Rezistenta la antibiotice, o problema actuala

Prof. Dr. Irinel Popescu

Terapia antibiotica initiala influenteaza rezultatul clinic

81.9%

58.9%

0.0%

10.0%

20.0%

30.0%

40.0%

50.0%

60.0%

70.0%

80.0%

90.0%

Empiric antibiotic therapyappropriate

Empiric antibiotic therapyinappropriate

Source: Davey P et al. International Society of Pharmacoeconomics and Outcomes Research 2001

Rat

a de

suc

es c

lini

c

P=0.007

(n=238) (n=56)

Terapie antibiotica adecvata

Terapie antibiotica inadecvata

În infecţiile severe, rata mortalităţii este determinată de terapia antibiotică iniţială

Pacienţi cu peritonită acută complicată (%), în relaţie directă cu terapia antibiotică de primă intenţie

0

510

1520

25

3035

4045

50

Toţi pacienţii Re-intervenţii Abcese Suprainfecţia plagii operatorii

Terapia adecvata Schimbată Terapie inadecvată (Mosdell et al)

Complicatiile sunt in relatie directa cu eficienta terapiei antibiotice initiale

Consecinţele esecului terapiei initiale:

• Incidenţa complicaţiilor, incluzând:

• Reintervenţia chirurgicală

• Formarea de abcese

• Infecţii ale plăgilor

creşte de 2 ori dacă terapia empirică pentru sepsis

intra-abdominal nu este eficace.*

*Mosdell DM et all.: Antibiotic treatment for surgical peritonitis; Ann Surg 1998; 214:543-9

Principala cauza a esecului: riscul de a dezvolta infecţii cu tulpini rezistente sau

multirezistente la AB

• Riscul creste atunci când:

- spitalizare prelungită,

- intervenţii chirurgicale,

- expunere anterioară la AB.

- investigaţii instrumentale invazive;

- internare în secţii TI.

• Asocierea de rezistenţe şi faţă de alte AB. : aminoglicozide, fluorochinolone, cefalosporine.

Rezistenţa la antibiotice β-lactam – mecanisme:

Mecanism Specia

Gram pozitivi Gram negativi

β-lactamaze, inclusiv cu spectru extins (ESBL)

S.aureus Neisseria spp.

H.influenzae

M.catarrhalis

Enterobacteriacee

Ps.aeruginosa

Impermeabilizarea

porinelor

- Ps.aeruginosa

Enterobacteriacee

Modificarea ţintei (PBP) S.aureus MR

E.faecalis

E.faecium

S.pneumoniae

N.gonorrhoeae

H.influenzae

Ps.aeruginosa

R la β-lactamine, β-lactamaze – fenotip de R

β-lactamine Penicilinaze

S.aureus

Penicilinaze

BGNCefalosporinaze β –lactamaze cu

spectru extins

inductibile dereprimate

Peni.G şi V R R R R R

Peniciline A R R R R R

Peniciline M S - R R R

CarboxiP R R S R R

UreidoP R R S R R

Cefalo gen1 S R R R R

Cefalo gen2 - R S R R

Cefamicine - R S R S

Cefalo gen3 - S S R R

Rezistenţa la cefalosporine (gen. 3)

• În ultimii ani CFS 3 au fost considerate AB de primă linie în terapia infecţiilor severe Gram-negative

• Recent, în infecţiile induse de Enterobacteriaceae, Klebsiella, E. coli, Serratia, Proteus, şi Citrobacter, exprimarea cefalosporinazelor (AmpC) şi a ß-lactamazelor cu spectru extins (ESBL), care hidrolizează nucleul ß-lactam, a avut drept consecinta cresterea importanta a rezistentei la CFS 3.

Emergenta rezistentei:

Exprimarea cefalosporinazelor (AmpC) şi a ß-lactamazelor cu spectru extins (ESBL) are loc atunci când nivele de antibiotic sunt suboptimale!

