2.4 非臨床試験の概括評価（多発性硬化症）...mmune encephalomyelitis Experimental autoi実験的自己免疫性脳脊髄炎 EC50 Effective concentration resulting

イムセラカプセル 0.5mg ジレニアカプセル 0.5mg

2.4 非臨床試験の概括評価（多発性硬化症）

Confidential CTD 2.4 非臨床試験の概括評価 Page 2

目次目次 .................................................................................................................................2

表一覧 .................................................................................................................................3

図一覧 .................................................................................................................................4

略号一覧 .............................................................................................................................5

用語の定義一覧 .................................................................................................................6

1 緒言 .....................................................................................................................................7

2 非臨床試験計画の概略及びGLP適合性..........................................................................8

3 薬理試験 .............................................................................................................................8

3.1 効力を裏付ける試験 ................................................................................................11

3.1.1 S1P受容体に対する作用........................................................................11

3.1.2 S1P1受容体の内在化誘導作用と末梢血リンパ球減少作用 ..............11

3.1.3 実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE） ..................................................12

3.1.4 その他の薬理試験 ..................................................................................15

3.2 副次的薬理試験 ........................................................................................................15

3.2.1 受容体結合試験 ......................................................................................15

3.2.2 アセチルコリン／ヒスタミン誘発平滑筋収縮に対する影響 ..........16

3.2.3 リンパ球の免疫学的機能に対する作用 ..............................................16

3.2.4 病原体感染に対する免疫記憶への影響 ..............................................16

3.3 安全性薬理試験 ........................................................................................................17

3.3.1 中枢神経系に対する作用 ......................................................................17

3.3.2 循環器系及び呼吸器系に対する作用 ..................................................17

3.3.3 自律神経系及び体性神経系に対する作用 ..........................................17

3.3.4 消化器系及び泌尿器に対する作用 ......................................................18

4 薬物動態試験 ...................................................................................................................18

4.1 吸収…………………………………………………………………………………. 18

4.2 分布………………………………………………………………………………….18

4.3 代謝………………………………………………………………………………….19

4.4 排泄………………………………………………………………………………….20

4.5 薬物動態学的薬物相互作用 ....................................................................................20

5 毒性試験 ...........................................................................................................................21

5.1 毒性試験の概要 ........................................................................................................21


5.2 単回投与毒性試験 ....................................................................................................22

5.3 反復投与毒性試験 ....................................................................................................22

5.3.1 リンパ系組織 ..........................................................................................24

5.3.2 肺 ..............................................................................................................24

5.3.3 心血管系 ..................................................................................................24

5.3.4 脳及び末梢神経 ......................................................................................24

5.3.5 腎臓 ..........................................................................................................25

5.3.6 肝臓 ..........................................................................................................25

5.4 遺伝毒性試験 ............................................................................................................26

5.5 がん原性試験 ............................................................................................................27

5.6 生殖発生毒性試験及び幼若動物を用いた試験 ....................................................28

5.7 臨床試験及び毒性試験における曝露量の比較 ....................................................29

5.8 その他の毒性試験 ....................................................................................................30

5.8.1 抗原性試験 ..............................................................................................30

5.8.2 免疫毒性試験 ..........................................................................................30

5.8.3 毒性の発現機序に関する試験 ..............................................................31

5.8.4 代謝物 ......................................................................................................33

5.8.5 依存性 ......................................................................................................34

5.9 不純物………………………………………………………………………………. 34

6 非臨床試験の総合評価 ...................................................................................................35

7 結論 ...................................................................................................................................36

8 参考文献 ...........................................................................................................................37

表一覧 Table 3-1 FTY720，(S)-FTY720-P，及び (R)-FTY720-P の S1P 受容体サブタイプ

に対する EC50 値 ............................................................................................... 11

Table 5-1 主な毒性試験の一覧 .......................................................................................... 21

Table 5-2 単回投与毒性試験 .............................................................................................. 22

Table 5-3 反復投与毒性試験 .............................................................................................. 23

Table 5-4 遺伝毒性試験 ...................................................................................................... 26

Table 5-5 がん原性試験 ...................................................................................................... 27

Table 5-6 生殖発生毒性試験及び幼若動物を用いた試験 .............................................. 28

Table 5-7 毒性試験における曝露量及び臨床用量との曝露量比................................... 29


図一覧 Figure 1-1 FTY720，FTY720-P，スフィンゴシン，及び S1P の化学構造式.................. 7

Figure 3-1 二次リンパ組織を経由するリンパ球の循環と FTY720-P によるリンパ

球移出の抑制 ........................................................................................................ 9

Figure 3-2 EAE におけるミエリン抗原特異的 Th 細胞の中枢神経系への浸潤と

FTY720 によるリンパ節からの移出の抑制 .................................................... 10

Figure 3-3 FTY720 による T 細胞上の S1P1受容体の内在化誘導作用とリンパ液

及び末梢血 T 細胞数減少作用 .......................................................................... 12

Figure 3-4 マウスの再発寛解型 EAE おける FTY720 及び rm-IFNβの再発抑制効

果 .......................................................................................................................... 13

Figure 3-5 マウス EAE におけるミエリン抗原特異的 Th17 細胞及び Th1 細胞の

脊髄中への浸潤に対する FTY720 の作用 ....................................................... 14


略号一覧

略号略していない表現（英）略していない表現（日） 14C Carbon 14 radioisotope 炭素 14 放射性同位元素

ALT Alanine aminotrasferase アラニンアミノトランスフェラーゼ

AST Aspirate aminotransferase アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ

AUC Area under the concentration-time curve 濃度-時間曲線下面積

CCR7 CC-chemokine receptor 7 CC-ケモカイン受容体 7

CD Cluster of differentiation 分化抗原群

Cmax Maximum blood concentration 最高血液中濃度

CYP Cytochrome P450 チトクトーム P450

EAE Experimental autoimmune encephalomyelitis 実験的自己免疫性脳脊髄炎

EC50 Effective concentration resulting in 50% 50%有効濃度

FTY720-P FTY720-phosphate FTY720 リン酸化体

GFAP Glial fibrillary acidic protein グリア線維酸性蛋白質

GIRK/IKACh G protein-coupled inwardly rectifying K+ channel/ inward rectifier ACh-sensitive K+ channel

G 蛋白質共役型内向き整流カリウムチャネル

／内向き整流アセチルコリン感受性カリウム

チャネル

GLP Good laboratory practice 医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施の

基準

GPCR G protein-coupled receptor G 蛋白質共役型受容体

GTP[γ-35S] Guanosine- 35S-[gamma-thio] triphosphate グアノシン-γ-チオ（35S）三リン酸

hERG Human ether-a-go-go related gene ヒト ether-a-go-go 関連遺伝子

IC50 50% inhibitory concentration 50% 阻害濃度

ICH International conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use

日米 EU 医薬品規制調和国際会議

IFN Interferon インターフェロン

IL Interleukin インターロイキン

IU Internatinal unit 国際単位

Ki Inhibition constant 阻害定数

LCMV Lymphocytic choriomeningitis virus リンパ球脈絡髄膜炎ウイルス

MDR1/P-gp Multi-drug resistance protein 1/P-glycoprotein 多剤耐性蛋白質 1／P 糖蛋白質

MS Multiple Sclerosis 多発性硬化症

PD Pharmacodynamics 薬力学的効果

PK Pharmacokinetics 薬物動態

PLP Myelin proteolipid protein ミエリンプロテオリピッド蛋白質

PTX Pertusiss toxin 百日咳毒素

rm Recombinant mouse リコンビナントマウス

S1P Sphingosine 1-phosphate スフィンゴシン 1-リン酸

S1P1 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 (type 1) スフィンゴシン 1-リン酸受容体 1（1 型）


略号略していない表現（英）略していない表現（日）

ss Steady state 定常状態

T1/2 Terminal elimination half-life 消失半減期

Th Helper T cells ヘルパーT 細胞

Th1 Type 1 helper T cells 1 型ヘルパーT 細胞

Th17 IL-17-expressing helper T cells IL-17 産生性ヘルパーT 細胞

TK Toxicokinetics トキシコキネティクス

Tmax Time to reach Cmax 最高血液中濃度到達時間

VSV Vesicular stomatitis virus 水疱性口内炎ウイルス

用語の定義一覧用語定義

Th 細胞ヘルパーT 細胞，CD4 抗原陽性（CD4+）でヘルパー機能を有する T 細胞

Th1 細胞 1 型ヘルパーT 細胞，抗原の刺激で IFNγを産生するが，IL-4 を産生しない。

Th17 細胞 IL-17 産生性ヘルパーT 細胞，抗原の刺激で IL-17 を産生するが，IFNγや IL-4 を産生しない。


1 緒言フィンゴリモド塩酸塩（2-Amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propane-1,3-diol monohydrochloride；

FTY720）は，スフィンゴシン 1-リン酸（S1P）受容体を標的とした世界初の免疫調節薬であり，

経口投与が可能な多発性硬化症（MS）治療薬として開発が進められている。

スフィンゴ脂質メディエーターであるS1Pは，細胞膜の構成成分であるスフィンゴミエリン由

来のスフィンゴシンがスフィンゴシンキナーゼによってリン酸化されて生成し，S1P受容体を介

して多彩な生理活性を示す（Hla 2004）。S1P受容体は，G蛋白質共役型受容体（GPCR）であり，

5 種類のサブタイプ（S1P1，S1P2，S1P3，S1P4，及びS1P5）が知られている。これらのサブタイ

プの中で，S1P1 受容体は，リンパ球（T細胞及びB細胞）に高発現している。リンパ球のS1P1 受

容体遺伝子を限定的に欠損させたマウスの研究から，リンパ球がリンパ節などの二次リンパ組織

から移出する過程で，S1P1 受容体は重要な役割を果たすことが示されている（Matloubian et al.

2004）。

FTY720 はスフィンゴシンと類似の化学構造を有し（Figure 1-1），スフィンゴシンキナーゼに

よって生体内でリン酸化体（FTY720-P，(S)-エナンチオマー）に変換され，S1P2 受容体を除く 4

種類のS1P受容体サブタイプ（S1P1，S1P3，S1P4 ，及びS1P5）にアゴニストとして作用する

（Brinkmann et al. 2002，Mandala et al. 2002）。さらに，FTY720-Pは，S1P1受容体の内在化と分解

を誘導し，機能的アンタゴニストとして作用する（Chiba 2009，Brinkmann 2009）。その結果，

S1P1 受容体を介した二次リンパ組織からのリンパ球の移出が抑制され，二次リンパ組織を経由す

るリンパ球の体内循環が制御される。FTY720 は，自己反応性T細胞を含む抗原特異的T細胞に対

しても同様の機序でリンパ節からの移出を抑制することによって免疫調節作用を発揮する。

Figure 1-1 FTY720，FTY720-P，スフィンゴシン，及び S1P の化学構造式

Source: Chiba 2009より改変


2 非臨床試験計画の概略及びGLP適合性 FTY720 の非臨床試験として薬理試験，薬物動態試験，及び毒性試験を，19 年から 20 年に

かけて，田辺三菱製薬株式会社（旧吉富製薬株式会社を含む），ノバルティス社，若しくは両社

のいずれかが委託した外部研究機関で実施した。

効力を裏付ける薬効薬理試験としては，MS の動物モデルであるマウス及びラットの EAE に対

する予防効果，再発抑制効果及び治療効果を評価し，一部の試験ではインターフェロン β

（IFNβ）との比較を実施した[2.6.2-2.3 項]。また，FTY720 の作用機序に関しては，in vitro 及び

in vivo の各種試験を実施し，一部の薬理作用に関しては公表論文を用いて評価した。薬物動態学

的及び薬力学的特性の関連性については，本薬に特徴的な末梢血リンパ球減少作用を薬力学的指

標として評価した[2.6.2-2.4 項]。安全性薬理試験は，一般薬理試験ガイドライン若しくは安全性

薬理試験ガイドラインに準拠して実施し，生命機能を司る器官系への作用を中心に評価した

[2.6.2-4 項]。薬理試験の用量は，特に記載のない限り FTY720（フィンゴリモド塩酸塩）量で表

示した。

FTY720 及び活性本体である FTY720-P の薬物動態学的特性を明らかにするため，毒性試験で

使用した動物種（マウス，ラット，ウサギ，イヌ，及びサル）を用いて，一連の非臨床薬物動態

試験を実施した。

FTY720 の非臨床安全性評価を目的として，一連の毒性試験（単回投与毒性試験，反復投与毒

性試験，遺伝毒性試験，がん原性試験，生殖発生毒性試験，及びその他の毒性試験）を実施した。

その他の毒性試験では，心拍数，血圧，内皮細胞のバリア機能，及び肺に対する毒性の発現機序

についても評価した。主要な毒性試験は，非臨床安全性に関する ICH ガイドラインに準拠して実

施した。

主要な非臨床安全性試験は，「医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施の基準（GLP）」に

準拠して実施した。

3 薬理試験 [記載箇所：4.2.1.1-19]

