные к тестостерону, в тканях:ØВ яичках – подавляет сперматогенез.ØВ ЦНС – снижает половое влечение, ивызывает импотенцию.ØОбладает слабой гестагенной активностью, врезультате снижается уровень ЛГ и ФСГ, продукция тестостерона.

Ципротерон

Применяется:Ø при тяжелом гирсутизме у женщин, Ø при сексуальных отклонениях у мужчин, Ø при иноперабельном раке простаты.

Побочные эффекты:Ø увеличение массы тела, Ø повышение АД, Ø снижение либидо.

ФинастеридМеханизм действияØ Образует медленно диссоциирующие (полупериоддиссоциации — 30 дней) комплексы свнутриклеточной 5-альфа-редуктазой (блокируетфермент 5α – редуктазу), ингибирует превращениетестостерона в активный 5-альфа-дигидротестостерон, обусловливающий рост тканипредстательной железы или развитие еедоброкачественной гиперплазии.

Финастерид

Применение.ØДоброкачественная гиперплазияпредстательной железы (для уменьшенияразмеров предстательной железы, увеличения максимальной скоростиоттока мочи и уменьшения симптомов, связанных с гиперплазией); ØДоброкачественная гиперплазияпредстательной железы снижение рискавозникновения острой задержки мочи исвязанной с этим вероятностихирургического вмешательства.

Финастерид

Побочные действия.ØСнижение потенции и/или либидо, нарушение эякуляции, уменьшение объемаэякулята, Ø увеличение и болезненность грудных желез, Øповышение в крови уровней ЛГ и ФСГ, Ø снижение концентрациипростатспецифического антигена (ПСА), Ø аллергические реакции (сыпь, кожный зуд, крапивница, отек губ и лица).

АНАБОЛИКИЕсли хочешь быть как слон, ешь

метандростенолон

ØМетандростенолонØНандролон

АНАБОЛИЧЕСКИЕ СТЕРОИДЫØ Андрогены повышают синтез белка, то есть обладают анаболической

активностью. Это проявляется в увеличении массы скелетноймускулатуры, ряда паренхиматозных органов, костной ткани. В итогеповышается масса тела, задерживается выделение из организма азота, фосфора и кальция.

Ø Использование анаболического действия андрогенных препаратовограничивается их высокой андрогенной активностью.

Ø Поэтому были созданы синтетические средства, у которыханаболические свойства преобладают, а андрогенная активность -низка, это, так называемые, АНАБОЛИЧЕСКИЕ СТЕРОИДЫ.

Ø Механизм анаболического действия аналогичен андрогенам

АНАБОЛИЧЕСКИЕ СТЕРОИДЫØ Анаболические стероиды способствуют синтезу белков, улучшению аппетита, увеличению массы тела.

Ø У больных остеопорозом ускоряется кальцификация костей. Ø Благоприятное действие оказывают анаболические стероидына процессы регенерации.

Ø Нандролон (Ретаболил) ("Гедеон Рихтер", Венгрия). Длительность действия три недели.

Ø Эффект развивается постепенно, через 1-3 дня. Ø Назначают в виде внутримышечных инъекций масляныхрастворов.

Ø МЕТАНДРОСТЕНОЛОН (Methandrostenolonum; вып. в таб. по0,001 и 0, 005).

Ø Данный препарат обладает непродолжительным действием, егоназначают ежедневно 1-2 раза в сутки.

АНАБОЛИЧЕСКИЕ СТЕРОИДЫ

Показание к применению: ØКахексии. ØАстении. ØВ случае длительного использованияглюкокортикоидных гормонов. ØЛучевой терапии. ØОстеопорозе.