Factorii de guvernează apariţia Rla AB

• Mecanismele de tip presiune selectivă de inducere a rezistenţei se activează la doze suboptimale de AB pe perioade întinse de timp - T > CMI este crucial !

• În aceste condiţii tulpinile ce dezvoltă R devin dominante

• La o singură mutaţie, creşterea CMI este între 1,5–8 x

Antibioticoterapia -farmacocinetică

• Este de cele mai multe ori discontinua.

– T½, T99, T99,9

– Vârfuri AB > CMI (Cmax/CMI)– PAE– Calculul ariei de sub curbă– CMI, CMB– Rap. AUC/CMI– T>CMI

Parametrii farmacologici şi microbiologici

AUC24

Cmax (peak) AUIC24 = AUC24 / MIC

T ½

MIC

Cmin

Timp

Timp sub CMI

T½ AB

• Cmax & T½ denotă cât AB este disponibil/24 H f(doză) =

AUC24

• Pentru a avea o activitate maxima atunci AUC > CMI

24 din 24 H

• Dacă realizăm o curba serică a AB < CMI, posibila

dezvoltare a rezistenţei bacteriene

Modelele farmacocinetice si farmacodinamice:

Trebuie să ia în calcul:

• Aria de sub curba concentraţiei serice – timpul expunerii la nivele > CMI (AUC/CMI)

– Concentraţia de vârf faţă de CMI (Cmax/MIC)

– Timpul în care concentraţia serică este mai mare decât CMI - T > CMI

AUC

CMI

Cmax

t

T>CMI

[C]

Modelul prevenirii rezistentei

Maximizarea T>CMI

Îmbunatăţirea farmacodinamiei

sau:

Doze mari

Creşterea frecvenţei administrării

Creşterea duratei administrării

Distribuţia activităţii in vitro

Numărul germenilor

CMI (µg/mL)

S I R

Populaţia bacteriană

S = SensibilI = IntermediarR = Rezistent

Parametrii farmacodinamici(in vivo )

0

AUC:MIC

T>MIC

Cmax:MIC

Concentration

Timp (ore)

MIC

AUC = Area under the concentration–time curveCmax = Maximum plasma concentration

PAE

Probabilitatea dezvoltării rezistenţei

Thomas et al. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:521–527

Probabilitatea de a rămâne sensibile (%)AUC0–24h:MIC 100

AUC0–24h:MIC <100

Zile de la iniţirea terapiei0 5 10 15 20

0

20

40

60

80

100

Rezulate de la 107 pacienţi cu infecţii nosocomiale de tract respirator tratate diferit (ciprofloxacin, cefmenoxime, ceftazidime, ciprofloxacin plus piperacillin, ceftazidime plus tobramycin)

S. aureusMIC

Farmacodinamica ceftazidimei1 g şi 2 g x3 /zi

0.1

10

100

1000

1

Concentraţia (µg/ml)

0 12 24204 8 16Timpul (ore)

2 g ceftazidim1 g ceftazidim

Farmacodinamica Invanz1 g , o dată pe zi

1

10

100

1000

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Timp, ore

Pla

sma

Co

nc

(ug

/ml)

IV

IM

4 µg/ml

T 1/2 = 4,5 h

Concentraţiile ţintã ale Invanz

lla a 1 oră1 oră

11 g g i.m i.m 1g1g i.v i.v

53 µg

115 µg

Conceptul eficienţei clinice T>CMI

Bacteriostatic

Efect bactericid maxim

Prevenirea mutaţiilor

30%

50%

100%

Concluzii

• Rezistenta bacteriana reprezinta o problema ce nu poate fi ignorata

• Mecanismele ce conduc la dezvoltarea rezistentei bacteriene pot fi activate de nivele suboptimale ale antibioticului

• Eşecul terapeutic poate fi prevenit prin alegerea judicioasa a antibioterapiei

• Invanz reprezinta o alternativă deosebit de interesantă în această bătălie, deoarece T > CMI 24 h şi respectiv AUC0–24h:MIC 100