自己と非自己の認識及び外来抗原の認識などの免疫応答において中心的な役割を担うリンパ球

は，リンパ節などの二次リンパ組織，リンパ管及び血管を循環し，抗原と出会った際に免疫応答

を引き起こす。リンパ球の二次リンパ組織内への移入は，ホーミングケモカインとそれらの受容

体との相互作用によって誘導される。一方，二次リンパ組織からのリンパ球の移出の過程では，

S1PとS1P1受容体の相互作用が重要な役割を果たしている（Matloubian et al. 2004)。

S1Pが高濃度（>100 nmol/L）で存在している血液及びリンパ液中では，リンパ球上のS1P1 受容

体は内在化している。血液中のリンパ球がホーミングケモカインを介して二次リンパ組織内に移

入すると，組織内のS1P濃度が低い（<10 nmol/L）ため，リンパ球上のS1P1 受容体の発現は次第

に回復する。その結果，二次リンパ組織内のリンパ球はS1Pに対する反応性を回復し，S1P1 受容


体を介してリンパ液中の高濃度のS1Pに反応することで二次リンパ組織からリンパ液中に移出す

ると考えられている（Figure 3-1A）。

ヒトあるいは動物にFTY720 を投与したときに生体内で生成されるFTY720-Pは，リンパ球上の

S1P1 受容体にアゴニストとして作用した後に，受容体の内在化と分解を誘導し，機能的アンタゴ

ニストとして作用する。その結果，S1P1 受容体を介した二次リンパ組織からリンパ液中へのリン

パ球の移出が抑制され，体内循環が制御されるため，末梢血リンパ球数が減少すると考えられる

（Figure 3-1B）（Chiba 2009，Brinkmann 2009）。

Figure 3-1 二次リンパ組織を経由するリンパ球の循環と FTY720-P によるリンパ球移

出の抑制

Source: Chiba 2009より改変

（A）血液及びリンパ液中では S1P が高濃度（>100 nmol/L）で存在するため，リンパ球上の S1P1受容体は内在化

している。二次リンパ組織内では S1P の濃度が低い（＜10 nmol/L）ため，移入したリンパ球上の S1P1受容体の

発現が回復し，リンパ液中の高濃度の S1P に反応して移出される。（B）FTY720 から生成された FTY720-P は，

リンパ球上の S1P1受容体の内在化及び分解を誘導する。その結果，S1P1受容体を介した二次リンパ組織からのリ

ンパ球の移出が抑制され，体内循環が制御されるため，末梢血リンパ球が減少する。

MSは，大脳，脊髄，視神経などに炎症性の脱髄（ミエリン鞘の破壊）病変が多発する中枢神

経系の自己免疫疾患である。MSの病因はいまだ明らかにされていないが，病巣にはリンパ球や

マクロファージの浸潤があり，ミエリン鞘由来の蛋白質抗原に特異的な自己反応性T細胞を中心

とする炎症反応によって脱髄が起こると考えられている（Martin, et al 1992，Martin, et al 1995）。

MS の動物モデルとして広く用いられている実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）は，ミエリン

鞘由来の蛋白質を抗原として，アジュバントとともにラットやマウスに免疫することによって誘


導される。ミエリン抗原で免疫された動物は，免疫の 10 日前後に尾や四肢の麻痺などの神経症

状を発症する。EAE には一過性の症状進行の後に自然に回復する急性型，初発の神経症状が寛解

したのちに再発を繰り返す再発寛解型及び症状が長期間持続する慢性型がある。

EAEでは，発症及び進行に伴って中枢神経系組織へのリンパ球，特にCD4 抗原陽性（CD4+）

のヘルパーT細胞（Th細胞）を含む炎症性細胞の浸潤と脱髄病変が認められ，MSの病理組織像と

の類似性が高い（Martin et al. 1995）。Th細胞は，抗原刺激後のサイトカイン産生能によってい

くつかのサブセットに分類される。EAEの発症及び進行には，ミエリン抗原特異的な自己反応性

T細胞として，インターロイキン 17（IL-17）産生能を有するTh17 細胞とIFNγ産生能を有するTh1

細胞が重要な役割を果たしていると考えられている（Figure 3-2）。

FTY720 を投与したときに生成されるFTY720-Pは，リンパ球上のS1P1 受容体に対して機能的ア

ンタゴニストとして作用し，二次リンパ組織からのリンパ球の移出を抑制する。同様の機序で，

FTY720 はミエリン抗原特異的（自己反応性）Th17 細胞及びTh1 細胞のリンパ節からの移出を抑

制し，中枢神経系組織への浸潤を阻止することで，EAEに対して予防効果，再発抑制効果及び治

療効果を発揮すると考えられる（Figure 3-2）[Table 2.6.3.1-Chiba et al. 2011]。

Figure 3-2 EAE におけるミエリン抗原特異的 Th 細胞の中枢神経系への浸潤と

FTY720 によるリンパ節からの移出の抑制

Source: [Table 2.6.3.1-Chiba et al. 2011] より改変

EAE の発症及び進行には，ミエリン抗原特異的な Th17 細胞及び Th1 細胞（自己反応性 T 細胞）の中枢神経系組

織への浸潤が重要な役割を果たしている。

FTY720 を投与したとき，生体内で生成された FTY720-P の S1P1 受容体への機能的アンタゴニスト作用によって，

ミエリン抗原特異的 Th17 細胞及び Th1 細胞の S1P1受容体を介したリンパ節からの移出が抑制される。その結果，

これらの Th 細胞の中枢神経系組織への浸潤が減少する。このような機序により，FTY720 は EAE において予防

効果，再発抑制効果及び治療効果を発揮すると考えられる。


3.1 効力を裏付ける試験

3.1.1 S1P受容体に対する作用

[記載箇所：4.2.1.1-1，4.2.1.1-2，4.2.1.1-4，4.2.1.1-5]

FTY720 は，生体内ではスフィンゴシンキナーゼよって活性本体であるFTY720-Pの(S)-エナン

チオマー[(S)-FTY720-P] に変換される（Brinkmann et al. 2002，Mandala et al. 2002，Chiba 2005）

[Table 2.6.3.1-RD-20 -00194]，[2.6.2-Figure 1-2]が，(R)-エナンチオマー[(R)-FTY720-P] は生成さ

れない [Table 2.6.3.1-Albert et al. 2005]。

FTY720，(S)-FTY720-P及び (R)-FTY720-Pについて 5 種類のヒトS1P受容体サブタイプに対する

アゴニスト作用をGTP[γ-35S]を用いた結合試験で評価した。FTY720 のEC50 値はいずれのS1P受容

体サブタイプにおいても 10000 nmol/L以上であった。(S)-FTY720-PのS1P1，S1P3，S1P4，及び

S1P5受容体に対するEC50 値は，それぞれ 0.3 nmol/L，3.1 nmol/L，0.6 nmol/L，及び 0.3 nmol/Lで

あったが，S1P2 受容体に対するEC50 値は 10000 nmol/L以上であった。一方，(R)-FTY720-Pの

S1P1，S1P3，S1P4，及びS1P5 受容体に対する作用は， (S)-FTY720-Pに比べて弱かった[Table

2.6.3.1-Albert et al. 2005]（Table 3-1）。

Table 3-1 FTY720，(S)-FTY720-P，及び (R)-FTY720-P の S1P 受容体サブタイプに

対する EC50 値

S1P 受容体サブタイプ

S1P1 S1P2 S1P3 S1P4 S1P5

FTY720 >10000 >10000 >10000 >10000 >10000

(S)-FTY720-P 0.3 >10000 3.1 0.6 0.3

(R)-FTY720-P 218 >10000 28.9 80.1 >10000

Source: [Table 2.6.3.1-Albert et al. 2005]

FTY720，(S)-FTY720-P，及び (R)-FTY720-P について，5 種類のヒト S1P 受容体サブタイプに対する EC50 値を

GTP[γ-35S]結合試験で評価した。生体内では(S)-FTY720-P のみが生成される。

数値の単位は nmol/L。

(S)-FTY720-P 以外の代謝物である M1，M2，M3，M4，M29，及び M30 について，S1P 受容体

サブタイプに対する作用を評価したが，いずれの代謝物も作用を示さなかった[Table 2.6.3.1-RD-

20 -00467]，[Table 2.6.3.1-RD-20 -00063]。

3.1.2 S1P1受容体の内在化誘導作用と末梢血リンパ球減少作用

[記載箇所：4.2.1.1-6，4.2.1.1-7]

FTY720 を 0.05，0.1，及び 1 mg/kgの用量でマウスに腹腔内投与した 4.5 時間後，リンパ節内の

CD4＋T細胞上のS1P1 受容体発現をフローサイトメトリーで測定した。S1P1 受容体の発現レベル

はFTY720 の用量に応じて低下し，S1P1 受容体の内在化の誘導が示された。同時点において，リ

ンパ液及び末梢血中のCD4＋T細胞数はFTY720 の用量に応じて有意に減少した[Table 2.6.3.1-Pham

et al. 2008]（Figure 3-3）。

Confidential CTD 2.4 非臨床試験の概括評価 Page 12 Figure 3-3 FTY720 による T 細胞上の S1P1受容体の内在化誘導作用とリンパ液及び

末梢血 T 細胞数減少作用

Blood Lymph

細胞数

(最大値の

%)

リンパ液血液

対照 0.05 0.1 1.0 対照 0.05 0.1 1.0

FTY720の投与量 (mg/kg)

細胞数

(対照の

%)

細胞数

細胞数

(( 対照の

対照の

%%))

S1P1受容体の発現量

A B

抗S1P1受容体抗血清

コントロール抗血清

Blood Lymph

細胞数

(最大値の

%)

リンパ液血液

対照 0.05 0.1 1.0 対照 0.05 0.1 1.0

FTY720の投与量 (mg/kg)

細胞数

(対照の

%)

細胞数

細胞数

(( 対照の

対照の

%%))

S1P1受容体の発現量

A B

抗S1P1受容体抗血清

コントロール抗血清

Source: [Table 2.6.3.1-Pham et al. 2008]

FTY720 をマウスに腹腔内投与した 4.5 時間後，リンパ節内の CD4＋T 細胞の S1P1受容体の発現とリンパ液及び末

梢血中の CD4＋T 細胞数をフローサイトメトリーで測定した。

陰性対照：コントロール抗血清と二次抗体で処理

（A）リンパ節 CD4＋T 細胞上の S1P1受容体の発現レベルは FTY720 の用量に応じて低下した。

（B）リンパ液及び末梢血中の CD4＋T 細胞数は FTY720 の用量に応じて有意に減少した。

FTY720 の投与によるリンパ液及び末梢血中の循環リンパ球の減少は，リンパ節などの二次リ

ンパ組織においてリンパ球上のS1P1 受容体の内在化と分解が誘導され（Chiba 2009，Brinkmann

2009），S1P1受容体を介したリンパ球の二次リンパ組織からの移出（Matloubian et al. 2004）が抑

制された結果と考えられる。また，FTY720 による末梢血リンパ球の減少は投与終了後には回復

性を示し，リンパ球の生存や増殖を阻害したためではないことが示された [Table 2.6.3.1-

Pinschewer et al. 2000]。以上の結果から，FTY720 は，リンパ球の活性化・増殖を阻害する既存の

免疫抑制薬とは異なり，新規な作用機序を有する免疫調節薬であると考えられた。

3.1.3 実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）

[記載箇所：4.2.1.1-8，4.2.1.1-9，4.2.1.1-10，4.2.1.1-11，4.2.1.1-12，4.2.1.1-13，4.2.1.1-14，

4.2.1.1-15，4.2.1.1-16，4.2.1.1-17，4.2.1.1-18，4.2.1.1-19，4.2.1.1-20]

MSの動物モデルである急性型，再発寛解型，及び慢性型EAEを用いて，FTY720 を予防的，治

療的，あるいは神経症状が慢性化してから治療的レスキュー投与をしたときの薬理学的効果を評

価した。FTY720 はEAEに伴う神経症状の発症阻止，再発抑制及び改善効果を示した [Table

2.6.3.1-RD-20 -03028] ， [Table 2.6.3.1-RD-20 -01085] ， [Table 2.6.3.1-RD-20 -02924] ， [Table

2.6.3.1- G0005R] ， [Table 2.6.3.1- G0015R] ， [Table 2.6.3.1-RD-20 -02611] ， [Table 2.6.3.1-

C0021R] ， [Table 2.6.3.1- C0007R]， [Table 2.6.3.1-RD-20 -02212]， [Table 2.6.3.1-RD-20

03456]，[Table 2.6.3.1-Foster et al. 2009]，[Table 2.6.3.1-Chiba et al. 2011]，[Table 2.6.3.1-Balatoni et

al. 2007]。マウスの再発寛解型EAE [Table 2.6.3.1- G0015R]を用いてFTY720 とリコンビナントマ


ウスIFNβ（rm-IFNβ）の薬理学的効果を比較した結果，FTY720（0.1 及び 0.3 mg/kg，反復経口投

与）はEAEの再発に対して顕著な抑制作用を示したのに対し，rm-IFNβ（10000 IU/マウス，隔日

の皮下投与）の作用は比較的軽微であった。また，FTY720 はEAEの再発までの期間を著しく延

長し，rm-IFNβと比べても有意な延長作用を示した（Figure 3-4）。マウスの慢性型EAE [Table

2.6.3.1- C0021R]，[Table 2.6.3.1- C0007R]においてもFTY720 は神経症状の有意な改善作用を示

したが，rm-IFNβは明確な作用を示さなかった。ラットの急性EAE [Table 2.6.3.1-RD-20 03028]，

再発寛解型EAE [Table 2.6.3.1-RD-20 -01085]及び慢性型EAE [Table 2.6.3.1-RD-20 -03456]を用い

た評価では，免疫抑制薬であるシクロスポリンは投与中止後に重度の神経症状を再発したが，

FTY720 ではそのような作用は認められなかった [Table 2.6.3.1-RD-20 03456]。

以上の結果から，EAE において，FTY720 は rm-IFNβ を上回る再発抑制効果及び治療効果を発

揮することが示された。

Figure 3-4 マウスの再発寛解型 EAE おける FTY720 及び rm-IFNβの再発抑制効果

Source: [Table 2.6.3.1- G0015R]