АНАБОЛИЧЕСКИЕСТЕРОИДЫ

Побочные эффектыØВирилизацияØОтекиØОбострение ИБСØАртериальная гипертензияØТоксический гепатитØПолицитемияØНарушение мочеиспускания, гиперплазияпредстательной железы

Препараты Активность АИАндрогенная АнаболическаяТестостерон 1 - 2,9 1 - 3,8 0,91 - 1,35 Метандростенолон 0,01 - 0,11 0,06 - 0,12 0,7 - 7,5 Феноболин 0,14 - 0,82 0,4 - 3,87 2,0 - 16,0 Станозолол 0,03 - 0,46 0,13 - 1,2 0,7 - 5,0 Осиметалон 0,05 - 0,82 0,07 - 2,3 0,69 - 4,3 Галотестин 0,2 - 1,23 0,5 - 2,35 0,68 - 2,5 Неливар 0,12 - 1,18 0,6 - 7,1 1,3 - 20,0Этилэстренол 0,2 0,38 1,9 - 2,6 Примоболан 0,2 - 0,84 1,04 - 4,0 1,27 - 20,0 Норболетон 0,17 - 0,62 1,82 - 3,2 2,96 - 20,0 Боластерон 0,6 - 1,03 1,12 - 1,9 1,87 Оксиместерон 0,43 - 0,52 0,68 - 1,34 1,58 - 4,3Хлортестостерон 0,12 - 0,25 0,29 - 0,42 1,7 - 2,3 Оксакондролон 0,11 - 0,24 0,21 - 0,31 1,29 - 1,8 Ретаболил 0,18 1,76 10,0

Женские половые гормоныØ В яичниках гормоны вырабатываются фолликулами (эстрогены)

и клетками желтого тела (гестагены). Ø Основной фолликулярный гормон - эстрадиол, продуцируемый в

процессе развития яйцевых клеток. Из эстрадиола в организмеобразуются эстрон и эстриол (их можно обнаружить в крови и вмоче).

Ø Эстрогены обеспечивают развитие половых органов и вторичныхполовых признаков. Кроме того, под их влиянием происходитпролиферация эндометрия в первой половине менструальногоцикла.

Ø В результате овуляции образуется желтое тело, основнымгормоном которого является прогестерон.

Ø Гестагены способствуют дальнейшему разрастанию слизистойоболочки матки во второй половине менструального цикла, а приоплодотворении яйцеклетки - формированию децидуальнойоболочки и плаценты. Это гормон беременности.

Ø Регулируется продукция гормонов половых железгонадотропными гормонами передней долигипофиза.

ЭстрогеныØ В клетках органов-мишеней эстрогены образуют комплекс со

специфическими рецепторами. Комплекс рецептор-лигандвзаимодействует с эстроген-эффекторными элементами генома испецифическими внутриклеточными белками, индуцирующими синтезмРНК, белков и высвобождение цитокинов и факторов роста.

Эстрогены

Ø Эстрогены оказывают сильное феминизирующее влияние наорганизм.

Ø Они стимулируют развитие матки, маточных труб, влагалища, стромы и протоков молочных желез, пигментацию в областисосков и половых органов, формирование вторичных половыхпризнаков по женскому типу, рост и закрытие эпифизов длинныхтрубчатых костей.

Ø Способствуют своевременному отторжению эндометрия ирегулярным кровотечениям, в больших концентрациях вызываютгиперплазию и кистозно-железистое перерождение эндометрия, подавляют лактацию, угнетают резорбцию костной ткани, стимулируют синтез ряда транспортных белков(тироксинсвязывающий глобулин, транскортин, трансферрин, протеин, связывающий половые гомоны), фибриногена.

Ø Оказывают прокоагулянтное действие, индуцируют синтез впечени витамин К - зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), снижают концентрацию антитромбина III.

Ø Эстрогены повышают концентрации в крови тироксина, железа, меди. Ø Оказывают антиатеросклеротическое действие, увеличивают

содержание ЛПВП, уменьшает ЛПНП и холестерина (уровеньтриглицеридов возрастает).

Ø Эстрогены модулируют чувствительность рецепторов к прогестинам исимпатическую регуляцию тонуса гладкой мускулатуры, стимулируютпереход внутрисосудистой жидкости в ткани и вызываюткомпенсаторную задержку натрия и воды.

Ø В больших дозах препятствуют деградации эндогенныхкатехоламинов, конкурируя за активные рецепторы КОМТ.

Ø После менопаузы в организме женщин образуется тольконезначительное количество эстрогенов. Снижение содержанияэстрогенов сопровождается у многих женщин сосудодвигательной итерморегулирующей нестабильностью («приливы» крови к коже лица), расстройствами сна, а также прогрессирующей атрофией органовмочеполовой системы.

Ø Вследствие дефицита эстрогенов в постменопаузном периоде уженщин развивается остеопороз (главным образом позвоночника).

Эстрогены

Метаболизм этинилэстрадиола ворганизме

ØБиодоступность 40% (20-60%);

Выраженный эффект первичногопрохождения:Ø65% кишечная стенка: конъюгация ссульфатами;Ø29% печень: гидроксилирование;Ø6% печень: конъюгация сглюкуроновой кислотой исульфатами.

Микросомальная ферментативнаясистема печени

Тормозящий эффект Индуцирующий эффект

Гидроксилированиеуменьшается

Глюкурониднаяконъюгация увеличивается

Взаимодействия эстрогенов с другимипрепаратами

Взаимодействие

Эффективностьпрепарата изменяется

Влияет на действиедругого препарата

Гормональныйэффект изменяется

Эстрогены

Показания к применениюØпри недостаточности функции яичников

(ЗГТ – климактерический синдром, гипогонадизм, овариэктомия, профилактика и лечение остеопороза впостменопаузе), Øкак противоопухолевые препаратыØв составе КОК.

ЭстрогеныПротивопоказаныØ при новообразованиях половых органов, молочных

желез и других органов (в возрасте до 60 лет), Ø тромбофлебите, Ø заболеваниях печени и почек, Ø беременности.

Побочные эффекты: Ø задержка жидкости, Ø тошнота, Ø рвота, Ø холестатическая желтуха, Ø мигрень, Ø депрессия, Ø напряжение молочных желез.

АНТИЭСТРОГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫØКломифена цитратØТамоксифен

АНТИЭСТРОГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Кломифена цитрат

Механизм действияØ Оказывает прямое блокирующее действие на

эстрогеновые рецепторы гипоталамуса, гипофиза, яичников.

Ø В результате нарушается отрицательная обратнаясвязи регулирования продукции ФСГ и ЛГ.

Ø В малых дозах усиливает секрецию гонадотропныхгормонов (пролактина, ФСГ и ЛГ), стимулируетовуляцию.

Ø В больших дозах тормозит секрециюгонадотропинов, уменьшая уровень циркулирующихэстрогенов

Ø Гестагенной и андрогенной активностью необладает.

АНТИЭСТРОГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫПрименение.ØАновуляторное бесплодие (индукция овуляции), Øдисфункциональные маточные кровотечения, Ø аменорея (дисгонадотропная форма, вторичная, постконтрацептивная), Ø галакторея (на фоне опухоли гипофиза), Ø поликистоз яичников (синдром Штейна —Левенталя), Ø синдром Киари — Фроммеля, Ø андрогенная недостаточность, Ø олигоспермия, Øдля диагностики нарушений гонадотропнойфункции гипофиза.

АНТИЭСТРОГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫПобочные действия.Ø Со стороны нервной системы и органовчувств: головная боль, головокружение, депрессия, повышенная утомляемость, беспокойство, бессонница, замедление скоростипсихических и двигательных реакций, нарушениезрения.

Ø Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, гастралгия, метеоризм, диарея.

Ø Со стороны мочеполовой системы: кистозноеувеличение яичников, дисменорея, поллакиурия, полиурия, многоплодная беременность.

Ø Прочие: приливы, увеличение массы тела, больвнизу живота, в области груди, яичек (у мужчин), гипертермия, обратимое выпадение волос, аллергические кожные реакции.

АНТИЭСТРОГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫТамоксифенМеханизм действияØ Проникает в опухолевые клетки, конкурентно связывается сэстрогенными рецепторами и препятствует образованиюэстроген-рецепторного комплекса (с 17-бета-эстрадиолом), ингибирует стимулируемый эстрогенами синтез ДНК иподавляет репликацию клеток.

Ø Индуцирует преобразование фактора роста, тормозящегоонкогенез, воздействует на онкогенную регуляцию, приводящую к апоптозу раковых клеток.

Ø В результате снижает прогресс роста опухоли, которыйстимулируется эстрогенами.

Ø В больших дозах эффективен при недостаточном действиигормональных и цитостатических препаратов.

ТамоксифенПрименение. Ø Рак молочной железы у женщин в

менопаузе.