雌性 SLJ/J マウスにミエリンプロテオリピッド蛋白質（PLP）をミエリン抗原としてアジュバントとともに免疫し，

免疫の 15 日後に EAE を発症したマウスを対象に，FTY720（0.1 及び 0.3 mg/kg の反復経口投与）及び rm-IFNβ（3000 及び 10000 IU /マウスの隔日皮下投与）を治療的に 28 日間投与した。各群の例数は 12 匹とした。

（A）薬物投与の 28 日間の EAE スコアの経時変化。FTY720（0.1 及び 0.3 mg/kg）は著しい抑制効果を示したが，

rm-IFNの抑制作用は軽度であった。*: p<0.05, **: p<0.01（vs 対照群），Steel 法。

Confidential CTD 2.4 非臨床試験の概括評価 Page 14 （B）EAE の再発までの期間。 FTY720 群では投与期間中の再発の頻度が著しく低く，再発までの期間を rm-IFNβ群に比べて有意に延長した。**: p<0.01（vs 対照群），##: p<0.01 (vs rm-IFNβ 3000 IU 群), †: p<0.05, ††: p<0.01 (vs rm-IFNβ 10000 IU 群)，一般化ウィルコクソン検定。

マウスの再発寛解型EAE[Table 2.6.3.1-Chiba et al. 2011]の対照群の脊髄では，脱髄とCD4＋T細胞

の浸潤を認め（Figure 3-5A, C），ミエリン抗原（PLP）特異的Th17 細胞及びTh1 細胞の浸潤も認

められた（Figure 3-5E）。対照群と比較すると，FTY720（0.1 mg/kg）投与群の脊髄の脱髄性病変

は軽度であり，CD4＋T細胞の脊髄中への浸潤も減少した（Figure 3-5B, D）。また，FTY720 の投

与によって，PLP特異的Th17 細胞及びTh1 細胞の脊髄中への浸潤も著しく減少するとともに，リ

ンパ節内ではそれらのTh細胞の比率の増加を認めた（Figure 3-5E）。FTY720 によるミエリン抗

原特異的（自己反応性）T細胞の中枢神経系組織への浸潤の減少は，リンパ節からの自己反応性T

細胞の移出が抑制されたためと推察される[Table 2.6.3.1-Chiba et al. 2011]。

Figure 3-5 マウス EAE におけるミエリン抗原特異的 Th17 細胞及び Th1 細胞の脊髄

中への浸潤に対する FTY720 の作用

Source: [Table 2.6.3.1-Chiba et al. 2011]

雌性 SLJ/J マウスに PLP をミエリン抗原としてアジュバントとともに免疫し，免疫の 15 日後に EAE を発症した

マウスを対象に，FTY720（0.1 mg/kg の反復経口投与）を治療的に 28 日間投与した。投与終了の翌日に脊髄及び

リンパ節を採取した。

対照群の脊髄（A，C）と FTY720（0.1 mg/kg ）投与群の脊髄（B，D）のヘマトキシリン・エオジン染色像（A，

B）及び抗マウス CD4 モノクローナル抗体を用いた CD4+T 細胞の免疫組織化学染色像（C，D）。

対照群の脊髄では，脱髄と CD4＋T 細胞の浸潤を認めた。対照群と比較すると FTY720 投与群の脱髄性病変と

CD4＋T 細胞の浸潤は軽度であった。

脊髄及びリンパ節からリンパ球を分離した。リンパ球は in vitro において PLP で再刺激した後に細胞内サイトカ

イン染色を実施し，PLP 特異的 Th17 細胞及び Th1 細胞をフローサイトメトリーで解析した (E)。

対照群（左）と FYT720 の 0.1 mg/kg 経口投与群（右），脊髄（上段）とリンパ節（下段）。

対照群と比較すると，FTY720 投与群では，PLP 特異的 Th17 細胞及び Th1 細胞の脊髄中への浸潤が顕著に減少し，

リンパ節内ではそれらの Th 細胞の比率は増加した。


EAE では神経症状の発現に伴って，中枢神経系組織において脱髄，炎症性細胞の浸潤及び炎症

関連遺伝子の発現上昇とともに神経伝導機能の低下が認められる。ラットの慢性型 EAE におい

て FTY720（0.3 mg/kg）を治療的に経口投与した場合，脊髄では脱髄及び炎症性細胞の浸潤抑制

が見られ，炎症関連遺伝子の mRNA の発現上昇も顕著に抑制された[Table 2.6.3.1-Foster et al.

2009]。また，EAE を発症したラットでは，脳内の視覚誘発電位の反応潜時と体性感覚誘発電位

の振幅（電位差）から神経伝導機能の低下が認められたが，FTY720（0.4 mg/kg）を予防的及び

治療的に経口投与した場合，これらの神経伝導機能は回復した[Table 2.6.3.1-Balatoni et al. 2007]。

3.1.4 その他の薬理試験

3.1.4.1 薬物動態（PK）と薬力学的効果（PD）の関連性

[記載箇所：4.2.1.1-21，4.2.1.1-22]

ラットに FTY720（0.1，0.3，1，及び 3 mg/kg）を経口投与した場合，FTY720 及び FTY720-P

の血液中濃度の濃度-時間曲線下面積（AUC）及び最高血液中濃度（Cmax）は，FTY720 の用量

に依存して増加した。FTY720（1 mg/kg）を経口投与したとき，FTY720-P は FTY720 よりも 6～

8 倍高濃度であり，FTY720 及び FTY720-P の最高血液中濃度到達時間（Tmax）はともに 6 時間，

消失半減期（T1/2）は，FTY720 で 21 時間，FTY720-P で 28 時間であった。PD の指標である末

梢血リンパ球数は，FTY720 の投与後速やかに減少し，FTY720 及び FTY720-P の血液中濃度の低

下に伴いリンパ球数は回復した [Table 2.6.3.1-RD-20 -01863]。

カニクイザルに FTY720 を 1 mg/kg で経口投与した場合の FTY720 及び FTY720-P の PK／PD の

関連性を検討した。FTY720-P の AUC は，FTY720 よりも 1.6 倍高く，FTY720 の Tmax は 5.5 時

間，T1/2 は 52 時間であり，FTY720-P の Tmax は 16 時間，T1/2 は 33 時間であった。PD の指標

である末梢血リンパ球数は，FTY720 の投与後速やかに減少し，FTY720 及び FTY720-P の血液中

濃度の低下に伴いリンパ球数は回復した [Table 2.6.3.1-RD-20 -01932]。

3.2 副次的薬理試験

3.2.1 受容体結合試験

[記載箇所：4.2.1.2-1，4.2.1.2-2]

66 種類の GPCR，トランスポーター，イオンチャネル，及び酵素に対する FTY720 の影響を，

放射能標識リガンドを用いた結合試験で評価した[Table 2.6.3.1-RD-20 -50119]。その結果，

FTY720 はヒスタミン H2 受容体に対する親和性（pKi=6.3，Ki=0.50 µmol/L）以外，特筆すべき所

見は見られなかった。FTY720-P についても 65 種類の GPCR，トランスポーター，イオンチャネ

ル，及び酵素に対する影響を評価した結果，10 µmol/L まで，評価したすべての分子に対して有

意な結合活性を示さなかった [Table 2.6.3.1-RD-20 50117]。


3.2.2 アセチルコリン／ヒスタミン誘発平滑筋収縮に対する影響

[記載箇所：4.2.1.2-3]

FTY720，FTY720-P，及び S1P は，モルモットの回腸及び気管の収縮反応を誘導しなかった。

また，カルバコール及びヒスタミン誘発収縮反応に対しても作用を示さなかった[Table 2.6.3.1-

RD-20 -04998]。

3.2.3 リンパ球の免疫学的機能に対する作用

[記載箇所：4.2.1.1-3，4.2.1.2-4]

FTY720 及びFTY720-Pは，シクロスポリンA及びタクロリムスなどの免疫抑制薬とは異なり，

同種リンパ球混合反応，あるいはT細胞受容体/CD28 を介して誘導されるT細胞の増殖反応に影響

を及ぼさず，T細胞からのサイトカインの産生及び形質細胞による抗体産生にも抑制作用を示さ

ないことが報告されている[Table 2.6.3.1-RD-20 -02247]（Brinkmann et al. 2001a，Brinkmann et al.

2001b）。FTY720 は，前駆T細胞の骨髄及び胸腺内での分化成熟過程にも影響を与えなかったが，

胸腺髄質からの成熟型胸腺細胞の移出を抑制した[Table 2.6.3.1-RD-20 -04323]。この作用はS1P1

受容体に対する機能的アンタゴニスト作用に基づくものと考えられた（Matloubian et al. 2004）。

3.2.4 病原体感染に対する免疫記憶への影響

[記載箇所：4.2.1.2-5，4.2.1.1-7，4.2.1.2-6]

リステリア菌の感染によって既に免疫記憶を獲得したマウスに FTY720 を投与したとき，リン

パ節，脾臓及び肝臓中のリステリア特異的 T 細胞数はほとんど変化せず，細菌の除去能にも影響

を与えなかった[Table 2.6.3.1-Kursar et al. 2008]。

リンパ球脈絡髄膜炎ウイルス（LCMV）あるいは水疱性口内炎ウイルス（VSV）をマウスに全

身的に感染させると，ウイルス抗原はリンパ系組織全体に広く分布し，ウイルス抗原に対する抗

体産生と抗原特異的な細胞傷害性 T 細胞が誘導される。FTY720 は LCMV あるいは VSV の全身

的な感染によって獲得された免疫記憶（ウイルス抗原特異的な抗体の産生及び細胞傷害性 T 細胞

の誘導）に影響を及ぼさなかった[Table 2.6.3.1-Pinschewer et al. 2000]。

破傷風トキソイドの接種で既に免疫記憶を獲得したカニクイザルに FTY720 を投与し，投与期

間中に破傷風トキソイドを再接種した場合，二次免疫応答が誘導されたことから，免疫記憶が維

持されていることが示された。[Table 2.6.3.1-RD-20 -00637]。

病原体が全身的に感染した後に獲得される免疫記憶は，CCケモカイン受容体 7（CCR7）陰性

で二次リンパ組織への循環能を有さないエフェクターメモリーT細胞が担っている。エフェクタ

ーメモリーT細胞は，末梢血，小腸粘膜固有層，肺，肝臓，腎臓などで維持されており，抗原で

再感作された場合には迅速に感染防御に寄与する（Masopust, et al 2001，Sallusto, et al 2004）。一

方，抗原がリンパ節内で提示された際に誘導される免疫記憶を担うセントラルメモリーT細胞は，

ナイーブT細胞と同様に，CCR7 陽性でリンパ節などの二次リンパ組織への循環能を有する。


FTY720 を 1.25 mg/日で長期間投与されたMS患者では，末梢血中のナイーブT細胞及びセント

ラルメモリーT細胞の細胞数が減少したのに対して，エフェクターメモリーT細胞数はほとんど変

化しなかった（Mehling et al. 2008）。また，FTY720 及びFTY720-Pは，エフェクターメモリーT

細胞からのサイトカイン産生に対して作用を示さなかった。

3.3 安全性薬理試験

FTY720 の神経系，呼吸器系，循環器系，消化器系，及び泌尿器系に及ぼす影響を評価するた

め，種々の安全性薬理試験を実施した。

3.3.1 中枢神経系に対する作用

[記載箇所：4.2.1.3-6，4.2.1.3-7，4.2.1.3-8，4.2.1.3-9，4.2.1.3-10，4.2.1.3-11，4.2.1.3-12]

FTY720 を 10 mg/kg までの用量でマウスに単回経口投与した結果，一般症状及び行動，並びに

自発運動量への影響はみられず，痙攣作用（協力・拮抗作用），麻酔作用（協力・拮抗作用），

及び抗痙攣拮抗作用は認められなかった[Table 2.6.3.4-R-7690]，[Table 2.6.3.4-R-7691]，[Table

2.6.3.4-R-7692]，[Table 2.6.3.4-R-7693]，[Table 2.6.3.4-R-7699]，[Table 2.6.3.4-R-7700]。マウスを用

いた回転棒試験により協調運動への影響を検討した結果，10 mg/kg の単回経口投与により統計学

的に有意な滞在時間の短縮がみられた[Table 2.6.3.4-R-7695]。

3.3.2 循環器系及び呼吸器系に対する作用

[記載箇所：4.2.1.3-2，4.2.1.3-3，4.2.1.3-4，4.2.1.3-1，4.2.1.3-13，4.2.1.3-14]

FTY720[Table 2.6.3.4- 20037]，[Table 2.6.3.4- 70860]及び FTY720-P[Table 2.6.3.4- 70872]の

QT 間隔延長作用を in vitro 試験である hERG アッセイを用いて評価した。その結果，FTY720 及

び FTY720-P の実施可能最高濃度（FTY720：0.5 µmol/L 及び FTY720-P：0.4 mol/L）で，軽度な

hERG 電流の阻害（それぞれ 25%及び 18%阻害）が認められた。しかし，FTY720 のヒツジプル

キンエ線維の活動電位への影響を検討した結果，100 ng/mL までの濃度において，活動電位パラ

メータに影響は認められなかった[Table 2.6.3.4- 2035]。また，イヌを用いた十二指腸内投与試

験[Table 2.6.3.4-R-7723]及びサルを用いた単回経口投与テレメトリー試験[Table 2.6.3.4- 22-50]