Побочные действия.Ø Головокружение, тошнота, чувство

жара, усиление потоотделения, диспептические явления, гиперкальциемия, тромбоцитопения

Ø ТАМОКСИФЕН (вып. в таб. по 0,01, 0,02, 0,03)

ГестагеныПрогестерон и прогестероноподобные соединенияØНатуральные: прогестерон (утрожестан, прожестожель)ØСинтетические:

Øдидрогестерон (дюфастон); Øпроизводные прегнана (МПА ); Øпроизводные норпрегнана (промегестон).

ГестагеныØ Прогестины, или гестагены —подкласс стероидных гормонов,

производимых в основном жёлтым телом яичников и частично коройнадпочечников, а также плацентой плода.

Ø Физиологическая функция прогестинов у женщин заключается восновном в обеспечении возможности наступления и затем в поддержаниибеременности.

Ø Прогестины способствуют образованию нормального секреторногоэндометрия у женщин. Вызывают переход слизистой оболочки матки изфазы пролиферации в секреторную фазу, а после оплодотворенияспособствуют ее переходу в состояние, необходимое для развитияоплодотворённой яйцеклетки.

Ø Прогестины понижают возбудимость и сократимость мускулатуры маткии маточных труб несколькими разными механизмами.

Ø Они повышают активность специфических ферментов, расщепляющихокситоцин и вазопрессин — окситоциназы и вазопрессиназы.

Ø Кроме того, прогестины понижают чувствительность мускулатуры маткик эстрогенам, окситоцину и вазопрессину, снижая экспрессиюсоответствующих рецепторов в миометрии.

Ø Прогестины понижают чувствительность миометрия к сократительномудействию серотонина, гистамина, и одновременно увеличиваютэкспрессию β-адренорецепторы в миометрии, обладающих «тормозным», маточно-расслабляющим эффектом.

ГестагеныØ Прогестины стимулируют развитие концевых элементов

молочной железы, дифференцировку долек и протоков испособствует завершению созревания молочных желёз удевочек. Прогестины понижают экспрессию эстрогенныхрецепторов в ткани молочной железы и профилактируютразвитие гиперплазии молочных желёз, мастопатии икистозно-фиброзных поражений молочной железы привоздействии эстрогенов.

Ø Прогестины обладают антиандрогенной активностью засчет снижения активности 5α-редуктазы и уменьшенияобразования активного метаболита тестостерона, 5α-дигидротестостерона, а также за счет повышения в кровиуровня ГСПС (глобулина, связывающего половыестероиды). Они также понижают экспрессию андрогенныхрецепторов в тканях и, следовательно, чувствительностьтканей к андрогенам.

ПрогестеронØ Связываясь с рецепторами на поверхности клеток органов-мишеней, проникает в ядро, активирует ДНК и стимулируетсинтез РНК.

Ø Способствует переходу слизистой оболочки матки изпролиферативной в секреторную фазу, создаетнеобходимые условия для имплантации оплодотвореннойяйцеклетки, снижает чувствительность матки к окситоцинуи расслабляет ее мускулатуру (токолитический эффект).

Ø Стимулирует липопротеиновые липазы, увеличиваетзапасы жира, повышает уровни базального ииндуцированного инсулина, утилизацию глюкозы, накопление в печени гликогена, выработку альдостерона, вызывает гипоазотемию и гиперазотурию;

Ø Подавляет продукцию гипоталамических фактороввысвобождения ЛГ и, соответственно, биосинтезгонадотропных гормонов гипофиза.

Ø В тканях молочной железы уменьшает проницаемостькапилляров, снижает отек соединительнотканной стромы, зависимый от фазы менструального цикла, тормозитпролиферацию и митотическую активность эпителияпротоков (при аппликации в виде геля).

ПрогестеронКапсулы: для приема внутрьØ предменструальный синдром, фиброзно-кистозная мастопатия; Ø пременопауза, менопауза, в т.ч. преждевременная, постменопауза — в

качестве гестагенного компонента заместительной гормональнойтерапии (ЗГТ) в сочетании с эстрогенами;

ИнтравагинальноØ ЗГТ при нефункционирующих яичниках в случае отсутствия

прогестерона (донорство яйцеклеток), Ø поддержка лютеиновой фазы во время подготовки к

экстракорпоральному оплодотворению, Ø профилактика привычного и угрожающего выкидыша вследствие

гестагенной недостаточности, Ø эндокринное бесплодие, Ø профилактика миомы матки, Ø эндометриоз.Раствор в масле:Ø аменорея, олигоменорея, альгодисменорея (на почве

гипогенитализма), ановуляторная метроррагия, Ø эндокринное бесплодие (в т.ч. недостаточность желтого тела), Ø угроза прерывания беременности, диагностика секреции эстрогенов.Гель для наружного применения:Ø мастодиния, мастопатия.