においても，10 mg/kg までの用量で QT 間隔の延長は認められなかった。

サルを用いた単回経口投与テレメトリー試験では，FTY720 の 10 mg/kg の用量で心拍数の減少，

血圧の上昇，テント状 T 波がみられたが，呼吸器系への影響は認められなかった。

3.3.3 自律神経系及び体性神経系に対する作用

[記載箇所：4.2.1.3-5，4.2.1.3-15，4.2.1.3-16]

各種受容体の作動薬（アセチルコリン，ヒスタミン，セロトニン，及び塩化バリウム）による

モルモット摘出回腸の収縮反応に対する FTY720 の影響を検討した結果，最高濃度の 1 mol/L ま

で明らかな影響は認められなかった[Table 2.6.3.4-R-7694]。ウサギを用いた神経筋機能への影響

に関する試験では，FTY720 を 10 mg/kg の用量で単回十二指腸内投与することにより腓腹筋収縮


の抑制が認められた[Table 2.6.3.4-R-7724]。麻酔ネコを用いた自律神経系に対する影響を検討し

た試験では，10 mg/kg までの用量の単回十二指腸内投与により，節前電気刺激に対する瞬膜の反

応及び両側頸動脈閉塞若しくはノルアドレナリンの静脈内投与による血圧及び心拍数の変化に対

する影響は認められなかった[Table 2.6.3.4-R-7725]。

3.3.4 消化器系及び泌尿器に対する作用

[記載箇所：4.2.1.3-17，4.2.1.3-18，4.2.1.3-19]

マウスを用いた炭末輸送能試験及び幽門結紮ラットを用いた胃液分泌への影響に関する試験で

は，FTY720 を 10 mg/kg までの用量で単回経口又は十二指腸内投与した結果，胃腸管運動，並び

に胃液量及び胃液中電解質含量への影響はみられなかった[Table 2.6.3.4-R-7696]，[Table 2.6.3.4-

R7697]。

ラットを用いた腎機能への影響に関する試験では，FTY720 を 10 mg/kg までの用量で単回経口

投与した結果，投与 4 時間後まで尿量減少がみられたが，投与 5 時間後には回復した。尿中電解

質排泄量に本薬投与の影響は認められなかった[Table 2.6.3.4-R-7698]。

4 薬物動態試験

4.1 吸収

マウス，ラット，イヌ，及びサルに FTY720 又は[14C]で標識した FTY720 （[14C]FTY720）を単

回経口投与したとき，経口吸収率は 49%以上，バイオアベイラビリティは 35%以上であり，血液

中 FTY720 濃度は，いずれの動物でも投与後約 8 時間で Cmax に達した[2.6.4-Table 11-3]，[2.6.4-

Table 11-6]。マウス，ラット，イヌ，サル，及びヒトに[14C]FTY720 を投与したとき，FTY720 は

血液中で主に FTY720 及び FTY720-P として存在し，いずれの動物種においても血液中の

FTY720-P は，(S)-エナンチオマーのみであった[2.6.4-2.6 項]。マウス，ラット，及びサルに

FTY720 を単回及び反復経口投与したときの Cmax 及び AUC は，用量に依存して増加した。また，

FTY720 を反復投与すると，投与開始後数週間で定常状態に到達すると考えられ，このときのラ

ット，イヌ，及びサルの Cmax 及び AUC は投与 1 日目の約 2～4 倍に上昇した[2.6.4-Table 11-9]。

FTY720 は Cmax に達した後，血液中から緩やかに消失し，T1/2 はマウス，ラット，イヌ，及び

サルでそれぞれ 25～34 時間，14～30 時間，26～29 時間，及び 30～44 時間であった[2.6.4-Table

11-6]。トキシコキネティクス（TK）試験の結果から，FTY720 の曝露に明らかな性差は認められ

なかった。

4.2 分布

血液を用いた in vitro 血球移行性試験では，FTY720 のラット，イヌ，及びヒト血球移行率は 85

～93%であり，顕著な種差は認められなかった。一方，FTY720-P の血球移行率は FTY720 と比べ

て低く，種差が認められた（マウス：48～54%，ラット：44～45%，イヌ：2～14%，サル：6～


34%，ヒト：2～18%）[2.6.4-4.1.1 項]。FTY720 及び FTY720-P のマウス，ラット，イヌ，サル，

及びヒト血漿蛋白結合率は 99.2%以上であり，種差は認められなかった[2.6.4-4.1.2 項]。FTY720

はアルブミン及びリポ蛋白，FTY720-P はアルブミンとの結合率が高かった。

ラットに[14C]FTY720 を単回及び反復経口投与したときの放射能は，多くの臓器・組織に広く

分布した[2.6.4-4.2.1 項]，[2.6.4-4.3.1 項]。ラットの多くの臓器・組織では，投与後 6～24 時間に

最高放射能濃度に達した。脳及び精巣では投与後 72 時間に最高放射能濃度に達した。

[14C]FTY720 に由来する放射能は，有色ラットの眼球のメラニン含有組織に親和性を示したが，

アルビノ及び有色ラットの臓器・組織のいずれにおいても放射能の不可逆的な結合はないと考え

られる。大脳皮質及び脊髄には FTY720 及び FTY720-P が分布した[2.6.4-5.2.6 項]。

ラット及びイヌに FTY720 を単回経口投与したときの脳からの FTY720 の消失は緩やかであり，

見かけの T1/2 はそれぞれ 122 及び 196 時間であった[2.6.4-Table 4-3]。イヌ及びサルに FTY720 を

反復経口投与したときの脳／血液中濃度比は，それぞれ 107～454 及び 83～1479 であったが，投

与終了後は緩やかに脳から消失した[2.6.4-Table 11-11]。

[14C]FTY720 に由来する放射能は，妊娠ラット及び妊娠ウサギの血液胎盤関門を通過した

[2.6.4-Table 11-12]。妊娠ウサギに FTY720 を 2 週間反復経口投与したとき，投与終了後 24 時間の

FTY720 胎児／母動物血液中濃度比は 17～23 に達した。授乳中ラットに[14C]FTY720 を単回経口

投与したとき，放射能は乳汁に移行し，乳汁中 FTY720 及び FTY720-P 濃度は血液中の 2～3 倍に

達した[2.6.4-4.5.2 項]。

4.3 代謝

ヒトを含むすべての動物種の血液及び排泄物中で認められた主な FTY720 の代謝物は，①ヒド

ロキシル基の立体選択的なリン酸化，②オクチル側鎖の酸化，③脂肪酸とのアミド結合によるセ

ラミド類似代謝，の 3 経路により生成されると考えられる。

血液に FTY720 を添加したときのリン酸化速度（FTY720-P 生成速度）には種差が認められ，

ヒト < サル < イヌ < マウス ≒ ラットの順であった。一方，FTY720-P を血液に添加したときの脱

リン酸化速度は，ヒト ≒ イヌ < ラット < サル < マウスの順であった[2.6.4-5.1.1 項]。In vitro のヒ

ト肝ミクロソームでは，酸化代謝物 M12 及び M15 が生成され，M12（8-ヒドロキシオクチル代

謝物）が主要な代謝物であった[2.6.4-5.1.2.1 項]。FTY720 は主に CYP4F サブファミリーで代謝さ

れ，特に CYP4F2 の寄与が大きいことが観察された[2.6.4-5.1.4 項]。

ヒト血液中では，FTY720-P，M2，M3，M27，M28，M29，及び M30 が代謝物として検出され

たが，M2，M27，及び M28 は微量であった。ヒトの血液中に検出された代謝物は，1 種以上の

動物の血液中で検出された[2.6.4-Table 5-1]。

[14C]FTY720 を単回経口投与したときの動物及びヒトの尿中には，主に酸化代謝物（M3 及び

M4，一部の動物種で M2）が認められ，一部の動物種では数種類のタウリン抱合体も認められた

が，FTY720 及び FTY720-P は検出されなかった[2.6.4-Table 11-14]。[14C]FTY720 を単回経口投与


したとき，ラット胆汁中には M5，M8，及び M11（M3，M2，及び M1 それぞれのタウリン抱

合）が主に認められ，少量の未変化体も検出された。[14C]FTY720 を単回経口投与したときの動

物及びヒトの糞中には，主に酸化代謝物（M2 及び M3，一部の動物種で M1）が確認された

[2.6.4-Table 11-15]。また，FTY720-P は，マウス，ラット，及びヒトの糞中に検出された。

4.4 排泄

マウス，ラット，イヌ，及びサルに[14C]FTY720 を単回経口投与したとき，投与後 168 時間

（イヌのみ 240 時間）までに尿及び糞に排泄された放射能はそれぞれ投与量の 88.9%，95.5%～

100.2%，93.1%，及び 72.4%であった[2.6.4-Table 11-16]。マウス，ラット，及びサルでは，投与

放射能の排泄の割合が尿と糞とで同程度であったが，イヌでは投与放射能の約 70%が尿中に排泄

された。いずれの動物種でも尿中に FTY720 及び FTY720-P は検出されなかった。ラットに

[14C]FTY720 を単回経口投与したとき，投与後 72 時間で投与量の 14.2～16.6%の放射能が胆汁中

に認められたが，FTY720 はラット胆汁中にはほとんど認められなかった。したがって，本薬の

消失に対する腎クリアランス及び胆汁クリアランスの寄与は小さいと考えられる。

4.5 薬物動態学的薬物相互作用

ヒト肝ミクロソームを用いた試験において，FTY720 は CYP3A4/5 代謝を阻害した（阻害定数，

Ki：9.0 μmol/L）が，CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，

CYP2E1，及び CYP4A9/11 への阻害は認められなかった[2.7.2-2.1.4.1 項]。また，FTY720-P は

CYP2E1 代謝を阻害した（50%阻害濃度，IC50：9.9 μmol/L）が，CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，

CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，及び CYP3A4/5 への阻害は認められなかった。臨床試

験（0.5 mg/日，28 日目）での FTY720 及び FTY720-P の Cmax, ss（FTY720：3.66 ng/mL = 11.9

nmol/L，FTY720-P：1.81 ng/mL = 4.67 nmol/L, D2109 試験[5.3.4.1-12]）は，Ki 又は IC50 値と比較

し十分低いことから，FTY720 及び FTY720-P が，これらの CYP 分子種で代謝される薬物の血中

濃度を上昇させる可能性は低いと考えられる。

FTY720 及び FTY720-P は，ヒト有機アニオントランスポーター（OATP1B1 及び OATP1B3），

タウロコール酸ナトリウム共輸送ポリペプチド（NTCP），乳癌耐性蛋白質（BCRP），胆汁酸排

出ポンプ（BSEP），及び多剤耐性関連蛋白質 2（MRP2）の基質の輸送を 100 μmol/L まで阻害し

なかった[2.7.2-2.1.4.1 項]。したがって，FTY720 及び FTY720-P は，上記蛋白質を介した輸送を

阻害しないと考えられる。一方，FTY720 は P 糖蛋白質（MDR1 / P-gp）の阻害（IC50：84

μmol/L）を示したが，臨床での血液中 FTY720 濃度及び推定腸管内 FTY720 濃度（5.8 µmol/L，臨

床用量 0.5 mg を 250 mL に溶解した濃度）と比較して 10 倍以上高いことから，ヒトにおいて

FTY720 が P-gp 基質の体内動態に影響を与える可能性は低いと考えられる。

また，ヒト初代培養肝細胞を用いた試験において，FTY720 は CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，

CYP2C9，CYP2C19，CYP3A4/5，CYP4F の薬物代謝酵素，又は P-gp に対する誘導作用を示さな

かった[2.7.2-2.1.4.1 項]。


ヒト肝ミクロソームを用いた試験において，ケトコナゾールは FTY720 代謝を阻害した（Ki：

0.74 μmol/L）。この阻害は，主に CYP4F2 を介した FTY720 代謝への作用であると考えられる

[2.7.2-2.1.4.2 項]。

ヒト初代培養肝細胞に薬物代謝酵素誘導物質であるリファンピシン，フェニトイン，フェノバ

ルビタール，又はカルバマゼピンを処理することによって，FTY720 の代謝亢進が認められた

（最大で 4.1 倍）。これらの誘導物質による FTY720 の代謝亢進は，主に CYP3A の誘導による影

響と考えられる[2.7.2-2.1.4.2 項]。

5 毒性試験

5.1 毒性試験の概要

FTY720 の非臨床安全性評価を目的として一連の毒性試験（単回投与毒性試験，反復投与毒性

試験，遺伝毒性試験，がん原性試験，生殖発生毒性試験，及びその他の毒性試験）を実施した。

主な毒性試験をTable 5-1に示す。なお，毒性試験の用量は，特に記載のない限り遊離塩基量とし

て表示した。遊離塩基から塩酸塩への分子量換算には，換算係数：1.119 を使用した。

Table 5-1 主な毒性試験の一覧

試験の種類投与経路試験系

単回投与毒性経口ラット，イヌ

静脈内マウス，ラット

反復投与毒性 2 週間経口イヌ，サル

4 週間経口ラット，イヌ

13 週間経口マウス，ラット，サル

26 週間経口ラット，イヌ

39 週間経口サル

52 週間経口サル

遺伝毒性遺伝子突然変異 in vitro 細菌，哺乳類培養細胞

染色体異常 in vitro 哺乳類培養細胞

小核経口，腹腔内マウス（骨髄），ラット（骨髄）

がん原性 104 週間経口マウス，ラット

生殖発生毒性受胎能及び初期胚発生経口ラット

胚・胎児発生経口ラット，ウサギ

出生前及び出生後発生経口ラット

幼若動物経口ラット


試験の種類投与経路試験系

その他の毒性抗原性腹腔内，皮下，

皮内，静脈内マウス，ラット，モルモット

免疫毒性経口マウス，ラット，サル

毒性発現機序検討 in vivo（経口，

静脈内），in vitro

マウス，ラット，ウサギ，モルモッ

ト，イヌ

毒性試験は，マウス，ラット，モルモット，ウサギ，イヌ，及びサルを用いて実施した。慢性

毒性を評価する非げっ歯類としてはサルを選択した。開発初期の適応症（腎移植後の拒絶反応の

抑制）におけるモデル動物として適切であること，肺病変に対する感受性が高いこと，高用量の

長期間投与での忍容性が高いこと，及び生成した代謝物がヒトに類似していることからサルを選

択した。

5.2 単回投与毒性試験

[記載箇所：4.2.3.1-1，4.2.3.1-2，4.2.3.1-3，4.2.3.1-4]

マウス，ラット及びイヌを用いた単回投与毒性試験を実施した（Table 5-2）。経口投与では，

ラット[Table 2.6.7.5-R6972]の 300 mg/kg以上の群で死亡が認められた。一方，イヌ[Table 2.6.7.5-

R-7072]では 2000 mg/kg群まで死亡は認められなかった。静脈内投与では，マウス[Table 2.6.7.5-

2022]の 50 mg/kg群及びラット[Table 2.6.7.5- 2023]の 25 mg/kg以上の群で死亡が認められた。

以上，FTY720 の単回投与による概略の致死量は，経口投与では，ラット：300 mg/kg，イヌ：

2000 mg/kg以上，静脈内投与では，マウス：50 mg/kg，ラット：25 mg/kgと判断した。

Table 5-2 単回投与毒性試験

種 (系統)

動物数/群投与経路用量 (mg/kg)

概略の致死量

(mg/kg)

報告書番号./ GLP 適用

マウス (CD-1) 雌雄各 5 静脈内 10，25，501) 50 [ 2022] 適

ラット (HanIbm:

WIST)

雌雄各 5 静脈内 10，25，501) 25 [ 2023] 適

ラット (Crj:CD (SD))

雌雄各 5 経口 300，600，10001)

300 [R-6972] 適

イヌ (Beagle) 雌雄各 1 経口 1000，20001) 2000< [R-7072] 適

Sources：[Table 2.6.7.5- 2022]，[Table 2.6.7.5- 2023]，[Table 2.6.7.5-R-6972]，[Table 2.6.7.5-R-7072]

SD：Sprague Dawley，1) 用量：塩酸塩量

5.3 反復投与毒性試験

[記載箇所：4.2.3.2-1，4.2.3.2-2，4.2.3.2-3，4.2.3.2-4，4.2.3.2-5，4.2.3.2-6，4.2.3.2-7，4.2.3.2-8，

4.2.3.2-9，4.2.3.2-11，4.2.3.2-12，4.2.3.2.13，4.2.3.2-14，4.2.3.2-15]

マウス，ラット，イヌ，及びサルを用いた反復投与毒性試験を実施した．マウスには 0.1～5

mg/kg/日を 13 週間，SD系ラットには 0.01～10 mg/kg/日を最長 26 週間，Wistar系ラットには 0.3


～7.5 mg/kg/日を最長 27 週間，イヌには 0.001～10 mg/kg/日を最長 26 週間，サルには 1～10

mg/kg/日を最長 52 週間，それぞれ経口投与した（Table 5-3）。ラットを用いた 4 週間反復投与毒

性試験における 30 mg/kg/日群及び 26 週間反復投与毒性試験における 7.5 mg/kg/日群，並びにイ

ヌを用いた 26 週間反復投与毒性試験における 10 mg/kg/日で死亡が認められた。マウス及びサル

では，本薬投与に関連した死亡はみられなかった。

すべての動物種において，本薬の薬理作用に起因すると考えられるリンパ系組織の萎縮及び胸

腺の髄質拡張，並びに末梢血リンパ球数の減少が認められた。FTY720 の主要な毒性標的臓器は，

肺（マウス，ラット，イヌ，及びサル），心臓（ラット及びイヌ），心臓の血管（ラット及びイ

ヌ），脳（イヌ及びサル），肝臓（ラット及びイヌ），血管（Wistar 系ラット）及び腎臓（マウ

ス，ラット，及びイヌ）であった。それぞれの毒性標的臓器における変化を以下に記載した。

Table 5-3 反復投与毒性試験

動物種

(系統)

投与期間 (週)

投与経路動物数/群用量 (mg/kg/日)

無毒性量 (mg/kg/日)

報告書番号/GLP 適用

マウス

(CD-1)

13 経口雌雄各 10 0，0.1，0.5，5 0.5 [ 1008] 適

4 経口雌雄各 10 0，0.003，0.01，0.3，3，10，30，60

1)

0.3 [R-6971] [R-7071] 適

13 経口雌雄各 10 0，0.1，0.5，5 <0.1 [ 1007] 適

26 経口雌雄各 12 0，0.01，0.03，0.3，101)

0.3 [R-7219] 適

ラット (SD あるいはWistar)

27 経口雌雄各 20 0，0.3，1.5，7.5 <0.3 [ 1052] 適

2 経口雌 1 又は 2 30，60，1001) <30 [R-7954] 非適

4 経口雌雄各 3 0，0.001，0.01，0.1，1，3，10，301)

0.001 [R-7010] [R-7148] 適

イヌ

(Beagle)

26 経口雌雄各 4 0，0.001，0.01，1，101)

0.01 [R-7393] 適

サル

(Cynomolgus)

2 経口雌雄各 2 0，3，10，301) 3 [R-7102] 適

13 経口雌雄各 3 0，1，3，101) <1 [R-7471] 適

43 経口雌雄各 4 0，0.5，31) <0.5 [ 7040] 適

52 経口雌雄各 4 0，1，3，101) <1 [ 1546] 適

Sources：[Table 2.6.7.6- 1008]，[Table 2.6.7.7A-R-6971]，[Table 2.6.7.7B-R-7071]，[Table 2.6.7.6- 1007]，[Table 2.6.7.7C-R-7219]，[Table 2.6.7.7D- 1052]，[Table 2.6.7.6-R-7954]，[Table 2.6.7.7E-R-7010]，[Table 2.6.7.7F-R-7148]，[Table 2.6.7.7G-R-7393]，[Table 2.6.7.6-R-7102]，[Table 2.6.7.7H-R-7471]，[Table 2.6.7.7I- 7040]，[Table 2.6.7.7J- 1546]

SD：Sprague Dawley，1) 用量：塩酸塩量


5.3.1 リンパ系組織

[記載箇所：4.2.3.2-1，4.2.3.2-5，4.2.3.2-11，4.2.3.2-14]

リンパ系組織の萎縮を伴う末梢血リンパ球数の減少が，マウスでは 0.1 mg/kg/日[Table 2.6.7.6-

1008]，ラット及びイヌでは 0.01 mg/kg/日[Table 2.6.7.7C-R-7219]，[Table 2.6.7.7G-R-7393]，サ

ルでは 0.5 mg/kg/日[Table 2.6.7.7I- 7040]以上の群で認められた。これらの変化は本薬の薬理作用

に起因した変化と考えられ（Hofmann et al. 2006），休薬による回復性が認められた。なお，反復

投与毒性試験ではいずれの動物種においても良好な忍容性を示し，感染症に関連した一般状態の

変化はみられなかった。

5.3.2 肺

[記載箇所：4.2.3.7.7-3]

すべての動物種において比較的低用量から肺の変化がみられたことから，肺は FTY720 の毒性

標的臓器の中で最も感受性の高い臓器と考えられた。すべての動物種で肺重量の増加，及び肺胞

マクロファージの浸潤又は炎症性病変が認められた。さらに，ラット及びサルでは，気管支又は

肺胞管の平滑筋細胞の肥大，コラーゲンの増加などが認められた。平滑筋細胞の肥大は軽微であ

り，その程度は用量及び投与期間に依存せず，休薬による回復性が認められた[Table 2.6.7.1-

11032]。

5.3.3 心血管系

[記載箇所：4.2.3.2-3，4.2.3.2-9，4.2.3.2-6，4.2.3.2-9，4.2.3.2-11，4.2.3.7.7-5，4.2.3.2-1，

4.2.3.2-15]

SD 系ラットを用いた 4 週間反復投与毒性試験の 60 mg/kg/日群及びイヌを用いた 4 週間反復投

与毒性試験の 3 mg/kg/日以上の群で，心筋の変性・壊死が認められた[Table 2.6.7.7B-R-7071] ，

[Table 2.6.7.7F-R-7148]。また，Wistar 系ラットを用いた 26 週間反復投与毒性試験では，

1.5 mg/kg/日以上の群の主として腎臓及び脾臓で動脈壁肥厚及び血管壁のフィブリノイド壊死を

伴う全身性の血管病変が認められた[Table 2.6.7.7D- 1052]。一方，SD 系ラット及びイヌを用い

た反復投与毒性試験では，血管病変として心臓の血管周囲又は筋周囲の線維化を伴う血管壁の肥

厚などがみられたが，炎症性変化は認められなかった[Table 2.6.7.7F-R-7148]，[Table 2.6.7.7G-R-

7393]， [Table 2.6.7.1- 111-106]。マウス及びサルでは血管病変は認められなかった [Table

2.6.7.6- 1008]，[Table 2.6.7.7J- 1546]。

5.3.4 脳及び末梢神経

[記載箇所：4.2.3.2-9，4.2.3.2-10，4.2.3.2-11，4.2.3.2-13，4.2.3.2-15，4.2.3.7.3-44，4.2.3.2-3]

イヌを用いた 4 週間反復投与毒性試験の 30 mg/kg/日群及び 26 週間反復投与毒性試験の 10

mg/kg/日群で，脳の実質内への単核細胞浸潤（ミクログリア細胞及びマクロファージ）及びアス

トロサイトの活性化が認められた[Table 2.6.7.7F-R-7148]，[Table 2.6.7.6-R-7473]，[Table 2.6.7.7G-

R-7393]。神経細胞には電子顕微鏡検査においても異常は認められなかった。なお，イヌにおけ


る 10 mg/kg/日の反復投与は致死量であり，最大耐量を超える用量と考えられた。サルを用いた

13 週間反復投与毒性試験[Table 2.6.7.7H-R-7471]では，ヘマトキシリン・エオジン染色標本では脳

に組織学的変化は認められなかったが，グリア線維酸性蛋白（GFAP）の免疫染色標本において

10 mg/kg/日群の雄 3 例中 1 例に灰白質内の GFAP 陽性アストロサイトの増加がみられ，アストロ

サイトの活性化が示唆された。しかし，サルを用いた 52 週間反復投与毒性試験（10 mg/kg/日ま

で）では脳の組織学的変化はみられず[Table 2.6.7.7J- 1546]，免疫染色標本においても GFAP 及

びミエリン塩基性蛋白の染色性に変化は認められなかった[2.6.6-Table 8-13，Table 2.6.7.15D-

17201]。ラット，イヌ，及びサルでは，FTY720 及び FTY720-P の脳への移行が確認されている。

動物の脳の病変に対する無作用量における FTY720 の推定脳内濃度を，0.5 mg/日を反復投与した

ヒトにおける推定脳内濃度と比較した結果，曝露量比はラットでは 11～15 倍，イヌで 6～72 倍，

サルで 41～56 倍であった[2.6.6-Table 9-1]。

また，一般状態の悪化がみられる用量（10 mg/kg/日又は 30 mg/kg/日）において，ラットでは

下垂体[Table 2.6.7.7B-R-7071]，イヌでは下垂体，副腎髄質，及び末梢神経に病理変化が認められ

た[Table 2.6.7.7F-R-7148]。サルを用いた 52 週間反復投与毒性試験では，10 mg/kg/日までの群で

下垂体，副腎髄質，及び末梢神経に異常は認められなかった[Table 2.6.7.7J- 1546]。

本薬投与による神経系の変化は，最大耐量を超える高用量のみで発現しており，これらの変化

が予定臨床用量を投与したヒトで発現する可能性は低いと考えられた。

5.3.5 腎臓

[記載箇所：4.2.3.2-1，4.2.3.2-6，4.2.3.2-5，4.2.3.2-4，4.2.3.2-15]

マウスを用いた 13 週間反復投与毒性試験において，最高用量である 5 mg/kg/日群で腎臓の好

塩基性尿細管及び硝子円柱の増加を伴う間質性炎症が認められた[Table 2.6.7.6- 1008]。また，

Wistar 系ラットを用いた 26 週間反復投与毒性試験[Table 2.6.7.7D- 1052]では，すべての投与群

（0.3 mg/kg/日以上）の腎臓で好塩基性尿細管の発現頻度の増加が認められ，また 1.5 mg/kg/日群

では硝子円柱の増加がみられた。Wistar 系ラットで認められた腎臓の変化は，SD 系ラットを用

いた 26 週間までの反復投与毒性試験の最高用量（10 mg/kg/日）[Table 2.6.7.7C-R-7219]でみられ

ず，Wistar 系ラットを用いた 13 週間反復投与毒性試験[Table 2.6.7.6- 1007]ではみられていない

ことから，発現機序の詳細は不明である。なお，サルを用いた 52 週間反復投与毒性試験では，

最高用量（10 mg/kg/日）まで腎臓の変化は認められなかった[Table 2.6.7.7J- 1546]。

5.3.6 肝臓

[記載箇所：4.2.3.2-5，4.2.3.2-6，4.2.3.2-9，4.2.3.2-11，4.2.3.2-15]