ПрогестеронПобочные действия.Ø Аллергические реакции.Ø Капсулы: сонливость, преходящее головокружение

(через 1–3 ч после приема), расстройстваменструального цикла (сокращение, промежуточноекровотечение).

Ø Раствор в масле: тромбоэмболия (в т.ч. легочнойартерии и сосудов головного мозга), тромбофлебит, тромбоз вен сетчатки, повышение АД, отеки, калькулезный холецистит, холестатический гепатит, сонливость, головная боль, депрессия, апатия, дисфория, нарушение зрения, тошнота, рвота, снижение аппетита, галакторея, изменение массытела, гирсутизм, алопеция; увеличение, боль инапряжение молочных желез; снижение либидо, расстройства менструального цикла (сокращение, промежуточное кровотечение); болезненность вместе введения.

Гестагены. Классификация

дроспиренонПроизводные спиронолактона

Норгестрел, дезогестрел, диеногест, норгестимат

Производные 19-нортестостерона(гонаны)

Норэтистерон, этинодиолаацетат, норэтинодрел

Производные 19-нортестостерона(эстраны)

Демегестон, промегестон, нестерон

Производные 19-норпрогестерона

Гестонорона капронат, номегестрола ацетат

Производные 17αгидроксинорпрогестерона(норпрегнаны)

Медроксипрогестерона ацетат, ципротерона ацетат

Производные 17αгидроксипрогестерона (прегнаны)

медрогестонПроизводные прогестерона

дидрогестеронРетропрогестерон

Натуральный прогестеронПрогестерон

Заместительная гормональная терапияØАнжелик – эстрадиол 1мг+дроспиренон2мг.ØКлимонорм – эстрадиол 2мг+ левоноргестрел

0,15мг.ØКлимен – эстрадиол 2мг+ ципротерона ацетат 1мг.ØКлимодиен – эстрадиол 2мг+ диеногест 2мг.ØЦикло-прогинова – эстрадиол 2мг+ норгестрел

0,5мг.ØДивина – эстрадиол 2мг+ МПА 10мг.ØДивитрен - эстрадиол 2мг+ МПА 20мг.ØГинодиан депо – шприц-амп. масло эстрадиол

4мг+прастерон 200 мг (дигидроэпиандростерон).

Антипрогестиныпроизводные 11бета-арил-стероидов:

мифепристон (RU-486)

МифепристонØ 1. Блокирует действие прогестерона на рецепторном

уровне. Не обладает гестагенной активностью. Отмечен антагонизм с глюкокортикоидами за счетконкуренции на уровне связывания с рецепторами.

ГЧЭ

PR PR

PRPR

P4

RU-486

Коактиваторы

Корепрессоры

RNAPol 2

Мифепристон

Ø 2. Тело матки – способствуеткоординированным сокращенияммиометрия, за счет повышениячувствительности миометрия к окситоцину, ПГ Е, F, Са++.

Сок

ращен

иемио

мет

рия

Ох

Механизм действия: окситоцин + 7-TMS рецептор → Gq-белок → ФЛ С →ДАГ + ИФ3 → ↑ Ca2+→ усиление сокращения матки

МифепристонØ 3. Способствует созреваниюшейки матки стимулируявысвобождениеинтерлейкина-8 вхориодецидуальных клетках иповышая чувствительностьмиометрия к простагландину.

Ø Для усиления эффектамифепристон применяют всочетании с синтетическиманалогомпростагландина (например смизопростолом).

Ø Созревание шейки матки, стимуляция сокращений маткиприводит к десквамациидецидуальной оболочки иизгнанию плодного яйца.