肝臓への影響として，SD 系ラットを用いた 26 週間反復投与毒性試験[Table 2.6.7.7C-R-7219]で

は，10 mg/kg/日群の雌の一部の個体に軽度の肝細胞壊死がみられ，AST，ALT，及びビリルビン

の上昇が認められた。Wistar 系ラットを用いた 26 週間反復投与毒性試験[Table 2.6.7.7D- 1052]

では，最高用量の 7.5 mg/kg/日においても肝臓の病理変化は認められなかった。イヌを用いた 4


週間反復投与毒性試験[Table 2.6.7.7F-R-7148]では，30 mg/kg/日群で AST 及び ALT の上昇が認め

られ，肝クッパー細胞の褐色色素沈着及び肝細胞の単細胞壊死が認められた。イヌを用いた 26

週間反復投与毒性試験[Table 2.6.7.7G-R-7393]の 10 mg/kg/日群，及びサルを用いた 52 週間反復投

与毒性試験[Table 2.6.7.7J- 1546]の 10 mg/kg/日群では，肝機能検査値の異常及び肝臓の病理変化

は認められなかった。ラット及びイヌの肝臓の変化は，体重増加の抑制あるいは体重減少がみら

れた毒性用量でのみ発現したこと，サルでは高用量においても肝臓への影響はみられなかったこ

とから，臨床試験で認められた AST 及び ALT の上昇と，非臨床毒性試験で認められた肝臓の変

化との関連性を明らかにすることはできなかった。

5.4 遺伝毒性試験

[記載箇所：4.2.3.3.1-1，4.2.3.3.1-2，4.2.3.3.1-3，4.2.3.3.1-4，4.2.3.3.2-1，4.2.3.3.2-2]

遺伝毒性試験の概略をTable 5-4に示す。遺伝毒性試験では，チャイニーズハムスターV79 細胞

を用いた染色体異常試験で，数的異常を誘発した。しかし，構造異常は誘発しなかったこと，他

の遺伝毒性試験では遺伝毒性を示唆する結果は認められなかったことから，FTY720 は遺伝毒性

を有しないと考えられた。

Table 5-4 遺伝毒性試験

試験の種類試験系濃度/用量結果報告書番号/GLP 適用

in vitro

遺伝子突然変異ネズミチフス菌 TA 1535, 1537, 98, 100

大腸菌 WP2uvrA

ネズミチフス菌 1.563 – 100 g/plate (± S9)1)

大腸菌 31.25 – 1000 g/plate (± S9)1)

陰性 [R-6882] 適

遺伝子突然変異 L5178Y マウスリン

パ腫細胞 0.53 – 1.5 g/mL (- S9, 24h)1) 0.79 – 4.0 g/mL (- S9, 3h)1) 1.78 – 9.0 g/mL (+ S9, 3h)1)

陰性 [ 1861] 適

染色体異常チャイニーズハムス

ターCHL 細胞 5 – 15 g/mL (± S9, 6h)1) 0.5 – 1.5 g/mL (- S9, 24 又は 48h)1)

陰性 [R-6913] 適

染色体異常チャイニーズハムス

ターV79 細胞 2.2 – 6.3 g/mL (- S9, 3h)1) 0.3 – 1.7 g/mL (- S9, 20h)1) 21.9 – 35.1 g/mL (+ S9, 3h)1)

数的異常陽性，構造異常陰性

[ 1806] 適

in vivo

小核 Crj:CD-1 マウス 0，6.25，12.5，25 mg/kg (ip)1) 陰性 [R-6926] 適

小核 Han:Wist ラット 0，20，63，200 mg/kg (po)1) 陰性 [ 1869] 適

Sources：[Table 2.6.7.8A-R-6882]，[Table 2.6.7.8B- 1861]，[Table 2.6.7.8C-R-6913]，[Table 2.6.7.8D- 1806]，[Table 2.6.7.9A- R-6926]，[Table 2.6.7.9B- 1869]

h：時間，ip：腹腔内投与，po：経口投与

1) 濃度/用量：塩酸塩量


5.5 がん原性試験

[記載箇所：4.2.3.4.1-1，4.2.3.4.1-2]

マウス及びラットを用いた 104 週間投与によるがん原性試験を実施した。がん原性試験の概略

をTable 5-5に示す。

Table 5-5 がん原性試験

試験の種類動物種/ 系統

動物数/群投与経路用量 (mg/kg/日)

備考試験番号

/GLP 適用

104 週間反

復投与マウス/ Crl:CD-1 (ICR)BR

雌雄各 60

経口 0， 0.025， 0.25，2.5

雄, 2.5mg/kg: 92 週 a

[ 1039] 適

104 週間反

復投与ラット/ Han:Wist CR/WIGA

雌雄各 51 経口 0，0.05， 0.15， 0.5，2.5

雄, 2.5 mg/kg, 99 週 b 雌, 2.5 mg/kg: 75 週 c

雌, 0, 2.5 mg/kg: 95 週 d

[ 1040] 適

Sources：[Table 2.6.7.10A- 1039]，[Table 2.6.7.10B- 1040]

a：生存率が 20/60 例となったため 92 週に投与中止，b：生存率が 20/51 例となったため 99 週に投与中止，c：

生存率が 20/51 例となったため 75 週に投与中止，d：生存率が 15/51 例となったため 95 週に投与中止，対照群

と最高用量群を途中解剖

マウスを用いた 104 週間のがん原性試験では，0.25 及び 2.5 mg/kg群で悪性リンパ腫の発現率の

増加が認められた。悪性リンパ腫の由来細胞（B細胞及びT細胞）を免疫組織化学染色により検

討した結果，対照群と比較してFTY720 投与群に特異的な傾向は認められなかった。マウスの悪

性リンパ腫は自然発生的に認められるが，全身性の免疫抑制によりその発現が増加することが知

られている（Andreone et al. 2003）。したがって，FTY720 投与群で認められた悪性リンパ腫の発

現率の増加は，本薬の薬理作用に基づく全身性の免疫抑制作用に関連した変化と考えられた。

0.25 及び 2.5 mg/kg群では，対照群に比較して組織球肉腫，血管腫，及び血管肉腫の発現率に統

計学的に有意な増加が認められた。しかし，これらの腫瘍の発現率は低く，本系統のマウスにお

ける国際データベースであるRITAデータベース（Morawietz, Rittinghausen, Mohr, 1992, Deschl et al.

2002）の背景値内であることから，本薬投与との関連はないものと判断した。その他のすべての

前がん病変及び腫瘍性変化は，その発現率，分布及び形態学的特徴から，本薬投与による影響を

示唆するものではないと判断した。なお，非腫瘍性変化として，肺，腎臓，胸腺，脾臓，骨髄，

及びリンパ系組織などに変化が認められた。

ラットを用いた 104 週間のがん原性試験では，がん原性を示唆する変化は認められなかった。

一部の腫瘍に統計学的に有意な増加がみられたが，いずれも散発的であり，その発現率は国際デ

ータベースであるRITAデータベース（Morawietz, Rittinghausen, Mohr, 1992，Deschl et al. 2002）で

報告されている同系統のラットにおける背景値内の値であったことから，毒性学的意義はないも

のと考えられた。なお，非腫瘍性変化として，血管，肺，腎臓，肝臓，心臓，脳，及びリンパ系

組織などに変化が認められた。


5.6 生殖発生毒性試験及び幼若動物を用いた試験

[記載箇所：4.2.3.5.1-1，4.2.3.5.2-1，4.2.3.5.2-2，4.2.3.5.2-3，4.2.3.5.2-4，4.2.3.5.2-5，4.2.3.5.3-1，

4.2.3.5.4-1]

ラット及びウサギを用いた生殖発生毒性試験及び幼若動物を用いた試験を実施した。試験の概

略をTable 5-6に示す。

Table 5-6 生殖発生毒性試験及び幼若動物を用いた試験

試験の種類動物種/ 系統

動物数/群投与経路用量 (mg/kg/日)

無毒性量 (mg/kg/日)

報告書番

号/GLP 適

用

ラットを用いた受胎

能及び初期胚発生に

関する試験

ラット/ Crj:CD(SD)

雌雄各 20

経口 0，1，3，101) 親動物の生殖機

能：10

初期胚の発生：10

[R-7027] 適

ラットを用いた胚・

胎児発生に関する試

験 (高用量)


雌各 20 経口 0，1，3，101) 母動物の一般毒性

及び生殖機能：1

胚・胎児の発生： <1

[R-7763] 適

ラットを用いた胚・


験 (低用量)


雌各 20 経口 0，0.03，0.1，0.31)

母動物の一般毒性

及び生殖機能：0.3胚・胎児の発生：0.03

[R-7797] 適

ウサギを用いた胚・


験 (低用量) (用量設

定)

ウサギ/ Kbl:JW

雌各 7 経口 0，0.01，0.03，0.3，31)

算出せず [R-7873] 適



験 (高用量) (用量設

定)

ウサギ/ Kbl:JW

雌各 7 経口 0，10，30，601)

算出せず [R-7912] 適



験

ウサギ/ Hra:NZW

雌各 20 経口 0，0.5，1.5，5

母動物の一般毒性

及び生殖機能：1.5胚・胎児の発生：0.5

[ 7117] 適

ラットを用いた出生

前及び出生後の発生

並びに母体の機能に

関する試験

ラット/ Crl:COBS CD(SD)BR

雌各 25 経口 0，0.05，0.15，0.51)

母動物の一般毒

性：0.15

胚・胎児の発生：<0.05

[ 7110] 適

幼若ラットを用いた

反復投与毒性試験ラット/ SD(Crl:CD (SD)IGS BR

雌雄 10 経口 0，0.5，5 算出せず [ 80051] 適

Sources：[Table 2.6.7.12-R-7027]，[Table 2.6.7.13A-R-7763]，[Table 2.6.7.13B-R-7797]，[Table 2.6.7.11-R-7873]，[Table 2.6.7.11-R-7912]，[Table 2.6.7.13C- 7117]，[Table 2.6.7.14- 7110]，[Table 2.6.7.15A- 80051]

1) 用量：塩酸塩量


ラットを用いた受胎能及び初期胚発生に関する試験では，前立腺の萎縮が最高用量群である 10

mg/kg/日群の少数例に認められたが，生殖パラメータ及び生存胎児数に本薬投与の影響はみられ

なかった[Table 2.6.7.12-R-7027]。

ラットを用いた胚・胎児発生に関する試験では，胚吸収及び着床後死亡率の増加，生存胎児数

の減少がみられ，10 mg/kg/日群ではいずれの母動物においても生存胎児が認められなかった。胎

児の外表検査では 1 mg/kg/日以上の群で全身浮腫がみられ，内臓検査では，0.1 mg/kg/日以上の群

で総動脈幹遺残，胸腺頸部残留，及び心室中隔欠損などの内臓異常が認められた。骨格検査では，

1 mg/kg/日以上の群で骨化遅延がみられたが，骨格異常の発現頻度の増加は認められなかった

[Table 2.6.7.13A-R-7763]，[Table 2.6.7.13B-R-7797]。ウサギを用いた胚・胎児発生に関する試験で

は，1.5 mg/kg/日以上の群で着床後死亡率の増加，5 mg/kg/日群で生存胎児数の減少，及び胎児体

重の減少，並びに 1.5 mg/kg/日以上の群で骨化遅延，5 mg/kg/日群で胸骨分節癒合，及び腰椎過剰

などの骨格変異が認められた[Table 2.6.7.13C- 7117]。ラットを用いた出生前及び出生後の発生

並びに母体の機能に関する試験では出生児（F1）の生存率の低下がみられたが，体重，発育，行

動，及び生殖機能に及ぼす影響は認められなかった[Table 2.6.7.14- 7110]。

ラットの新生児（生後 7 日）を用いて 9 週間投与による毒性を検討した結果，免疫系への影響

を含む毒性プロファイルに成熟動物との差異は認められなかった[Table 2.6.7.15A- 80051]。

5.7 臨床試験及び毒性試験における曝露量の比較

ラット及びサルの主要代謝経路はヒトと同様であり，ヒトの血液中に確認されたすべての代謝

物が毒性試験に用いたいずれかの動物種で確認された[2.6.4-Table 5-1]。毒性試験の無毒性量と臨

床用量（0.5 mg/日）との曝露量比をTable 5-7に示す。

Table 5-7 毒性試験における曝露量及び臨床用量との曝露量比

曝露量比(無毒性量／臨床用量)a

試験の種類無毒性量

(mg/kg)

性 AUC $

(ng·h/mL)

Cmax $

(ng/mL)

AUC $

0.5 mg

Cmax $

0.5 mg

マウス 13 週間反復投与

[ 1008]

0.5 雄

雌

745

558

41.1

35.1

9.8

7.3

11.2

9.6

ラット 26 週間反復投与

[R-7219]

0.3 雄

雌

257 b

268 b

13.3 b

15.5 b

3.4

3.5

3.6

4.2

イヌ 26 週間反復投与

[R-7393］

0.01 雄

雌

12 c

7.2 c

0.50 d

0.30 d

0.16

0.09

0.14

0.08

サル 52 週間反復投与

[ 1546］

<1 e 雄

雌

<665 c

<655 c

<27.7 d

<27.3 d

<8.7

<8.6

<7.6

<7.5

ラット受胎能・初期胚

発生[R-7027］

10 雄

雌

8569 f

8924 f

444 f

515 f

113

117

121

141

ラット胚・胎児発生

[R-7797］

0.03 雌 34.5 g 2.04 g 0.45 0.56


曝露量比(無毒性量／臨床用量)a

試験の種類無毒性量

(mg/kg)

性 AUC $

(ng·h/mL)

Cmax $

(ng/mL)

AUC $

0.5 mg

Cmax $

0.5 mg

ウサギ胚・胎児発生

[ 7117］

0.5 雌 16 3.1 0.21 0.85

マウスがん原性

[ 1039］

0.025 h

0.25 i

雄

雌

雄

雌

39.7

25.9

360

351

2.0

1.3

21.6

20.2

0.52

0.34

4.7

4.6

0.55

0.36

5.9

5.5

ラットがん原性

[ 1040]

2.5 h

雄

雌

3149

3748

167

198

41.4

49.3

45.6

54.1

Source：[2.6.6-Table 9-2]

$：AUC 及び Cmax は各試験の終了時の値

a：AUC = 76.1 ng·h /mL，Cmax = 3.66 ng/mL（D2109 試験のデータ[2.7.2-Table 2-24]）

b：SD 系ラットを用いた 26 週間反復投与毒性試験（報告書番号 R-7219）の 10 mg/kg/日の投与 26 週の値から

0.3 mg/kg/日の値を算出

c：AUC は最終投与 24 時間後の値を 24 倍することにより算出

d：最終投与の 24 時間後の値

e：無毒性量は未設定

f：TK データがないことから，SD 系ラットを用いた 26 週間反復投与毒性試験（報告書番号 R-7219）の 10 mg/kg/日の投与 26 週の値を引用

g：TK データがないことから，13 週間反復投与毒性試験（報告書番号 1007）の 0.1 mg/kg/日の雌ラットの投

与 4 週の値から 0.03 mg/kg/日の値を算出

h：腫瘍の発現がみられない用量

i：薬理作用による免疫抑制作用に関連して腫瘍が発現した用量

5.8 その他の毒性試験

5.8.1 抗原性試験

[記載箇所：4.2.3.7.1-1，4.2.3.7.1-2]

マウス[Table 2.6.7.15B-R-7656]及びモルモット[Table 2.6.7.15B-R-7638]を用いて抗原性を検討し

た。その結果，FTY720 の抗原性を示唆する反応は認められなかった。

5.8.2 免疫毒性試験

[記載箇所：4.2.3.7.2-1，4.2.3.7.2-2，4.2.3.7.2-3，4.2.3.7.2-6，4.2.3.7.2-7，4.2.3.5.4-1，4.2.3.7.2-4，

4.2.3.7.2-8]

マウス，ラット，及びサルを用いた試験で，本薬の免疫毒性を評価した。FTY720 はマウスに

おいてジニトロクロロベンゼンで誘発されたリンパ節の腫脹を抑制したが，抗原特異的 CD4+ T

細胞の活性化，サイトカイン産生及び免疫記憶には影響を及ぼさなかった[Table 2.6.7.15C-

1991]，[Table 2.6.7.15C- 1312]，[Table 2.6.7.15C- 1319]。ラットでは FTY720 の投与によって

成熟型胸腺細胞の増加を伴う胸腺髄質の拡張と胸腺皮質の軽度な萎縮が観察された [Table


2.6.7.15C-20 11142]。また，脾臓の細動脈周囲リンパ鞘領域と，リンパ節のリンパ濾胞及び傍皮

質領域に萎縮がみられた。さらに，ラットでは T 細胞依存性抗原であるヒツジ赤血球に対するイ

ムノグロンブリン（Ig）M 抗体産生の抑制が，幼若ラットではキーホールリンペットヘモシアニ

ンに対する抗体産生の抑制がそれぞれ認められた[Table 2.6.7.15C- 1052-1]，[Table 2.6.7.15A-

80051]，[Table 2.6.7.15C- 80051]。サルでは FTY720 投与により末梢血 T 細胞及び B 細胞のマ

イトジェン反応の低下がみられたが，末梢血及び脾臓中のナチュラルキラー活性に変化は認めら

れなかった[Table 2.6.7.15C- 7040]。また，麻疹ウイルス，サル免疫不全ウイルスなど，複数の

ウイルスに対する血清中抗体価に対する影響も認められなかった[Table 2.6.7.15C- 7040]。

FTY720 投与により発現したこれらの変化は，FTY720 投与による末梢血リンパ球数の減少に関連

したものと考えられ，いずれも休薬による回復性が確認された。

5.8.3 毒性の発現機序に関する試験

FTY720 による心拍数，血圧，内皮細胞のバリア機能，及び肺機能への影響について，毒性発

現機序に関する検討試験を実施した。

5.8.3.1 心拍数への影響

[記載箇所：4.2.3.7.3-6，4.2.3.7.3-7，4.2.3.7.3-11，4.2.3.7.3-12，4.2.3.7.3-13，4.2.1.3-14，

4.2.3.7.3-9，4.2.3.7.3-10，4.2.3.7.3-14，4.2.3.7.3-1，4.2.3.7.3-2，4.2.3.7.5-8]

ラット [Table 2.6.7.15D- 40001] ， [Table 2.6.7.15D-RD-20 -01926] ，イヌ [Table 2.6.7.15D-

2055]，[Table 2.6.7.15D- 10090]，[Table 2.6.7.15D- 10036]，及びサル[Table 2.6.3.4- 22-50]

のテレメトリー試験で，FTY720 の単回経口投与後に心拍数の減少がみられ，高用量（10

mg/kg）では洞性不整脈又は洞停止を伴う場合もみられた。また，ラット [Table 2.6.7.15D-

40001]，[Table 2.6.7.15D- 18507]及びモルモット[Table 2.6.7.15D- 40002]に，FTY720 又は

FTY720-Pを静脈内投与した結果，心拍数の減少，短時間の洞性不整脈，又は洞停止が認められ，

その変化はFTY720 に比べFTY720-Pでより顕著であった[Table 2.6.7.15D- 18507]。ウサギのラン

ゲンドルフ灌流摘出心臓標本を用いた試験[Table 2.6.7.15D- 20018]では，FTY720 及びFTY720-P

により，洞房結節の活動電位持続時間の延長が認められ，その作用はFTY720-Pで顕著であった。

これらの結果から，FTY720 投与による心拍数の減少は，FTY720-Pの洞房結節への直接作用であ

ることが示唆された。In vitro[Table 2.6.7.15D- 20018]及び in vivo [Table 2.6.7.15D- 40001]，

[Table 2.6.7.15D- 10090]試験において，アトロピン（ムスカリン受容体遮断薬）あるいはイソプ

ロテレノール（受容体作動薬）の併用によりFTY720 及びFTY720-Pの心拍数減少作用の抑制が

確認された。FTY720 及びFTY720-Pはヒト心筋細胞の主要なイオンチャネルへの影響は認められ

なかった[Table 2.6.7.15D- 18565]。ラット及びモルモットでは，Gαi/o機能を抑制する百日咳毒

素（PTX）の前投与により，G蛋白質共役型内向き整流カリウムチャネル／内向き整流アセチル

コリン感受性カリウムチャネル（GIRK/IKACh）が介するシグナル伝達経路を阻害すると，

FTY720 及びFTY720-Pによる心拍数の減少が抑制された [Table 2.6.7.15D- 40001]， [Table


2.6.7.15E- 40003]。これらの結果から，FTY720 による心拍数の減少は，イオンチャネルではな

く，洞房結節に発現するS1P1 及びS1P3 受容体を介してGIRK/IKAChを活性化させることにより発

現する負の変時作用による変化と考えられ，本薬の薬理作用との関連性が示唆された

（Brinkmann 2007）。なお，ラットにFTY720-Pを持続静脈内投与した場合 [Table 2.6.7.15D-

18507]，並びにイヌに無麻酔下でFTY720 を漸増経口投与した場合[Table 2.6.7.15D- 10090]に

は，心拍数減少作用の抑制が認められた。一方，一定の休薬期間後，ラット[Table 2.6.7.15D-RD-

20 -01926]及びイヌ[Table 2.6.7.15D- 10036]にFTY720 を再投与した結果，心拍数は再度減少し

た。

5.8.3.2 血圧への影響

[記載箇所：4.2.3.7.3-6，4.2.3.7.3-12，4.2.3.7.3-13，4.2.1.3-14，4.2.3.7.3-3，4.2.3.7.3-4]

ラット[Table 2.6.7.15D- 40001]，イヌ[Table 2.6.7.15D- 10090]，[Table 2.6.7.15D- 10036]，及

びサル[Table 2.6.3.4- 22-50]のテレメトリー試験でFTY720 投与により血圧の上昇が認められた。

心筋細胞（ラット新生児心筋細胞 [Table 2.6.7.15D- 1917]）及び血管（ラット大動脈 [Table

2.6.7.15D- 1943]）を用いて収縮作用に対する影響を検討した試験では，FTY720 の心筋細胞及び

血管への直接作用は認められなかった。血管緊張及び血圧は，血管内皮細胞及び平滑筋に発現し

ているS1P1，S1P2，及びS1P3 受容体の協調的な作用により制御されることから（Ohmori et al.

2003，Waeber et al. 2004，Yatomi 2006），血圧上昇はSIP受容体を介したFTY720 による変化であ

る可能性が考えられる。

5.8.3.3 内皮細胞のバリア機能への影響

[記載箇所：4.2.3.1-3，4.2.3.1-4，4.2.3.7.3-16，4.2.3.7.3-15，4.2.3.7.3-18]

マウス[Table 2.6.7.5- 2022]及びラット[Table 2.6.7.5- 2023]の単回投与毒性試験の高用量群に

おいて，肺で気管内赤色泡沫液貯留が認められた。また，臨床試験では FTY720 投与により黄斑

浮腫が認められている[2.5-5.3.1.4.2 項]。これらの変化の発現機序について検討するため，内皮細

胞のバリア機能への FTY720 の影響を検討した。その結果，マウスにおいて FTY720 投与による

エバンスブルー（血漿蛋白質結合色素）の肺の血管からの漏出，及びアルブミンの肺胞中隔への

漏出が認められ，肺の微小血管内皮細胞のバリア機能への影響が示唆された[Table 2.6.7.15D-RD-

20 -00200]，[Table 2.6.7.15D- 11049]。また，マウスでは FTY720 により網膜血管周囲へのアル

ブミン漏出の増加が認められたが[Table 2.6.7.15D- 11049]，ラットでは 10 mg/kg/日の用量を 70

日間投与した場合でも，核磁気共鳴画像法（MRI）検査で血液網膜関門への影響は認められなか

った[Table 2.6.7.15D-RD-20 -01703]。以上の結果より，FTY720 投与によりマウスで血管内皮の

バリア機能の低下が認められ，肺でみられた変化との関連性が示唆された。しかし，その作用は

臨床用量の 10 倍以上の用量で認められたものであり，臨床試験で報告されている黄斑浮腫との

関連性は明らかとはならなかった。


5.8.3.4 肺への影響

[記載箇所：4.2.3.7.3-24，4.2.3.7.3-23，4.2.3.7.3-26]

FTY720 投与による肺平滑筋細胞の肥大・過形成について，ヒト正常気管支平滑筋細胞への影

響の検討，ラットの肺及び気管支肺胞洗浄液における単核食細胞への影響に関する検討，並びに

ラット及びサルを用いた肺の遺伝子発現解析の結果から，FTY720 投与による肺平滑筋細胞の肥

大・過形成は，FTY720 若しくは FTY720-P による直接的な作用ではなく，単核食細胞の活性化

を主体とした炎症プロセスが関与した変化と考えられた。すなわち，本薬の投与初期に血管透過

性が亢進し，単核食細胞の活性化及び浸潤がみられ，平滑筋細胞の過形成を誘発する可溶性因子

の放出や細胞骨格のリモデリングが起こり，最終的に平滑筋細胞肥大が生じた可能性が推察され

た[2.6.6-8.4.3 項]。

麻酔下ラットでは FTY720 投与により二相性の気道抵抗の増大（急性期に中程度の増大，遅発

期に著明な増大）が認められた [Table 2.6.7.15D-RD-20 -00365] 。 Gαi/o 機能を抑制し

GIRK/IKACh の介するシグナル伝達経路を阻害する PTX の前投与により，ラットにおける急性期

の気道抵抗性は軽減したが，遅発期の気道抵抗性の増大の軽減は軽度であった[Table2.6.7.15D-

RD-20 -00365]。一方，マウス[Table 2.6.7.15D-RD-20 -01729]及びラット[Table 2.6.7.15D-RD-

20 -00365]，[Table 2.6.7.15D-RD-20 -01730]において，サルブタモール（気管支拡張薬）の急速

静脈内投与により遅発期の気道抵抗性の増大が完全に抑制されたことから，遅発期の作用は気道

収縮によるものであることが示唆された。以上の結果より，FTY720 による気道抵抗に対する急

性作用は，Gαi/o シグナル伝達経路を介して発現したことから，GPCR である S1P 受容体を介し

た本薬の薬理作用との関連性が示唆され，遅発性の作用はその発現要因として細気管支及び肺胞

管の平滑筋の収縮が考えられた。

5.8.4 代謝物

[記載箇所：4.2.3.7.5-1，4.2.3.7.5-2，4.2.3.7.5-3，4.2.3.7.5-4，4.2.3.7.5-5，4.2.3.7.5-6，4.2.3.7.5-7，