Мифепристон

Активная миграция лимфоцитови макрофагов в ткань

Секреция цитокиновIl-8, Il-1β, Il-6, TNF

Повышение активностиЛизосом, ММР

(коллагеназы, эластазы)

Перестройка межклеточногоматрикса

МифепристонØ 4. Применение блокатора прогестероновых рецепторов прилейомиоме матки может способствовать торможениюроста опухоли и уменьшению размеров миоматозныхузлов и матки.

Тормозит клеточныйцикл на G1-S стадии

↓ синтезциклинов А и Е

МифепристонПрименение.ØМедикаментозное прерывание маточнойбеременности на ранних сроках (до 42 днейаменореи), подтвержденной тестом набеременность; ØПодготовка и индукция родов при доношеннойбеременности; ØЭкстренная (посткоитальная) контрацепция втечение 72 ч после незащищенного половогоакта или если примененный способконтрацепции не может считаться надежным(таблетки 10 мг); ØЛечение лейомиомы матки (размером до 12 недель беременности) (таблетки 50 мг).

МифепристонСпособ применения и дозы.Внутрь.Ø Для прерывания беременности: 600 мг однократно (в присутствии

врача), для усиления эффекта мифепристона назначают такжемизопростол. Пациентка должна находиться под наблюдениеммедицинского персонала, по крайней мере, в течение 2 ч послеприменения мифепристона. Через 36–48 ч после приемамифепристона необходим УЗИ-контроль. Через 8–14 днейнеобходимо клиническое обследование, повторный УЗИ-контроль, определение уровня бета-ХГ в крови (для подтверждения того, чтовыкидыш произошел). При отсутствии эффекта от препарата на 14-йдень (неполный аборт, продолжающаяся беременность) проводятвакуум-аспирацию с последующим гистологическим исследованиемаспирата.

Ø Для подготовки и индукции родов: 200 мг однократно (в присутствииврача). Через 24 ч повторный прием 200 мг. Через 48–72 чпроводится оценка состояния родовых путей и по необходимостиназначаются простагландин или окситоцин.

Ø С контрацептивной целью: в течение 72 ч после незащищенногополового акта, по 1 табл. (10 мг) в любую фазу менструальногоцикла. Для сохранения контрацептивного эффекта следуетвоздержаться от приема пищи за 2 ч до применения препарата и 2 чпосле него.

МифепристонПобочные действия.

Ø Чувство дискомфорта внизу живота, слабость, головная боль, головокружение, тошнота, рвота, диарея, гипертермия, высыпания на коже.

Ø Связанные с процедурой прерывания беременности(дополнительно): кровотечение, боль внизу живота, воспаление матки и придатков, обострение инфекций матки имочевыводящих путей.

Ø На фоне комбинированного лечения с мизопростолом(дополнительно): вагинит, диспепсия, бессонница, астения, боль в ноге, беспокойство, анемия, снижение гемоглобина (неболее чем на 2 г/дл), обморочные состояния, бели.

Ø При экстренной контрацепции (дополнительно): кровянистыевыделения из половых путей, нарушения менструальногоцикла.

Ø При лечении лейомиомы (дополнительно): нарушенияменструального цикла, аменорея.

МифепристонПротивопоказания.Ø Гиперчувствительность, надпочечниковая недостаточность идлительное лечение глюкокортикоидами, острая илихроническая почечная и/или печеночная недостаточность, порфирия, наличие рубца на матке, воспалительныезаболевания женских половых органов, наличие тяжелойэкстрагенитальной патологии, нарушение гемостаза (в т.ч. предшествующее лечение антикоагулянтами), анемия. Нельзяприменять курящим женщинам старше 35 лет (безпредварительной консультации терапевта).

Ø Для прерывания беременности: подозрение на внематочнуюбеременность; беременность, не подтвержденнаяклиническими исследованиями или сроком более 42 днейпосле прекращения менструации, беременность, возникшая нафоне применения внутриматочных контрацептивных средствили после отмены гормональной контрацепции, миома матки.

Ø Для подготовки и индукции родов: гестоз тяжелой степени, преэклампсия, эклампсия, недоношенная или переношеннаябеременность, миома матки.

Ø Для лечения лейомиомы матки: величина лейомиомы, превышающая 12 недель беременности, опухоли яичникови/или гиперплазия эндометрия, субмукозное расположениемиоматозных узлов, беременность и период лактации.