4.2.3.7.5-8，4.2.1.1-4，4.2.3.7.3-3，4.2.3.7.3-6，4.2.1.1-5]

ヒト血液中に検出されたすべての代謝物は，毒性試験で用いた動物のうち，少なくとも 1 種以

上の動物の血液中に認められた。また，ラット及びサルはヒトに類似した代謝経路を示し，ヒト

血液中で検出されたすべての代謝物がラットあるいはサルの血液中で検出された[2.6.4-Table 5-1]。

FTY720-P について，心血管系への影響を検討した。その結果，ウサギのランゲンドルフ心臓

モデル[Table 2.6.7.15E-RD-20 04167]では FTY720-P による活動電位時間の延長が認められた。

また，ラットにおける作用には立体選択性が認められ，FTY720-P (S)-エナンチオマーのみで心拍

数減少，洞性不整脈，房室ブロック，又は呼吸困難が認められた[Table 2.6.7.15E- 10075]，

[Table 2.6.7.15E- 10087]，[Table 2.6.7.15E- 10110]，[Table 2.6.7.15E- 10035]，[Table 2.6.7.15E-

40002]，[Table 2.6.7.15E- 10036]。また，モルモットでも，心拍数の減少，洞性不整脈などが

認められた[Table 2.6.7.15E- 40003]。ラット及びモルモットにおける心拍数の減少は，Gαi/o 機

Confid ential CTD 2.4 非臨床試験の概括評価 Page 34

能を抑制する PTX の前投与により完全に抑制されたことから，GIRK/IKACh の活性化を介して発

現しているものと推察された[Table 2.6.7.15E- 40002]，[Table 2.6.7.15E- 40003]。

代謝物の一つである M3 は薬理学的に不活性であり[Table 2.6.3.2-RD-20 -00467]，ラット新生

児の心筋細胞を用いた試験[Table 2.6.7.15D- 1917]及びラットテレメトリー試験[Table 2.6.7.15D-

40001]において心血管系への作用は認められなかった。M30 は M3 と同様に薬理学的に不活性

であり，ヒト T 細胞の機能に影響を与えなかった[Table 2.6.3.2-RD-20 -00063]。

5.8.5 依存性

[記載箇所：4.2.1.2-1，4.2.1.2-2]

FTY720 及び FTY720-P を用いて in vitro 受容体結合試験を実施した結果，薬物依存性に関連す

る受容体との結合は 10 mol/L まで認められなかった[Table 2.6.3.3-RD-20 -50119]，[Table

2.6.3.3-RD-20 -50117]。また，ラット，イヌ及びサルを用いた反復投与毒性試験において，退薬

症候を示唆する変化は認められなかった。さらに臨床試験においても薬物依存性を示唆する変化

はみられなかったことから，依存性を評価するための非臨床試験は実施しなかった。

5.9 不純物

[記載箇所：4.2.3.7.6-7，4.2.3.7.6-10，4.2.3.7.6-5，4.2.3.7.6-6，4.2.3.7.6-8，4.2.3.7.6-9，4.2.3.7.6-1，

4.2.3.7.6-2，4.2.3.7.6-3，4.2.3.7.6-4]

FTY720 の予想最大臨床用量は 0.5 mg であることから，不純物に関する ICH ガイドライン

（「新有効成分含有医薬品のうち原薬の不純物に関するガイドライン（ICH Q3A）」及び「新有

効成分含有医薬品のうち製剤の不純物に関するガイドライン（ICH Q3B）」）より，安全性確認

の必要な不純物の閾値は，原薬では 0.15%，製剤では 1.0%となる。原薬中の不純物である類縁物質 A＊，

類縁物質 C＊，類縁物質 D＊，類縁物質 B＊，類縁物質 E＊，及び類縁物質 F＊，並びに製剤中の不純物である類縁物質 G＊がそれぞれ

の閾値を超える規格値を設定していることから，反復投与毒性試験及び遺伝毒性試験によりその

安全性を評価した。その結果，4 週間反復経口投与毒性試験において不純物に起因した特異的な

毒性の発現はみられず[Table 2.6.7.15F- 7020]，[Table 2.6.7.15F- 20066]，遺伝毒性試験において

も遺伝子突然変異誘発性及び染色体異常誘発性は認められなかった[Table 2.6.7.15G- 12007]，

[Table 2.6.7.15H- 12103]，[Table 2.6.7.15I- 50411]，[Table 2.6.7.15F- 50413]。

また，安全性確認の閾値を超えるものではないが，その化学構造から遺伝毒性発現リスクが予

測されたことから，出発物質及び中間体について遺伝毒性試験を実施した。その結果，FTY720

の出発物質 FTY720 C1 及び FTY720 C2，並びに中間体である FTY720 に遺伝子突然変異誘発

性はみられず[Table 2.6.7.15F- 13138]，[Table 2.6.7.15F- 13139]，[Table 2.6.7.15F- 13140]，出

発物質 FTY720 C5 に染色体異常誘発性は認められなかった[Table 2.6.7.15F- 14089]。

以上の結果から，FTY720 原薬あるいは製剤中の不純物について，設定された規格値までの安

全性が確認された。

＊新薬承認情報提供時に置き換え


6 非臨床試験の総合評価 FTY720 は S1P 受容体を標的とする新規作用機序によって免疫調節作用を発揮する。FTY720 は

スフィンゴシンキナーゼによって FTY720-P に変換され，リンパ球上の S1P1受容体の内在化と分

解を誘導することで機能的アンタゴニストとして作用する。その結果，リンパ節などの二次リン

パ組織からの S1P1 受容体を介したリンパ球の移出が抑制される。このように，FTY720 を投与し

た場合には，二次リンパ組織を経由するリンパ球の体内循環が制御されるため，末梢血リンパ球

数の顕著な減少が認められる。FTY720 は，同様の機序に基づいて，EAE の発症，再発及び進行

に重要な役割を果たすミエリン抗原特異的 Th17 細胞及び Th1 細胞のリンパ節からの移出を抑制

し，中枢神経系組織への浸潤を阻止することで免疫調節作用を発揮する。

MS の動物モデルであるマウスあるいはラットの急性型，再発緩解型及び慢性型 EAE において，

FTY720 は予防，再発抑制及び治療効果を示した。特に，SJL/J マウスの再発寛解型 EAE では，

FTY720（0.1 及び 0.3 mg/kg）の治療的な経口投与で EAE の再発がほぼ完全に抑制され，IFNβ

（10000 IU/マウス，皮下投与）を上回る再発抑制効果を示した。また，C57BL/6 マウスの慢性型

EAE においても FTY720 の治療投与によって EAE の症状の軽減効果が認められたが，IFNβ は明

確な作用を示さなかった。以上から，EAE において FTY720 は IFNβ を上回る抑制効果を発揮す

ることが示された。

FTY720 はリンパ球（T 細胞及び B 細胞）の抗原による活性化，増殖及びサイトカイン産生能

などの免疫学的機能に対して影響を与えず，全身性のウイルス感染で獲得される免疫記憶（細胞

性免疫や抗体産生）にも影響を及ぼさなかった。ウイルスなどの病原体の感染後に獲得される免

疫記憶において重要な役割を果たすエフェクターメモリーT 細胞は，CCR7 陰性のため二次リン

パ組織への循環能を有さないことから，FTY720 はエフェクターメモリーT 細胞を介する免疫記

憶には影響を及ぼさないと考えられる。

安全性薬理試験では，呼吸器系，消化器系，及び泌尿器系に FTY720 投与の影響は認められな

かった。循環器系に対する影響として，覚醒サルの高用量（10 mg/kg）で心拍数の減少及び血圧

の上昇が認められた。一方，神経系に対する影響として，ウサギでの腓腹筋収縮の抑制及びマウ

スでの協調運動の軽度抑制が認められたが，いずれも高用量のみの発現であり，他の中枢・末梢

神経系への影響は認められなかったことから，ヒトで発現する可能性は低いと考えられた。

マウス，ラット，イヌ，及びサルに，FTY720 又は[14C]FTY720 を経口投与したとき，FTY720

は投与約 8 時間で Cmax に到達し，血液中から緩やかに消失した。FTY720 の曝露は用量に依存

して増加し，性差は認められなかった。ラットでは，[14C]FTY720 に由来する放射能は，臓器・

組織に広く分布し消失は緩やかであったが，臓器・組織における不可逆的な結合はないと考えら

れた。ヒトで確認された代謝物は，いずれかの動物の血液中で認められた。また，今回用いた動

物種では，FTY720 は血液中で主に FTY720 及び FTY720-P として存在し，いずれの動物種におい

ても FTY720-P としては(S)-エナンチオマーのみが検出された。FTY720 の酸化代謝は主に

CYP4F2 が関与すると考えられた。マウス，ラット，及びイヌでは，[14C]FTY720 に由来する放


射能は投与後 240 時間までに約 90%が尿及び糞中に排泄された。いずれの動物種でも尿中及び胆

汁中（ラットのみ）への FTY720 及び FTY720-P の排泄はほとんど認められなかったことから，

FTY720 の腎及び胆汁クリアランスは小さいと考えられる。in vitro 試験から求められた Ki 及び

IC50 値，並びにヒト血液中濃度から，FTY720 が CYP 及びトランスポーターを介して併用薬の薬

物動態に大きな影響を与える可能性は低いと考えられる。

毒性試験では，本薬の薬理作用に関連した末梢血リンパ球数の減少及びリンパ系組織の萎縮性

変化がみられたが，いずれの動物種においても忍容性は良好であり，感染症に関連した一般状態

の変化は認められなかった。本薬の毒性標的器官として，肺，心臓，血管系，脳，肝臓，及び腎

臓が確認されたが，いずれの変化も休薬による回復性あるいは回復傾向が認められた。本薬に遺

伝毒性はみられず，直接的ながん原性を示唆する所見も認められなかった。生殖発生毒性試験で

は胚・胎児死亡及び催奇形性が認められたことから，本薬の妊娠中の使用をすべきではない。ラ

ット，イヌ，及びサルのテレメトリー試験では，FTY720 の単回投与により一過性の心拍数の減

少と血圧の上昇が認められたが，長期の反復投与毒性試験では同様の作用は認められなかった。

FTY720 による心拍数の減少は，FTY720-P の GIRK/IKACh への作用と関連している可能性が考え

られた。肺機能の検討試験では，高用量の FTY720 投与により気道抵抗の増大が認められた。ま

た，臨床試験で認められた肝機能検査値異常については，毒性試験において明らかな肝毒性を示

唆する変化がみられなかったため，発現機序について考察することはできなかった。さらに，

S1P 受容体が内皮細胞のバリア機能制御に関与していることから，臨床試験で認められた黄斑浮

腫に関する種々の検討を行なったが，動物では同様の変化が観察されなかったため，発現機序を

明確に説明することはできなかった。

原薬及び製剤中の不純物について ICH ガイドラインに従って検討した結果，いずれの不純物に

ついても規格値までの安全性が確認された。以上のことから，本項に記載した非臨床安全性試験

の成績は，予定された用法・用量に従った MS の治療を目的とした成人患者への投与を支持する

ものと考えられる。

7 結論 FTY720 は，S1P1 受容体を標的とした免疫調節薬である。FTY720 は，MS の動物モデルである

EAE を用いた薬理試験において，IFNβ を上回る再発抑制効果及び治療効果を示した。その機序

としては，FTY720 の活性本体である FTY720-P が，EAE におけるミエリン抗原特異的な自己反

応性 T 細胞（Th17 細胞及び Th1 細胞）のリンパ節からの移出を抑制し，その結果，それら T 細

胞の中枢神経系組織内への浸潤を阻止するためと考えられる。

FTY720 は，リンパ球の活性化・増殖及びサイトカインや抗体の産生などの免疫学的機能に対

しては影響を与えず，全身性のウイルス感染後に獲得される免疫記憶にも影響を及ぼさなかった。

その理由としては，病原体感染後の免疫記憶を担うエフェクターメモリーT 細胞が二次リンパ組

織への循環能を有さず，FTY720 による影響を受けないためと考えられる。


安全性薬理試験及び毒性試験の結果，臨床使用を妨げる重篤な変化は認められなかった。

再発寛解型の MS 患者を対象とした臨床第 III 相試験において，FTY720 の 0.5 mg 及び 1.25 mg

を，1 日 1 回で 12 ヵ月間反復経口投与した場合，再発頻度の低下と病態進行の遅延が認められ，

現在の標準治療薬である IFNβ-1a を上回る有効性とともに良好な忍容性が明らかにされている。

以上から，FTY720 は，経口投与可能な MS 治療薬として臨床的に有用性の高い免疫調節薬と

考えられる。

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2.4 非臨床試験の概括評価 （多発性硬化症）...mmune encephalomyelitis Experimental autoi実験的自己免疫性脳脊髄炎 EC50 Effective concentration resulting

2.4 非臨床試験の概括評価（多発性硬化症）...mmune encephalomyelitis Experimental autoi実験的自己免疫性脳脊髄炎 EC50 Effective concentration resulting